Сероквель XR таблетки покрытые пленочной оболочкой пролонгированного действия по 200 мг 6 блистеров по 10 шт

Фармакодинамика

Механизм действия. Кветиапин — атипичный антипсихотик. Кветиапин и его активный плазменный метаболит норкветиапин взаимодействуют с многими нейротрансмиттерными рецепторами. Кветиапин и норкветиапин проявляют сродство к рецепторам серотонина (5НТ₂) в головном мозгу и рецепторам допамина D₁ и D₂. Именно эта комбинация рецепторного антагонизма с большей селективностью 5НТ₂ относительно рецепторов D₂, как предполагается, способствует клиническим антипсихотическим эффектам и низкой склонности к экстрапирамидным побочным симптомам препарата Сероквель XR. Кроме того, норкветиапин имеет высокое сродство к серотониновым 5НТ₁-рецепторам. Кветиапин и N-дезалкилкветиапин также имеют высокое сродство к гистаминергическим и адренергическим α₁-адренорецепторам и меньшее сродство к адренергическим α₂-адренорецепторам. Кветиапин не имеет существенного сродства к холинергическим мускариновым или бензодиазепиновым рецепторам.

Фармакодинамические эффекты. Результаты изучения экстрапирамидных симптомов (ЭПС) в доклинических исследованиях показали, что кветиапин отличается от стандартных антипсихотических средств и имеет атипичный профиль. Кветиапин не вызывает повышенной чувствительности допаминового D₂-рецептора после продолжительного применения. Кветиапин приводит лишь к слабой каталепсии при применении доз, эффективно блокирующих допаминовый D₂-рецептор. Кветиапин демонстрирует селективность относительно лимбической системы, вызывая при хроническом применении деполяризационную блокаду мезолимбических, но не нигростриатальных допаминовых нейронов. После острого и хронического применения у сенсибилизированных галоперидолом или у нативных обезьян Cebus кветиапин демонстрирует минимальную дистоническую лабильность. Результаты этих тестов прогнозируют, что Сероквель XR должен иметь минимальную склонность к развитию ЭПС. Также было сделано предположение, что средства с меньшей склонностью к ЭПС могут также иметь меньшую склонность вызывать тардитивную дискинезию (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Клиническая эффективность. Эффективность препарата Сероквель XR в лечении шизофрении была продемонстрирована в одном 6-недельном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с шизофренией, которые соответствовали критериям DSM-IV, и в одном активно-контролируемом исследовании перехода с приема таблеток Сероквель на Сероквель XR клинически стабильных пациентов с шизофренией.

Основной переменной в плацебо-контролируемом исследовании было изменение исходных показателей до конечной оценки по общей шкале PANSS. Сероквель XR 400, 600 и 800 мг/сут служил причиной статистически значимого уменьшения выраженности психотических симптомов по сравнению с плацебо. Эффективность доз 600 и 800 мг превышала эффект дозы 400 мг.

В 6-недельном активно-контролируемом исследовании перевода основной переменной было количественное соотношение пациентов, которые продемонстрировали отсутствие эффективности, то есть прекратившие лечение в пределах исследования из-за отсутствия эффективности или чья общая оценка по шкале PANSS повысилась на ≥20% от момента рандомизации к любому визиту. У пациентов в стабилизированном состоянии при применении препарата Сероквель с быстрым высвобождением, в дозе 400–800 мг, эффективность сохранялась, если пациентам меняли лечение на эквивалентную дозу препарата Сероквель XR 1 раз в сутки.

В продолжительном исследовании у стабильных пациентов с шизофренией, получающих поддерживающую терапию Сероквелем XR на протяжении 16 нед, Сероквель XR был более эффективным, чем плацебо в предупреждении рецидива. Оцениваемые риски рецидива через 6 мес лечения составляли 14,3% в группе лечения Сероквелем XR по сравнению с 68,2% в группе плацебо. Средняя доза составляла 669 мг. Дополнительных результатов относительно безопасности лечения Сероквелем XR на протяжении 9 мес (в среднем 7 мес) не получено. В частности, частота сообщений о побочных явлениях, связанных с ЭПС и увеличением массы тела, не повышалась при продолжительном лечении препаратом.

Отсутствие индукции ЭПС считается характерным признаком атипичных антипсихотиков.

В двух исследованиях монотерапии в лечении маниакальных эпизодов от умеренной до тяжелой степени кветиапин продемонстрировал более высокую эффективность, чем плацебо относительно снижения маниакальных симптомов на 3-й и 12-й неделе. Данных продолжительных исследований, которые бы демонстрировали эффективность кветиапина по предотвращению дальнейших маниакальных или депрессивных эпизодов, нет. Данные о применении кветиапина в комбинации с дивалпроексом или литием для лечения умеренных или тяжелых маниакальных эпизодов на 3-й и 6-й неделе являются ограниченными; однако комбинированная терапия переносилась хорошо. Данные продемонстрировали аддитивный эффект на 3-й неделе. Другое исследование не продемонстрировало аддитивного эффекта на 6-й неделе. Данных о применении комбинированной терапии 6 нед не существует. Средняя доза кветиапина на последней неделе составляла около 600 мг/сут, около 85% пациентов принимали дозу в пределах 400–800 мг/сут.

В плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией, частота возникновения побочных явлений со стороны цереброваскулярной системы на 100 пациенто-лет в группе кветиапина была не выше, чем у пациентов, получавших плацебо.

В одном продолжительном исследовании (до 2 лет лечения), в котором оценивали предупреждение возникновения следующего эпизода у пациентов с маниакальными, депрессивными или смешанными эпизодами, кветиапин был лучше по сравнению с плацебо относительно увеличения периода времени до любого следующего эпизода (маниакального, смешанного или депрессивного) у пациентов с биполярным расстройством І типа. Данные исследования показали, что у пациентов с ответом на кветиапин при переходе на лечение литием время до развития следующего эпизода не увеличивается в отличие от группы продолжительного лечения кветиапином.

Фармакокинетика. При пероральном применении кветиапин хорошо всасывается и активно метаболизируется. Около 83% кветиапина связывается с белками плазмы крови. Пиковые молярные концентрации в равновесном состоянии активного метаболита норкветиапина составляют 35% от таковых для кветиапина.

Фармакокинетика кветиапина и норкветиапина является линейной в пределах одобренных доз. Кинетика кветиапина не отличается у мужчин и женщин.

Сероквель XR достигает С_max в плазме крови приблизительно через 6 ч после применения (Т_max). Сероквель XR демонстрирует пропорциональную дозозависимую фармакокинетику для доз до 800 мг включительно при применении 1 раз в сутки. C_max и AUC для препарата Сероквель XR, который применяют 1 раз в сутки, являются сопоставимыми с теми, которые достигаются при такой же общей суточной дозе кветиапина фумарата, таблеток с немедленным высвобождением (Сероквель — таблетки, покрытые оболочкой), который применяют 2 раза в сутки. T_½ кветиапина и норкветиапина составляет около 7 и 12 ч соответственно.

Средний клиренс кветиапина у пациентов пожилого возраста приблизительно на 30–50% ниже, чем у лиц в возрасте 18–65 лет.

Средний плазменный клиренс кветиапина был сниженным приблизительно на 25% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина — 30 мл/мин/1,73 м²), однако индивидуальные величины клиренса находятся в пределах, характерных для здоровых лиц. С мочой выводится 5% средней молярной фракции дозы свободного кветиапина и активного метаболита норкветиапина.

Кветиапин активно метаболизируется в печени. Использование радиоактивно меченого кветиапина показало, что 5% кветиапина не метаболизируется и выводится в неизмененном виде с мочой или калом. Около 73% радиоактивной метки выводится с мочой и 21% — с калом. Средний плазменный клиренс кветиапина снижается приблизительно на 25% у лиц с известной печеночной недостаточностью (стабильный алкогольный цирроз). Поскольку кветиапин в значительной мере метаболизируется в печени, у лиц с печеночной недостаточностью ожидается повышение его уровня в плазме крови. Для таких пациентов может понадобиться коррекция дозы (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Исследования in vitro установили, что CYP 3A4 является основным ферментом, ответственным за метаболизм кветиапина. Норкветиапин в основном образуется и выводится с помощью CYP 3A4.

Выявлено, что кветиапин и несколько его метаболитов (включая норкветиапин) оказывают слабое ингибирующее действие относительно ферментов цитохрома P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 и 3A4 in vitro. Ингибирование CYP in vitro отмечают лишь при концентрациях, которые приблизительно в 5–50 раз превышают таковые при применении доз 300–800 мг/сут у человека. Основываясь на полученных in vitro результатах, не следует ожидать, что одновременное назначение кветиапина с другими препаратами приведет к клинически выраженному угнетению метаболизма другого препарата, метаболизм которого зависит от цитохрома P450. В исследованиях на животных выявлено, что кветиапин может индуцировать ферменты цитохрома P450. Однако в специфическом исследовании взаимодействия у пациентов с психозом не было выявлено повышения активности цитохрома P450 после применения кветиапина.

При исследовании влияния пищи на биодоступность кветиапина установлено, что пища с высоким содержанием жиров приводит к статистически значимому повышению C_max и AUC препарата Сероквель XR, то есть с 44 до 52% и с 20 до 22% соответственно для таблеток 50 и 300 мг. Сероквель XR следует принимать не менее чем за 1 ч до приема пищи.

Сероквель xr показан для лечения шизофрении, включая предупреждение рецидива у пациентов со стабильным течением шизофрении, которые получали поддерживающую терапию сероквелем xr.

Сероквель XR показан для лечения биполярного расстройства:

• для лечения умеренных и тяжелых маниакальных эпизодов при биполярном расстройстве;
• для лечения эпизодов больших депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве;
• для предупреждения следующего эпизода заболевания у пациентов с биполярным расстройством, у пациентов с маниакальными или депрессивными эпизодами, при которых лечение кветиапином эффективно.

Сероквель xr следует применять 1 раз в сутки натощак (не менее чем за 1 ч до приема пищи). таблетки глотать целыми, не разламывая, не разжевывая и не измельчая.

Взрослые

Лечение шизофрении и маниакальных эпизодов от умеренной до тяжелой степени при биполярном расстройстве. Суточная доза в начале терапии составляет 300 мг в 1-й день и 600 мг во 2-й день. Рекомендованная суточная доза составляет 600 мг. Однако при клинической обоснованности дозу можно повысить до 800 мг/сут.

Дозу следует корректировать в пределах эффективной дозы 400–800 мг/сут в зависимости от клинической эффективности и переносимости лечения. Для поддерживающей терапии шизофрении коррекции дозы не требуется.

Лечение депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве. Сероквель XR следует применять перед сном. Суточная доза в первые 4 дня лечения составляет 50 мг (1-й день), 100 мг (2-й день), 200 мг (3-й день) и 300 мг (4-й день). Рекомендованная суточная доза составляет 300 мг. В клинических исследованиях не отмечено дополнительного преимущества в группе применения 600 мг по сравнению с группой 300 мг. Доза 600 мг может быть эффективной у отдельных пациентов. Дозы выше 300 мг должен назначать врач с опытом лечения биполярного расстройства. Клинические исследования показывают, что у отдельных пациентов, в случае возникновения проблем, связанных с непереносимостью препарата, можно рассмотреть вопрос о снижении дозы до минимальной — 200 мг.

Для предупреждения следующего эпизода заболевания при биполярном расстройстве. Для предупреждения следующих маниакальных, смешанных или депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве, пациенты, у которых был получен ответ при применении Сероквеля XR для неотложного лечения биполярного расстройства, должны продолжать лечение препаратом Сероквель XR в той же дозе, вечером. Дозу Сероквель XR можно корректировать в зависимости от клинического ответа и переносимости индивидуально, в пределах диапазона доз 300–800 мг/сут. Важно, чтобы для поддерживающей терапии применяли наиболее низкие эффективные дозы.

Переход с применения препарата Сероквель, таблетки с немедленным высвобождением действующего вещества. Для более удобного дозирования пациентов, принимающих отдельные дозы препарата Сероквель (таблетки с немедленным высвобождением действующего вещества), можно перевести на Сероквель XR в эквивалентной общей суточной дозе, которую принимают 1 раз в сутки. Для обеспечения поддержания клинического ответа может быть необходим период титрования дозы.

Лица пожилого возраста. Как и другие антипсихотики, Сероквель XR следует с осторожностью применять у лиц пожилого возраста, особенно в начале лечения и в начале подбора дозы. Может понадобиться более медленное титрование дозы препарата Сероквель XR, а суточная терапевтическая доза может быть более низкой, чем у пациентов молодого возраста. Средний плазменный клиренс кветиапина был снижен на 30–50% у лиц пожилого возраста по сравнению с пациентами более молодого возраста. У пациентов пожилого возраста следует начинать лечение с дозы 50 мг/сут. Дозу можно повышать постепенно на 50 мг/сут до достижения эффективной дозы в зависимости от клинического ответа и переносимости лечения у каждого конкретного пациента.

Дети. Безопасность и эффективность препарата Сероквель XR для лечения детей и подростков не исследовали.

Нарушение функции почек. Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с нарушением функции почек.

Нарушение функции печени. Кветиапин активно метаболизируется в печени. Поэтому препарат Сероквель XR следует применять с осторожностью у пациентов с известными нарушениями функции печени, особенно на протяжении начального периода подбора дозы. У пациентов с нарушениями функции печени лечение следует начинать с дозы 50 мг/сут. Дозу следует повышать постепенно на 50 мг/сут до достижения эффективной дозы в зависимости от клинического ответа и переносимости лечения у каждого отдельного пациента.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому компоненту препарата.

Одновременное применение ингибиторов цитохрома P450 3A4, таких как ингибиторы ВИЧ-протеазы, азольные противогрибковые средства, эритромицин, кларитромицин и нефазодон.

При приеме кветиапина наиболее часто сообщалось о таких побочных реакциях: сонливость, головокружение, сухость во рту, астения легкой степени, запор, тахикардия, ортостатическая гипотензия и диспепсия.

Как и при лечении другими антипсихотиками, увеличение массы тела, синкопе, злокачественный нейролептический синдром, лейкопения и периферические отеки ассоциировались с приемом кветиапина.

Частота возникновения побочных явлений при лечении кветиапином приведена ниже по такой классификации: очень часто (1/10), часто (1/100, 1/10), нечасто (1/1000, 1/100), редко (1/10 000, 1/1000) и единичные случаи (1/10 000).

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — лейкопения¹; нечасто — эозинофилия, тромбоцитопения; частота неизвестна: нейтропения¹.

Со стороны иммунной системы: нечасто — гиперчувствительность; очень редко — анафилактические реакции ⁶.

Со стороны эндокринной системы: часто — гиперпролактинемия^{1, 6}.

Нарушения метаболизма и трофики: часто — усиление аппетита; очень редко — сахарный диабет^{1, 5, 6}.

Психические нарушения: часто — необычные сны и кошмарные сновидения.

Со стороны нервной системы: очень часто — головокружение^{4, 17}, сонливость^2, 17, головная боль; часто — обморок⁴; очень редко — судороги^{1, 17}; отдельные — тардитивная дискинезия⁶.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — тахикардия⁴, ортостатическая гипотензия^{4, 17}.

Со стороны органа зрения: часто — нечеткость зрения.

Со стороны дыхательной системы, органов средостения и грудной клетки: часто — ринит.

Со стороны ЖКТ: очень часто — сухость во рту; часто — запор, диспепсия; нечасто — дисфагия⁸.

Гепатобилиарные нарушения: редко — желтуха⁶; единичные — гепатит⁶.

Со стороны кожи и подкожных тканей: отдельные — ангионевротический отек⁶, синдром Стивенса — Джонсона⁶.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: очень редко — приапизм, галакторея.

Общие нарушения и состояние в месте введения: очень часто — симптомы отмены препарата^{1, 10}; часто — легкая астения, периферические отеки, раздражительность; редко — злокачественный нейролептический синдром¹.

Изменение лабораторных показателей: очень часто — повышение уровня ТГ в сыворотке крови¹¹, повышение уровня общего ХС (преимущественно ХС ЛПНП)¹², увеличение массы тела⁹; часто — повышение уровня сывороточных трансаминаз (АлАТ, AсАТ)³, уменьшение количества нейтрофилов, повышение глюкозы крови до гипергликемического уровня⁷; нечасто — повышение уровня ГГТ³, уменьшение количества тромбоцитов¹⁴, повышение уровней КФК в крови¹⁵.

¹См. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.

²Может возникать сонливость, обычно в первые 2 нед лечения, исчезающая, как правило, при дальнейшем применении кветиапина.

³У некоторых пациентов на фоне применения кветиапина отмечали асимптоматическое повышение уровня трансаминаз сыворотки крови (АлАТ, АсАТ) или ГГТ. Показатели обычно приходили в норму при дальнейшем применении кветиапина.

⁴Как и другие антипсихотические средства, имеющие свойства блокаторов α-₁-адренорецепторов, кветиапин способен вызвать ортостатическую гипотензию, сопровождающуюся головокружением, тахикардией и в некоторых случаях — синкопе, особенно в начале титрования дозы (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

⁵Очень редко отмечали обострение уже имеющегося сахарного диабета.

⁶Определение частоты этих побочных реакций проводили только по данным постмаркетингового наблюдения для Сероквеля быстрого высвобождения.

⁷Не менее 1 раза уровень глюкозы натощак составлял 126 мг/дл (7,0 ммоль/л), постпрандиальный уровень — 200 мг/дл (11,1 ммоль/л).

⁸Повышение частоты возникновения дисфагии на фоне применения кветиапина по сравнению с плацебо отмечали лишь в клинических исследованиях биполярной депрессии.

⁹Основано увеличении массы тела на более чем 7% по сравнению с исходной. Происходит преимущественно в первые недели лечения.

¹⁰Чаще всего в кратковременных плацебо-контролируемых клинических исследованиях монотерапии по изучению симптомов отмены препарата выявляли такие симптомы: бессонница, тошнота, головная боль, диарея, головокружение и раздражительность. Частота этих реакций значительно снижалась через 1 нед после прекращения лечения.

¹¹Уровень ТГ 200 мг/дл (2,258 ммоль/л) по меньшей мере — 1 раз.

¹²Уровень ХС 240 мг/дл (6,2064 ммоль/л) по меньшей мере — 1 раз.

¹³См. текст далее.

¹⁴Тромбоциты 100·10⁹/л по меньшей мере — 1 раз.

¹⁵Исходя из сообщений клинических исследований о побочных реакциях повышения уровней КФК в крови, не связанных со злокачественным нейролептическим синдромом.

¹⁶Уровни пролактина (пациенты в возрасте 18 лет): 20 мкг/л (869,56 пкмоль/л) мужчины: 30 мкг/л (1304,34 пкмоль/л) женщины — в любое время.

¹⁷Может приводить к падению.

При применении нейролептиков очень редко сообщалось о случаях удлинения интервала Q–T, вентрикулярной аритмии, внезапной смерти, остановки сердца и полиморфной желудочковой тахикардии, и такие эффекты, предполагается, характерны для всего класса.

В кратковременных, по трем направлениям лечения, плацебо-контролируемых клинических исследованиях препарата Сероквель XR при лечении шизофрении общая частота возникновения экстрапирамидных побочных явлений составляла 7,5% для Сероквеля XR; 7,7% — для Сероквеля, таблеток, покрытых оболочкой, и 4,7% — для плацебо без доказательств зависимости от дозы. Частота возникновения отдельных экстрапирамидных побочных явлений (например акатизия, экстрапирамидные нарушения, тремор, дискинезия, дистония, возбуждение и ригидность мышц) была обычно низкой и не превышала 3% в любой из групп лечения.

В кратковременных плацебо-контролируемых клинических исследованиях препарата Сероквель, таблетки с немедленным высвобождением действующего вещества, который применяли для лечения биполярной мании, совокупная частота возникновения экстрапирамидных явлений не отличалась от плацебо.

Лечение кветиапином ассоциировалось с незначительным дозозависимым снижением уровня тиреоидного гормона, особенно общего Т₄ и свободного Т₄. Снижение общего и свободного Т₄ было максимальным на протяжении первых 2–4 нед лечения препаратом Сероквель без дальнейшего снижения при продолжительном лечении. Почти во всех случаях прекращение лечения препаратом Сероквель ассоциировалось с восстановлением уровня общего и свободного Т₄ независимо от продолжительности лечения. Меньшее снижение уровней общего Т₃ и обратимого Т₃ выявляли лишь при приеме в максимальных дозах. Уровень тироксинсвязывающего глобулина оставался неизменными и в целом соответствующего повышения ТТГ не отмечали, что свидетельствует о том, что кветиапин не вызывает клинически значимого гипотиреоза.

Суицид/суицидальные мысли или клиническое ухудшение. депрессия при биполярном расстройстве ассоциирована с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, членовредительства и суицида (событий, связанных с суицидом). такой риск сохраняется до достижения выраженной ремиссии. поскольку улучшение может не наступать на протяжении первых недель лечения или дольше, за состоянием пациентов необходимо тщательно наблюдать до улучшения состояния. согласно общему клиническому опыту, риск суицида может возрастать на ранних этапах улучшения.

В клинических исследованиях при участии пациентов с большими депрессивными эпизодами при биполярном расстройстве повышенный риск возникновения событий, связанных с суицидом, отмечали у молодых взрослых пациентов в возрасте до 25 лет, которые получали лечение кветиапином, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (3,0% по сравнению с 0% соответственно).

Кроме того, необходимо учитывать потенциальный риск возникновения событий, связанных с суицидом, после резкого прекращения лечения кветиапином, по причине известных факторов риска при заболевании, по поводу которого проводится лечение.

Сонливость. Применение кветиапина сопровождалось сонливостью и подобными симптомами, такими как седация. В клинических исследованиях лечения пациентов с биполярной депрессией такие симптомы возникали обычно в первые 3 дня терапии и были преимущественно слабо или умеренно выраженными. Необходим более частый осмотр пациентов с биполярной депрессией, у которых возникает выраженная сонливость, на протяжении первых 2 нед с момента возникновения сонливости и до ее исчезновения. Или может понадобиться прекращение лечения.

Сердечно-сосудистые заболевания. Сероквель XR следует с осторожностью применять у пациентов с имеющимися сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями или другими состояниями, которые могут привести к гипотензии. Кветиапин может вызывать ортостатическую гипотензию, особенно в начале титрования дозы, поэтому в таких случаях необходимо снизить дозу или более продолжительно ее титровать.

Судороги. В контролируемых клинических исследованиях не отмечено различий между частотой возникновения судорог у пациентов, принимавших кветиапин или плацебо. Как и при лечении другими антипсихотическими препаратами, рекомендуется соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с судорогами в анамнезе.

Экстрапирамидные симптомы. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях частота экстрапирамидных симптомов у пациентов с большими депрессивными эпизодами в структуре биполярного расстройства в группе кветиапина была более высокой, чем в группе плацебо.

Тардитивная дискинезия. При появлении признаков и симптомов тардитивной дискинезии следует рассмотреть необходимость снижения дозы или прекращения применения Сероквеля XR.

Злокачественный нейролептический синдром. Злокачественный нейролептический синдром может быть связан с лечением антипсихотиками, включая кветиапин. Клинические проявления включают гипертермию, изменение психического состояния, ригидность мышц, вегетативную нестабильность и повышение уровня КФК. В таком случае следует прекратить применение Сероквеля XR и начать соответствующее лечение.

Тяжелая нейтропения. В клинических исследованиях по изучению препарата Сероквель XR нечасто сообщалось о тяжелой нейтропении (количество нейтрофилов 0,5·10⁹/л). Большинство случаев тяжелой нейтропении возникало в течение нескольких месяцев после начала лечения кветиапином. Очевидной дозозависимости нет. Вероятные факторы риска нейтропении включают уже существующую лейкопению и медикаментозно индуцированную нейтропению в анамнезе. Применение кветиапина у пациентов с количеством нейтрофилов 1·10⁹/л следует прекратить. Необходимо наблюдать пациентов относительно выявления у них признаков и симптомов инфекции и контролировать количество нейтрофилов (пока оно не будет превышать 1,5·0⁹/л).

Взаимодействия (см. также ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Сопутствующее применение кветиапина с мощным индуктором печеночного фермента, таким как карбамазепин или фенитоин, существенно снижает концентрацию кветиапина в плазме крови, что может привести к снижению эффективности терапии кветиапином. У пациентов, получающих индуктор печеночных ферментов, лечение Сероквелем XR можно начинать лишь в том случае, если польза от применения препарата Сероквель XR превышает риск отмены индуктора печеночных ферментов. Важно, чтобы любые изменения применения индуктора происходили постепенно и при необходимости заменить его на неиндуктор (например натрия вальпроат).

Гипергликемия. Во время лечения кветиапином сообщалось о случаях гипергликемии или обострения сахарного диабета, выявленного у пациента ранее. Пациентам с сахарным диабетом или с факторами риска развития сахарного диабета рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг.

Липиды. Повышение уровней липидов и ХС отмечали в клинических исследованиях применения кветиапина. При повышении уровней липидов следует назначить соответствующее лечение.

Метаболический риск. Учитывая изменения, которые зафиксированы в клинических исследованиях относительно показателей массы тела, глюкозы крови и липидов, существует вероятность ухудшения профиля метаболического риска у отдельных пациентов, при котором необходимо назначить соответствующее лечение.

Удлинение интервала Q–T. В клинических исследованиях и во время применения согласно Инструкции для медицинского применения кветиапин не вызывал устойчивого увеличения абсолютных интервалов Q–T. Однако при передозировке отмечали удлинение интервала Q–T. Как и в случае с другими антипсихотиками, следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями или удлиненным интервалом Q–T в семейном анамнезе. Необходимо соблюдать осторожность при назначении кветиапина одновременно с препаратами, удлиняющими интервал Q–T, а также при сопутствующем применении с нейролептиками, особенно у лиц пожилого возраста, пациентов с врожденным синдромом удлинения интервала Q–T, застойной сердечной недостаточностью, гипертрофией сердца, гипокалиемией или гипомагниемией.

Отмена приема препарата. После внезапного прекращения применения антипсихотиков, включая кветиапин, были описаны острые симптомы отмены, такие как тошнота, рвота и бессонница. Поэтому рекомендуется постепенное прекращение приема препарата.

Пациенты пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией. Сероквель XR не рекомендуется для лечения пациентов с психозом, связанным с деменцией.

В рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях у больных деменцией при применении некоторых атипичных антипсихотиков отмечали повышение приблизительно в 3 раза риска возникновения побочных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы. Механизм такого повышения риска неизвестен. Повышенный риск не может быть исключен для других антипсихотиков или для других категорий пациентов. Сероквель XR необходимо применять с осторожностью у пациентов с факторами риска инсульта.

По данным метаанализа применения атипичных антипсихотиков известно, что пациенты пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией, составляют группу повышенного риска смерти по сравнению с плацебо. Тем не менее, в двух 10-недельных плацебо-контролируемых исследованиях по изучению кветиапина у пациентов пожилого возраста с деменцией причинной связи между лечением кветиапином и смертью не установлено.

Лактоза. Таблетки Сероквель XR содержат лактозу. У пациентов с редкой наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью и/или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять это лекарственное средство.

Дополнительная информация. Данные относительно применения кветиапина в комбинации с дивалпроексом или литием при маниакальных эпизодах умеренной или тяжелой степени являются ограниченными; однако комбинированная терапия переносилась хорошо (см. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Эти данные продемонстрировали получение аддитивного эффекта на 3-й неделе лечения. Другое исследование не продемонстрировало аддитивного эффекта на 6-й неделе. Данных относительно комбинированного применения 6 нед нет.

Дисфагия. При применении кветиапина отмечена дисфагия. Следует с осторожностью применять кветиапин у пациентов, у которых повышен риск возникновения аспирационной пневмонии.

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ). На фоне применения нейролептических средств отмечали случаи ВТЭ. Поскольку у пациентов, которые применяют нейролептики, часто выявляют приобретенные факторы риска развития ВТЭ, все возможные факторы риска возникновения ВТЭ необходимо определить до и во время лечения Сероквелем пролонгированного действия и принять меры предосторожности.

Период беременности и кормления грудью. Безопасность и эффективность применения кветиапина для лечения в период беременности не установлены. До настоящего времени нет доказательств отрицательного воздействия, полученных в исследованиях на животных, вероятное влияние на органы зрения плода не изучали. Поэтому в период беременности Сероквель XR следует назначать только тогда, когда ожидаемая польза применения оправдывает потенциальный риск. У новорожденных, матери которых принимали кветиапин в период беременности, отмечали симптомы отмены препарата.

Степень экскреции кветиапина в грудное молоко неизвестна. Поэтому женщинам необходимо рекомендовать прекратить кормление грудью во время приема Сероквеля XR.

Дети. Безопасность и эффективность Препарата Сероквель XR для лечения детей и подростков не исследовали.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Учитывая основное действие кветиапина на ЦНС, препарат может влиять на виды деятельности, требующие концентрации внимания. Поэтому пациентам не рекомендуется управлять транспортными средствами и работать с механизмами, пока не будет установлена индивидуальная чувствительность к такому влиянию.

Учитывая то, что кветиапин, в первую очередь, действует на цнс, сероквель xr следует с осторожностью применять в комбинации с другими препаратами, оказывающими подобное действие, а также с алкоголем.

Цитохром P450 (CYP) 3A4 является ферментом, в основном отвечающим за метаболизм кветиапина. При исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев сопутствующее применение кветиапина (25 мг) с кетоконазолом (ингибитором CYP 3A4) вызывало повышение AUC кветиапина в 5–8 раз. Таким образом, сочетанное применение кветиапина с ингибиторами CYP 3A4 противопоказано. Также не  рекомендуется принимать кветиапин одновременно с грейпфрутовым соком.

В исследовании многократного применения дозы у пациентов с целью оценки фармакокинетики кветиапина, который назначали до и во время лечения карбамазепином (индуктором печеночного фермента), сочетанное применение карбамазепина существенно повышало клиренс кветиапина. Это повышение клиренса снижало системную экспозицию кветиапина (измеряемое по AUC) до уровня, который составлял в среднем 13% от экспозиции во время применения самого кветиапина, хотя у некоторых пациентов отмечали бо`льший эффект. Вследствие этого взаимодействия могут создаваться более низкие концентрации в плазме крови, что может повлиять на эффективность терапии Сероквелем XR.

Сочетанное применение кветиапина и фенитоина (еще одного индуктора микросомального фермента) вызывало повышение клиренса кветиапина приблизительно на 450%. У пациентов, получающих индуктор печеночного фермента, начинать терапию Сероквелем XR можно лишь в том случае, если врач считает, что польза от применения Сероквеля XR превышает риск, связанный с отменой препарата индуктора печеночного фермента. Важно, чтобы любые изменения в приеме индуктора были постепенными, и, если необходимо, его следует заменить неиндуктором (например натрия вальпроатом).

Фармакокинетика кветиапина существенно не меняется при сопутствующем применении таких антидепрессантов, как имипрамин (известный ингибитор CYP 2D6) или флуоксетин (известный ингибитор CYP 3A4 и CYP 2D6).

Сочетанное применение таких антипсихотиков, как рисперидон или галоперидол, не вызывало существенных изменений в фармакокинетике кветиапина. Одновременное применение кветиапина и тиоридазина вызывало повышение клиренса кветиапина приблизительно на 70%.

При сочетанном применении циметидина фармакокинетика кветиапина не менялась.

Фармакокинетика лития не менялась при его одновременном применении с кветиапином.

Фармакокинетика натрия вальпроата и кветиапина при их сочетанном применении в клинически значимой степени не менялась.

Исследований взаимодействия с препаратами, влияющими на сердечно-сосудистую систему, не проводили.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кветиапина с лекарственными средствами, нарушающими электролитный баланс или удлиняющими интервал Q–T.

У пациентов, которые применяли кветиапин, отмечали случаи ошибочных положительных результатов ферментного иммуноанализа на определение метадона и трициклических антидепрессантов. Рекомендуется проверять сомнительные результаты скринингового иммуноанализа с помощью соответствующего хроматографического метода.

В клинических исследованиях сообщалось о выживании при острой передозировке до 30 г кветиапина. большинство пациентов с передозировкой не сообщали о побочных явлениях, или они полностью выздоравливали при наличии таковых явлений. сообщалось о летальных случаях в клиническом исследовании после передозировки 13,6 г кветиапина. согласно опыту постмаркетингового применения, сообщения о передозировке кветиапина, приводящие к летальному исходу, коме или удлинению интервала q–t, были очень редкими.

У пациентов с имеющимся тяжелым сердечно-сосудистым заболеванием существует повышенный риск эффекта передозировки (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

В целом признаки и симптомы, о которых сообщалось, были следствием усиления известных фармакологических эффектов препарата, таких как сонливость и седация, тахикардия и артериальная гипотензия.

Специфического антидота кветиапина нет. При признаках тяжелой передозировки необходимо проведение интенсивной терапии, включая восстановление и поддержание проходимости дыхательных путей, обеспечение адекватной оксигенации и вентиляции легких, мониторинг и поддержку деятельности сердечно-сосудистой системы. Поскольку профилактику абсорбции при передозировке не изучали, необходимо промывание желудка (после интубации, если пациент находится без сознания), а также применение активированного угля и слабительного средства.

Тщательный медицинский контроль и мониторинг должны длиться до полного выздоровления пациента.

При температуре не выше 30 °с.

Действующее вещество :

Таблетки по 50 мг: 1 таблетка содержит 57,56 мг кветиапина фумарата, что соответствует 50 мг кветиапина;

Таблетки по 200 мг: 1 таблетка содержит 230,26 мг кветиапина фумарата, что соответствует 200 мг кветиапина;

Таблетки по 300 мг: 1 таблетка содержит 345,38 мг кветиапина фумарата, что соответствует 300 мг кветиапина;

Таблетки по 400 мг: 1 таблетка содержит 460,50 мг кветиапина фумарата, что соответствует 400 мг кветиапина;

Другие составляющие :

Лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; натрия цитрат; магния стеарат; гипромеллоза 2208; гипромеллоза 2910; полиэтиленгликоль 400; титана диоксид (Е 171);

Для таблеток по 50, 200 и 300 мг – железа оксид желтый (Е 172);

Для таблеток по 50 мг – железа оксид красный (E 172).

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, пролонгированного действия.

Основные физико-химические свойства:

50 мг:

Капсуловидная двувыпуклая таблетка персикового цвета, покрытая пленочной оболочкой, с гравировкой 'ХR 50' с одной стороны и гладкая с другой;

200 мг:

Капсуловидная двухвыпуклая таблетка желтого цвета, покрытая пленочной оболочкой, с гравировкой 'ХR 200' с одной стороны и гладкая с другой;

300 мг:

Капсуловидная двояковыпуклая таблетка светло-желтого цвета, покрытая пленочной оболочкой,

С гравировкой 'XR 300' с одной стороны и гладкая с другой;

400 мг:

Капсулоподобная двухвыпуклая таблетка белого цвета, покрытая пленочной оболочкой, с гравировкой 'ХR 400' с одной стороны и гладкая с другой.

Средства, действующие на нервную систему. Антипсихотические средства. Цветиапин. Код ATX N05A H04.

Фармакодинамика

Механизм действия

Кветиапин является атипичным антипсихотическим лекарственным средством. Кветиапин и его активный плазменный метаболит, норкветиапин взаимодействуют со многими нейротрансмиттерными рецепторами. Кветиапин и норкветиапин проявляют родство с серотониновыми (5НТ2) и допаминовыми D1- и D2-рецепторами головного мозга. Именно эта комбинация рецепторного антагонизма с большей селективностью к 5НТ2, чем к рецепторам D2, считается способствующей клиническим антипсихотическим эффектам и низкой склонности к экстрапирамидным побочным симптомам препарата Сероквель XR по сравнению с типичными антипсихотическими препаратами.

Кветиапин не имеет родства с переносчиком норадреналина и имеет низкое родство с серотониновыми 5НТ1А-рецепторами, тогда как норкветиапин имеет высокое родство с обеими субстанциями. Ингибирование норкветиапином, а также частичное агонистическое действие на 5HT1A-рецепторы может способствовать терапевтической эффективности сероквеля XR как антидепрессанта. Кветиапин и норкветиапин обладают высоким родством с гистаминергическими рецепторами и альфа1-адренорецепторами и умеренное родство с альфа2-адренорецепторами. Кветиапин также имеет низкое сродство или не имеет родства с мускариновыми рецепторами, тогда как норкветиапин имеет умеренное или высокое сродство с несколькими подтипами рецепторов мускарина.

Фармакодинамические эффекты

Кветиапин активен в тестах на антипсихотическую активность, такую как условно-рефлекторное избегание. Он также блокирует действие допаминовых агонистов, которые измеряются или поведенчески или электрофизиологически, и повышает концентрацию допаминовых метаболитов, нейрохимический индекс ингибирования D2-рецепторов.

Фармакокинетика

Абсорбция

Кветиапин хорошо всасывается после перорального применения. Высокая концентрация (Tmax) кветиапина и норкветиапина в плазме крови достигается приблизительно через 6 ч после приема сероквеля XR. Пиковые молярные концентрации в равновесном состоянии активного метаболита норкветиапина составляют 35% таких для кветиапина.

Фармакокинетика кветиапина и норкветиапина линейна и пропорциональна дозам 800 мг включительно при применении 1 раз в сутки. При сравнении одинаковых общих суточных доз сероквеля XR, который принимали 1 раз в сутки, с сероквелем немедленного высвобождения (кветиапина фумарат немедленного высвобождения), который принимали дважды в сутки, площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) одинаковая, но максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) была на 13% ниже в равновесном состоянии. При сравнении сероквеля XR с сероквелем немедленного высвобождения AUC метаболита норкветиапина была ниже на 18% для сероквеля XR.

В ходе исследования, в котором изучали влияние пищи на биодоступность кветиапина, было установлено, что продукты с высоким содержанием жиров вызывают статистически значимое повышение Cmax и AUC сероквеля XR примерно на 50% и 20% соответственно. Нельзя исключить, что эффект препарата, содержащего кветиапин, может быть более высоким под влиянием пищи с высоким содержанием жиров. Легкая пища не оказывает значительного влияния на Cmax и AUC кветиапина. Сероквель XR рекомендуется принимать один раз в сутки натощак.

Распределение

Приблизительно 83% кветиапина связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм

Кветиапин активно метаболизируется в печени, использование радиоактивно меченого кветиапина выявило, что менее 5% кветиапина не метаболизируется и выводится в неизмененном виде с мочой или калом.

Вывод

Периоды полувыведения кветиапина и норкветиапина составляют примерно 7 и 12 часов соответственно. Приблизительно 73% радиоактивной метки выводится с мочой и 21% – с калом. С мочой выводится менее 5% от общей радиоактивности средней молярной фракции дозы свободного кветиапина и активного метаболита норкветиапина у человека.

Особые популяции

Пол

Фармакокинетика кветиапина у женщин и мужчин не отличается.

Лица пожилого возраста

Средний клиренс кветиапина у пожилых людей примерно на 30 – 50 % ниже, чем у взрослых людей в возрасте 18 – 65 лет.

Нарушение почечной функции

Средний плазменный клиренс кветиапина был снижен примерно на 25% у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин/1,73 м ² ), однако индивидуальные величины клиренса находятся в пределах, характерных для здоровых лиц.

Нарушение печеночной функции

Средний плазменный клиренс кветиапина снижается примерно на 25% у пациентов с известным нарушением функции печени (стабильный алкогольный цирроз). Поскольку кветиапин значительно метаболизируется в печени, у пациентов с нарушением функции печени ожидается повышение его уровня в плазме крови. Для таких пациентов может потребоваться корректировка дозы.

Сероквель XR показан для лечения:

• Шизофрении, включая профилактику возникновения рецидива у пациентов со стабильным течением шизофрении, получавших поддерживающую терапию Сероквелем XR.

• Биполярное расстройство, в частности:

o для лечения умеренных и тяжелых маниакальных эпизодов при биполярном расстройстве;

o для лечения тяжелых депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве;

o для профилактики рецидива заболевания у пациентов с биполярным расстройством, у пациентов с маниакальными или депрессивными эпизодами, при которых лечение Сероквелем XR является эффективным.

• Как дополнительная терапия при тяжелых депрессивных эпизодах у пациентов с тяжелым депрессивным расстройством (ТДР), у которых зафиксирован субоптимальный ответ на монотерапию антидепрессантами. До начала терапии врачу необходимо тщательно изучить профиль безопасности сероквеля XR.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому компоненту препарата.

Противопоказано одновременное применение ингибиторов цитохрома P450 3A4, таких как ингибиторы ВИЧ-протеазы, азольные противогрибковые препараты, эритромицин, кларитромицин и нефазодон.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Учитывая первоочередное влияние кветиапина на ЦНС, кветиапин следует с осторожностью применять в сочетании с другими лекарственными препаратами центрального действия и алкоголем.

Необходимо проявлять осторожность при лечении пациентов, применяющих другие препараты с антихолинергическими (мускариновыми) эффектами.

Цитохром Р450 (CYP) ЗА4 – это фермент, предпочтительно отвечающий за цитохром Р450-опосредованный метаболизм кветиапина. При исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев сопутствующее применение кветиапина (доза 25 мг) с кетоконазолом, ингибитором CYP ЗА4, приводило к повышению AUC кветиапина в 5-8 раз. В связи с этим сопутствующее применение кветиапина с ингибиторами CYPЗА4 противопоказано. Также не рекомендуется употреблять грейпфрутовый сок при лечении кветиапином.

Во время исследования многократного применения дозы для оценки фармакокинетики кветиапина, который назначали до и во время лечения карбамазепином (который, как известно, является индуктором печеночного фермента), сопутствующее применение карбамазепина существенно повышало клиренс кветиапина. Это повышение клиренса снижало системную экспозицию кветиапина (измеряемого по площади AUC) до уровня, в среднем составлявшего 13% экспозиции при применении только кветиапина, хотя у некоторых пациентов наблюдался больший эффект. Вследствие этого взаимодействия могут образовываться более низкие концентрации кветиапина в плазме крови, что может влиять на эффективность терапии сероквельом XR.

Сопутствующее применение кветиапина и фенитоина (еще одного индуктора печеночного фермента) приводило к значительному повышению клиренса кветиапина примерно на 450%. Начать терапию кветиапином пациентам, применяющим индуктор печеночного фермента, можно лишь при условии, что, по мнению врача, польза от применения кветиапина преобладает на рисках, связанных с отменой индуктора печеночного фермента. Важно проводить любую замену индуктора постепенно и в случае необходимости заменить его неиндуктором (например, натрия вальпроатом). См. раздел «Особенности применения».

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при сопутствующем применении таких антидепрессантов, как имипрамин (известный ингибитор CYP 2D6) или флуоксетин (известный ингибитор CYP 3A4 и CYP 2D6).

Сопутствующее применение таких антипсихотиков, как рисперидон или галоперидол, не влекло существенных изменений в фармакокинетике кветиапина. Одновременное применение кветиапина и тиоридазина приводило к повышению клиренса кветиапина примерно на 70%.

Фармакокинетика кветиапина не изменялась после одновременного назначения с циметидином.

Фармакокинетика лития не изменялась при одновременном назначении с кветиапином.

В 6-недельном рандомизированном исследовании при сравнении применения комбинации литий и Сероквель XR и комбинации плацебо и Сероквель XR у взрослых пациентов, страдающих острой манией, в группе с добавлением лития по сравнению с группой с добавлением плацебо наблюдалось повышение частоты случаев возникновения тремора), сонливости и увеличения массы тела (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Отсутствовали клинически значимые изменения фармакокинетики вальпроата натрия и кветиапина при одновременном их назначении. Ретроспективное исследование с участием детей и подростков, получавших вальпроат, кветиапин или оба препарата, выявило более высокую частоту возникновения лейкопении и нейтропении в группе комбинированного лечения, чем в группах монотерапии.

Официальные исследования взаимодействия с наиболее распространенными сердечно-сосудистыми препаратами не проводились. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кветиапина с лекарственными средствами, нарушающими электролитный баланс или удлиняющими интервал QT. У пациентов, применявших кветиапин, отмечались случаи положительных ложных результатов ферментного иммуноанализа на наличие метадона и трициклических антидепрессантов. Рекомендуется проверять сомнительные результаты скринингового иммуноанализа с помощью соответствующего хроматографического метода.

Поскольку сероквель XR показан для лечения шизофрении, биполярного расстройства и сопутствующего лечения депрессивных эпизодов у пациентов с ТДР, следует тщательно рассмотреть профиль безопасности препарата, учитывая установленный конкретному пациенту диагноз и дозу, которую он принимает.

Длительная эффективность и безопасность сопутствующей терапии для пациентов с ТДР не оценивались, однако изучались долговременная эффективность и безопасность монотерапии препаратом для взрослых пациентов.

Дети

Сероквель XR не рекомендуется для применения детям из-за отсутствия данных, свидетельствующих о его применении этой возрастной группе. Клинические исследования кветиапина показали, что кроме известного профиля безопасности, определенного для взрослых, частота некоторых нежелательных явлений выше у детей, чем у взрослых (повышенный аппетит, рост уровня пролактина в сыворотке крови и экстрапирамидные симптомы), а также выявлено одно явление, что ранее не наблюдалось в ходе исследований с участием взрослых пациентов (повышение АД). Кроме того, у детей и подростков наблюдались изменения показателей функции щитовидной железы.

Следует также отметить, что отсроченное влияние лечения Сероквелем XR на рост и половое созревание не изучалось в течение более 26 недель. Длительное влияние на когнитивное и поведенческое развитие неизвестно.

Во время плацебо-контролируемых клинических исследований Сероквеля XR с участием пациентов детского и подросткового возраста лечение кветиапином сопровождалось повышенной по сравнению с плацебо частотой экстрапирамидных симптомов (ЭПС) у пациентов, леченных по поводу шизофрении и биполярной мании (см. раздел «П.

Суицид/суицидальные мысли или клиническое ухудшение

Депрессия связана с повышенным риском суицидальных мыслей, самоповреждений и суицидов (суицидальных событий и проявлений). Этот риск сохраняется до наступления значимой/достоверной ремиссии. Поскольку улучшение может не наблюдаться в течение первых нескольких или более недель лечения, пациентам следует тщательно наблюдать до наступления такого улучшения. Согласно общему клиническому опыту риск суицида может возрастать на ранних стадиях выздоровления.

Кроме того, врачам необходимо учитывать потенциальный риск суицидальных событий и проявлений после резкого прекращения лечения кветиапином из-за наличия известных факторов риска при лечимом заболевании.

Другие психические заболевания, по которым назначается кветиапин, также могут быть связаны с повышенным риском суицидальных событий и проявлений. При этом такие состояния могут протекать одновременно с тяжелыми депрессивными эпизодами. Таким образом, при лечении пациентов с другими психическими расстройствами следует принимать такие же меры предосторожности, как и при лечении пациентов с тяжелыми депрессивными эпизодами.

Известно, что пациенты с суицидальными событиями и проявлениями в анамнезе или демонстрирующие значительный уровень суицидального мышления до начала терапии имеют более высокий риск суицидальных мыслей или попыток суицида и должны находиться под наблюдением во время лечения. Метаанализ плацебо-контролируемых клинических исследований антидепрессантов у взрослых пациентов с психическими расстройствами показал повышение риска суицидального поведения при применении антидепрессантов по сравнению с плацебо у пациентов в возрасте до 25 лет.

Тщательное наблюдение за пациентами, в частности из группы высокого риска, должно дополнять медикаментозное лечение, особенно на ранних этапах лечения и после изменения дозы. Пациентов (и лиц, ухаживающих за пациентами) следует предупредить о необходимости отслеживания какого-либо клинического ухудшения, суицидального поведения или мыслей и необычных изменений в поведении и немедленного обращения за медицинской помощью при наличии этих симптомов.

В краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с тяжелыми депрессивными эпизодами при биполярном расстройстве наблюдался повышенный риск суицидальных событий и проявлений у молодых пациентов (до 25 лет), которых лечили кветиапином, по сравнению с теми, кто получал плаце против 0% соответственно). В клинических исследованиях среди пациентов с ВДР частота суицидальных событий и проявлений у молодых пациентов (до 25 лет) составляла 2,1% (3/144) в группе, принимавшей кветиапин, и 1,3% (1/75) в группе. плацебо. Популяционный ретроспективный анализ применения кветиапина при лечении пациентов с большим депрессивным расстройством выявил повышение риска самоповреждения и суицида у пациентов от 24 до 64 лет без самоповреждений в анамнезе при применении кветиапина с другими антидепрессантами.

Метаболический риск

Учитывая выявленный риск ухудшения метаболического профиля, в т. ч. с изменениями массы тела, уровня глюкозы (см. Гипергликемия) и липидов в крови, которые наблюдались во время клинических исследований, необходимо оценивать метаболические показатели пациента в начале лечения, а изменения этих показателей следует регулярно контролировать в течение курса лечения. Ухудшение этих показателей следует корректировать с учетом клинической целесообразности.

Экстрапирамидные симптомы

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием взрослых пациентов применение кветиапина было связано с повышением частоты экстрапирамидных симптомов по сравнению с плацебо у пациентов, получавших лечение при тяжелых депрессивных эпизодах на фоне биполярного расстройства и тяжелого депрессивного расстройства.

Применение кветиапина было связано с развитием акатизии, которая характеризовалась субъективно неприятным или вызывающим стресс, беспокойством и потребностью двигаться, что часто сопровождалось неспособностью неподвижно сидеть или стоять. Возникновение этих явлений наиболее возможно в течение первых нескольких недель лечения. Для пациентов, у которых развиваются эти симптомы, увеличение дозы может оказаться вредным.

Тардивная дискинезия

При возникновении признаков и симптомов тардивной дискинезии следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или отмене кветиапина. Симптомы тардивной дискинезии могут ухудшаться или даже появляться после отмены лечения (см. раздел Побочные действия).

Сонливость и головокружение

Лечение кветиапином было связано с сонливостью и подобными симптомами, такими как седация. В клинических исследованиях лечения пациентов с биполярной депрессией и большим депрессивным расстройством такие симптомы обычно возникали в течение первых 3 дней лечения и преимущественно от легкой до умеренной интенсивности. Пациентам, у которых возникает тяжелая сонливость, могут потребоваться более частые наблюдения по меньшей мере в течение 2 недель после возникновения сонливости или до исчезновения симптомов, а также может потребоваться рассмотреть вопрос о прекращении лечения.

Ортостатическая гипотензия

Лечение кветиапином было ассоциировано с ортостатической гипотензией и сопутствующим головокружением, которые, как и сонливость, обычно возникают в период титрования начальной дозы. Это может вызвать рост частоты случайных травм (падения), особенно у пожилых людей. В связи с этим пациентам следует рекомендовать быть осторожными, пока они не привыкнут к возможным эффектам лекарственного средства.

Кветиапин следует с осторожностью применять пациентам с установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями, цереброваскулярными заболеваниями или другими состояниями, которые могут привести к гипотензии. Следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или более длительном ее титровании в случае возникновения ортостатической гипотензии, особенно у пациентов с фоновым сердечно-сосудистым заболеванием.

Синдром апноэ во сне

Сообщалось о наличии синдрома апноэ во сне у пациентов, применяющих кветиапин. Кветиапин следует с осторожностью применять пациентам, которые параллельно получают препараты, подавляющие центральную нервную систему и имеющие случаи апноэ во сне в анамнезе или находящиеся в группе риска. Это, в частности, пациенты с чрезмерным весом/ожирением или пациенты мужского пола.

Судороги

Контролируемые клинические исследования не выявили разницы в частоте возникновения судорог у пациентов, принимавших кветиапин или плацебо. Отсутствуют данные о частоте возникновения судорог у пациентов с эпилепсией в анамнезе. Как и при лечении другими антипсихотическими препаратами, рекомендуется с осторожностью назначать препарат для лечения пациентов с приступами эпилепсии в анамнезе (см. Побочные реакции).

Злокачественный нейролептический синдром

Злокачественный нейролептический синдром был ассоциирован с лечением антипсихотическими препаратами, включая кветиапин. Клинические проявления включают гипертермию, изменение психического статуса, мышечную ригидность, вегетативную нестабильность и повышение уровня креатинфосфокиназы. В этом случае следует прекратить применение кветиапина и провести медикаментозное лечение.

Тяжелая нейтропения и агранулоцитоз

Тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов 9/л) наблюдалась в клинических исследованиях кветиапина. Большинство случаев тяжелой нейтропении возникали в течение двух месяцев после начала лечения кветиапином. Явная связь с дозой не была установлена. В течение постмаркетингового периода некие случаи были смертельными. Возможные факторы риска возникновения нейтропении включают предварительно существующее снижение количества лейкоцитов (Л) и нейтропению, вызванную лекарственными средствами, в анамнезе. Однако некоторые случаи наблюдались у пациентов без предварительно существующих факторов риска. Кветиапин следует отменить у пациентов с количеством нейтрофилов 9/л. Следует наблюдать признаки и симптомы инфекции и количество нейтрофилов у пациентов (до превышения уровня 1,5 × 10 ⁹ /л).

Следует рассмотреть возможность возникновения нейтропении у пациентов с инфекцией и лихорадкой, особенно при отсутствии очевидного благоприятного фактора (-ов), и проводить ее коррекцию с учетом клинической целесообразности.

Необходимо посоветовать пациентам немедленно сообщать о появлении признаков/симптомов, указывающих на агранулоцитоз или инфекцию (такие как лихорадка, слабость, заторможенность или боль в горле) в любое время во время лечения препаратом Сероквель XR. Таким пациентам необходимо своевременно проводить определение количества лейкоцитов и абсолютного количества нейтрофилов (АКН), особенно при отсутствии предрасполагающих факторов.

Антихолинергические (мускариновые) эффекты

Норкветиапин, активный метаболит кветиапина, имеет сродство с несколькими подтипами рецепторов мускарина от умеренной до сильной степени. Это влияет на ПРЛС, отражая антихолинергические эффекты при применении кветиапина в рекомендованных дозах, при одновременном применении с другими антихолинергическими препаратами и при передозировке. Кветиапин следует с осторожностью применять пациентам, получающим препараты с антихолинергическим (мускариновым) эффектом. Кветиапин следует с осторожностью применять пациентам с диагнозом или анамнезом задержки мочеиспускания, клинически значимой гипертрофией простаты, кишечной непроходимостью или связанными с этим состояниями, повышенным внутриглазным давлением или закрытоугольной глаукомой.

Взаимодействия

См. раздел См. также раздел «Взаимодействия с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Одновременное применение кветиапина и сильного индуктора печеночного фермента, такого как карбамазепин или фенитоин, существенно снижает концентрацию кветиапина в плазме крови, что может влиять на эффективность терапии кветиапином. У пациентов, получающих индуктор печеночного фермента, лечение кветиапином следует начинать только при условии, что, по мнению врача, польза от назначения кветиапина превосходит риск отмены индуктора печеночного фермента. Важно проводить любую замену индуктора постепенно и в случае необходимости заменить его неиндуктором (например, натрия вальпроатом).

Масса тела

Сообщалось об увеличении массы тела у пациентов, лечившихся кветиапином, что следует контролировать и корректировать с учетом клинической целесообразности в соответствии с рекомендациями по применению антипсихотических препаратов.

Гипергликемия

Гипергликемия и/или развитие или обострение сахарного диабета, в отдельных случаях связанные с кетоацидозом или запятой, случались редко, включая несколько случаев с летальным исходом. В некоторых случаях сообщалось о предварительном увеличении массы тела, что может являться благоприятным фактором гипергликемии и/или развития или обострения сахарного диабета. Желательно проводить соответствующий клинический мониторинг в соответствии с рекомендациями по применению антипсихотических препаратов. Пациенты, лечащиеся любыми антипсихотическими лекарственными средствами, включая кветиапин, должны находиться под наблюдением для выявления признаков и симптомов гипергликемии (таких как полидипсия, полиурия, полифагия и слабость), а пациенты, больные сахарным диабетом, или с имеющимися факторами риска возникновения сахарного диабета должны регулярно обследоваться по поводу ухудшения контроля глюкозы. Следует регулярно контролировать массу тела.

Липиды

Повышение уровней триглицеридов, ЛПНП и общего холестерина, а также снижение уровня холестерина ЛПВП наблюдалось в клинических исследованиях кветиапина. Изменения уровня липидов следует корректировать с учетом клинической целесообразности.

Удлинение интервала QT

В ходе клинических исследований и при использовании согласно инструкции для медицинского применения прием кветиапина не был связан с устойчивым абсолютным увеличением интервалов QT. В постмаркетинговый период наблюдалось удлинение интервала QT при применении кветиапина в терапевтических дозах и передозировке. Как и другие антипсихотические препараты, кветиапин следует осторожно назначать пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями или удлинением интервала QT в семейном анамнезе. Также следует проявлять осторожность при назначении кветиапина с препаратами, удлиняющими интервал QT, с нейролептиками, особенно пациентам пожилого возраста, пациентам с врожденным синдромом удлинения интервала QT, застойной сердечной недостаточностью, гипертрофией сердца, гипокалиемией или гипомагниемией (см. раздел «Взаимодействие средствами и другими взаимодействиями»).

Кардиомиопатия и миокардит

В ходе клинических исследований постмаркетингового применения отмечались случаи развития кардиомиопатии и миокардита (см. раздел «Побочные реакции»). Следует рассмотреть отличие кветиапина пациентам с подозрением на кардиомиопатию или миокардит.

Тяжелые нежелательные кожные реакции

При применении кветиапина сообщалось об очень редких случаях тяжелых кожных побочных реакций со стороны кожи (SCAR), в том числе синдром Стивенса-Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), острый генерализованный экзентематозный пустулез, мультиформная эритема. , сопровождающиеся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), которые могут нести угрозу жизни или иметь летальное последствие.

SCAR обычно проявляются в виде одного или более следующих симптомов: обширная кожная сыпь, которая может сопровождаться зудом или образованием пустул, эксфолиативный дерматит, лихорадка, лимфаденопатия и эозинофилия или нейтрофилия. Большинство этих реакций возникали в течение 4 недель после начала терапии кветиапином, а некоторые случаи DRESS-синдрома отмечались в течение 6 недель после начала терапии кветиапином. Если появляются признаки и симптомы, указывающие на тяжелые кожные реакции, следует немедленно отменить прием кветиапина и рассмотреть альтернативное лечение.

Отмена приема препарата

Острые симптомы отмены приема препарата, такие как бессонница, тошнота, головная боль, диарея, рвота, головокружение и раздражение были описаны после внезапной отмены кветиапина. Поэтому рекомендуется постепенное отменение приема препарата в течение периода, по меньшей мере, от одной до двух недель (см. «Побочные реакции»).

Пациенты пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией

Кветиапин не рекомендуется для лечения психоза, связанного с деменцией.

В ходе рандомизированных плацебоконтролированных исследований у больных деменцией при применении некоторых атипичных антипсихотических препаратов наблюдался примерно в 3 раза выше риск возникновения сердечно-сосудистых нежелательных явлений. Механизм такого повышения риска неизвестен. Повышенный риск не может быть исключен для других антипсихотиков или других категорий пациентов. Кветиапин следует с осторожностью применять пациентам с факторами риска инсульта.

По данным метаанализа атипичных антипсихотиков известно, что пациенты пожилого возраста, страдающие психозом, связанным с деменцией, составляют группу повышенного риска летального исхода по сравнению с группой плацебо. По данным двух 10-недельных плацебо-контролируемых исследований кветиапина у той же категории пациентов (n=710; средний возраст 83 года; диапазон 56 – 99 лет) частота смертности среди пациентов, лечившихся кветиапином, составляла 5,5% против 3,2 % в группе плацебо. В этих исследованиях пациенты умирали по разным причинам, ожидаемым для этой категории.

Пациенты пожилого возраста с болезнью Паркинсона (ХП)/паркинсонизмом

Популяционный ретроспективный анализ применения кветиапина для лечения пациентов с ВДР показал повышенный риск смерти при применении кветиапина у пациентов старше 65 лет. Эти данные не подтвердились, когда данные пациентов с болезнью Паркинсона не учитывались в результатах анализа. Следует проявлять осторожность, если кветиапин назначается пациентам пожилого возраста с ХП.

Дисфагия

Сообщалось о случаях дисфагии при применении кветиапина. Кветиапин следует с осторожностью применять пациентам с риском аспирационной пневмонии.

Запоры и кишечная непроходимость

Запоры являются фактором риска развития кишечной непроходимости. Были зарегистрированы случаи запоров и непроходимости при применении кветиапина, в т. ч. летальные случаи у пациентов с более высоким риском развития кишечной непроходимости, включая пациентов, получающих одновременно несколько лекарственных средств, снижающих перистальтику кишечника, и/или лекарственных средств, относительно которых могли быть не зарегистрированы сообщения о том, что они вызывают симптомы запора. Лечение пациентов с кишечной непроходимостью/заворотом кишок следует проводить под тщательным наблюдением и с оказанием неотложной медицинской помощи.

Венозная тромбоэмболия

Были зарегистрированы случаи венозной тромбоэмболии на фоне антипсихотических препаратов. Поскольку у пациентов, лечащихся антипсихотиками, часто имеются приобретенные факторы риска развития ВТЭ, следует определить все возможные факторы риска развития венозной тромбоэмболии до и во время лечения кветиапином и принять меры предосторожности.

Воздействие на печень

Лечение сероквелем XR следует прекратить при развитии желтухи.

Панкреатит

Наблюдались случаи панкреатита при клинических исследованиях и постмаркетинговом применении. В сообщениях, полученных в течение постмаркетингового применения, хотя и не все случаи были осложнены наличием факторов риска, многие пациенты имели факторы, известные как связанные с панкреатитом, например повышение уровня триглицеридов, желчные камни и употребление алкоголем.

Сердечно-сосудистые заболевания

Сероквель XR следует с осторожностью применять пациентам с известными сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями или другими состояниями, которые могут привести к артериальной гипотензии. Кветиапин может вызывать ортостатическую гипотензию, особенно в начале титрования дозы, поэтому в таких случаях необходимо снижение дозы или более продолжительное ее титрование.

Дополнительная информация

Данные по применению кветиапина в сочетании с дивалпроексом или литием при острых маниакальных эпизодах умеренной и тяжелой степени ограничены; однако комбинированная терапия хорошо переносилась. (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамические свойства»). Эти данные показали аддитивный эффект на третьей неделе лечения.

Лактоза

Таблетки сероквель XR содержат лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, общим дефицитом лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать этот препарат.

Сероквель XR 50 мг содержит 119 мг лактозы (безводной) в 1 таблетке.

Сероквель XR 150 мг содержит 71 мг лактозы (безводной) в 1 таблетке.

Сероквель XR 200 мг содержит 50 мг лактозы (безводной) в 1 таблетке.

Сероквель XR 300 мг содержит 47 мг лактозы (безводной) в 1 таблетке.

Сероквель XR 400 мг содержит 15 мг лактозы (безводной) в 1 таблетке.

Натрий

Сероквель XR 50, 150 и 200 мг таблетки пролонгированного действия содержат менее 1 ммоль натрия (23 мг на таблетку), поэтому можно считать, что они практически не содержат натрия.

Сероквель XR 300 мг таблетки пролонгированного действия и сероквель XR 400 мг таблетки пролонгированного действия содержат 27 мг натрия в одной таблетке, что эквивалентно 1,35% рекомендуемой ВОЗ суточной дозы, которая составляет 2 г натрия для взрослого.

Сероквель XR 300 мг содержит 27 мг натрия в 1 таблетке.

Сероквель XR 400 мг содержит 27 мг натрия в 1 таблетке.

Нерациональное применение и злоупотребление

Были зафиксированы случаи нерационального применения и злоупотребления препаратом. Следует осторожно назначать кветиапин пациентам со злоупотреблением алкоголем или наркотическими веществами в анамнезе.

Безопасность и эффективность применения кветиапина для лечения беременных не установлены. На сегодняшний день нет доказательств негативного влияния, полученных в ходе исследований на животных. Возможное влияние на органы зрения плода не изучалось. Согласно информации о нескольких беременностях, в течение которых применялся кветиапин, сообщалось о развитии симптомов неонатальной абстиненции у новорожденных. Поэтому в период беременности Сероквель XR можно назначать только если ожидаемая польза оправдывает потенциальный риск. У новорожденных, матери которых принимали кветиапин в период беременности, отмечали симптомы отмены препарата.

Есть опубликованные сообщения, что кветиапин проникает в грудное молоко человека, хотя степень проникновения препарата в молоко неизвестна. Женщинам, кормящим грудью, желательно прекратить кормление во время лечения кветиапином.

Новорожденные, матери которых в III триместре принимали антипсихотические препараты (включая кветиапин), имеют риск возникновения побочных реакций, включая экстрапирамидные симптомы и/или симптомы отмены, которые могут изменяться по уровню тяжести и продолжительности после родов. Наблюдались следующие побочные реакции: возбуждение, артериальная гипертензия, гипотензия, тремор, сонливость, расстройства дыхания или расстройства питания. Таким образом, новорожденные должны находиться под наблюдением.

Учитывая, что препарат преимущественно действует на ЦНС, кветиапин может неблагоприятно влиять на виды деятельности, требующие концентрации внимания. Следовательно, пациентам следует рекомендовать избегать вождения или других механизмов, пока не будет определена индивидуальная чувствительность к этому воздействию.

Для каждого показания существуют разные схемы дозировки. Следует убедиться, что пациенту назначена дозировка, соответствующая его состоянию.

Сероквель XR следует применять 1 раз в сутки, натощак. Таблетки следует проглатывать целиком, не разламывая, не разжевывая и не измельчая их.

Для лечения шизофрении и маниакальных эпизодов от умеренной до тяжелой степени при биполярном расстройстве

Препарат сероквель XR следует применять по крайней мере за 1 час до еды. Суточная дозировка в начале терапии составляет 300 мг в первый день и 600 мг во второй день. Рекомендуемая суточная доза – 600 мг, однако, если клинически обосновано, дозу можно повысить до 800 мг/сут. Дозу следует корректировать в рамках диапазона эффективных доз – от 400 мг до 800 мг/сут – в зависимости от клинического ответа и переносимости. Для поддерживающей терапии при шизофрении нет необходимости в коррекции дозы.

Для лечения депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве

Препарат сероквель XR следует применять перед сном. Общая суточная дозировка для первых четырех дней лечения составляет 50 мг (в 1-й день), 100 мг (на 2-й день), 200 мг (на 3-й день) и 300 мг (на 4-й день). Рекомендованная суточная дозировка – 300 мг. В клинических исследованиях не было дополнительного преимущества в группе применения 600 мг по сравнению с группой 300 мг (см. раздел «Фармакологические свойства»). Доза 600 мг может быть эффективна для отдельных пациентов. Дозы свыше 300 мг должен назначать врач с опытом лечения биполярного расстройства. Клинические исследования показывают, что для отдельных пациентов при возникновении проблем, связанных с непереносимостью препарата, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы до минимальной – 200 мг.

Для профилактики рецидива заболевания при биполярном расстройстве

Для предупреждения последующих маниакальных, смешанных или депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве пациенты, у которых был ответ на применение Сероквеля XR при неотложном лечении биполярного расстройства, должны продолжать лечение препаратом Сероквель XR в той же назначенной дозе перед сном. Дозу сероквеля XR можно корректировать в пределах диапазона доз от 300 до 800 мг/сут, в зависимости от клинического ответа и переносимости каждого отдельного пациента. Важно, чтобы для поддерживающей терапии применялись самые низкие дозы.

Для сопутствующего лечения тяжелых депрессивных эпизодов при ТДР

Сероквель XR следует принимать перед сном. Суточная доза в начале терапии составляет 50 мг в 1-й и 2-й день и 150 мг - 3-й и 4-й день. В ходе краткосрочных исследований сопутствующей терапии (с амитриптилином, бупропионом, циталопрамом, дулоксетином, эсциталопрамом, флуоксетином, пароксетином, сертралином и венлафаксином) антидепрессивный эффект наблюдался при дозах 150 и 30 мг/сут. При применении более высоких доз препарата риск развития побочных реакций увеличивается. Поэтому врачу следует убедиться, что для лечения применяется низкая эффективная доза, начиная с 50 мг/сут. Потребность в увеличении дозы со 150 до 300 мг/сут должна основываться на оценке состояния отдельного пациента.

Перевод из препарата Сероквель, таблетки с немедленным высвобождением действующего вещества

Для более удобного подбора дозировки для пациентов, лечащихся отдельными дозами препарата Сероквель (таблетки с немедленным высвобождением действующего вещества), можно перевести на применение препарата Сероквель XR в эквивалентной общей суточной дозе 1 раз в сутки. Может возникнуть необходимость индивидуальной коррекции дозы.

Пациенты пожилого возраста

Как и другие антипсихотики и антидепрессанты, препарат Сероквель XR следует с осторожностью применять пациентам пожилого возраста, особенно в период подбора начальной дозы. Может потребоваться более медленное титрование дозы препарата Сероквель XR, а суточная терапевтическая доза может быть ниже, чем применяемая младшим пациентам. Средний плазменный клиренс кветиапина был на 30-50% ниже у пациентов пожилого возраста по сравнению с более молодыми пациентами. Лечение пациентов пожилого возраста следует начинать с 50 мг/сут. Дозу можно увеличивать на 50 мг/сут до эффективной дозы в зависимости от клинического ответа и переносимости у конкретного пациента.

У пациентов пожилого возраста с тяжелыми депрессивными эпизодами при ВДР лечение следует начать с дозы 50 мг/сут в дни 1–3, повышая до 100 мг/сут в день 4 и 150 мг/сут в день 8. Следует применять низкую эффективную дозу, начиная с 50 мг/сут. При необходимости повышения дозы до 300 мг/сут на основе оценки состояния конкретного пациента это возможно не ранее чем в день 22.

Безопасность и эффективность применения пациентам старше 65 лет с депрессивными эпизодами на фоне биполярного расстройства не исследовались.

Дети

Не рекомендуется применять препарат Сероквель XR детям из-за отсутствия данных в пользу его применения в этой возрастной группе.

Пациенты с нарушением функции почек

Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с нарушением функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени

Кветиапин активно метаболизируется печенью. Следовательно, препарат Сероквель XR следует с осторожностью применять пациентам с известными нарушениями функции печени, особенно в период подбора начальной дозы. Лечение пациентов с нарушением функции печени следует начинать с 50 мг/сут. Дозу можно увеличивать на 50 мг/сут до эффективной дозы в зависимости от клинического ответа и переносимости у конкретного пациента.

Симптомы

В общем, признаки и симптомы, о которых сообщалось, были следствием усиления известных фармакологических эффектов действующего вещества, таких как сонливость и седация, тахикардия, артериальная гипотензия и антихолинергические эффекты. Передозировка могла приводить к удлинению интервала QT, судорогам, эпилептическому статусу, рабдомиолизу, угнетению дыхания, задержке мочеиспускания, дезориентации, бреду и/или возбуждению, комы и смерти. Пациенты с ранее имеющимся тяжелым сердечно-сосудистым заболеванием могут находиться в группе повышенного риска появления эффектов передозировки (см. раздел «Особенности применения»).

Коррекция передозировки

Во время клинических исследований сообщалось о выживании при острой передозировке до 30 г кветиапина. Большинство пациентов с передозировкой не сообщали о побочных явлениях или полностью выздоравливали от таких явлений. Сообщалось о летальном исходе в ходе клинического исследования после передозировки 13,6 г кветиапина. Из опыта постмаркетингового применения сообщения о передозировке кветиапина, приводившие к летальному исходу или комы, или удлинению интервала QT, были очень редки после приема 6 г кветиапина в монотерапии. Кроме того, такие события были зарегистрированы в условиях передозировки кветиапина в монотерапии: QT-удлинение, судорожные приступы, эпилептический статус, рабдомиолиз, угнетение дыхания, задержка мочи, спутанность сознания, бред и/или ажитация.

У пациентов с тяжелым сердечно-сосудистым заболеванием существует повышенный риск эффектов передозировки (см. раздел «Особенности применения»).

В общем, признаки и симптомы, о которых сообщалось, были следствием усиления известных фармакологических эффектов препарата, таких как сонливость и седация, тахикардия и артериальная гипотензия.

Специфического антидота к кветиапину нет. При тяжелых признаках передозировки следует рассмотреть необходимость применения разнонаправленных мер и интенсивной терапии, включая восстановление и поддержание проходимости дыхательных путей, обеспечение адекватной оксигенации и вентиляции легких, мониторинг и поддержку деятельности сердечно-сосудистой системы.

На основе опубликованных литературных данных пациенты с бредом и возбуждением, а также четкими проявлениями антихолинергического синдрома могут лечиться физостигмином в дозе 1-2 мг (под постоянным ЭКГ-мониторингом). Это не является рекомендацией для стандартного лечения из-за возможного негативного влияния физостигмина на сердечную проводимость. Физостигмин может применяться при отсутствии ЭКГ нарушений. Не следует применять физостигмин при нарушениях ритма, блокадах какой-либо степени или расширении комплекса QRS.

В случае стойкой артериальной гипотензии при передозировке кветиапина следует применять соответствующие меры, такие как внутривенное введение жидкости и/или симпатомиметики (следует избегать применения адреналина и допамина, поскольку стимуляция бета-адренореципторов может углубить гипотонию в условиях блокирования альфа-адрено).

Поскольку профилактика абсорбции при передозировке не изучалась, следует учитывать необходимость промывания желудка, которое по возможности следует провести в течение 1 ч после применения препарата (после интубации, если пациент потерял сознание), а также применение активированного угля вместе с слабительным средством.

В случаях передозировки кветиапина стойкую артериальную гипотензию следует лечить с применением соответствующих мер, таких как введение жидкости и/или симпатомиметиков. Следует избегать применения адреналина и допамина, поскольку стимуляция бета-адренорецепторов может усилить гипотензию в условиях блокирования альфа-адренорецепторов кветиапином.

Сообщалось о формировании посторонних тел желудка при передозировке кветиапина пролонгированного действия и рекомендована соответствующая диагностическая визуализация для определения тактики дальнейшего ведения пациента. Обычная промывка желудка может оказаться неэффективной в удалении посторонних тел желудка из-за липкой консистенции массы, напоминающей резинку.

В некоторых случаях успешно производилось эндоскопическое удаление фармакобезоара.

Тщательный медицинский контроль и мониторинг должны продолжаться до полного выздоровления пациента.

Чаще сообщалось о таких побочных реакциях на лекарственное средство (ПРЛС) при применении кветиапина (≥10%), как сонливость, головокружение, головная боль, сухость во рту, симптомы отмены (прекращение применения), повышение уровней триглицеридов в сыворотке крови, повышение уровня общего. холестерина (преимущественно холестерина ЛПНП), снижение уровня холестерина ЛПВП, набор массы тела, снижение уровня гемоглобина и экстрапирамидные симптомы.

Как и в отношении других антипсихотических средств, применение кветиапина сопровождалось увеличением массы тела, синкопе, злокачественным нейролептическим синдромом, лейкопенией и периферическими отеками.

Прлз, связанные с лечением кветиапином, приведены ниже в таблице 1.

Таблица 1. Прлз, связанные с терапией кветиапином.

Частота возникновения нежелательных явлений при лечении кветиапином определена по такой классификации: очень часто (1/10), часто (1/100,

⁽¹⁾ См. См. раздел «Особенности применения».

⁽²⁾ Сонливость может возникать, как правило, в течение первых 2 недель лечения и обычно исчезает при продолжении применения кветиапина.

⁽³⁾ Бессимптомное повышение (сдвиг от нормы до > 3×ВМН в любое время) уровней трансаминаз в сыворотке крови (АЛТ, АСТ) или уровней гамма-ГТ наблюдалось у некоторых пациентов при применении кветиапина. Эти повышения обычно были обратимы при продолжении лечения кветиапином.

⁽⁴⁾ Как и другие антипсихотические лекарственные средства, блокирующие альфа1-адренорецепторы, кветиапин часто может вызывать ортостатическую гипотензию, сопровождающуюся головокружением, тахикардией и, у некоторых пациентов обмороком, особенно в период подбора начальной дозы (см. раздел «Особенности применения») .

⁽⁵⁾ Подсчет частоты этих ПРЛС производился с учетом только постмаркетинговых данных применения кветиапина в лекарственной форме с быстрым высвобождением.

⁽⁶⁾ Уровень глюкозы в крови натощак ≥126 мг/дл (≥7,0 ммоль/л) или уровень глюкозы в крови после еды ≥200 мг/дл (≥11,1 ммоль/л) по меньшей мере в одном случае.

⁽⁷⁾ Рост частоты возникновения дисфагии при применении кветиапина по сравнению с плацебо наблюдался только в ходе клинических исследований биполярной депрессии.

⁽⁸⁾ Базируется на >7 % при увеличении массы тела по сравнению с начальной. Возникает преимущественно в течение первых недель терапии у взрослых.

⁽⁹⁾ В ходе кратковременных плацебо-контролируемых клинических исследований монотерапии, в которых оценивали симптомы прекращения лечения, чаще всего наблюдались следующие симптомы отмены: бессонница, тошнота, головная боль, диарея, рвота, головокружение и раздражительность. Частота этих реакций существенно снижалась через 1 нед после прекращения лечения.

⁽¹⁰⁾ Уровень триглицеридов ≥200 мг/дл (≥2,258 ммоль/л) (пациенты в возрасте ≥18 лет) или ≥150 мг/дл (≥1,694 ммоль/л) (пациенты возрастом

⁽¹¹⁾ Уровень холестерина ≥240 мг/дл (≥6,2064 ммоль/л) (пациенты в возрасте ≥18 лет) или ≥200 мг/дл (≥5,172 ммоль/л) (пациенты возрастом

⁽¹²⁾ См. текст ниже.

⁽¹³⁾ Количество тромбоцитов ≤100 × 10 ⁹ /л по меньшей мере в одном случае.

⁽¹⁴⁾ Согласно сообщениям клинических исследований о нежелательных явлениях, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови не ассоциировано со злокачественным нейролептическим синдромом.

⁽¹⁵⁾ Уровни пролактина (пациенты в возрасте >18 лет): >20 мкг/л (>869,56 пкмоль/л) для мужчин; >30 мкг/л (>1304,34 пкмоль/л) для женщин в любое время.

⁽¹⁶⁾ Может привести к падению.

⁽¹⁷⁾ Уровень холестерина ЛПВП:

⁽¹⁸⁾ Количество пациентов, у которых изменялась продолжительность интервала QTC от

⁽¹⁹⁾ Смещение от >132 ммоль/л до ≤132 ммоль/л по меньшей мере в одном случае.

⁽²⁰⁾ Сообщалось о случаях суицидальных мыслей и суицидального поведения во время терапии кветиапином или в ранний период после отмены лечения.

⁽²¹⁾ См. См. раздел «Фармакодинамика».

⁽²²⁾ Снижение уровня гемоглобина до ≤13 г/дл (8,07 ммоль/л) для мужчин, ≤12 г/дл (7,45 ммоль/л) для женщин по меньшей мере в одном случае случалось у 11% лечившихся пациентов. кветиапин, во всех исследованиях, включая открытые дополнительные исследования. Для этих пациентов среднее максимальное понижение гемоглобина в любое время составляло -1,50 г/дл.

⁽²³⁾ Эти сообщения часто встречались на фоне тахикардии, головокружения, ортостатической гипотензии и/или сопутствующих сердечных/респираторных заболеваний.

⁽²⁴⁾ На основе отклонений от нормального начального уровня до потенциально клинически значимого значения в любое время после начала всех исследований. Отклонение общего Т4, свободного Т4, общего Т3 и свободного Т3 составляло 5 мМЕ/л в любое время.

⁽²⁵⁾ Согласно повышению частоты рвоты у пациентов пожилого возраста (возраст ≥65 лет).

⁽²⁶⁾ На основе отклонений в количестве нейтрофилов от ≥1,5 ×10 ⁹ /л сначала до 9/л в любое время в течение лечения и на основе наличия пациентов с тяжелой нейтропенией (9/л) и инфекцией на протяжении всех клинических исследований цветиопина.

⁽²⁷⁾ На основе отклонений от нормального начального уровня до потенциально клинически значимого значения в любое время после начала всех исследований. Отклонение количества эозинофилов составляло >1×10 ⁹ клеток/л в любое время.

⁽²⁸⁾ На основе отклонений от нормального начального уровня до потенциально клинически значимого значения в любое время после начала всех исследований. Отклонение количества лейкоцитов составляло ≤3× ¹⁰⁹ клеток/л в любое время.

⁽²⁹⁾ На основе сообщений о нежелательных явлениях относительно метаболического синдрома во всех клинических исследованиях кветиапина.

⁽³⁰⁾ Во время клинических исследований у некоторых пациентов наблюдалось ухудшение более одного из метаболических факторов массы тела, уровня глюкозы и липидов в крови.

⁽³¹⁾ См. См. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью».

⁽³²⁾ Может возникнуть во время или недозре после начала терапии и ассоциироваться с гипотензией и/или обмороком. Частота возникновения основывается на сообщениях побочных реакций брадикардии и связанных с этим явлений во всех клинических исследованиях кветиапина.

⁽³³⁾ На основе одного ретроспективного нерандомизированного эпидемиологического исследования.

Сообщалось о случаях удлинения интервала QT, желудочковых аритмий, внезапного невыясненного летального исхода, остановки сердца и аритмии типа torsades de pointes на фоне применения нейролептиков, которые считаются специфическими для этого класса препаратов.

Сообщалось о тяжелых кожных нежелательных реакциях (SCAR), включая синдром Стивенса-Джонсоса (SJS), токсический эпидермальный некролиз (TEN), кожные реакции, сопровождающиеся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), в связи с лечением кветиапином.

Пациенты детского возраста

Те же ПРЛЗ, которые были описаны выше у взрослых, следует рассматривать и среди детей и подростков. Таблица 2 обобщает ПРЛС, возникающие с более высокой частотой у пациентов детского и подросткового возраста (10 – 17 лет), чем у взрослых, или ПРЛС, которые не наблюдались в группе взрослых больных.

Таблица 2. Прлз среди детей и подростков, ассоциированные с лечением кветиапином, которые встречаются чаще, чем у взрослых, или не наблюдаются в группе взрослых пациентов

Частота возникновения нежелательных явлений определена по такой классификации: очень часто

(>1/10), часто (>1/100, 1/1000, 1/10000,

¹ Уровни пролактина (пациенты 20 мкг/л (>869,56 пкмоль/л) для мужчин; >26 мкг/ (>1130,428 пкмоль/л) для женщин в любое время. Менее 1% пациентов имели рост уровня пролактина >100 мкг/л.

² На основе отклонений выше клинически значимых значений (на основе критериев Национального института здравоохранения) или повышения >20 мм рт. ст. для систолического или >10 мм рт. ст. для диастолического кровяного давления в любое время у двух кратковременных (3-6 недель) плацебо-контролируемых исследований у детей и подростков.

³ Примечание: частота соответствует наблюдаемой у взрослых, однако может быть связана с другими клиническими проявлениями у детей и подростков по сравнению с взрослыми.

⁴ См. См. раздел «Фармакодинамика».

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важны. Это обеспечивает продолжение мониторинга соотношения пользы/риска применения лекарственного средства. Специалистов в области здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

3 года.

Хранить при температуре выше 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере. По 6 блистеров в картонной коробке.

По рецепту.

АстраЗенека ЮК Лимитед.

Адрес

Силк Роад Бизнес Парк, Макклсфилд, SK10 2NA, Великобритания.