Коринфар ретард таблетки пролонгированного действия по 20 мг флакон 50 шт

Фармакодинамика. нифедипин является антагонистом кальция типа 1,4-дигидропиридина. антагонисты кальция снижают поступление ионов кальция через медленные кальциевые каналы внутрь клеток. нифедипин главным образом действует на гладкие мышцы коронарных и периферических артерий, находящихся под давлением. этот эффект вызывает расширение сосудов и нормализацию ад. в терапевтических дозах нифедипин практически не оказывает непосредственного влияния на миокард.

Нифедипин способствует расширению коронарных и снижению периферического сосудистого сопротивления, что приводит к улучшению кровообращения.

В начале проведения терапии с применением антагонистов кальция могут отмечать рефлекторное повышение ЧСС и минутного объема. Однако этого повышения недостаточно для компенсации расширения сосудов.

В случае длительной терапии с применением нифедипина ЧСС и минутный объем возвращаются к прежним показателям. Значительно выраженное снижение АД на фоне применения нифедипина выявляют у пациентов с АГ.

Фармакокинетика. Нифедипин быстро всасывается почти полностью при приеме внутрь натощак. Нифедипин обладает эффектом первого прохождения через печень, следовательно, системная биодоступность препарата при приеме внутрь составляет 50–70%. С_max нифедипина в плазме и сыворотке крови достигается приблизительно через 15 мин после парентерального введения нифедипина и через 30–85 мин — в случае приема препарата в форме таблеток пролонгированного действия.

95–98% нифедипина связывается с белками плазмы крови (альбумином). Средний показатель объема распределения нифедипина (Vss) составляет 0,77–1,12 л/кг.

Нифедипин почти полностью метаболизируется в печени (эффект первого прохождения), главным образом, благодаря окислительному процессу. Метаболиты, образующиеся в результате этого процесса, не проявляют фармакодинамической активности. Ни неизмененное вещество, ни метаболиты М1 почти не выделяются почками (0,1% дозы). Около 50% дозы выводится с мочой в форме полярных метаболитов М2 и М3 (частично в связанной форме), почти полностью выводится в течение 24 ч. Остаток выводится с калом.

Т_½ составляет 1,7–3,4 ч.

Накопление лекарственного средства в организме при проведении длительного лечения в терапевтических дозах не описано. При снижении функции печени отмечают четкое удлинение Т_½ активного вещества и снижение общего плазматического клиренса. При необходимости в таких случаях снижают дозу препарата.

Хроническая стабильная стенокардия; вазоспастическая стенокардия (стенокардия принцметала, вариантная стенокардия); эссенциальная гипертензия.

Режим дозирования следует определять индивидуально, с учетом тяжести заболевания и реакции пациента на применяемое лечение.

Рекомендуемая доза при всех показаниях — 1 таблетка 2 раза в сутки. В случае необходимости дозу можно повысить до 40 мг нифедипина 2 раза в сутки.

В зависимости от индивидуальной клинической картины рекомендованную дозу следует повышать постепенно.

Пациентам с печеночной недостаточностью требуется постоянное наблюдение, может быть необходимо снижение дозы препарата.

Пациенты с тяжелыми цереброваскулярными заболеваниями должны принимать препарат в низких дозах.

Таблетки Коринфар ретард следует глотать не разжевывая, после еды, запивая достаточным количеством жидкости (кроме грейпфрутового сока), лучше всего утром и вечером в одно и то же время. Прием пищи вместе с таблеткой приводит к замедлению, но не уменьшению всасывания.

Терапию с применением Коринфара ретард следует прекращать постепенно, особенно в случае приема препарата в высоких дозах.

Таблетки пролонгированного действия не следует разделять, поскольку в таком случае защита от света, гарантированная защитной оболочкой, больше не обеспечивается.

Повышенная чувствительность к нифедипину или вспомогательным веществам; кардиогенный шок; сопутствующий прием рифампицина (из-за невозможности достичь эффективных уровней нифедипина в плазме крови вследствие индукции ферментов); нестабильная стенокардия; острый инфаркт миокарда (в течение первых 4 нед); аортальный стеноз высокой степени; илеостома или колостома.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: изменение показателей формулы крови, анемия, лейкопения, тромбоцитопения и тромботическая микроангиопатия, агранулоцитоз, тромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, аллергический отек (включая отек гортани), зуд, крапивница, сыпь, анафилактические/анафилактоидные реакции, ангионевротический отек, отек лица.

Со стороны метаболизма: гипергликемия (особенно у больных сахарным диабетом).

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, мигрень, тремор, парестезии, дизестезия, гипестезия, сонливость, вертиго.

Со стороны психики: реакции тревоги, нарушения сна, изменение настроения, нервозность.

Со стороны органа зрения: незначительное временное изменение зрительного восприятия, нарушение зрения, боль в глазах, чрезмерное слезотечение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: приливы, усиленное сердцебиение, тахикардия, стенокардия, отеки, вазодилатация, потеря сознания, артериальная гипотензия, симптоматическая гипотензия, ортостатическая гипотензия, инфаркт миокарда, боль в груди, эритромелалгия, особенно в начале лечения. У пациентов со злокачественной гипертензией и гиповолемией, находящихся на гемодиализе, возможно значительное снижение АД вследствие вазодилатации.

Со стороны дыхательной системы: носовое кровотечение, заложенность носа, одышка, кашель, спазм бронхиальных мышц, вплоть до опасной для жизни одышки, который проходит после прекращения лечения.

Со стороны пищеварительного тракта: запор, нарушения функции пищеварительного тракта, такие как диспепсия, диарея, боль в животе, метеоризм, тошнота, рвота, сухость во рту, гиперплазия десен, недостаточность гастроэзофагеального сфинктера, ощущение переполненности желудка, отрыжка, отсутствие аппетита, боль в ЖКТ, безоар, дисфагия, язва кишечника, кишечная непроходимость.

Со стороны пищеварительной системы: транзиторное повышение активности трансаминаз, желтуха, холестаз.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: эритема, болезнь Митчелла, реакции повышенной чувствительности кожи, такие как зуд, экзантема, отеки кожи и слизистых оболочек, повышенное потоотделение, крапивница, фотодерматит, пурпура, токсикодермальный некролиз, эксфолиативный дерматит, реакция фоточувствительности.

Со стороны опорно-двигательной системы: миалгия, артралгия, мышечные судороги, отек суставов.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: временное снижение функции почек при почечной недостаточности; повышение частоты мочеиспускания, увеличение количества суточного выведения мочи, полиурия, дизурия, никтурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: обратимая гинекомастия (симптомы исчезают после прекращения приема нифедипина), эректильная дисфункция.

Общие нарушения: повышенная утомляемость, недомогание, лихорадка, неспецифическая боль.

При выраженной артериальной гипотензии (систолическое ад ниже 90 мм рт. ст.), выраженной сердечной недостаточности препарат следует применять с осторожностью.

Пациентам с нарушением функции печени требуется тщательный мониторинг, а в тяжелых случаях — снижение дозы.

Нифедипин метаболизируется посредством системы цитохрома Р450 3А4, поэтому препараты, которые ингибируют или индуцируют эту систему ферментов, могут изменять первое прохождение или клиренс нифедипина.

К препаратам, которые являются слабыми или умеренными ингибиторами системы цитохрома Р450 3А4 и могут вызывать повышение концентрации нифедипина в плазме крови, относятся, например: макролидные антибиотики (например эритромицин), ингибиторы анти-ВИЧ-протеазы (например ритонавир), азольные антимикотики (например кетоконазол), антидепрессанты (нефазодон и флуоксетин), хинупристин/дальфопристин, вальпроевая кислота, циметидин.

При одновременном применении нифедипина с этими препаратами необходимо контролировать АД и при необходимости рассмотреть вопрос о снижении дозы нифедипина.

Как и в случае с другими материалами, которые не деформируются, необходимо соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с имеющимся выраженным сужением ЖКТ из-за возможности возникновения симптомов обструкции. Очень редко могут возникать безоары, которые могут потребовать хирургического вмешательства.

В единичных случаях описаны обструкционные симптомы при отсутствии в анамнезе нарушений со стороны ЖКТ.

Препарат нельзя применять у пациентов с илеостомой (после проктоколэктомии).

Применение препарата может привести к ложноположительным результатам при рентгенологическом исследовании с использованием бариевого контрастного средства (например дефекты наполнения интерпретируются как полип).

Препарат не следует применять, если возможна связь между предшествующим применением нифедипина и ишемической болью. У пациентов со стенокардией приступы могут возникать чаще, а их продолжительность и интенсивность могут повышаться, особенно в начале лечения.

Лекарственные средства с действующим веществом нифедипин не следует применять у пациентов с острым приступом стабильной стенокардии.

Применение нифедипина у больных сахарным диабетом может потребовать коррекции лечения.

Следует с осторожностью назначать препарат пациентам, которые находятся на гемодиализе, при злокачественной АГ или гиповолемии, поскольку расширение кровеносных сосудов может вызвать значительное снижение АД.

В отдельных экспериментах in vitro выявили взаимосвязь между применением антагонистов кальция, в частности нифедипина, и обратимыми биохимическими изменениями сперматозоидов, ухудшающими способность последних к оплодотворению. В случае если попытки оплодотворения in vitro оказываются неуспешными, при отсутствии других объяснений антагонисты кальция, в частности нифедипин, могут рассматриваться как возможная причина этого явления.

Пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы, или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует назначать препарат.

Грейпфрутовый сок тормозит метаболизм нифедипина, что приводит к повышению его концентрации в плазме крови.

Применение в период беременности и кормления грудью. Применение нифедипина противопоказано в период беременности (до 20-й недели).

Применение нифедипина в период беременности после 20-й недели требует тщательной оценки соотношения риск/польза, вопрос о терапии препаратом следует рассматривать только в случае, когда все другие тактики лечения или не показаны, или оказались неэффективными. Результаты соответствующих и хорошо контролируемых исследований применения препарата у беременных отсутствуют.

В исследованиях на животных выявлены эмбриотоксичность, фетотоксичность и тератогенность препарата.

При применении препарата одновременно с в/в введением магния сульфата необходим тщательный мониторинг АД ввиду возможности его значительного снижения, что может повредить матери и плоду.

Нифедипин проникает в грудное молоко, поэтому кормление грудью следует прекратить, если в период кормления грудью необходимо применять препарат.

Дети. Препарат не применяют у детей.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Проведение терапии с применением этого лекарственного препарата требует постоянного медицинского наблюдения. Вследствие разной индивидуальной реакции организма на препарат способность управлять транспортными средствами или другими механизмами, выполнение действий, требующих положения тела без опоры, нарушается. В большей степени эти предостережения касаются начального периода проведения терапии, периода повышения дозы препарата, при переходе на другой препарат.

Препараты, влияющие на эффективность нифедипина. нифедипин метаболизируется через систему цитохрома р450 3а4. поэтому препараты, ингибирующие или индуцирующие эту систему ферментов, могут изменять первое прохождение (после перорального применения) или клиренс нифедипина.

При применении нифедипина вместе со следующими препаратами следует учитывать степень и продолжительность взаимодействия.

Рифампицин. Рифампицин значительно индуцирует систему цитохрома Р450 3А4. При одновременном применении с рифампицином биодоступность нифедипина значительно снижается и, таким образом, его эффективность уменьшается. Учитывая это, применение комбинации нифедипина с рифампицином противопоказано.

При одновременном применении следующих слабых или умеренных ингибиторов системы цитохрома Р450 3А4 необходимо контролировать АД и в случае необходимости следует рассмотреть вопрос о снижении дозы нифедипина.

Макролидные антибиотики (например эритромицин). Исследований взаимодействия нифедипина и макролидных антибиотиков не проводили. Определенные макролидные антибиотики ингибируют опосредованный системой цитохрома Р450 3А4 метаболизм других препаратов. Учитывая это, нельзя исключить вероятность повышения концентрации нифедипина в плазме крови при одновременном применении обоих препаратов.

Азитромицин, который структурно похож на представителей класса макролидных антибиотиков, не ингибируется CYP 3А4.

Ингибиторы анти-ВИЧ-протеазы (например ритонавир). Клинических исследований, изучающих возможность взаимодействия нифедипина и определенных ингибиторов анти-ВИЧ-протеазы, не проводили. Известно, что препараты этого класса ингибируют систему цитохрома Р450 3А4. Кроме того, препараты этого класса ингибируют in vitro опосредованный системой цитохрома Р450 3А4 метаболизм нифедипина. При одновременном применении с нифедипином нельзя исключить значительного повышения концентрации нифедипина в плазме крови вследствие снижения метаболизма при первом прохождении и снижения скорости выведения из организма.

Азольные антимикотики (например кетоконазол). Формального клинического исследования по изучению возможности взаимодействия нифедипина и определенных азольных антимикотиков не проводили. Известно, что препараты этого класса ингибируют систему цитохрома Р450 3А4. При пероральном применении одновременно с нифедипином нельзя исключить значительного повышения системной биодоступности нифедипина вследствие снижения метаболизма при первом прохождении.

Флуоксетин. Клиническое исследование по изучению возможности взаимодействия нифедипина и флуоксетина не проводили. Известно, что флуоксетин ингибирует in vitro опосредованный системой цитохрома Р450 3А4 метаболизм нифедипина. При одновременном применении обоих препаратов нельзя исключить повышение концентрации нифедипина в плазме крови.

Нефазодон. Клиническое исследование по изучению возможности взаимодействия нифедипина и нефазодона не проводили. Известно, что нефазодон ингибирует in vitro опосредованный системой цитохрома Р450 3А4 метаболизм других препаратов. При одновременном применении обоих препаратов нельзя исключить повышение концентрации нифедипина в плазме крови.

Хинупристин/дальфопристин. Вследствие ингибирования цитохрома Р450 3А4 применение указанных препаратов вместе с нифедипином может приводить к повышению концентрации нифедипина в плазме крови и усилению антигипертензивного эффекта.

Вальпроевая кислота. Формального клинического исследования по изучению возможности взаимодействия нифедипина и вальпроевой кислоты не проводили. Известно, что вальпроевая кислота повышает концентрацию в плазме крови структурно подобного блокатора кальциевых каналов нимодипина вследствие ингибирования ферментов, несмотря на это, нельзя исключить повышения концентрации нифедипина в плазме крови и увеличения его эффективности.

Циметидин, ранитидин. Вследствие ингибирования цитохрома Р450 3А4 циметидин/ранитидин повышает концентрацию нифедипина в плазме крови и может усиливать антигипертензивный эффект. Циметидин действует на изоэнзимы цитохрома CYP 3A4 как ингибитор. Нифедипин следует с осторожностью назначать пациентам, которые уже принимают циметидин, и его дозу следует повышать более постепенно.

Трициклические антидепрессанты, сосудорасширяющие средства. В случае комбинации нифедипина с трициклическими антидепрессантами, сосудорасширяющими средствами возможно усиление гипотензивного эффекта.

Дополнительные исследования

Цизаприд. Одновременное применение цизаприда и нифедипина может приводить к повышению концентрации нифедипина в плазме крови.

Противоэпилептические средства, индуцирующие систему цитохрома Р450 3А4, такие как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал. Фенитоин индуцирует систему цитохрома Р450 3А4. При одновременном применении с фенитоином биодоступность нифедипина снижается, а эффективность уменьшается. При одновременном применении обоих препаратов необходимо контролировать клинический ответ на терапию нифедипином и в случае необходимости рассмотреть вопрос о повышении дозы нифедипина. При повышении дозы нифедипина при одновременном применении обоих препаратов, при отмене фенитоина следует рассмотреть вопрос о снижении дозы нифедипина.

Формально клинических исследований вероятности потенциального взаимодействия нифедипина и карбамазепина или фенобарбитала не проводили. Известно, что оба препарата снижают концентрации в плазме крови структурно подобного блокатора кальциевых каналов нимодипина вследствие индукции ферментов. Учитывая это, нельзя исключить снижения концентрации нифедипина в плазме крови и уменьшения его эффективности.

Дилтиазем снижает биотрансформацию нифедипина, что может требовать снижения дозы.

Эффект нифедипина на другие препараты

Антигипертензивные препараты. Нифедипин может увеличивать выраженность гипотензивного эффекта антигипертензивных препаратов, применяемых одновременно, таких как диуретики; блокаторы β-адренорецепторов; ингибиторы АПФ; антагонисты АТ₁-рецепторов; другие блокаторы кальциевых каналов; блокаторы α-адренорецепторов; ингибиторы ФДЭ-5; α-метилдопа; магния сульфат.

При одновременном применении глицерилтринитрата и изосорбида пролонгированного действия следует учитывать синергический эффект нифедипина.

У пациентов, принимающих нифедипин, фентанил может вызвать артериальную гипотензию. Следует воздержаться от приема нифедипина в течение не менее 36 ч до плановой операции с применением анестезии на основе фентанила.

Нифедипин может привести к токсическому действию сульфата магния, которое является причиной нервно-мышечной блокады. Одновременный прием нифедипина и сульфата магния не рекомендуют, поскольку это опасно и может угрожать жизни пациента.

У пациентов, принимающих антикоагулянты на основе кумарина, после добавления нифедипина отмечали удлинение протромбинового времени. Значимость этого взаимодействия не исследовали в полной мере.

Нифедипин может изменить бронхиальную реактивность на метахолин. Перед неспецифическим бронхопровокационным тестом с применением метахолина нифедипин необходимо отменить (по возможности).

При одновременном применении нифедипина с блокаторами β-адренорецепторов необходим тщательный мониторинг состояния пациента, поскольку известны единичные случаи обострения сердечной недостаточности.

Дигоксин, теофиллин. При одновременном приеме нифедипина с теофиллином или дигоксином может повыситься концентрация теофиллина или дигоксина в плазме крови. Рекомендуется контролировать концентрацию теофиллина или дигоксина в плазме крови и в случае необходимости корректировать дозу.

Хинидин. При одновременном применении нифедипина и хинидина в отдельных случаях отмечали снижение уровня хинидина, а при отмене нифедипина — резкое повышение концентрации хинидина в плазме крови. Учитывая это, при одновременном применении или отмене нифедипина рекомендуется проводить мониторинг концентрации хинидина в плазме крови, а в случае необходимости корректировать дозу хинидина. Иногда сообщалось о повышении концентрации нифедипина в плазме крови при одновременном применении обоих препаратов, однако были случаи, когда отмечали изменения фармакокинетики нифедипина.

Учитывая это, следует тщательно контролировать АД при включении хинидина в схему терапии нифедипином. В случае необходимости следует снизить дозу нифедипина.

Такролимус. Известно, что такролимус метаболизируется через систему цитохрома Р450 3А4. Опубликованные данные указывают на то, что в отдельных случаях дозу такролимуса при одновременном применении с нифедипином можно снизить. При одновременном применении обоих препаратов следует проводить мониторинг концентрации такролимуса в плазме крови и в случае необходимости следует рассмотреть вопрос о снижении дозы такролимуса.

При одновременном приеме винкристина выявлено уменьшение выведения винкристина, что требует снижения дозы; цефалоспоринов — повышение уровней цефалоспорина в плазме крови.

Другие виды взаимодействий

Грейпфрутовый сок. Грейпфрутовый сок ингибирует систему цитохрома Р450 3А4. Употребление грейпфрутового сока при применении нифедипина приводит к повышению концентрации препарата в плазме крови и увеличению продолжительности действия нифедипина вследствие снижения метаболизма при первом прохождении или снижения клиренса. Вследствие этого может увеличиваться выраженность антигипертензивного действия препарата. После регулярного употребления грейпфрутового сока этот эффект может продолжаться в течение по крайней мере 3 дней после последнего употребления сока.

Учитывая это, при терапии нифедипином следует избегать употребления грейпфрутов/грейпфрутового сока.

Применение нифедипина может привести к получению ложноположительных результатов при спектрофотометрическом определении концентрации ванилилминдальной кислоты в моче (однако при применении метода высокоэффективной жидкостной хроматографии этот эффект не отмечают).

Симптомы острой интоксикации: нарушение сознания, вплоть до развития комы, артериальная гипотензия, тахикардия/брадикардия, гипергликемия, метаболический ацидоз, гипоксия, кардиогенный шок, сопровождающийся отеком легких.

Лечение. Важнейшими терапевтическими мероприятиями являются выведение препарата из организма и восстановление стабильного функционирования сердечно-сосудистой системы.

После приема внутрь рекомендуется полностью опорожнить желудок, если необходимо, в комбинации с промыванием тонкого кишечника. В случае интоксикации, вызванной препаратами длительного высвобождения, следует принять меры для наиболее полного выведения препарата из организма, в том числе из тонкого кишечника, для предотвращения абсорбции действующего вещества.

При применении слабительных средств следует учитывать, что антагонисты кальция приводят к снижению тонуса мышц кишечника вплоть до атонии. Поскольку для нифедипина характерна высокая степень связывания с белками плазмы крови и относительно небольшой объем распределения, гемодиализ неэффективен, однако рекомендуется проведение плазмафереза.

Брадикардию возможно устранить с помощью применения β-симпатомиметиков. При угрожающем жизни замедлении сердечного ритма рекомендуется применение искусственного водителя ритма.

Артериальную гипотензию, возникшую вследствие кардиогенного шока и вазодилатации, можно устранить препаратами кальция (10–20 мл 10% р-ра кальция хлорида или глюконата вводят в/в медленно, в случае необходимости повторяют). Вследствие этого плазменные уровни кальция могут достичь верхней границы нормы или быть несколько повышенными. Если введение кальция недостаточно эффективно, целесообразно применение допамина, добутамина, эпинефрина или норэпинефрина. Дозы этих препаратов подбирают с учетом достигнутого клинического эффекта. К дополнительному введению жидкости следует подходить очень осторожно, поскольку при этом повышается опасность перегрузки сердца.

В оригинальной упаковке для защиты от света при температуре не выше 30 °с.

Действующее вещество : нифедипин;

1 таблетка содержит нифедипина 20 мг;

Другие составляющие : лактозы моногидрат, крахмал картофельный, целлюлоза микрокристаллическая, повидон, магния стеарат, гипромелоза, макрогол 6000, макрогол 35000, хинолиновый желтый (Е 104), титана диоксид (Е).

Таблетки пролонгированного действия.

Основные физико-химические свойства: желтые, двояковыпуклые, круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, со скошенными, невредимыми краями и одинаковым внешним видом.

Селективные антагонисты кальция с преимущественным влиянием на сосуды. Производные дигидропиридина. Нифедипин. Код ATX С08С А05.

Фармакодинамика

Нифедипин является антагонистом кальция типа 1,4-дигидропиридина. Антагонисты кальция уменьшают поступление ионов кальция через медленные кальциевые каналы внутрь клеток. Нифедипин действует главным образом на гладкие мышцы находящихся под давлением коронарных артерий и периферических артерий. Этот эффект приводит к расширению сосудов и нормализации АД. В терапевтических дозах нифедипин практически не оказывает непосредственного влияния на миокард.

Нифедипин способствует расширению коронарных артерий и снижению периферического сосудистого сопротивления, что улучшает кровообращение.

В начале проведения терапии с применением антагонистов кальция возможно рефлекторное повышение частоты сердечных сокращений и минутного объема. Однако этого повышения недостаточно для компенсации расширения сосудов.

При длительной терапии с применением нифедипина частота сердечных сокращений и минутного объема возвращаются к предтерапевтическим значениям.

Значительное снижение АД на фоне применения нифедипина наблюдается у пациентов, страдающих артериальной гипертензией.

Фармакокинетика

Нифедипин быстро и почти полностью всасывается при пероральном приеме натощак. Нифедипин имеет эффект «первого прохождения» через печень, следовательно, системная биологическая доступность препарата в случае перорального приема составляет 50-70%. Максимальная концентрация нифедипина в плазме крови достигается приблизительно через 15 минут при введении раствора нифедипина и через 30–85 минут при приеме препарата в форме таблеток пролонгированного действия. 95–98% нифедипина связывается с протеинами плазмы крови (альбумином). Средний показатель объема распределения нифедипина (Vss) составляет 0,77-1,12 л/кг. Нифедипин почти полностью подвергается метаболизму в печени (эффект «первого прохождения»), главным образом благодаря оксидационному процессу. Метаболиты, образующиеся в результате этого процесса, не обладают фармакодинамической активностью. Ни неизмененное вещество, ни метаболиты М-1 почти не выводятся почками.

Продолжительность периода полувыведения составляет от 1,7 до 3,4 часов.

Накопление лекарственного средства в организме при проведении длительного лечения терапевтическими дозами не было описано. При пониженной функции печени наблюдается четкое удлинение периода полувыведения активного вещества и уменьшение общего плазматического клиренса. При необходимости, в таких случаях снижают дозу препарата.

– хроническая стабильная стенокардия;

– вазоспастическая стенокардия (стенокардия Принцметала, вариантная стенокардия);

– эссенциальная гипертензия.

– повышенная чувствительность к нифедипину или к любому другому компоненту лекарственного средства;

– кардиогенный шок;

– нестабильная стенокардия;

– острый инфаркт миокарда (в течение первых 4 недель);

– лечение острого приступа стенокардии;

− вторичная профилактика инфаркта миокарда;

− безопасность применения препарата не исследована для лечения злокачественной гипертензии;

– аортальный стеноз высокой степени;

− илеостома или колостома;

– сопутствующий прием рифампицина (из-за невозможности достичь эффективных уровней нифедипина в плазме крови вследствие индукции ферментов);

‒ период беременности.

Препараты, влияющие на эффективность нифедипина

Нифедипин метаболизируется через систему цитохрома Р450 3А4, расположенную в слизистой кишечнике и печени. Поэтому препараты, которые ингибируют или индуцируют эту систему ферментов, могут изменять «первое прохождение» (после перорального применения) или клиренс нифедипина.

При применении нифедипина вместе с нижеследующими препаратами следует принимать во внимание степень и длительность взаимодействия.

Рифампицин

Рифампицин значительно индуцирует систему цитохрома Р450 3А4. При одновременном применении с рифампицином биодоступность нифедипина значительно снижается и таким образом его эффективность уменьшается. Ввиду этого применение комбинации нифедипина с рифампицином противопоказано.

При одновременном применении нижеследующих слабых или умеренных ингибиторов системы цитохрома Р450 3А4 необходимо контролировать АД и в случае необходимости следует рассмотреть вопрос о снижении дозы нифедипина.

Макролидные антибиотики (например эритромицина)

Никаких исследований взаимодействия нифедипина и макролидных антибиотиков не проводилось. Определенные макролидные антибиотики ингибируют опосредованный системой цитохрома Р450 3А4 метаболизм других препаратов. Ввиду этого нельзя исключить вероятность увеличения концентрации нифедипина в плазме крови при одновременном применении обоих препаратов.

Азитромицин, структурно похожий на представителей класса макролидных антибиотиков, не ингибирует CYP3А4.

Ингибиторы анти-ВИЧ протеазы (например, ритонавир)

Клинического исследования по изучению вероятности взаимодействия нифедипина и ингибиторов анти-ВИЧ протеазы не проводили. Известно, что препараты этого класса ингибируют систему цитохрома Р450 3А4. Кроме того, препараты этого класса ингибируют in vitro опосредованный системой цитохрома Р450 3А4 метаболизм нифедипина. При применении одновременно с нифедипином нельзя исключить значительное увеличение концентрации нифедипина в плазме крови вследствие снижения метаболизма при «первом прохождении» и снижения скорости выведения из организма.

Азольные антимикотические средства (например, кетоконазол)

Формального клинического исследования по изучению вероятности взаимодействия нифедипина и азольных антимикотических средств не проводилось. Известно, что препараты этого класса ингибируют систему цитохрома Р450 3А4. При пероральном применении одновременно с нифедипином нельзя исключить значительное увеличение системной биодоступности нифедипина вследствие снижения метаболизма при «первом прохождении».

Флуоксетин

Клинического исследования по изучению вероятности взаимодействия нифедипина и флуоксетина не проводилось. Известно, что флуоксетин ингибирует in vitro опосредованный системой цитохрома Р450 3А4 метаболизм нифедипина. При одновременном применении обоих препаратов нельзя исключить увеличение концентрации нифедипина в плазме крови.

Нефазодон

Клинического исследования по изучению вероятности взаимодействия нифедипина и нефазодона не проводили. Известно, что нефазодон ингибирует in vitro опосредованный системой цитохрома Р450 3А4 метаболизм других препаратов. При одновременном применении обоих препаратов нельзя исключить увеличение концентрации нифедипина в плазме крови.

Хинупристин/дальфопристин

В результате ингибирования цитохрома Р450 3А4 применение указанных препаратов одновременно с нифедипином может приводить к увеличению концентрации нифедипина в плазме крови и усилению антигипертензивного эффекта.

Вальпроевая кислота

Формального клинического исследования по изучению вероятности взаимодействия нифедипина и вальпроевой кислоты не проводили. Известно, что вальпроевая кислота увеличивает концентрацию в плазме крови структурно подобного блокатора кальциевых каналов нимодипина вследствие ингибирования ферментов. Ввиду этого нельзя исключить увеличение концентрации нифедипина в плазме крови и увеличение его эффективности.

Циметидин, ранитидин

В результате ингибирования цитохрома Р450 3А4 циметидин/ранитидин повышает концентрацию нифедипина в плазме крови и может усиливать антигипертензивный эффект. Циметидин действует на цитохромный изоэнзим CYP3A4 как ингибитор. Нифедипин следует с осторожностью назначать пациентам, уже принимающим циметидин, и его дозировку нужно повышать более постепенно.

Трициклические антидепрессанты, сосудорасширяющие средства

При комбинации нифедипина с трициклическими антидепрессантами, сосудорасширяющими средствами возможно усиление гипотензивного эффекта.

Дополнительные исследования

Цизаприд

Одновременное применение цизаприда и нифедипина может приводить к повышению концентрации нифедипина в плазме крови.

Противоэпилептические средства, индуцирующие систему цитохрома Р450 3А4, такие как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал

Фенитоин индуцирует систему цитохрома Р450 3А4. При одновременном применении с фенитоином биодоступность нифедипина снижается, а эффективность снижается. При одновременном применении обоих препаратов необходимо контролировать клинический ответ на терапию нифедипином и при необходимости рассмотреть вопрос о повышении дозы нифедипина. В случае повышения дозы нифедипина при одновременном применении обоих препаратов при отмене фенитоина следует рассмотреть вопрос о снижении дозы нифедипина.

Формально клинические исследования потенциального взаимодействия нифедипина и карбамазепина или фенобарбитала не проводились. Известно, что оба препарата снижают концентрацию в плазме крови структурно подобного блокатора кальциевых каналов нимодипина вследствие индукции ферментов. Ввиду этого нельзя исключить снижение концентрации нифедипина в плазме крови и уменьшение его эффективности.

ДилтиаземОслабляет биотрансформацию нифедипина, что может вызвать снижение дозы.

Эффект нифедипина на другие препараты

Антигипертензивные препараты

Нифедипин может увеличивать гипотензивный эффект одновременно применяемых антигипертензивных препаратов, таких как:

– диуретики;

– блокаторы β-адренорецепторов;

– ингибиторы АПФ (ангиотензинпревращающего фермента);

– антагонисты АТ1-рецепторов;

– другие блокаторы кальциевых каналов;

– блокаторы α-адренорецепторов;

– ингибиторы ФДE-5 (фосфодиэстеразы-5);

– α-метилдопа;

– магния сульфат.

При одновременном применении глицерилтринитрата и изосорбида с пролонгированным действием следует принимать во внимание синергический эффект нифедипина.

У пациентов, лечащихся нифедипином, фентанил может вызвать артериальную гипотензию. Следует воздержаться от приема нифедипина по меньшей мере в течение 36 ч до плановой операции с применением анестезии на основе фентанила.

Нифедипин может привести к токсическому действию сульфата магния , что является причиной нервно-мышечной блокады. Одновременный прием нифедипина и сульфата магния не рекомендуется, поскольку он опасен и может угрожать жизни пациента.

У пациентов, принимающих антикоагулянты на основе кумарина , после добавления нифедипина наблюдалось удлинение протромбинового времени. Значимость этого взаимодействия не была исследована в полной мере.

Нифедипин может изменить бронхиальную реактивность на метахолин . Перед неспецифическим бронхопровокационным тестом с применением метахолина нифедипин следует отменить (по возможности).

При одновременном применении нифедипина с блокаторами β-адренорецепторов требуется тщательный мониторинг состояния пациента, поскольку известны единичные случаи развития сердечной недостаточности.

Дигоксин, теофиллин

При одновременном приеме нифедипина с теофиллином или дигоксином может увеличиваться концентрация теофиллина или дигоксина в плазме крови. Рекомендуется контролировать концентрацию теофиллина или дигоксина в плазме крови, наблюдать за пациентами относительно симптомов передозировки дигоксина и при необходимости откорректировать дозу в соответствии с концентрацией дигоксина в плазме крови.

Хинидин

При одновременном применении нифедипина и хинидина в отдельных случаях наблюдалось снижение уровня хинидина, а при отмене нифедипина – резкое увеличение концентрации хинидина в плазме крови. Учитывая это, при одновременном применении или отмене нифедипина рекомендуется проводить мониторинг концентрации хинидина в плазме крови, а в случае необходимости - откорректировать дозу хинидина. Иногда сообщали об увеличении концентрации нифедипина в плазме крови при одновременном применении обоих препаратов, однако были случаи, когда не отмечалось изменения фармакокинетики нифедипина.

Ввиду этого следует тщательно контролировать артериальное давление при включении хинидина в схему терапии нифедипином. При необходимости следует снизить дозу нифедипина.

Такролимус

Известно, что такролимус метаболизируется через систему цитохрома Р450 3А4. Опубликованные данные указывают на то, что в редких случаях дозу такролимуса при одновременном применении с нифедипином можно снизить. При одновременном применении обоих препаратов следует проводить мониторинг концентрации такролимуса в плазме крови и при необходимости следует рассмотреть вопрос о снижении дозы такролимуса.

При одновременном приеме винкристина наблюдается уменьшение выведения винкристина, поэтому может увеличиваться выраженность побочных реакций, требующая снижения дозы; Цефалоспорин (например цефиксима) – увеличение уровней цефалоспорина в плазме крови.

Другие виды взаимодействий

Грейпфрутовый сок

Грейпфрутовый сок ингибирует систему цитохрома Р450 3А4. Употребление грейпфрутового сока при применении нифедипина приводит к повышению концентрации препарата в плазме крови и увеличению продолжительности действия нифедипина вследствие снижения метаболизма при «первом прохождении» или снижении клиренса. В результате может усиливаться антигипертензивное действие препарата. После регулярного употребления грейпфрутового сока этот эффект может длиться не менее 3 дней после последнего употребления сока.

Ввиду этого, при терапии нифедипином следует избегать употребления грейпфрутов/грейпфрутового сока.

Применение нифедипина может привести к получению ошибочно повышенных результатов при спектрофотометрическом определении концентрации ванилилминдальной кислоты в моче (однако при применении метода высокоэффективной жидкостной хроматографии этот эффект не наблюдается).

При выраженной артериальной гипотензии (систолическое АД ниже 90 мм рт. ст.), выраженной сердечной недостаточности препарат следует применять с осторожностью.

Пациенты с нарушением функции печени нуждаются в пристальном наблюдении, а в отдельных случаях может возникнуть потребность в снижении дозы.

Нифедипин метаболизируется через систему цитохрома Р450 3А4 – поэтому препараты, которые ингибируют или индуцируют эту систему ферментов, могут изменять «первое прохождение» или клиренс нифедипина.

К препаратам, являющимся слабыми или умеренными ингибиторами системы цитохрома Р450 3А4 и которые могут приводить к увеличению концентрации нифедипина в плазме крови, относятся, например:

− макролидные антибиотики (например эритромицин);

− ингибиторы анти-ВИЧ протеазы (например ритонавир);

− азольные антимикотические средства (например кетоконазол);

− антидепрессанты нефазодон и флуоксетин;

− хинупристин/дальфопристин;

− вальпроевая кислота;

− циметидин.

При одновременном применении нифедипина с этими препаратами необходимо контролировать АД, а в случае необходимости - рассмотреть вопрос о снижении дозы нифедипина.

Необходимо внимательно следить за состоянием пациента, одновременно принимающего нифедипин с блокаторами β-адренорецепторов, поскольку это может привести к резкому снижению артериального давления, а в некоторых случаях наблюдалось развитие сердечной недостаточности.

С осторожностью следует применять нифедипин пациентам с низким сердечным резервом. Кроме того, в некоторых случаях прием нифедипина приводил к обострению сердечной недостаточности.

Нифедипин может замедлять выведение дигоксина. Одновременный прием нифедипина с дигоксином может приводить к увеличению концентрации дигоксина и может привести к побочным реакциям при повышении концентрации препаратов группы сердечных гликозидов.

В течение 1-4 часов после начала приема нифедипина некоторые пациенты жаловались на незначительную ишемическую боль. И хотя не были получены подтверждения синдрома обкрадывания, необходимо прекратить лечение нифедипином пациентов, у которых были выявлены такие симптомы.

Как и в случае с другими деформируемыми материалами, необходимо соблюдать осторожность при применении лекарственного средства пациентам с выраженным сужением желудочно-кишечного тракта из-за возможности возникновения обструкционных симптомов. Очень редко могут возникать безоары, которые могут нуждаться в хирургическом вмешательстве.

В редких случаях были описаны обструкционные симптомы при отсутствии в анамнезе нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта.

Лекарственное средство нельзя применять пациентам с илеостомой (после проктоколектомии).

Применение лекарственного средства может привести к получению ложноположительных результатов при рентгеновском исследовании с использованием контрастного бариевого средства (например, дефекты наполнения интерпретируются как полип).

Лекарственное средство не следует применять, если возможна связь между предварительным применением нифедипина и ишемической болью. У пациентов со стенокардией приступы могут возникать чаще, а их длительность и интенсивность могут увеличиваться, особенно в начале лечения.

Нифедипин не следует применять пациентам с острым приступом стабильной стенокардии.

Применение нифедипина больным сахарным диабетом может потребовать коррекции лечения.

Следует с особой осторожностью назначать препарат пациентам с ХПН, находящимся на гемодиализе, при злокачественной артериальной гипертензии или гиповолемии, поскольку расширение кровеносных сосудов может вызвать у них значительное снижение АД.

Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, необходимо проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство. Лекарственное средство содержит 31,6 мг моногидрата лактозы в каждой таблетке пролонгированного действия. Пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушение всасывания глюкозы-галактозы не следует назначать препарат.

Грейпфрутовый сок тормозит метаболизм нифедипина, что приводит к повышению концентрации в плазме крови.

Беременность. Применение нифедипина противопоказано в период беременности, за исключением случаев, когда терапия нифедипином абсолютно необходима в связи с клиническим состоянием матери: только в случае тяжелой артериальной гипертензии, когда все другие тактики лечения либо не показаны, либо оказались неэффективными. Результаты соответствующих и хорошо контролируемых исследований применения препарата беременным женщинам отсутствуют. Имеющихся данных недостаточно для исключения возможности побочного действия на плод и новорожденного.

Исследования на животных показали эмбриотоксичность, фетотоксичность и тератогенность препарата.

Из имеющихся клинических данных специфический пренатальный риск не был установлен. Хотя сообщали об увеличении перинатальной асфиксии, кесарево сечение, а также недоношенности и задержке внутриутробного развития. Непонятно, связаны ли эти отчеты с артериальной гипертензией, ее лечением или конкретным эффектом нифедипина.

При внутривенном применении блокаторов кальциевых каналов, в том числе нифедипина, для снижения родовой деятельности и/или одновременном применении β2-адренорецепторов агонистов сообщали об острым отеке легких (особенно в случае многоплодной беременности).

При применении препарата одновременно с внутривенным введением сульфата магния необходим тщательный мониторинг артериального давления из-за возможности его значительного снижения, что может повредить матери и плоду.

Кормление грудью . Нифедипин не рекомендован для применения в период кормления грудью. Нифедипин попадает в грудное молоко (концентрация нифедипина в грудном молоке почти сравнима с концентрацией в плазме крови матери), влияние незначительных количеств абсорбированного нифедипина неизвестно, поэтому кормление грудью следует прекратить, если в период лактации необходимо применять препарат.

Фертильность . В отдельных экспериментах in vitro обнаружили связь между применением антагонистов кальция, в частности нифедипина, и обратимыми биохимическими изменениями сперматозоидов, ухудшающими способность последних к оплодотворению. В случае если попытки оплодотворения in vitro оказываются неуспешными, в отсутствие других объяснений, антагонисты кальция, в частности нифедипин, могут рассматриваться как возможная причина этого явления.

Проведение терапии с применением этого лекарственного средства требует постоянного медицинского наблюдения. В результате индивидуальной реакции организма на лекарственное средство способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами может нарушаться. В большей степени эти оговорки касаются начального периода проведения терапии, периода повышения дозы препарата, перехода на другой препарат и случаев употребления алкоголя.

Режим дозировки следует определять индивидуально с учетом тяжести заболевания и реакции пациента на применяемое лечение.

Рекомендуемая доза при всех показаниях – 1 таблетка 2 раза в день. При необходимости дозу можно повысить до 40 мг нифедипина (т. е. 2 таблетки) 2 раза в сутки.

В зависимости от индивидуальной клинической картины рекомендуемую дозу следует повышать постепенно.

Пациенты с печеночной недостаточностью нуждаются в постоянном наблюдении, может потребоваться снижение дозы препарата.

Пациенты с тяжелыми цереброваскулярными заболеваниями должны получать низкие дозы.

Таблетки « ^{Коринфар®} ретард» следует проглатывать не разжевывая, после еды, запивая достаточным количеством жидкости (кроме грейпфрутового сока), лучше утром и вечером в одно и то же время. Употребление пищи вместе с приемом таблетки приводит к замедлению, но не уменьшению всасывания.

Продолжительность лечения определяет врач.

Из-за возможности возникновения синдрома рикошета терапию с применением препарата «Коринфар^® ретард» следует прекращать постепенно, особенно при приеме препарата в высоких дозах и при длительном лечении.

Таблетки пролонгированного действия не следует разделять, поскольку в таком случае защита от действия света, гарантированная защитной оболочкой, больше не обеспечивается.

Дети.

Безопасность и эффективность нифедипина для детей (до 18 лет) не установлена. Лекарственное средство не используют детям.

Симптомы острой интоксикации: нарушение сознания вплоть до развития комы, артериальная гипотензия, тахикардия/брадикардия, аритмия, гипергликемия, метаболический ацидоз, гипоксия, кардиогенный шок, сопровождающийся отеком легких.

Лечение. Важнейшими терапевтическими мерами является удаление препарата из организма и восстановление стабильности функционирования сердечно-сосудистой системы.

После перорального применения рекомендуется полностью опорожнить желудок, если необходимо, в комбинации с промыванием тонкого кишечника. При необходимости применяют активированный уголь. В случае интоксикации, вызванной препаратами длительного высвобождения, следует приложить усилия к полному выведению препарата из организма, в том числе из тонкого кишечника, для предотвращения абсорбции действующего вещества. Хотя есть предположения о пользе более позднего применения активированного угля в случае передозировки препаратов пролонгированного действия, следует отметить, что доказательств этого не существует.

При лечении передозировки, представляющей угрозу жизни, у взрослых в течение 1 часа после приема потенциально токсической дозы следует рассмотреть необходимость промывания желудка.

При приеме клинически значимого количества препарата с медленным выведением следует рассмотреть необходимость применения 1 дозы слабительного осмотического действия (например сорбит, лактулоза и сульфат магнезии) в течение четырех часов при одновременном применении активированного угля.

При применении слабительных средств следует учитывать, что антагонисты кальция приводят к понижению тонуса мускулатуры кишечника, вплоть до атонии кишечника. Поскольку для нифедипина характерна высокая степень связывания с белками плазмы крови и относительно небольшой объем распределения, гемодиализ неэффективен, однако рекомендуют проведение плазмафереза.

Брадикардию можно устранить β-симпатомиметиками. При замедлении сердечного ритма, угрожающего жизни, рекомендуют применение искусственного водителя ритма.

Артериальную гипотензию, возникшую вследствие кардиогенного шока и вазодилатации, можно устранять препаратами кальция (10-20 мл 10% раствора кальция хлорида или глюконата ввести внутривенно медленно, затем повторять при необходимости при условии ЭКГ-мониторинга). В результате сывороточные уровни кальция могут достичь верхнего предела нормы или быть несколько повышенными. Если введение кальция недостаточно эффективно, целесообразно применение допамина, добутамина, эпинефрина или норепинефрина. Дозы этих препаратов определяют с учетом достигнутого лечебного эффекта. К дополнительному введению жидкости следует подходить очень осторожно, поскольку при этом повышается опасность перегрузки сердца.

Пациенты без выраженных симптомов интоксикации должны находиться под наблюдением не менее 4 часов после применения избыточной дозы препарата короткого действия и не менее 12 часов после применения препарата пролонгированного действия.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: изменение показателей формулы крови, анемия, лейкопения, тромбоцитопения и тромботическая микроангиопатия, агранулоцитоз, тромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, аллергический отек (включая отек гортани*), зуд, крапивница, сыпь, анафилактическая/анафилактоидная реакция, ангиоедема, отек лица.

Со стороны метаболизма: гипергликемия (особенно у больных сахарным диабетом).

Со стороны нервной системы: головные боли, головокружение, мигрень, тремор, парестезия, дизестезия, гипестезия, гиперстезия, сонливость, вертиго.

Со стороны психики: реакции встревоженности, расстройства сна, изменение настроения, нервозность.

Со стороны органов зрения: незначительное временное изменение зрительного восприятия , нарушение зрения, боль в глазах, чрезмерное слезоотделение, амблиопия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: приливы, усиленное сердцебиение, тахикардия, стенокардия, отеки (включая периферический отек), вазодилатация, потеря сознания, артериальная гипотензия, коллапс, симптоматическая гипотензия, ортостатическая гипотензия, инфаркт начала лечения. У пациентов со злокачественной артериальной гипертензией и гиповолемией, которые находятся на гемодиализе, может наблюдаться значительное снижение АД вследствие вазодилатации.

Со стороны дыхательной системы: носовое кровотечение, заложенность носа, диспноэ, отек легких (при применении беременным в качестве токолитического средства), кашель, спастическое состояние бронхиальных мышц, вплоть до опасной для жизни одышки, которая проходит после прекращения лечения.

Со стороны пищеварительного тракта: запор, нарушение функций пищеварительного тракта, такие как диспепсия, вздутие живота, диарея, боль в животе, метеоризм, тошнота, рвота, сухость во рту, гиперплазия десен, недостаточность гастроэзофагеального сфинктера, ощущение переполненности желудка, , боли в желудочно-кишечном тракте, безоар, дисфагия, язва кишечника, кишечная непроходимость.

Со стороны гепатобилиарной системы: транзиторное повышение активности трансаминаз, желтуха, дисфункция печени (внутрипеченочный холестаз, увеличение уровня γ-глутамилтранспептидазы).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: эритема, болезнь Митчела, реакции повышенной чувствительности кожи, такие как зуд, экзантема, отеки кожи и слизистых, эдема или периферический отек, не вызванный сердечной недостаточностью или увеличением массы тела, повышенное потовидение. , фотодерматит, пальпируемая пурпура, токсический эпидермальный некролиз, эксфолиативный дерматит, реакция фоточувствительности.

Со стороны опорно-двигательной системы: миалгия, артралгия, мышечные судороги, отек суставов.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: временное снижение функций почек при почечной недостаточности; повышение частоты мочеиспускания, повышение количества суточного выведения мочи, полиурия, дизурия, никтурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: обратимая гинекомастия (симптомы проходят после прекращения приема нифедипина), эректильная дисфункция.

Общие расстройства: повышенная утомляемость, апатия, астения, ощущение недомогания, лихорадка, неспецифическая боль, озноб.

*Может угрожать жизни.

3 года.

Хранить при температуре не выше 25 °C в оригинальной упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в коробке; по 50 или 100 таблеток во флаконе, по 1 флакону в коробке.

По рецепту.

ПЛИВА Хрватска д. о. о.

Адрес

Прилаз баруна Филипповича 25, 10000 Загреб, Хорватия.