Мабтера концентрат для раствор для инфузий 100мг/10мл в флаконах по 10мл 2шт

Действующее вещество: ритуксимаб;

1 мл препарата содержит 10 мг ритуксимаба; 1 флакон (10 мг) содержит 100 мг ритуксимаба;

1 флакон (50 мг) содержит 500 мг ритуксимаба;

Вспомогательные вещества: натрия, дигидрат; полисорбат 80 натрия хлорид, вода для инъекций соляная кислота или натрия гидроксид (до рН 6,5)

Или

Натрия, дигидрат; лимонная кислота; полисорбат 80 натрия хлорид, вода для инъекций соляная кислота или натрия гидроксид (до рН 6,5)

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: жидкость от прозрачной до опалесцирующая, от бесцветного до бледно-желтого цвета.

Антинеопластичес средства. Моноклональные антитела.

Код АТХ L01X С02.

Фармакологические.

Ритуксимаб - это генно-инженерные химерические моноклональные антитела мыши / человека, которые являются гликозилированным иммуноглобулином с последовательностями из постоянного домена IgG1 человека и легких и тяжелых цепей переменных доменов мыши. Антитела вырабатываются культурой суспензии клеток млекопитающих (яичниками китайского хомяка) и очищаются с помощью аффинной хроматографии и ионообмена с применением особых процедур инактивации и удаления вирусов. Ритуксимаб специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20, негликозилированные фосфопротеином, расположенным на пре-В-лимфоцитах и зрелых лимфоцитах. Этот антиген экспрессируется более чем в 95% всех В-клеток неходжкинских лимфом.

CD20 расположен на нормальных и злокачественных В-клетках, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-В-клетках, здоровых плазматических клетках и здоровых клетках других тканей. После связывания с антителом CD20 НЕ интернализируется и не удаляется из клеточной мембраны в окружающую среду. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена и поэтому не конкурирует за связывание с антителами.

Домен Fab ритуксимаба связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах, а домен F с инициирует иммунологические реакции, которые вызывают лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплементзалежну цитотоксичность (КЗЦ) вследствие C1q связывания и антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦТ), опосредованную одним или несколькими рецепторами Fcg на поверхности гранулоцитов, макрофагов и НК-клеток. Также было показано, что связывание ритуксимаба с антигеном CD20 на В-лимфоцитах индуцирует гибель клеток вследствие апоптоза.

Число В-клеток в периферической крови после первого введения препарата снижается до уровня ниже нормы. У пациентов, которых лечили по поводу злокачественных заболеваний крови, через 6 месяцев количество В-клеток начинает восстанавливаться, возвращаясь к норме в течение 12 месяцев после завершения терапии, однако у некоторых пациентов продолжительность периода восстановления количества В-клеток может быть длиннее (в среднем 23 месяца после индукционной терапии). У пациентов с ревматоидным артритом внезапное истощение В-клеточной популяции в периферической крови наблюдалось после двух инфузий 1000 мг Мабтера ^®, разделенных 14-дневным интервалом. Количество В-клеток в периферической крови начинала расти с 24-й недели, а признаки обновления популяции наблюдались у большинства пациентов до 40-й недели независимо от того, применялся препарат Мабтера^® в виде монотерапии или в комбинации с метотрексатом. У небольшого числа пациентов наблюдалось увеличение продолжительности уменьшение числа периферических В-клеток до 2 лет или более после введения последней дозы препарата Мабтера ^®. У пациентов с гранулематозом с полиангиите или микроскопическом полиангиите число периферических В-клеток в крови уменьшилось до^® в дозе 375 мг / м ² с частотой введения один раз в неделю и оставалось на этом уровне у большинства пациентов до 6 месяцев. У большинства пациентов (81%) наблюдались признаки восстановления числа В-клеток, при этом до 12-го месяца число В-клеток> 10 клеток / мкл, до 18-го месяца - до 87%.

Фармакокинетика

Неходжкинская лимфома

По данным популяционного фармакокинетического анализа в 298 пациентов с неходжкинской лимфомой при однократном или многократном введении препарата Мабтера^® в виде монотерапии или в комбинации с химиотерапией по схеме лечения СНОР (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) (дозы ритуксимаба составляли от 100 до 500 мг / ^м2) неспецифический клиренс (CL1), специфический клиренс (CL2) (вероятно, связаны с В-клетками или опухолевой нагрузкой) и центральный объем распределения (V1) составляли 0,14 л / сутки, 0,59 л / сутки и 2,71 л соответственно. Медиана терминального периода полувыведения ритуксимаба составила 22 дня (от 6,1 до 52 дней). Начальный уровень CD19-позитивных клеток и размер опухолевого очага влияют на CL2 ритуксимаб в дозе 375 мг / м ² один раз в неделю в течение 4 недель (по данным о 161 пациента). Показатель CL2 был выше у пациентов с более высоким уровнем CD19-позитивных клеток или большим размером опухолевого очага. Однако индивидуальная вариабельность CL2 сохраняется и после коррекции размера опухолевого очага и уровня CD19-позитивных клеток. Относительно небольшие изменения показателя V1 зависят от величины площади поверхности тела (1,53-2,32 м ²⁾ и от химиотерапии по схеме СНОР. Такая вариабельность V1 (27,1% и 19,0%) за счет колебания поверхности тела (1,53-2,32 м ²⁾ и одновременной терапии по схеме лечения СНОР соответственно была незначительной. Влияния возраста, пола и общего состояния по ВОЗ на фармакокинетику ритуксимаб не отмечали. Нет оснований ожидать существенного уменьшения фармакокинетических показателей ритуксимаба в результате коррекции его дозы с учетом любой из исследованных ковариат.

Препарат Мабтера ^®, введен в виде внутривенной инфузии в дозе 375 мг / м ² с недельными интервалами (всего 4 дозы) 203 пациентам с неходжкинской лимфомой, ранее не получавших препарат Мабтера ^®, предопределял среднюю Cmax после четвертой инфузии, составляла 486 мкг/мл (диапазон от 77,5 до 996,6 мкг/мл). Ритуксимаб был обнаружен в сыворотке крови пациентов через 3-6 месяцев после завершения последнего курса лечения.

При введении препарата Мабтера^® в дозе 375 мг / ^м2 в виде внутривенной инфузии с недельными интервалами (всего 8 доз) 37 пациентам с неходжкинской лимфомой средняя Cmax росла с каждой последующей инфузией, изменяясь из среднего значения 243 мкг/мл (диапазон от 16 до 582 мкг/мл) после первой инфузии до 550 мкг/мл (диапазон от 171 до 1177 мкг/мл) после восьми инфузии.

Фармакокинетический профиль препарата Мабтера^® (6 инфузий 375 мг / ^м2) в сочетании с 6 циклами химиотерапии СНОР был практически таким же, как и при монотерапии.

Дети с ДВВКЛ / ЛБ / BЛБ / ЛПЛБ

В клиническом исследовании, в котором принимали участие дети из ДВВКЛ / ЛБ / BЛБ / ЛПЛБ, фармакокинетика изучалась в подгруппе 35 пациентов в возрасте от 3 лет. Фармакокинетические параметры были сопоставимы в двух группах (пациенты в возрасте ≥ 3 - 12 лет и ≥ 12 -^® по 375 мг / ^м2 в каждом из двух индукционных циклов (циклы 1 и 2) с последующим применением одной инфузии препарата Мабтера^® в дозе 375 мг / м ² в каждом консолидационных цикле (циклы 3 и 4) максимальная концентрация была высокой после четвертой инфузии (цикл 2) с геометрическим средним 347 мкг/мл с последующим меньшим геометрическим средним максимальной концентрации (цикл 4: 247 мкг/мл). При применении этого режима дозирования поддерживались такие низкие уровни: геометрическое среднее 41,8 мкг/мл (Предоза, цикл 2, после 1 цикла), 67,7 мкг/мл (Предоза, цикл 3, после 2 циклов) и 58,5 мкг/мл (Предоза, цикл 4, после 3 циклов). период полувыведения у детей в возрасте от 3 лет составлял 26 дней.

Фармакокинетические характеристики препарата Мабтера^® у детей с ДВВКЛ / ЛБ / BЛБ / ЛПЛБ были подобны, наблюдавшиеся у взрослых пациентов с НХЛ.

Для возрастной группы ≥ 6 месяцев - trough) в этой возрастной группе с такой в группе ≥ 3 лет (таблица 1). Меньший размер опухоли на начальном уровне связан с высшим экспозицией из-за меньшего клиренс, зависящий от времени, однако системная экспозиция, на которую влияет разный размер опухоли, остается в диапазоне экспозиции, была эффективной и имела приемлемый профиль безопасности.

Таблица 1. Прогнозируемые фармакокинетические параметры после режима дозирования ритуксимаб детям с ДВВКЛ / ЛБ / BЛБ / ЛПЛБ

Результаты приведены как медиана (минимум - максимум) Cmin является Предоза цикла 4.

Хронический лимфолейкоз

Препарат Мабтера^® применяли в виде внутривенной инфузии первая доза цикла 375 мг / м ² была повышена до 500 мг / м ² каждого цикла с 5 доз в комбинации с флударабином и циклофосфамидом при хроническом лимфолейкозе. Максимальная концентрация (Cmax) (N = 15) после пятой инфузии ритуксимаба в дозе 500 мг / м ² составляла 408 мкг/мл (диапазон 97-764 мкг/мл), средний терминальный период полувыведения - 32 дня (от 14 до 62 дней).

Ревматоидный артрит

После двух инфузий препарата Мабтера^® в дозе 1000 мг с двухнедельным перерывом средний терминальный период полувыведения составлял 20,8 дня (от 8,58 до 35,9 дня), средний системный клиренс - 0,23 л / сутки (от 0,091 до 0 , 67 л/сут), а средний равновесный объем распределения - 4,61 л (от 1,7 до 7,51 л). По данным популяционного фармакокинетического анализа системный клиренс и период полувыведения составляли 0,26 л / сутки и 20,4 дня соответственно. По данным популяционного фармакокинетического анализа площадь поверхности тела и возраст были наиболее значимыми ковариатамы, что объясняли индивидуальную вариабельность фармакокинетических показателей. После коррекции по площади поверхности тела пациента мужского пола имели больший объем распределения и клиренс, чем пациенты женского пола. Связанные с полом различия в фармакокинетических показателях не имели клинического значения, поэтому коррекция дозы не требуется. Фармакокинетические показатели пациентов с поражением печени или почек отсутствуют.

Фармакокинетика ритуксимаб оценивалась после двух введений по 500 мг и 1000 мг в 1-й и на 15-й день в четырех исследованиях. Фармакокинетика ритуксимаб была дозопропорцийною в пределах исследуемого ограниченного диапазона дозирования. Среднее значение Cmax ритуксимаба в сыворотке крови после первой инфузии колебалось от 157 до 171 мкг/мл для 2 доз по 500 мг и от 298 до 341 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. После второй инфузии среднее значение Cmax колебалось от 183 до 198 мкг/мл для 2 доз по 500 мг и от 355 до 404 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. Средний терминальный период полувыведения колебался от 15 до 16 дней при введении 2 доз по 500 мг и от 17 до 21 дня при введении 2 доз по 1000 мг. Среднее значение Cmax было выше на 16-19% после второй инфузии по сравнению с таковым после первой инфузии для обеих доз.

Фармакокинетика ритуксимаб оценивалась после двух инфузий 2 доз по 500 мг и 2 доз по 1000 мг во время второго курса лечения. Среднее значение Cmax ритуксимаба в сыворотке крови после первой инфузии составлял от 170 до 175 мкг/мл для 2 доз по 500 мг и от 317 до 370 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. Cmax после второй инфузии составляла 207 мкг/мл для 2 доз по 500 мг и колебалась от 377 до 386 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. Средний терминальный период полувыведения после второй инфузии второго курса составил 19 дней для 2 доз по 500 мг и колебался от 21 до 22 дней для 2 доз по 1000 мг. Фармакокинетические показатели ритуксимаб были сопоставимыми в течение двух курсов лечения.

Фармакокинетические показатели в популяции пациентов, неадекватно ответили на терапию ингибиторами фактора некроза опухоли, после применения такой же схемы лечения (2 инфузии по 1000 мг с интервалом 2 недели) были сходными со средней Cmax в сыворотке крови, составляла 369 мкг/мл, и средним терминальным периодом полувыведения 19,2 дня.

Гранулематоз с полиангиите (ГПА) и микроскопический полиангиите (МПА)

Взрослые

Популяционный фармакокинетический анализ данных 197 пациентов с гранулематозом с полиангиите и микроскопическом полиангиите, которые получили 4 дозы Мабтера^® по 375 мг / ^м2 еженедельно, установил, что средний терминальный период полувыведения составлял 23 дня (диапазон 9-49 дней). Средний клиренс ритуксимаба и объем распределения составляли 0,313 л/сут (диапазон 0,116-0,726 л/сут) и 4,50 л (диапазон 2,25-7,39 л) соответственно. Максимальная концентрация в течение первых 180 дней (Cmax), минимальная концентрация в день 180 (C180) и кумулятивная площадь под кривой в течение 180 дней (AUC180) составляли (медиана [диапазон]) 372,6 (252,3-533,5) мкг/мл, 2,1 (0-29,3) мкг/мл и 10 302 (3 653-

21874) мкг/мл * дни соответственно. Фармакокинетические показатели ритуксимаб у взрослых пациентов с ГПa и МПа подобны тем, которые наблюдаются у пациентов с ревматоидным артритом.

Мабтера^®Показана для взрослых в следующих случаях:

Неходжкинская лимфома

Монотерапия взрослых пациентов с фолликулярной лимфомой III-IV стадии, резистентных к химиотерапии или находятся в стадии второго или последующих рецидивов после химиотерапии.

Лечение CD20-положительной диффузной В-крупноклеточная неходжкинской лимфомы в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) у взрослых пациентов.

Лечение ранее нелеченной фолликулярной лимфомы III-IV стадии в комбинации с химиотерапией у взрослых пациентов.

Поддерживающая терапия фолликулярных лимфом у взрослых пациентов после получения ответа на индукционную терапию.

Препарат Мабтера^® в комбинации с химиотерапией показан для лечения детей (в возрасте ≥6 месяцев -

Хронический лимфолейкоз

Лечение ранее нелеченного и рецидивирующего / рефрактерного хронического лимфолейкоза в комбинации с химиотерапией. Существуют лишь ограниченные данные об эффективности и безопасности применения пациентам, которых раньше лечили моноклональные антитела, включая препарат Мабтера ^®, или пациентам, рефрактерным к предыдущему лечения Мабтера^® плюс химиотерапия.

Ревматоидный артрит

Лечение тяжелой ревматоидного артрита (активная форма) у взрослых в комбинации с метотрексатом при неэффективности или непереносимости лечения другими болезнь-модифицирующими противоревматическими препаратами в том числе лечение одним или несколькими ингибиторами фактора некроза опухоли.

При применении в комбинации с метотрексатом Мабтера^® уменьшает скорость прогрессирования деструктивных изменений в суставах по рентгенологическим данным и улучшает физическую функцию.

Гранулематоз с полиангиите и микроскопический полиангиите

Лечение тяжелых форм активного гранулематозе с полиангиите (гранулематоз Вегенера) и микроскопического полиангиите в комбинации с ГКС с целью индукции ремиссии у взрослых пациентов.

Противопоказания для применения при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе

Повышенная чувствительность к действующему веществу или мышиных белков или к любой другой вспомогательного вещества (см. Раздел «Состав»).

Активные тяжелые инфекции (см. Раздел «Особенности применения»).

Выраженный иммунодефицит.

Противопоказания для применения при ревматоидном артрите, гранулематозе с полиангиите и микроскопическом полиангиите

Повышенная чувствительность к действующему веществу или мышиных белков или к любой другой вспомогательного вещества (см. Раздел «Состав»).

Активные тяжелые инфекции (см. Раздел «Особенности применения»).

Выраженный иммунодефицит.

Тяжелая сердечная недостаточность (IV функциональный класс по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов [NYHA]) или тяжелые декомпенсированные заболевания сердца (см. Раздел «Особенности применения» относительно других сердечно-сосудистых заболеваний).

Данные о взаимодействии препарата Мабтера^® с другими лекарственными средствами в настоящее время ограничены. У пациентов с хроническим лимфолейкозом одновременное применение с ритуксимабом не влияло на фармакокинетику флударабина или циклофосфамида. Также не наблюдалось очевидного влияния флударабина и циклофосфамида на фармакокинетику препарата Мабтера ^®.

Одновременное применение с метотрексатом у больных ревматоидным артритом не влияет на фармакокинетику препарата Мабтера ^®.

У пациентов с титрами человеческих антимишачих антител (ЛАМА) или антителами к лекарственному средству (ADA) могут возникать аллергические реакции или реакции гиперчувствительности при введении других моноклональных антител с целью диагностики или лечения.

Среди пациентов с ревматоидным артритом 283 пациенты получали последовательную терапию с применением биологических болезнь-модифицирующих противоревматических препаратов, после лечения Мабтера ^®. Частота случаев клинически значимых инфекций на фоне лечения препаратом Мабтера^® у этих пациентов составила 6,01 на 100 пациенто-лет по сравнению с 4,97 на 100 пациенто-лет после лечения биологическими болезнь-модифицирующими противоревматическими препаратами.

Отслеживание

Для улучшения отслеживания биологических лекарственных средств торговое название и номер серии введенного препарата должна быть четко задокументирована.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Всем пациентам, принимающим препарат Мабтера^® по поводу ревматоидного артрита, грануломатозе с полиангиите и микроскопическом полиангиите при каждой инфузии необходимо выдавать предупредительные карточки для пациентов. Предупредительные карточки содержат важную для пациентов информацию по безопасности относительно возможного риска развития инфекций, в том числе прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии.

После применения препарата Мабтера^® очень редко регистрировались случаи ПМЛ с летальным исходом.

Пациентов необходимо регулярно осматривать по любым новых или усиления существующих неврологических симптомов, которые могут свидетельствовать о ПМЛ. При подозрении на ПМЛ следует приостановить лечение до исключения диагноза ПМЛ. Клиницистам следует обследовать пациента, чтобы определить, указывают симптомы на неврологическую дисфункцию, и если да - то могут ли эти симптомы указывать на ПМЛ. Консультацию невролога следует рассматривать как показанную с клинической точки зрения.

Если есть какие-то сомнения, следует рассмотреть возможность назначения дополнительного обследования, включая МРТ-сканирование (желательно с использованием контраста), анализ спинномозговой жидкости на ДНК вируса Джона Канингема (JC) и повторное неврологическое обследование.

От врача требуется особое внимание по подозрительных на ПМЛ симптомов, пациент может сам не заметить (например, когнитивные, неврологические или психиатрические симптомы). Пациентам также следует посоветовать сообщить своим родственникам и близких лиц о лечении, поскольку те могут заметить симптомы, на которые пациент не обратил внимание.

При развитии ПМЛ лечения Мабтера^® необходимо окончательно прекратить.

После восстановления иммунной системы у пациентов с ПМЛ, которые имели ослабленный иммунитет, наблюдалась стабилизация или улучшение состояния. До сих пор неизвестно, раннее выявление ПМЛ и приостановления терапии препаратом Мабтера^® может вызвать такую же стабилизацию или улучшение состояния.

Неходжкинские лимфомы и хронический лимфолейкоз

Инфузионные реакции.

Применение препарата Мабтера^® ассоциированное с инфузионными реакциями, может быть связано с высвобождением цитокинов и / или других химических медиаторов. Синдром высвобождения цитокинов может клинически не отличаться от острых реакций гиперчувствительности.

Этот спектр реакций, среди которых синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли, анафилактические реакции и реакции гиперчувствительности, описанный ниже. Реакции не зависят от пути введения препарата Мабтера^® и могут возникать при применении любой из двух лекарственных форм (для внутривенного и подкожного введения).

В течение постмаркетингового периода были зарегистрированы случаи тяжелых инфузионных реакций с летальным исходом при введении препарата Мабтера ^®, которые возникали через 30 минут - 2:00 после начала первой инфузии препарата. Они характеризовались проявлениями со стороны легких, и в некоторых случаях быстрый лизис опухоли и черты синдрома лизиса опухоли наблюдались в дополнение к лихорадки, озноба, окоченелости, гипотензии, крапивницы, ангионевротического отека и других симптомов (см. Раздел «Побочные реакции»).

Для тяжелого синдрома высвобождения цитокинов характерны выраженная одышка, которая нередко сопровождается бронхоспазмом и гипоксией, дополнительно к лихорадки, озноба, дрожи, крапивницы и ангионевротического отека. Этот синдром может ассоциироваться с некоторыми признаками синдрома лизиса опухоли, такими как гиперурикемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, гиперфосфатемия, острая почечная недостаточность, повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и также может ассоциироваться с острой дыхательной недостаточностью и смертью. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться такими явлениями, как интерстициальная инфильтрация или отек легких, выявляемые с помощью рентгенографии грудной клетки. Часто синдром проявляется в течение одной или двух часов после начала первой инфузии. Пациенты с дыхательной недостаточностью в анамнезе или с опухолевой инфильтрацией легких имеют более высокий риск неблагоприятного исхода, поэтому их лечение требует повышенной осторожности. При развитии тяжелой синдрома высвобождения цитокинов следует немедленно прервать инфузию (см. Раздел «Способ применения и дозы») и применить интенсивное симптоматическое лечение. Поскольку после первоначального уменьшения клинических симптомов может наблюдаться их усиления, такие пациенты нуждаются в тщательном наблюдении, пока не будет купирован или исключено синдром лизиса опухоли и легочную инфильтрацию. Дальнейшее лечение пациентов после полного исчезновения симптомов редко приводило к повторному развития тяжелого синдрома высвобождения цитокинов.

Лечение пациентов с высокой опухолевой массой или с большим количеством (≥25 × · 10 ⁹ / л) циркулирующих злокачественных клеток (например пациентов с хроническим лимфолейкозом), которые имеют повышенный риск возникновения особо тяжкого синдрома высвобождения цитокинов, следует проводить с исключительной осторожностью. Такие пациенты нуждаются в особенно тщательном наблюдении в течение всей первой инфузии. Если во время первого цикла или любого из следующих циклов у таких пациентов количество лимфоцитов остается> 25 × · 10 ⁹ / л, необходимо рассмотреть возможность уменьшения скорости инфузии для первой инфузии или разделить введение препарата на два дня.

Инфузионные побочные реакции всех типов наблюдались у 77% пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера^® (включая синдром высвобождения цитокинов, сопровождался артериальной гипотензии и бронхоспазмом у 10% пациентов) (см. Раздел «Побочные реакции»). Эти симптомы обычно обратимы при прерывании инфузии препарата Мабтера^® и при применении жаропонижающих, антигистаминных препаратов, и в отдельных случаях - кислорода, введения физиологического раствора или бронходилататоров, а также глюкокортикоидов, если необходимо. Тяжелые реакции описано выше.

Сообщалось о анафилактическую и другие реакции гиперчувствительности после введения пациентам средств белковой природы. В отличие от синдрома высвобождения цитокинов, истинные реакции гиперчувствительности обычно развиваются в течение нескольких минут после начала инфузии. Лекарственные средства для лечения аллергических реакций, например адреналин, антигистаминные препараты и глюкокортикоиды, должны быть наготове для немедленного применения в случае аллергической реакции на фоне введения препарата Мабтера ^®. Клинические проявления анафилаксии могут быть подобными клинических проявлений синдрома высвобождения цитокинов. О реакции гиперчувствительности сообщалось реже, чем о реакции, связанные с высвобождением цитокинов.

В некоторых случаях сообщалось о дополнительных реакции, такие как инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, отек легких и острая оборотная тромбоцитопения.

Поскольку во время инфузии препарата Мабтера^® может возникать артериальная гипотензия, следует воздержаться от приема гипотензивных препаратов в течение 12:00 до инфузии препарата Мабтера ^®.

Симптоматика со стороны сердца. При лечении препаратом Мабтера^® наблюдались случаи стенокардии и нарушения сердечного ритма, например мерцания и трепетание предсердий, сердечная недостаточность и / или инфаркт миокарда. Поэтому пациенты с сердечными заболеваниями в анамнезе и / или после кардиотоксического химиотерапии требуют тщательного наблюдения.

Гематологическая токсичность. Хотя Мабтера^® в режиме монотерапии не вызывает миелосупрессии, необходимо с осторожностью назначать препарат больным с числом нейтрофилов менее 1,5 × · 10 ⁹ / л и / или числом тромбоцитов менее 75 × · 10 ⁹ / л, поскольку опыт клинического применения препарата Мабтера^® таким больным ограничен. Мабтеру^® применяли 21 пациенту, перенесших аутологичную пересадку костного мозга, и пациентам других групп риска с возможным нарушением функции костного мозга, не вызывая при этом явлений миелотоксичности.

Во время терапии с применением препарата Мабтера^® необходимо регулярно проводить полный анализ крови с подсчетом количества нейтрофилов и тромбоцитов.

Инфекции. Серьезные инфекции, включая летальные случаи, могут развиваться на фоне терапии препаратом Мабтера^® (см. Раздел «Побочные реакции»). Препарат не следует вводить пациентам с острыми, тяжелыми инфекциями (такими как туберкулез, сепсис и оппортунистические инфекции, см. Раздел «Противопоказания»).

Врачам следует быть осторожными при рассмотрении вопроса о применении препарата Мабтера^® пациентам с рецидивирующим или хроническими инфекциями в анамнезе или с основными заболеваниями, которые могут усиливать склонность пациентов к тяжелым инфекциям (см. Раздел «Побочные реакции»).

Сообщалось о случаях реактивации гепатита В у лиц, получавших лечение препаратом Мабтера ^®, в том числе случаи молниеносного (фульминантного) гепатита с летальным исходом. Большинство таких пациентов также получали цитотоксическую химиотерапию.

Ограниченная информация с одного исследования с участием пациентов с рецидивирующим / рефрактерным хроническим лимфолейкозом свидетельствует, что лечение препаратом Мабтера^® также может ухудшать последствия первичной инфекции вирусом гепатита В. У всех пациентов до начала лечения препаратом Мабтера^® следует осуществлять скрининговый анализ на вирус гепатита В (BГВ ), который должен включать как минимум исследования на HBsAg и HBcAb, а также может быть дополнен определением других показателей в соответствии с местными рекомендациями. Препарат Мабтера^® не следует применять пациентам с активным гепатитом В. пациентов с положительными результатами серологических исследований на вирус гепатита В (HBsAg или HBcAb) перед началом лечения следует проконсультироваться со специалистами по заболеваниям печени. Таких пациентов следует наблюдать и вести в соответствии с местными медицинскими стандартами с целью профилактики реактивации вируса гепатита В.

Во время постмаркетингового применения препарата Мабтера^® при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе поступали сообщения об очень редких случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) (см. Раздел «Побочные реакции»). Большинство пациентов получали ритуксимаб в комбинации с химиотерапией или в рамках программы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Иммунизация. Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами после терапии препаратом Мабтера^® не изучалось у пациентов с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфолейкозом, поэтому вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется. Пациентам, получавших препарат Мабтера^® можно применять вакцины, не содержащие живых вирусов. Однако при применении неживых вакцин может снижаться частота ответа. В нерандомизированном исследовании пациенты с рецидивирующими низкодифференцированные неходжкинской лимфомы, получавших препарат Мабтера^® в режиме монотерапии, при сравнении со здоровыми добровольцами контрольной группы имели более низкую частоту ответа на введение анатоксина столбняка (16% против 81%) и KHL-неоантигены (Keyhole Limpet Haemocyanin, KLH) (4% против 76% при оценке для повышенного титра антител более чем в 2 раза). Учитывая сходство между обоими заболеваниями, можно предположить, что у пациентов с хроническим лимфолейкозом будут получены подобные результаты, хотя соответствующих клинических исследований не проводилось.

Средние титры антител против панели антигенов (Streptococcus pneumoniae, грипп А, эпидемический паротит, краснуха, ветряная оспа), определенные к проведению терапии, хранились в течение периода продолжительностью до 6 месяцев после лечения Мабтера ^®.

Со стороны кожи. Сообщалось о тяжелых реакциях со стороны кожи, такие как токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса-Джонсона (некоторые с летальным исходом) (см. Раздел «Побочные реакции»). При возникновении указанных реакций со стороны кожи, если есть подозрение на связь с применением препарата Мабтера ^®, лечение следует отменить навсегда.

Дети. Существуют лишь ограниченные данные по применению детям до 3 лет.

Ревматоидный артрит, гранулематоз с полиангиите и микроскопический полиангиите

Популяции пациентов с ревматоидным артритом, ранее не получавших лечения метотрексатом

Применение препарата Мабтера^® пациентам, которые ранее не получали лечение метотрексатом, не рекомендуется, так как благоприятное соотношение пользы и риска для этой популяции не было установлено.

Инфузионные реакции

Применение препарата Мабтера^® ассоциируется со связанными с инфузией реакциями, которые могут быть обусловлены высвобождением цитокинов и / или других химических медиаторов. Премедикацию, заключающийся во введении анальгетика / антипиретика и антигистаминного препарата, необходимо проводить перед каждой инфузией препарата Мабтера ^®. Пациентам с ревматоидным артритом премедикацию ГКС следует применять перед каждой инфузией препарата Мабтера^® с целью уменьшения частоты и тяжести инфузионных реакций (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Во время послерегистрационного применения препарата Мабтера^® у пациентов с ревматоидным артритом наблюдались случаи тяжелых инфузионных реакций со смертельным исходом. У пациентов с ревматоидным артритом большинство инфузионных реакций, зарегистрированных в клинических исследованиях, были легкой или умеренной степени тяжести. Наиболее частыми симптомами были аллергические реакции, которые проявлялись в виде головной боли, зуда, раздражения слизистой оболочки горла, гиперемии, высыпания, крапивницы, артериальной гипертензии и гипертермии. В целом количество пациентов, у которых развились любые инфузионные реакции, была больше после первой инфузии, чем после второй инфузии любого из курсов лечения. Частота инфузионных реакций снижалась при последующих курсах лечения (см. Раздел «Побочные реакции»). Такие реакции обычно имели обратимый характер при уменьшении скорости или прерывании инфузии препарата Мабтера^® и применении жаропонижающих, антигистаминных средств, и в отдельных случаях - кислорода, введения физиологического раствора или бронходилататоров, а также глюкокортикоидов, если необходимо. Следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе, а также за состоянием пациентов, у которых ранее возникали сердечно-легочные побочные реакции. В зависимости от степени тяжести инфузионных реакций и объема необходимого вмешательства рекомендуется временное прерывание или отмена лечения Мабтера ^®. В большинстве случаев, когда симптомы будут полностью купирован, инфузию можно возобновить с уменьшением скорости на 50% (например, из 100 мг/ч до 50 мг/ч).

Лекарственные средства для лечения аллергических реакций, например адреналин, антигистаминные препараты и глюкокортикоиды, должны быть наготове для немедленного применения в случае аллергической реакции на фоне введения препарата Мабтера ^®.

Данные по безопасности применения препарата Мабтера^® пациентам с умеренной сердечной недостаточностью (класс III по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов [NYHA]) или тяжелым неконтролируемым сердечно-сосудистым заболеваниям отсутствуют. У пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера ^®, наблюдались случаи, когда уже имеющиеся ишемические заболевания сердца, приобретали таких клинических проявлений, как стенокардия, а также мигание и трепетание предсердий. Поэтому до начала лечения Мабтера^® следует взвесить риск развития сердечно-сосудистых осложнений в результате инфузионных реакций у пациентов с известными сердечными заболеваниями в анамнезе и у пациентов, у которых раньше возникали сердечно-легочные побочные реакции, а также обеспечить тщательный надзор за такими пациентами под время введения препарата. Поскольку на фоне введения препарата Мабтера^® может развиваться артериальная гипотензия, следует воздержаться от применения гипотензивных препаратов в течение 12:00 до инфузии препарата Мабтера ^®.

Инфузионные реакции у пациентов с гранулематозом с полиангиите и микроскопическом полиангиите были подобны, которые наблюдались у пациентов с ревматоидным артритом в ходе клинических исследований и в послерегистрационный период (см. Раздел «Побочные реакции»).

Кардиальные расстройства

У пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера ^®, были зарегистрированы случаи стенокардии, сердечной аритмии, в частности мигание и трепетание предсердий, сердечной недостаточности и / или инфаркта миокарда. Поэтому за состоянием пациентов с сердечными заболеваниями в анамнезе следует тщательно наблюдать.

Инфекции

Учитывая механизм действия препарата Мабтера^® и то, что В-клетки играют важную роль в поддержании нормального иммунного ответа у пациентов повышен риск возникновения инфекций после лечения Мабтера ^®. На фоне терапии препаратом Мабтера^® могут развиваться серьезные инфекции, в том числе с летальным исходом (см. Раздел «Побочные реакции»). Препарат Мабтера^® не следует назначать пациентам с острыми, тяжелыми инфекциями (например туберкулезом, сепсисом и оппортунистическими инфекциями) или пациентам со значительно ослабленным иммунитетом (например с очень низким уровнем CD4 или CD8) (см. Раздел «Противопоказания»). Врачам следует проявлять особое внимание, рассматривая вопрос о применении препарата Мабтера^® пациентам с рецидивирующим или хроническими инфекциями в анамнезе или с основными заболеваниями, которые могут усиливать склонность пациентов к серьезным инфекций, например к гипогаммаглобулинемии (см. Раздел «Побочное действие»). Рекомендуется определение уровней иммуноглобулинов до начала лечения препаратом Мабтера ^®.

Пациентов, у которых наблюдаются симптомы инфекции после терапии препаратом Мабтера ^®, необходимо немедленно обследовать и назначить соответствующее лечение. К началу следующего курса лечения Мабтера^® пациентов нужно повторно обследовать по любому потенциального риска инфекций.

Очень редко сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) с летальным исходом после применения препарата Мабтера^® для лечения ревматоидного артрита и аутоиммунных заболеваний, в том числе системной красной волчанки и васкулита.

Вирусный гепатит В

Сообщалось о случаях реактивации гепатита В, в том числе с летальным исходом, у пациентов с ревматоидным артритом, гранулематозом с полиангиите и микроскопическом полиангиите, получающих препарат Мабтера ^®.

У всех пациентов до начала лечения препаратом Мабтера^® следует осуществлять скрининговый анализ на вирус гепатита В (BГВ), который должен включать как минимум исследования на HBsAg и HBcAb, а также может быть дополнен определением других показателей в соответствии с местными рекомендациями. Препарат Мабтера^® не следует применять пациентам с активным гепатитом В. пациентов с положительными результатами серологических исследований на вирус гепатита В (HBsAg или HBcAb) перед началом лечения следует проконсультироваться со специалистами по заболеваниям печени. Таких пациентов следует наблюдать и вести в соответствии с местными медицинскими стандартами с целью профилактики реактивации вируса гепатита В.

Поздняя нейтропения

Перед проведением каждого курса лечения Мабтера^® следует определять число нейтрофилов в крови, а также регулярно в течение 6 месяцев после прекращения лечения и в случае выявления симптомов инфекции (см. Раздел «Побочные реакции»).

Со стороны кожи

Сообщалось о тяжелых реакциях со стороны кожи, такие как токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса-Джонсона (некоторые с летальным исходом) (см. Раздел «Побочные реакции»). При возникновении указанных реакций со стороны кожи, если есть подозрение на связь с применением препарата Мабтера ^®, лечение следует отменить навсегда.

Иммунизация

Врачам следует пересмотреть статус вакцинации пациента и, если возможно, проследить за тем, чтобы пациент перед началом терапии препаратом Мабтера^® получил все иммунизации в соответствии с действующими рекомендациями.

Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами после терапии препаратом Мабтера^® не изучалось. Таким образом, вакцинация живыми вирусными вакцинами на фоне лечения препаратом Мабтера^® или на фоне уменьшения количества периферических В-клеток не рекомендуется.

Пациентам, получавших лечение препаратом Мабтера^® можно применять вакцины, не содержащие живых компонентов. Однако при применении неживых вакцин может снижаться скорость ответа на вакцинацию. В ходе рандомизированного исследования пациенты с ревматоидным артритом, получавших препарат Мабтера^® и метотрексат, имели подобную частоту ответа на введение анатоксина столбняка (39% против 42%), пониженную частоту ответа на пневмококковой полисахаридную вакцину (43% против 82% по крайней мере до 2 серотипов пневмококковых антител) и KHL-неоантигены (47% против 93%) при проведении вакцинации через 6 месяцев после введения препарата Мабтера^® по сравнению с таковой у пациентов, получавших только метотрексат. Если потребность в вакцинации неживыми вакцинами возникает во время лечения Мабтера ^®, ее следует завершить не менее чем за 4 недели до начала следующего курса лечения Мабтера ^®.

Из общего опыта повторного лечения Мабтера^® в течение одного года пациентов с ревматоидным артритом известно, что количество пациентов с положительным титром антител против S. рneumoniae, гриппа, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы и столбнячного анатоксина была в общем подобной количества пациентов в начале лечения.

Одновременное / последовательное применение других болезнь-модифицирующих противоревматических препаратов пациентам с ревматоидным артритом

Одновременное применение препарата Мабтера^® и противоревматических препаратов, кроме упомянутых в разделах, где описывается показания «ревматоидный артрит» и «дозировки», не рекомендуется.

Данные клинических исследований слишком ограниченными, чтобы на их основании можно было в полной мере оценить безопасность последовательного применения других болезнь-модифицирующих противоревматических препаратов (в том числе ингибиторов фактора некроза опухоли и других иммунобиологических средств) после лечения Мабтера^® (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »). Доступные данные свидетельствуют, что частота клинически значимых инфекций остается неизменной при применении таких лекарственных средств у пациентов, ранее получавших лечение с применением препарата Мабтера ^®, но за такими пациентами необходимо вести тщательное наблюдение относительно признаков инфекций, если после терапии препаратом Мабтера^® применены биологические средства и / или болезнь-модифицирующие противоревматические препараты.

Злокачественные новообразования

Иммуномодулирующие препараты могут увеличивать риск развития злокачественных новообразований. Учитывая ограниченный опыт применения препарата Мабтера^® у пациентов с ревматоидным артритом (см. Раздел «Побочные реакции»), имеющиеся данные не дают оснований говорить о каком повышении риска злокачественных новообразований. Однако в настоящее время нельзя исключить риск развития солидных опухолей.

Вспомогательные вещества

Это лекарственное средство содержит 2,3 ммоль (или 52,6 мг) натрия во флаконе 10 мл и 11,5 ммоль (или 263,2 мг) натрия во флаконе 50 мл, что эквивалентно 2,6% (для флакона 10 мл) и 13,2% (для флакона 50 мл) от рекомендованного ВОЗ максимального потребления натрия 2 г в сутки для взрослых.

Применение противозачаточных средств мужчинами и женщинами

Учитывая длительное время задержки ритуксимаб в организме пациентов с В-клеточным истощением, женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 12 месяцев после окончания терапии препаратом Мабтера ^®.

Беременность

Известно, что иммуноглобулины IgG проникают через плацентарный барьер. Уровень В-лимфоцитов у новорожденных, матери которых получали лечение препаратом Мабтера ^®, не изучали в клинических исследованиях. Достаточно и должным образом контролируемые данные по исследованиям с участием беременных женщин отсутствуют, хотя поступали сообщения о преходящем истощение пула В-клеток и лимфопению у некоторых младенцев, рожденных женщинами, которые получали препарат Мабтера^® во время беременности. Подобные эффекты наблюдались в исследованиях с животными. Поэтому препарат Мабтера^® не следует назначать беременным женщинам, если только польза терапии не превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, попадает ритуксимаб в грудное молоко. Однако с учетом того, что иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, попадают в грудное молоко, и ритуксимаб определяли в молоке лактирующих обезьян, женщинам не следует кормить грудью в период лечения и в течение 12 месяцев после окончания лечения Мабтера ^®.

В исследованиях на животных не выявлено вредного влияния ритуксимаба на репродуктивные органы.

Исследование влияния препарата Мабтера^® на способность управлять автомобилем или другими механизмами не проводились. Фармакологические особенности и профиль побочных реакций, зарегистрированных в настоящее время, указывают на то, что Мабтера^® влиять или оказывать незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами.

Инфузии препарата Мабтера^® следует проводить под наблюдением опытного медицинского персонала в специализированных отделениях, где возможно оказания неотложной помощи (см. Раздел «Особенности применения»).

Медикаментозная премедикация и профилактика.

Перед каждым введением препарата Мабтера^® следует всегда проводить премедикацию с применением жаропонижающего и антигистаминного средства, например парацетамола и дифенгидрамина.

В случае лечения взрослых пациентов с неходжкинской лимфомой и хронической лимфоцитарной лейкемией следует рассмотреть целесообразность применения глюкокортикоидов, если препарат Мабтера^® не применяется в комбинации с химиотерапией, содержащей глюкокортикоиды.

Детям с неходжкинской лимфомой премедикацию парацетамолом и H1 антигистаминным средством (дифенгидрамин или эквивалент) следует осуществлять за 30-60 минут до начала инфузии ритуксимаба (препарата Мабтера ^®). Кроме того, следует применять преднизон (см. Таблицу 2).

Больным ревматоидным артритом премедикацию с применением 100 мг метилпреднизолона следует завершить за 30 минут до инфузии препарата Мабтера ^®, чтобы снизить частоту и тяжесть инфузионных реакций.

Пациентам с гранулематозом и полиангиите (гранулематозом Вегенера) или микроскопическом полиангиите рекомендовано введение метилпреднизолона в дозе 1000 мг/сут в течение 1-3 дней перед первой инфузии препарата Мабтера^® (последнюю дозу преднизолона можно ввести в тот же день, что и первую дозу препарата Мабтера ^®). В дальнейшем пациентам следует внутрь принимать преднизон по 1 мг/кг / сут (не более 80 мг/сут и уменьшать дозу как можно скорее, исходя из клинической необходимости) в течение и после применения препарата Мабтера ^®.

Профилактика пневмонии, вызванной Рneumocystis jirovecii, рекомендуется пациентам с ГПa / МПа во время и после лечения Maбтера^® в соответствии с местными клинических рекомендаций.

Дозировка

Необходимо проверять этикетки лекарственного средства, чтобы убедиться, что пациенту вводят именно ту лекарственную форму (для внутривенного или подкожного введения), которая была ему предназначена.

Неходжкинская лимфома.

Фолликулярная неходжкинская лимфома.

Комбинированная терапия

Рекомендуемая доза Мабтера^® в комбинации с химиотерапией для индукционного лечения ранее не леченных пациентов или пациентов с рецидивирующим / рефрактерными фолликулярными лимфомами составляет 375 мг / м ² поверхности тела в цикл с общей продолжительностью лечения до 8 циклов.

Препарат Мабтера^® следует вводить в 1-й день каждого цикла химиотерапии после введения ГКС компонента химиотерапии, если он предусмотрен схемой лечения.

Поддерживающая терапия.

Ранее нелеченная фолликулярная лимфома.

Ранее нелеченным больным, у которых был получен ответ на индукционную терапию, препарат Мабтера^® назначают в дозе 375 мг / ^м2 1 раз в 2 месяца (через 2 месяца после последней дозы индукционной терапии) до прогрессирования заболевания или в течение максимального периода 2 года (всего 12 инъекций).

Рецидивирующее / рефрактерная фолликулярная лимфома.

Больным с рецидивом / рефрактерным заболеванием, в которых был получен ответ на индукционную терапию, препарат Мабтера^® назначают в дозе 375 мг / ^м2 1 раз в 3 месяца (через 3 месяца после последней дозы индукционной терапии) до прогрессирования заболевания или в течение максимального периода 2 года (всего 8 инфузий).

Монотерапия.

Рецидивирующее / рефрактерная фолликулярная лимфома.

Рекомендуемая доза Мабтера^® при применении в качестве монотерапии для индукционного лечения взрослых пациентов с фолликулярной лимфомой III-IV стадий, резистентных к химиотерапии или находятся в стадии второго или последующего рецидива после химиотерапии, составляет 375 мг / м ² поверхности тела, вводимых в виде внутривенной инфузии 1 раз в неделю в течение 4 недель.

Рекомендуемая доза при повторном лечении препаратом Мабтера^® в качестве монотерапии пациентов, у которых был получен ответ на предыдущую монотерапии препаратом Мабтера^® по поводу рецидивирующей / рефрактерной фолликулярной лимфомы, составляет 375 мг / м ² поверхности тела, вводимых в виде внутривенной инфузии 1 раз в неделю в течение 4 недель.

Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома.

Препарат Мабтера^® следует применять в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP. Рекомендуемая доза Мабтера^® - 375 мг / м ² поверхности тела - вводится в 1 день каждого цикла 8-цикловой химиотерапии после введения ГКС компонента схемы CHOP. Безопасность и эффективность применения препарата Мабтера^® в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами для лечения диффузных В-крупноклеточная неходжкинских лимфом не установлены.

Коррекция дозы в ходе терапии.

Уменьшать дозу препарата Мабтера^® не рекомендуется. Если препарат Мабтера^® вводят в комбинации с химиотерапией, нужно руководствоваться стандартными рекомендациями по снижению дозы химиотерапевтических препаратов.

Хронический лимфолейкоз.

У пациентов с хроническим лимфолейкозом за 48 часов до начала инфузии препарата Мабтера^® необходимо провести профилактику с применением адекватной гидратации и средств, которые уменьшают уровень мочевой кислоты, с целью снижения риска синдрома лизиса опухоли.

При количестве лимфоцитов более 25х10 ⁹ / л рекомендуется назначение преднизона / преднизолона в дозе 100 мг незадолго до инфузии препарата Мабтера^® с целью уменьшения частоты и тяжести острых инфузионных реакций и / или синдрома высвобождения цитокинов.

Рекомендуемая доза Мабтера^® в комбинации с химиотерапией для ранее не леченных больных и больных с рецидивирующим / рефрактерным хроническим лимфолейкозом составляет 375 мг / м ² поверхности тела - вводится в 0-й день первого цикла с последующим введением в дозе 500 мг / м ² поверхности тела - вводится в 1-й день каждого следующего цикла в течение 6 циклов. Химиотерапию следует проводить после инфузии препарата Мабтера ^®.

Ревматоидный артрит.

Курс терапии препаратом Мабтера^® состоит из 2 внутривенных введений препарата по 1000 мг. Рекомендуемая доза Мабтера^® составляет 1000 мг. Последующее введение препарата в дозе 1000 мг проводится через 2 недели.

Потребность в дальнейших курсах должна определяться через 24 недели после предыдущего курса. В это время повторное лечение необходимо проводить, если сохраняются признаки остаточной активности заболевания; иначе повторное лечение следует отложить до восстановления активности заболевания.

Доступные данные свидетельствуют, что клинический ответ обычно достигается в течение 16-24 недель после начального курса лечения. Вопрос о продолжении терапии необходимо повторно рассмотреть относительно пациентов, у которых в течение этого периода времени отсутствуют очевидные доказательства терапевтической пользы.

Гранулематоз с полиангиите и микроскопический полиангиите.

Рекомендуемая доза Мабтера^® с целью индукции ремиссии гранулематозе с полиангиите и микроскопическом полиангиите составляет 375 мг / м ² поверхности тела, что вводится в виде инфузии один раз в неделю в течение 4 недель (всего 4 инфузии).

Дозирование в особых случаях.

Дети.

Неходжкинская лимфома

Детям ≥ 6 месяцев - ® следует применять в сочетании с системной химиотерапией LMB (Lymphome Malin B) (см. Таблицы 2 и 3). Рекомендуемая доза Мабтера^® составляет 375 мг / м ² площади поверхности тела в виде внутривенной инфузии. Коррекция дозы препарата Мабтера^® (кроме по площади поверхности тела) не нужна.

Безопасность и эффективность применения препарата Мабтера^® детям ≥ 6 месяцев - ® не следует применять детям

Таблица 2. Режим дозирования Мабтера^® детям с неходжкинской лимфомой

Таблица 3. План лечения детей с неходжкинской лимфомой: сопутствующая химиотерапия с препаратом Мабтера^®

Больные пожилого возраста (> 65 лет). Больным пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Способ введения.

Препарат Мабтера^® вводят внутривенно инфузионно (медленно) через отдельный катетер.

Нельзя вводить препарат внутривенно струйно или болюсно.

Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением относительно появления синдрома высвобождения цитокинов (см. Раздел «Особенности применения»). Пациенты, у которых развиваются проявления тяжелых реакций, в частности выраженная одышка, бронхоспазм или гипоксия, требующие немедленного прерывания инфузии. После возникновения таких реакций пациентов с неходжкинской лимфомой нужно обследовать на признаки синдрома лизиса опухоли, в том числе провести соответствующие лабораторные анализы, а также рентгенографию грудной клетки для выявления инфильтратов в легких. Инфузии не следует возобновлять, пока полностью не исчезнут все симптомы и нормализуются лабораторные показатели и данные рентгенографии грудной клетки. Тогда инфузию можно возобновить со скоростью, составляющей не более половины начальной скорости. Если такие же тяжелые побочные реакции встречаются и вдруг, следует серьезно обдумать решение о прекращении лечения в конкретном случае.

Реакции легкой или средней тяжести, связанные с инфузией (см. Раздел «Особенности применения»), обычно проходят при уменьшении скорости инфузии. Скорость инфузии можно увеличить при облегчении симптомов.

Первая инфузия

Рекомендованная начальная скорость инфузии составляет 50 мг/ч; через 30 минут ее можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 минут до достижения максимальной скорости 400 мг / час.

Дальнейшие инфузии

Все показания

Дальнейшие инфузии препарата Мабтера^® можно начинать со скорости 100 мг/ч и через каждые 30 минут увеличивать ее на 100 мг/ч до достижения максимальной скорости 400 мг / час.

Дети.

Неходжкинская лимфома

Первая инфузия

Рекомендованная начальная скорость инфузии составляет 0,5 мг/кг / ч (максимально 50 мг / час) скорость инфузии можно увеличивать на 0,5 мг/кг / ч каждые 30 минут при отсутствии гиперчувствительности или инфузионных реакций, максимально до 400 мг / час.

Дальнейшие инфузии

Дальнейшие дозы препарата Мабтера^® можно вводить с начальной скоростью 1 мг/кг / час (максимально 50 мг / час) скорость инфузии можно увеличивать на 1 мг/кг / ч каждые 30 минут, максимально до 400 мг / час.

Только ревматоидный артрит

Альтернативная схема дальнейшего применения с большей скоростью инфузии.

Если у пациента не возникло серьезных инфузионных реакций на первую или следующую инфузию препарата Мабтера^® в дозе 1000 мг при введении по стандартной схеме, вторую и последующие инфузии препарата можно проводить с большей скоростью, вводя препарат в той же концентрации, что и в предыдущих инфузии (4 мг/мл в объеме 250 мл). Препарат вводят со скоростью 250 мг/ч в течение первых 30 минут и со скоростью 600 мг/ч - в течение следующих 90 минут. Если пациент переносит большую скорость инфузии, в дальнейшем препарат можно вводить по этой схеме.

Пациентам с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, в том числе аритмией, или тем, у кого возникали серьезные инфузионные реакции на предварительное применение любого биологического лекарственного средства или ритуксимаб, не следует увеличивать скорость инфузии.

Правила приготовления и хранения раствора

Препарат Мабтера^® поставляется в стерильных без консервантов апирогенной флаконах для одноразового использования.

Набирают нужное количество препарата Мабтера^® в асептических условиях и разводят до расчетной концентрации ритуксимаба (1-4 мг/мл) в инфузионном флаконе (пакете) со стерильным апирогенной 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы. Для перемешивания раствора осторожно переворачивают флакон (пакет) во избежание пенообразования. Следует обеспечить стерильность приготовленного раствора. Поскольку препарат не содержит никаких антибактериальных консервантов или бактериостатических средств, следует соблюдать правила асептики. Препарат перед применением следует сначала осмотреть по посторонних примесей или изменения окраски.

Приготовленный инфузионный раствор препарата Мабтера^® сохраняет физическую и химическую стабильность в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 °C и в течение 12:00 при комнатной температуре.

С микробиологической точки зрения приготовленный раствор нужно использовать немедленно.

Если препарат не используется сразу, то время и условия хранения приготовленного раствора является ответственностью потребителя и не должны превышать 24 ч при температуре от 2 до 8 °C и только тогда, когда приготовления раствора проводилось в контролируемых и валидизированных асептических условиях.

Опыт применения препарата Мабтера^® в дозе, выше одобрены для внутривенного введения, в клинических исследованиях ограничен. В настоящее время самая высокая внутривенная доза Мабтера ^®, была исследована у человека, составляет 5000 мг (2250 мг / ^м2). Эту дозу были применены в клиническом исследовании с увеличением дозы пациентам с хронической лимфоцитарной лейкемией. Дополнительных угроз безопасности пациентов выявлено не было.

В случае передозировки следует немедленно прервать инфузию и пристально наблюдать за состоянием пациента.

В ходе послерегистрационного наблюдения сообщалось о пяти случаях передозировки ритуксимабом. В трех случаях о нежелательных явлениях не сообщалось. В других двух случаях сообщалось о гриппоподобные симптомы при применении ритуксимаба в дозе 1,8 г и о дыхательной недостаточности с летальным исходом при применении ритуксимаба в дозе 2 г

Неходжкинские лимфомы и хронический лимфолейкоз

Общий профиль безопасности применения препарата Мабтера^® при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе определен на основе данных по пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, и на основе данных послерегистрационного наблюдения. Пациенты получали лечение препаратом Мабтера^® или в виде монотерапии (с целью индукционного лечения или поддерживающей терапии после индукционной терапии) или в комбинации с химиотерапией.

Наиболее частые побочные реакции у пациентов, получавших препарат Мабтера ^®, были связаны с инфузионной реакцией и развивались у большинства пациентов во время первой инфузии. Частота появления побочных реакций, связанных с инфузией, существенно уменьшается во время следующих инфузий и составляет менее 1% после введения восьмой дозы Мабтера ^®.

Случаи инфекций (преимущественно бактериальных и вирусных) наблюдались примерно в 30-55% пациентов в течение клинических исследований пациентов с неходжкинской лимфомой и у 30-50% пациентов с хроническим лимфолейкозом.

Частыми серьезными побочными реакциями были такие, которые связаны с инфузионной реакцией (в том числе синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли) инфекции; явления со стороны сердечно-сосудистой системы (см. раздел «Особенности применения»).

Другие серьезные побочные реакции включали реактивации гепатита В и прогрессивными лейкоэнцефалопатией (ПМЛ) (см. Раздел «Особенности применения»).

Далее приводятся побочные реакции, которые наблюдались во время монотерапии препаратом Мабтера^® или при комбинированном лечении с химиотерапией. В каждой группе частоты побочных реакций приводятся в порядке убывания серьезности. Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100 и

Инфекции и инвазии: очень часто - бактериальные инфекции, вирусные инфекции, бронхит *; часто - сепсис, пневмония *, фебрильная инфекция *, опоясывающий лишай *, инфекции дыхательных путей * грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии, острый бронхит *, синусит *, гепатит В ^1;единичные - серьезные вирусные инфекции ^2, пневмоциcтна пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii; редкие - прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, лейкопения, фебрильная нейтропения *, тромбоцитопения *; часто - анемия, панцитопения *, гранулоцитопения *; нечасто - нарушение свертываемости крови, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лимфаденопатия; редкие - преходящее повышение уровня IgM в сыворотке крови частота неизвестна - поздняя нейтропения ^3.

Со стороны иммунной системы: очень часто - инфузионные реакции ^4, ангионевротический отек часто - повышенная чувствительность; единичные - анафилаксия; редкие - синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов ^4, реакция по типу сывороточной болезни; частота неизвестна - острая оборотная тромбоцитопения, связанная с инфузией ^4.

Нарушение обмена веществ, метаболизма: часто - гипергликемия, снижение массы тела, периферические отеки, отеки лица, повышение активности лактатдегидрогеназы, гипокальциемия.

Психические нарушения: нечасто - депрессия, нервозность.

Неврологические нарушения: часто - парестезии, гипестезии, тревога, бессонница, вазодилатация, головокружение, беспокойство, нечасто - извращение вкуса; редкие - периферическая нейропатия, паралич лицевого нерва ^5,частота неизвестна - краниальная нейропатия, потеря другой чувствительности ^5.

Со стороны органов зрения: часто - нарушение слезотечение, конъюнктивит редкие - тяжелая потеря зрения ^5.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: часто - звон в ушах, боль в ушах частота неизвестна - потеря слуха ^5.

Кардиальные нарушения: часто - инфаркт миокарда ^{4 и 6} *, аритмия *, фибрилляция предсердий * тахикардия *, нарушения со стороны сердца *; нечасто - левожелудочковая недостаточность *, суправентрикулярная тахикардия *, желудочковая тахикардия * стенокардия * ишемия миокарда *, брадикардия единичные - тяжелые заболевания сердца ^{4 и 6;}редкие - сердечная недостаточность ^{4 и 6.}

Сосудистые нарушения: часто - артериальная гипертензия, ортостатическая гипотония, артериальная гипотензия редкие - васкулит (преимущественно кожный), лейкоцитокластический васкулит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто бронхоспазм ^4, заболевания дыхательной системы, боль в грудной клетке, одышка, увеличение кашля, насморк; нечасто - астма, облитерирующий бронхиолит, поражения легких, гипоксия; единичные - интерстициальное заболевание легких ^7;редкие - дыхательная недостаточность ^4;частота неизвестна - легочные инфильтраты.

ЖКТ: очень часто - тошнота; часто - рвота, диарея, боль в животе, дисфагия, стоматит, запор, диспепсия, анорексия, раздражение в горле нечасто - вздутие живота, редкие - желудочно-кишечное перфорация ^7.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - зуд, сыпь, алопеция *; часто - крапивница, потливость, ночная потливость, нарушения со стороны кожи *; редкие - тяжелые буллезные кожные реакции, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) ^7.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: часто - мышечный гипертонус, миалгия, боли в суставах, боль в спине, боль в шее, боли.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: редко - почечная недостаточность ^4.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто - лихорадка, озноб, астения, головная боль часто - боль в опухоли, приливы, недомогание, синдром простуды, слабость *, дрожь * полиорганная недостаточность ⁴ *; единичные - боль в месте инфузии.

Обследование: очень часто - снижение уровня IgG.

Для каждой побочной реакции показатель частоты рассчитывался на основе реакций всех степеней тяжести (от легкой до тяжелой), за исключением побочных реакций, обозначенных "*", показатель частоты которых рассчитывался на основе лишь тяжелых реакций (≥3 степени тяжести по общим критериям токсичности национального института рака (NCI)).

¹ В том числе реактивация и первичные инфекции; частота при применении режима R-FC (ритуксимаб-флударабин и циклофосфамид) при рецидивирующем / рефрактерном хроническом лимфолейкозе.

² См. раздел «Инфекции» ниже.

³ См. раздел «Побочные реакции со стороны крови» ниже.

⁴ См. раздел «Инфузионные реакции» ниже. В редких случаях сообщалось о случаях с летальным исходом.

⁵ Симптомы черепно-мозговой нейропатии. Наблюдалось в разное время до нескольких месяцев после завершения терапии препаратом Мабтера ^®.

⁶ Наблюдалось преимущественно у пациентов с ранее перенесенными сердечными заболеваниями и / или кардиотоксическим химиотерапией, а также ассоциировалось преимущественно со связанными с инфузией реакциями.

⁷ В том числе случаи с летальным исходом.

Во время клинических исследований сообщалось о таких побочных явлениях (при этом их частота была такой же или ниже в группе лечения Мабтера^® по сравнению с контрольными группами): токсическое воздействие на кровь, нейтропеническая инфекция, инфекция мочевыводящих путей, сенсорный расстройство, гипертермия.

Во время клинических исследований более чем у 50% пациентов были зарегистрированы симптомы, указывающие на инфузионные реакции, которые наблюдались преимущественно во время первой инфузии и обычно в течение первых 1-2 часов. Эти симптомы в большинстве случаев сочетали горячку, озноб и дрожь. Другие симптомы включали гиперемию, ангионевротический отек, бронхоспазм, рвота, тошнота, крапивница / сыпь, утомляемость, головная боль, раздражение слизистой оболочки горла, ринит, зуд, боль, тахикардию, артериальную гипертензию, гипотензию, одышку, диспепсию, астению и признаки синдрома лизиса опухоли. Тяжелые инфузионные реакции (такие как бронхоспазм, артериальная гипотензия) развивались в около 12% пациентов. В некоторых случаях сообщалось об инфаркте миокарда, фибрилляция предсердий, отек легких и острой оборотную тромбоцитопения. Обострение уже имеющихся сердечных заболеваний, например стенокардии или застойной сердечной недостаточности, или тяжелые явления со стороны сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий), отек легких, полиорганная недостаточность, синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов, почечная недостаточность и дыхательная недостаточность наблюдались с ниже или неизвестной частотой. Частота появления инфузионных симптомов существенно уменьшалась при следующих инфузии и составляла ^®.

Описание отдельных побочных реакций

Инфекции

Мабтера^®Индуцирует В-клеточное истощение примерно в 70-80% пациентов, но только в меньшей части пациентов применение препарата сопровождалось снижением уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови.

О случаях локализованной кандидозной инфекции, а также о случаях опоясывающего лишая сообщалось с более высокой частотой в группах пациентов, в ходе рандомизированных исследований получали препарат Мабтера ^®. Тяжелые инфекции развились примерно у 4% пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера^® в виде монотерапии. Более высокая частота инфекций в целом, в том числе инфекций 3-го или 4-й степени, наблюдалась на фоне поддерживающего лечения Мабтера^® в течение периода продолжительностью до 2 лет по сравнению с группой наблюдения. Не отмечалось кумулятивной токсичности относительно инфекций, зарегистрированных в течение двухлетнего периода лечения. Кроме того, при лечении препаратом Мабтера^® сообщалось о других серьезных вирусные инфекции - первое появление, реактивации или обострения - в некоторых случаях с летальным исходом. Большинство пациентов получали препарат Мабтера^® в комбинации с химиотерапией или в рамках программы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Примерами таких серьезных вирусных инфекций являются инфекции, вызванные вирусами герпеса (цитомегаловирус, вирус ветряной оспы и вирус простого герпеса), вирусом Джона Канингема (JC) (прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)) и вирусом гепатита С. Случаи ПМЛ с летальным исходом, возникающие после прогрессирования заболевания и повторного лечения, также наблюдались во время клинических исследований. Поступали сообщения о случаях реактивации гепатита В, большинство из которых наблюдались у пациентов, получавших препарат Мабтера^® в комбинации с цитотоксической химиотерапией. У пациентов с рецидивирующим / рефрактерным хроническим лимфолейкозом частота вирусного гепатита В степеней 3/4 (реактивация и первичная инфекция) составляла 2% при лечении по схеме R-FC (ритуксимаб, флударабин, циклофосфамид) по сравнению с 0% при лечении по схеме FC (флударабин, циклофосфамид). Прогрессирования саркомы Капоши наблюдалось у пациентов с уже имеющейся саркомой Капоши, получавших ритуксимаб. Указанные случаи наблюдались при применении препарата по незарегистрированным показаниям, а большинство пациентов были ВИЧ-положительными.

Побочные реакции со стороны крови

В клинических исследованиях монотерапии препаратом Мабтера ^®, вводился в течение 4 недель, отклонения в анализе крови наблюдались в меньшем количестве пациентов и обычно были легкими и имели обратимый характер. Тяжелая (степени 3/4) нейтропения возникала в 4,2% пациентов, анемия - у 1,1%, а тромбоцитопения - у 1,7% пациентов. Во время поддерживающего лечения Мабтера^® в течение периода лечения продолжительностью до 2 лет о лейкопения (5% против 2%, степень 3/4) и нейтропения (10% против 4%, степень 3/4) сообщалось чаще, чем в группе наблюдения. Частота тромбоцитопении была низкой ^(® в комбинации с химиотерапией лейкопения степени 3/4 (ритуксимаб-CHOP 88% по сравнению с CHOP 79%, R-FC 23% по сравнению с FC 12%), нейтропения (ритуксимаб-циклофосфамид, винкристин, преднизолон (CVP ) 24% по сравнению с CVP 14%, R-CHOP 97% по сравнению с CHOP 88%, R-FC 30% по сравнению с FC 19% при ранее нелеченном хроническом лимфолейкозе), панцитопения (R-FC 3% по сравнению с FC 1% при ранее нелеченном хроническом лимфолейкозе) обычно наблюдались с высокой частотой по сравнению с применением только химиотерапии. Однако высокая частота нейтропении у пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера^® с химиотерапией, а не ассоциировалась с высокой частотой развития инфекций и паразитарных заболеваний по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. в исследованиях у ранее леченных пациентов с ХЛЛ и пациентов с рецидивирующим / рефрактерным ХЛЛ было установлено, что у 25% пациентов, получавших схему лечения R-FC, нейтропения была три Вало (то есть число нейтрофилов оставалось ниже 1 · 10 ⁹ / л в период с 24-го по 42-й день после введения последней дозы) или развивалась поздно (то есть число нейтрофилов ниже 1 · 10 ⁹ / л после 42-го дня после введения последней дозы у пациентов без длительной нейтропении в анамнезе или у которых произошло восстановление числа нейтрофилов до 42-го дня) после лечения Мабтера^® в сочетании со схемой FC. Нет сообщений о различиях относительно частоты анемии. Сообщалось об отдельных случаях поздней нейтропении, развивалась более чем через четыре недели после последней инфузии препарата Мабтера ^®. В исследовании препарата как лечение первой линии при хроническом лимфолейкозе у пациентов со стадией С по Бинет [Binet] большая частота побочных реакций наблюдалась в группе лечения по схеме R-FC, чем в группе лечения по схеме FC (R-FC 83% против FC 71 %). В исследовании при рецидивирующем / рефрактерном хроническом лимфолейкозе тромбоцитопения 3/4 степени наблюдалась у 11% пациентов в группе лечения по схеме R-FC сравнению с 9% пациентов в группе FC.

В исследованиях препарата Мабтера^® с участием пациентов с Макроглобулинемия Вальденстрема наблюдалось преходящее повышение уровня IgM в сыворотке крови после начала лечения, может сопровождаться повышением вязкости крови и сопутствующими симптомами. Преходящее повышение уровня IgM обычно возвращалось по крайней мере до начального уровня в течение 4 месяцев.

Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

Сообщалось о реакции со стороны сердечно-сосудистой системы во время клинических исследований монотерапии препаратом Мабтера^® в 18,8% пациентов, при этом чаще всего в сообщениях говорилось о явлениях артериальной гипотензии и артериальной гипертензии. Во время инфузий сообщалось о случаях аритмии 3-го или 4-й степеней (в том числе желудочковая и наджелудочковая тахикардия) и стенокардии. На фоне поддерживающего лечения частота нарушений со стороны сердца 3/4 степени была сопоставимой у пациентов, получавших препарат Мабтера ^®, и в группе наблюдения. О явлениях со стороны сердца сообщалось как о серьезных нежелательных явлений (включая фибрилляцию предсердий, инфаркт миокарда, левожелудочковой недостаточностью, ишемию миокарда) у 3% пациентов, получавших препарат Мабтера^® по сравнению с частотой^® в комбинации с химиотерапией частота сердечной аритмии 3-го и 4-й степеней, преимущественно желудочковой аритмии, например тахикардии и мерцания / трепетания предсердий, была выше в группе лечения по схеме R-CHOP (14 пациентов, 6,9%) по сравнению с группой лечения по схеме СНОР (3 пациента, 1, 5%). Эти аритмии развивались или во время инфузии препарата Мабтера ^®, или ассоциировались с провоцирующими состояниями, такими как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или уже имеющиеся заболевания дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Различий между группами лечения по схемам R-CHOP и CHOP по частоте явлений со стороны сердца 3-го и 4-й степеней, в том числе сердечной недостаточности, заболеваний миокарда и проявлений ишемической болезни сердца, не наблюдалось. При хроническом лимфолейкозе общая частота нарушений со стороны сердца 3-го или 4-й степени была низкой как в исследовании препарата как лечение первой линии (4% для схемы лечения R-FC, 3% для схемы лечения FC), так и в исследовании при рецидивирующем / рефрактерном заболевании (4% для схемы лечения R-FC, 4% для схемы лечения FC).

Органы дыхания

Сообщалось о случаях интерстициального заболевания легких, некоторые с летальным исходом.

Неврологические нарушения

Во время лечения (начальная фаза лечения в составе терапии по схеме R-CHOP не более 8 циклов) у четырех пациентов (2%), получавших лечение по схеме R-CHOP, все с факторами риска для сердечно-сосудистой системы, на фоне первого цикла лечения развились острые расстройства мозгового кровообращения тромбоэмболического генеза. Различий между группами лечения по частоте других тромбоэмболических явлений не было. Для сравнения, у трех пациентов (1,5%) в группе лечения по схеме СНОР наблюдались цереброваскулярные явления, развившиеся во время периода последующего наблюдения. При хроническом лимфолейкозе общая частота нарушений со стороны нервной системы 3-го или 4-й степени была низкой как в исследовании первой линии (4% для схемы лечения R-FC, 4% для схемы лечения FC), так и в исследованиях рецидивирующего / рефрактерного заболевания (3% для схемы лечения R-FC, 3% для схемы лечения FC).

Сообщалось о синдроме обратной задней энцефалопатии / синдром обратной задней лейкоэнцефалопатии. Симптомы включали зрительные расстройства, головная боль, эпилепсию и изменения психического состояния, сопровождавшиеся или не сопровождались артериальной гипертензией. Диагноз синдрома обратной задней энцефалопатии / синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии требует подтверждения с помощью томографии головного мозга. В случаях, о которых сообщалось, отмечались определенные факторы риска развития синдрома обратной задней энцефалопатии / синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии, в том числе основное заболевание пациента, артериальная гипертензия, иммуносупрессивная терапия и / или химиотерапия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

В некоторых случаях у пациентов, получавших препарат Мабтера^® для лечения неходжкинской лимфомы, наблюдалась перфорация желудочно-кишечного тракта, иногда летальная. В большинстве таких случаев препарат Мабтера^® предназначался вместе с химиотерапией.

Уровни IgG

В клинических исследованиях поддерживающего лечения Мабтера^® при рецидивирующей / рефрактерной фолликулярной лимфоме медиана уровня IgG находилась ниже нижней границы нормального значения (НМН) ^(®. В группе наблюдения медиана уровня IgG в дальнейшем росла, достигая значения выше НМН, но оставалась неизменной в группе лечения Мабтера ^®. Доля пациентов с уровнем IgG ниже НМН составляла около 60% в группе приема препарата Мабтера^® в течение 2 лет периода лечения, тогда как в группе наблюдения отмечено ее снижение (36% после 2 лет).

Небольшое число случаев гипогаммаглобулинемии (спонтанных и описанных в литературных источниках) наблюдалось у детей, получавших лечение препаратом Мабтера ^®, в некоторых случаях были тяжелыми и требовали длительной заместительной терапии иммуноглобулином. Последствия длительного истощения В-клеток у детей неизвестны.

Со стороны кожи

Очень редко сообщалось о случаях токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдрома Стивенса-Джонсона, некоторые из них были с летальным исходом.

Субпопуляции пациентов (монотерапия препаратом Мабтера ^®)

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет): частота побочных реакций всех степеней тяжести и побочных реакций степени 3/4 у пациентов пожилого возраста была близка к частоте у более молодых пациентов (

Высокое опухолевое нагрузки

У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой частота побочных реакций 3/4 степени была выше по сравнению с пациентами без высокого опухолевого нагрузки (25,6% против 15,4%). Частота побочных реакций всех степеней была сходной в обеих группах пациентов.

Повторное лечение

Количество пациентов, которые сообщили о побочных реакциях при повторном лечении с дополнительными курсами приема препарата Мабтера ^®, была близка к количества пациентов, которые сообщили о побочных реакциях во время первичного лечения (побочные реакции всех степеней и 3/4 степени).

Субпопуляции пациентов (комбинированная терапия препаратом Мабтера ^®)

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)

Частота нежелательных явлений 3/4 степени со стороны крови и лимфатической системы при ранее не леченных или рецидивирующем / рефрактерном хроническом лимфолейкозе была выше у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми пациентами (

Опыт применения у детей с ДВВКЛ / ЛБ / BЛБ / ЛПЛБ

Резюме профиля безопасности

Многоцентровое открытое рандомизированное исследование химиотерапии LMB (Lymphome Malin B) с или без применения препарата Мабтера^® было проведено с участием детей (в возрасте ≥ 6 месяцев -

В общем 309 детей получали препарат Мабтера^® и были включены в популяционный анализ безопасности. Дети, рандомизированные в группу химиотерапии LMB с препаратом Мабтера^® или включены в часть исследования с одной группой, получавших препарат Мабтера^® в дозе 375 мг / ^м2 площади поверхности тела и получили суммарно шесть инфузий препарата Мабтера^® (по две в каждом из двух индукционных курсов и по одной в каждом из двух консолидационных курсов по схеме LMB).

Профиль безопасности препарата Мабтера^® у детей (в возрасте ≥ 6 месяцев - ® к химиотерапии привело к росту риска некоторых событий, в том числе инфекций (включая сепсис), по сравнению с применением только химиотерапии.

Мабтера^®В терапии ревматоидного артрита

Общий профиль безопасности препарата Мабтера^® при ревматоидном артрите определен на основе данных клинических исследований, а также данных послерегистрационного наблюдения.

Профиль безопасности препарата Мабтера^® у пациентов с ревматоидным артритом средней и тяжелой степени подведены в следующем разделе. В клинических исследованиях более 3100 пациентов получили по крайней мере один курс лечения и по ним велось наблюдение в течение периода продолжительностью от 6 месяцев до более 5 лет примерно 2400 пациентов получили два или более курса лечения, из них более 1000 пациентов получили 5 и более курсов. Информация по безопасности, собранная в ходе пострегистрационных наблюдения, отражает ожидаемый профиль нежелательных реакций, наблюдался в клинических исследованиях применения препарата Мабтера^® (см. Раздел «Особенности применения»).

Дополнительно к метотрексата (10-25 мг/нед) пациенты получали 2 курса по 1000 мг Мабтера ^®, разделенные двухнедельным интервалом. Инфузии препарата Мабтера^® проводили после инфузии 100 мг метилпреднизолона; пациенты также принимали преднизон внутрь в течение 15 дней. Для описания частоты побочных реакций используют такие категории: очень часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100 и В каждой группе частоты побочных реакций приводятся в порядке убывания серьезности.

Наиболее частыми побочными реакциями, которые возникали из-за приема препарата Мабтера ^®, были инфузионные реакции. Общая частота инфузионных реакций в клинических исследованиях составила 23% при первой инфузии и уменьшалась при последующих инфузии. Серьезные инфузионные реакции были нераспространенными (0,5% пациентов) и наблюдались преимущественно во время начального курса лечения. Кроме побочных реакций, которые наблюдались в клинических исследованиях ритуксимаба при лечении ревматоидного артрита, в ходе послерегистрационного наблюдения сообщалось о прогрессирующей мультифокальную лейкоэнцефалопатией (см. Раздел «Особенности применения») и реакцию по типу сывороточной болезни.

Инфекции и инвазии: очень часто - инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей; часто - бронхит, синусит, гастроэнтерит, дерматофития стоп; редкие - прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, реактивация гепатита В.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - нейтропения ^1;единичные - поздняя нейтропения ^2;редкие - реакция по типу сывороточной болезни.

Кардиальные нарушения: единичные - стенокардия, фибрилляция предсердий, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда редкие - трепетание предсердий.

Со стороны иммунной системы / общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто - инфузионные реакции ³ (артериальная гипертензия, тошнота, сыпь, гипертермия, зуд, крапивница, раздражение слизистой оболочки горла, приливы, артериальная гипотензия, ринит, озноб, тахикардия, повышенная утомляемость, боль в ротовой полости и глотке, периферический отек, эритема) нечасто - инфузионные реакции ³ (генерализованный отек, бронхоспазм, хрипы, отек гортани, ангионевротический отек, генерализованный зуд, анафилаксия, анафилактоидные реакции).

Нарушение обмена веществ, метаболизма: часто - гиперхолестеринемия.

Неврологические нарушения: очень часто - головная боль; часто - парестезии, мигрень, головокружение, ишиас.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - алопеция редкие - синдром Стивенса-Джонсона ^5, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Психические нарушения: часто - депрессия, тревожность.

ЖКТ: часто - диспепсия, диарея, гастроэзофагеальный рефлюкс, образование язв в полости рта, боль в верхних отделах живота.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: часто - артралгия / мышечно-скелетные боли, остеоартрит, бурсит.

Обследование: очень часто - снижение уровня IgM ^4;частые - снижение уровня IgG ^4.

¹ Частота категории рассчитанная на основе лабораторных данных, собранных в рамках рутинного лабораторного мониторинга в клинических исследованиях.

² Частота категории взята из послерегистрационных данных.

³ Реакции, которые наблюдались во время или в течение 24 часов после инфузии. См. ниже «Инфузионные реакции». Связанные с инфузией реакции могут возникать в результате гиперчувствительности и / или через механизм действия препарата.

⁴ Включая наблюдения, собранные во время рутинного лабораторного мониторинга.

⁵ В том числе летальные случаи.

Многократные курсы лечения

Множественные курсы лечения ассоциируются с профилем побочных реакций, близок к тому, который наблюдался после первого курса лечения. Частота всех побочных реакций после первого курса лечения Мабтера^® была самой течение первых 6 месяцев и затем уменьшалась. Чаще всего наблюдались инфузионные реакции (чаще всего во время первого курса лечения), обострение ревматоидного артрита и инфекции, при этом все явления чаще возникали в течение первых 6 месяцев лечения.

Описание отдельных побочных реакций

Инфузионные реакции

Наиболее частыми побочными реакциями после введения препарата Мабтера^® во время клинических исследований были инфузионные реакции. С 3189 пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера ^®, в 1135 (36%) развилась крайней мере одна инфузионная реакция, при этом в 733 из 3189 (23%) пациентов инфузионная реакция развилась после первой инфузии первого курса лечения Мабтера ^®. Частота инфузионных реакций уменьшается при следующих инфузий. В клинических исследованиях серьезные инфузионные реакции возникали менее чем у 1% (17 из 3189) пациентов. Не отмечалось инфузионных реакций 4-й степени согласно общим токсикологическим критериям (СТС) и случаев смерти в результате инфузионных реакций во время клинических исследований. Количество случаев 3-й степени за СТС и инфузионных реакций, которые привели к отмене лечения, снижалась с курсами и была жидкой, начиная с 3-го курса. Премедикация с помощью введения глюкокортикоидов значительно уменьшала частоту и тяжесть инфузионных реакций (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»). Во время послерегистрационного применения препарата Мабтера^® сообщалось о случаях тяжелых инфузионных реакций со смертельным исходом.

В исследовании безопасности более быстрого введения препарата Мабтера^® больным ревматоидным артритом (РА), пациентам с РА средней или тяжелой степени в активной стадии, у которых не возникало серьезных инфузионных реакции в течение первой исследуемой инфузии или в течение 24 часов после нее, разрешалось вводить препарат в виде 2-часовой инфузии. Пациенты с наличием в анамнезе серьезных инфузионных реакций на биологические препараты для лечения РА исключались из исследования. Частота, тип и тяжесть инфузионных реакций согласовывались с полученными ранее данными. Серьезных инфузионных реакций не наблюдалось.

Инфекции

Общая частота инфекций составляла примерно 94 на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера ^®. Инфекции были преимущественно легкими и умеренными по тяжести и включали, главным образом, инфекции верхних дыхательных путей и инфекции мочевыводящих путей. Частота инфекций, которые были серьезными или требовали введения антибиотиков, составляла примерно 4 на 100 пациенто-лет. Существенного роста частоты серьезных инфекций после многократных курсов лечения Мабтера^® не наблюдалось. Об инфекциях нижних дыхательных путей (в том числе пневмонию) сообщалось в ходе клинических исследований с подобной частотой в группах лечения Мабтера^® и контрольных группах.

Зарегистрированы случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии с летальным исходом после применения препарата Мабтера^® для лечения аутоиммунных заболеваний (ревматоидный артрит и аутоиммунные заболевания, не являются зарегистрированными показаниями к применению препарата, в том числе системная красная волчанка и васкулит).

Зарегистрированы случаи реактивации гепатита В у пациентов с неходжкинской лимфомой, получавших ритуксимаб в комбинации с цитотоксической химиотерапией. Также сообщалось об отдельных случаях реактивации инфекции, вызванной вирусным гепатитом В у пациентов с ревматоидным артритом, получавших лечение препаратом Мабтера^® (см. Раздел «Особенности применения»).

Явления со стороны сердечно-сосудистой системы

О серьезных явления со стороны сердечно-сосудистой системы сообщалось с частотой 1,3 на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера^® по сравнению с 1,3 на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших плацебо. Увеличение количества пациентов, у которых развились явления со стороны сердечно-сосудистой системы (все или серьезные), в течение многократных курсов лечения не наблюдалось.

Неврологические явления

Получены сообщения о случаях синдрома обратной задней энцефалопатии (СЗЗЕ) / синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии (СЗЗЛ). Признаки и симптомы охватывали нарушение зрения, головная боль, судороги и изменение психического состояния с гипертензией или без нее. Диагноз СЗЗЕ / СЗЗЛ необходимо подтвердить с помощью обследования головного мозга методами визуализации. В зарегистрированных случаях имелись признаны факторы риска развития СЗЗЕ / СЗЗЛ, в том числе сопутствующая патология, гипертензия, иммуносупрессивная терапия и / или химиотерапия.

Нейтропения

При применении препарата Мабтера^® сообщалось о случаях нейтропении, большинство из которых была транзиторного и легкой или умеренной степени тяжести. Нейтропения может наблюдаться через несколько месяцев после применения препарата Мабтера^® (см. Раздел «Особенности применения»).

В плацебо-контролируемых периодах клинических исследований в 0,94% (13/1382) пациентов, получавших лечение ритуксимабом, и в 0,27% (2/731) пациентов группы плацебо развилась тяжелая нейтропения.

О нейтропенической явления, включая тяжелую позднюю нейтропения и персистирующей нейтропенией, редко сообщалось во время послерегистрационного применения. Некоторые из этих явлений ассоциировались с летальным инфекциями.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень редко сообщалось о случаях токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдрома Стивенса-Джонсона, некоторые из них были с летальным исходом.

Отклонение лабораторных показателей от нормы

Гипогаммаглобулинемия (уровень IgG или IgМ ниже нижней границы нормы) наблюдалась у пациентов с ревматоидным артритом, получавших лечение препаратом Мабтера ^®. Не наблюдалось повышения общей частоты инфекций или серьезных инфекций после снижения уровня IgG или IgМ (см. Раздел «Особенности применения»).

Небольшое число случаев гипогаммаглобулинемии (спонтанных и описанных в литературных источниках) наблюдалось у детей, получавших лечение препаратом Мабтера ^®, иногда такие случаи были тяжелыми и требовали длительной заместительной терапии иммуноглобулином. Последствия длительного истощения В-клеток у детей неизвестны.

Мабтера^®При терапии гранулематозе с полиангиите (ГПА) и микроскопического полиангиите (МПА)

В исследовании 1 ГПА / МПА 99 взрослых пациентов получали лечение препаратом Мабтера^® (375 мг / м ² один раз в неделю в течение 4 недель) и ГКС для индукции ремиссии ГПА и МПА. Ниже указаны побочные реакции, которые наблюдались в течение 6 месяцев в ≥ 5% пациентов, получавших препарат Мабтера ^®, и с большей частотой чем в группе сравнения, в пилотном клиническом исследовании.

Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения (7%).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея (18%), диспепсия (6%), запор (5%).

Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: периферические отеки (16%).

Со стороны иммунной системы: синдром высвобождения цитокинов (5%).

Инфекции и инвазии: инфекции мочевыводящих путей (7%), бронхит (5%), опоясывающий лишай (5%), назофарингит (5%).

Обследование:Снижение уровня гемоглобина (6%).

Расстройства обмена веществ и питания: гиперкалиемия (5%).

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: спазмы в мышцах (18%), артралгия (15%), боль в спине (10%), слабость в мышцах (5%), боль в мышцах и костях (5%), боль в конечностях (5%).

Со стороны нервной системы: головокружение (10%), тремор (10%).

Психические расстройства: бессонница (14%).

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: кашель (12%), одышка (11%), носовое кровотечение (11%), заложенность носа (6%).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: акне (7%).

Сосудистые расстройства: артериальная гипертензия (12%), приливы (5%).

Отдельные побочные реакции

Инфузионные реакции

В исследовании 1 ГПА / МПа (исследования индукции ремиссии у взрослых) инфузионные реакции определялись как любое побочное явление, которое развилось в течение 24 часов инфузии и считалось исследователем как связано с инфузией в выборке для оценки безопасности. 99 пациентов получали лечение препаратом Мабтера^® и в 12% из них развилась как минимум один инфузионная реакция. Все инфузионные реакции были 1-го или 2-й степени тяжести по критериям СТС. Наиболее распространены инфузионные реакции включали синдром высвобождения цитокинов, приливы, першение в горле и тремор. Мабтера^® применялась в сочетании с внутривенными ГКС, которые могут уменьшать частоту и тяжесть инфузионных реакций.

Инфекции

В исследовании 1 ГПА / МПА общая частота инфекций составляла примерно 237 на 100 пациенто-лет (95% ДИ 197-285) по состоянию на первичную конечную точку 6 месяцев. Инфекции были преимущественно легкой или умеренной степени тяжести и состояли из инфекции верхних дыхательных путей, опоясывающего герпеса и инфекций мочевыводящих путей. Частота серьезных инфекций составляла примерно 25 на 100 пациенто-лет. Наиболее частой серьезной инфекцией в группе лечения Мабтера^® была пневмония (4%).

Злокачественные новообразования

В исследовании 1 ГПА / МПА частота злокачественных новообразований у пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера^® в клиническом исследовании ГПА и МПА, составляла 2 на 100 пациенто-лет на общую для всех пациентов дату закрытия исследования (когда закончился период наблюдения для последнего пациента). По стандартизированным коэффициентом частоты, частота злокачественных новообразований была подобна таковой у пациентов с васкулитом, что ассоциировался с антинейтрофильных цитоплазматическими антителами.

Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

В исследовании 1 ГПА / МПА явления со стороны сердца возникали с частотой примерно 273 на 100 пациенто-лет (95% ДИ 149-470) по состоянию на первичную конечную точку 6 месяцев. Частота серьезных кардиальных явлений составила 2,1 на 100 пациенто-лет (95% доверительный интервал 3-15). Чаще всего сообщалось о тахикардию (4%) и фибрилляции предсердий (3%) (см. Раздел «Особенности применения»).

Неврологические явления

Получены сообщения о случаях синдрома обратной задней энцефалопатии (СЗЗЕ) / синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии (СЗЗЛ) при аутоиммунных заболеваниях. Симптомы охватывали нарушение зрения, головная боль, судороги и изменение психического состояния с гипертензией или без нее. Диагноз СЗЗЕ / СЗЗЛ необходимо подтвердить с помощью обследования головного мозга методами визуализации. В зарегистрированных случаях имелись признаны факторы риска развития СЗЗЕ / СЗЗЛ, в том числе сопутствующая патология, гипертензия, иммуносупрессивная терапия и / или химиотерапия.

Реактивация гепатита В

Во время послерегистрационного применения препарата Мабтера^® у пациентов с гранулематозом с полиангиите и микроскопическом полиангиите наблюдались случаи реактивации гепатита В, иногда были летальными.

Гипогаммаглобулинемия

Гипогаммаглобулинемия (снижение уровня IgA, IgG или IgM ниже нижней границы нормы) наблюдалась у пациентов с гранулематозом с полиангиите и микроскопическом полиангиите, получавших лечение препаратом Мабтера ^®. В исследовании 1 ГПА / МПА на месяца 6 в группе препарата Мабтера^® в 27%, 58% и 51% пациентов с нормальными уровнями иммуноглобулинов на начальном уровне были низкие уровни IgA, IgG и IgM соответственно, по сравнению с 25%, 50% и 46 % в группе циклофосфамида. У пациентов с низким уровнем IgA, IgG или IgM не наблюдалось увеличения частоты общих инфекций или серьезных инфекций.

Нейтропения

В исследовании 1 ГПА / МПА в 24% пациентов в группе препарата Мабтера^® (один курс) и у 23% пациентов в группе циклофосфамида развивалась нейтропения 3 или более высокой степени по критериям CTC. Нейтропения НЕ ассоциировалась с отмеченным увеличением частоты серьезных инфекций у пациентов, получавших препарат Мабтера ^®. Влияние многократных курсов лечения Мабтера^® на развитие нейтропении не изучали в клинических исследованиях у пациентов с гранулематозом с полиангиите и микроскопическом полиангиите.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Очень редко сообщалось о случаях токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдрома Стивенса-Джонсона, некоторые из них были с летальным исходом.

2 года 6 месяцев.

Хранить при температуре от 2 до 8 °C во внешней картонной упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте.

Флаконы по 100 мг / 10 мл № 2, по 500 мг / 50 мл № 1 в картонной коробке.

По рецепту.

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд

Рош Диагностикс ГмбХ

Адрес

Вурмисвег, 4303 Кайсераугст, Швейцария

Сандхоферштрассе 116, 68305 Маннхайм, Германия