Упаковка / 28 шт.
419.80 грн.пластина / 14 шт.
209.90 грн.Торговое название | Тарка |
Код АТС C Препараты для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы C09 Средства для понижения артериального давления (Препараты, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему) C09B Комбинированные препараты ингибиторов апф C09BB Ингибиторы апф в комбинации с антагонистами кальция C09BB10 Трандолаприл и верапамил |
Фармакодинамика. тарка является фиксированной комбинацией антагониста кальция верапамила и ингибитора апф трандолаприла.
Верапамил. Фармакологическое действие верапамила обусловлено угнетением тока ионов кальция через медленные кальциевые каналы клеточной мембраны гладкомышечных клеток сосудов и клеток миокарда.
Механизм действия верапамила обусловливает следующие эффекты.
1. Артериальная вазодилатация. Верапамил снижает АД как в состоянии покоя, так и при физической нагрузке за счет расширения периферических артериол. Уменьшение ОПСС (постнагрузки) ведет к уменьшению потребности миокарда в кислороде и энергии.
2. Уменьшение сократимости миокарда. Негативное инотропное действие верапамила компенсируется уменьшением ОПСС. Сердечный индекс при этом не снижается, за исключением больных с дисфункцией левого желудочка.
Верапамил не влияет на симпатическую регуляцию сердца, поскольку не блокирует β-адренергические рецепторы. Поэтому бронхоспазм и подобные состояния не являются противопоказанием для применения верапамила.
Трандолаприл. Трандолаприл блокирует плазменную ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), что вызывает снижение уровня ангиотензина II в плазме крови и приводит к снижению вазопрессорной активности и снижению секреции альдостерона. Несмотря на то что снижение секреции альдостерона незначительно, может возникать небольшое повышение концентрации калия в сыворотке крови одновременно с потерей натрия и жидкости. Прекращение негативного влияния ангиотензина II на секрецию ренина вызывает усиление активности плазменного ренина. Трандолаприл также способствует периферической вазодилатации за счет активации простагландиновой системы. Возможно, этот механизм принимает участие в гипотензивных эффектах ингибиторов АПФ и отвечает за определенные побочные реакции. У больных с АГ применение ингибиторов АПФ приводит к снижению АД как в положении лежа, так и в положении стоя примерно одинаково, без компенсаторного увеличения ЧСС. Периферическая артериальная резистентность снижается без изменения или с повышением сердечного выброса.
Наблюдается повышение почечного кровотока, однако скорость клубочковой фильтрации остается неизмененной. Достижение оптимального снижения АД может у некоторых пациентов потребовать нескольких недель терапии. Антигипертензивный эффект сохраняется во время длительной терапии. Резкая отмена терапии не сопровождалась быстрым повышением АД.
Антигипертензивный эффект трандолаприла устанавливается через 1 ч после приема дозы и длится на протяжении по меньшей мере 24 ч без влияния на циркадный ритм АД.
Тарка. В исследованиях не отмечено фармакокинетических или РААС взаимодействий между верапамилом и трандолаприлом. Поэтому наблюдаемая синергическая активность этих двух действующих веществ обусловлена их комплементарным фармакологическим действием.
В клинических исследованиях Тарка была эффективнее в отношении снижения повышенного АД, чем каждое из ее действующих веществ в отдельности.
Фармакокинетика. Таблетки препарата Тарка двухслойные: один слой разработан для замедленного высвобождения верапамила гидрохлорида, другой – для немедленного высвобождения трандолаприла.
Верапамил
Абсорбция. Абсорбируется около 90% перорально принятого верапамила. Средняя биодоступность составляет 22% из-за экстенсивной гепатической экстракции первого прохождения и демонстрирует большую вариабельность (10–35%). Средняя биодоступность после многократного приема может повыситься до 30%. Пища не влияет на биодоступность верапамила.
Распределение и биотрансформация. Среднее время достижения Сmax в плазме крови составляет 4 ч. Сmax норверапамила в плазме крови достигается приблизительно через 6 ч после приема дозы. Равновесная концентрация после многократного приема в режиме 1 раз в сутки достигается через 3–4 дня. Связывание верапамила с белками плазмы крови составляет приблизительно 90%.
Выведение. Т½ после многократного приема составляет 8 ч. 3–4% введенной дозы выделяется почками в неизмененном состоянии. Метаболит выводится с мочой (70%) и калом (16%). Норверапамил является одним из 12 метаболитов, определяющихся в моче, имеет 10–20% от фармакологической активности верапамила и составляет 6% выведенного препарата. Равновесные концентрации норверапамила и верапамила в плазме крови одинаковы. Кинетика верапамила не изменяется при недостаточности функции почек.
Биодоступность и Т½ верапамила увеличиваются у больных циррозом печени. Однако кинетика верапамила не меняется у больных с компенсированной дисфункцией печени.
Функция почек не влияет на выведение верапамила.
Трандолаприл
Абсорбция. При пероральном применении трандолаприл быстро всасывается. Абсорбция составляет 30–60% и не зависит от приема пищи.
Время достижения Сmax в плазме крови составляет около 30 мин.
Распределение и биотрансформация. Трандолаприл очень быстро выводится из плазмы крови, его средний Т½ составляет менее 1 ч. Трандолаприл гидролизируется в плазме крови до трандолаприлата — специфического ингибитора АПФ. Количество образованного трандолаприлата не зависит от приема пищи.
Время достижения средних значений Сmax трандолаприлата в плазме крови составляет 3–8 ч. Абсолютная биодоступность трандолаприлата после приема дозы трандолаприла составляет 13%.
Связывание трандолаприлата с белками плазмы крови составляет приблизительно 80%. Связывание с АПФ является насыщенным, с высоким сродством. Большая часть циркулирующего трандолаприлата также связывается (ненасыщенная связь) с альбуминами. Состояние равновесной концентрации трандолаприлата достигается приблизительно через 4 дня регулярного применения дозы 1 раз в сутки как у здоровых добровольцев, так и у пациентов разного возраста с АГ. Эффективный Т½ трандолаприлата находится в пределах 15–23 ч.
Выведение. 9–14% введенной дозы трандолаприла выводится с мочой в виде неизмененного трандолаприлата. После перорального приема радиоактивно меченного трандолаприла 1/3 радиоактивности определяется в моче и ⅔ — в кале.
Почечный клиренс трандолаприлата демонстрирует линейную корреляцию с клиренсом креатинина и варьирует в пределах 0,15–4 л/ч в зависимости от дозы. Концентрация трандолаприлата в плазме крови значительно выше у больных с клиренсом креатинина ≤30 мл/мин. При повторном введении больным с хроническим нарушением функции почек равновесное состояние достигается через 4 дня, независимо от степени нарушения функции почек.
Концентрация трандолаприла в плазме крови больных циррозом печени по сравнению со здоровыми добровольцами может быть в 10 раз выше. Концентрация в плазме крови и выведение трандолаприлата также увеличиваются у больных циррозом печени, хотя и в несколько меньшей степени.
У больных с компенсированным нарушением функции печени кинетика трандолаприла/трандолаприлата не меняется.
Тарка. Поскольку кинетическое взаимодействие между верапамилом и трандолаприлом или трандолаприлатом не установлено, то относительно данного комбинированного препарата в целом применяются индивидуальные кинетические параметры этих двух лекарственных средств.
Эссенциальная гипертензия у пациентов, у которых ад нормализуется с помощью трандолаприла и верапамила отдельно в тех же дозах, или при неадекватном контроле ад при применении только одного из активных компонентов препарата.
Взрослым применяют по 1 таблетке 1 раз в сутки утром, независимо от приема пищи. таблетку следует глотать целой, не разжевывая и запивая водой.
Лица пожилого возраста: у некоторых пациентов пожилого возраста может наблюдаться более выраженный эффект снижения АД из-за более высокой системной биодоступности по сравнению с пациентами более молодого возраста с АГ.
Побочные реакции препарата соответствуют известным реакциям при применении его активных компонентов или лекарственных средств соответствующего класса. чаще сообщалось о кашле, головной боли, запоре, вертиго, головокружении и приливах.
Нежелательные явления, спонтанные и полученные во время проведения клинических исследований, представлены ниже. Для каждой системы органов побочные реакции классифицируются следующим образом в зависимости от частоты сообщений: часто (1/100, 1/10), нечасто (1/1000, 1/100), редко (1/10 000, 1/1000), очень редко (1/10 000), включая единичные случаи.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень редко — лейкопения, панцитопения, тромбоцитопения.
Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто — неспецифические аллергические реакции; очень редко — повышение уровня гамма-глобулинов, неспецифическая гиперчувствительность.
Нарушения метаболизма и питания: нечасто — гиперлипидемия; очень редко — анорексия.
Расстройства психики: нечасто — сонливость; очень редко — агрессивность, тревожность, депрессия, раздражительность.
Нарушения со стороны ЦНС: часто — головокружение, вертиго; нечасто — тремор; редко — коллапс; очень редко — нарушение равновесия, бессонница, парестезия или гиперестезия, синкопе или острая циркуляторная недостаточность с потерей сознания, изменение вкуса, слабость.
Нарушения зрения: очень редко — ухудшение/нечеткость зрения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — приливы; нечасто — AV-блокада I степени, ощущение сердцебиения; очень редко — стенокардия, фибрилляция предсердий, полная AV-блокада, неспецифическая AV-блокада, брадикардия, остановка сердца, кровоизлияние в мозг, периферический отек, неспецифический отек, сердечная недостаточность, гипотензивные явления, включая ортостатическую гипотензию или колебание АД, тахикардия, гиперемия.
Респираторные расстройства, нарушения со стороны грудной клетки и средостения: часто — кашель; очень редко — БА, бронхит, диспноэ, застойные явления в синусах.
Нарушения со стороны ЖКТ: часто — запоры; нечасто — боль в животе, диарея, неспецифические желудочно-кишечные расстройства, тошнота; очень редко — сухость во рту/горле, панкреатит, рвота.
Расстройства гепатобилиарной системы: очень редко — холестаз, гепатит, повышение уровня γ-глутамилтрансферазы, повышение уровня ЛДГ, повышение уровня липазы, желтуха.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто — отек лица, зуд, сыпь, усиленное потоотделение; редко — алопеция, herpes simplex, неспецифические кожные нарушения; очень редко — ангионевротический отек, мультиформная эритема, экзантема или дерматит, псориаз, крапивница, сообщалось о случаях развития синдрома Стивенса — Джонсона.
Со стороны костно-мышечной системы: очень редко — артралгия, миалгия, миастения.
Со стороны почек и выделительной системы: нечасто — полиурия, поллакиурия; очень редко — ОПН.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: очень редко — гинекомастия, эректильная дисфункция.
Общие расстройства: часто — головная боль; нечасто — боль в грудной клетке; очень редко — усталость или астения.
Лабораторные показатели: нечасто — изменения показателей функциональных тестов печени; редко — гипербилирубинемия; очень редко — повышение уровня ЩФ, повышение уровня калия в сыворотке крови, повышение уровня трансаминаз. Сообщали о повышении содержания мочевины и креатинина в плазме крови.
О следующих побочных реакциях не сообщалось при применении препарата, но они являются характерными для ингибиторов АПФ.
Со стороны крови и лимфатической системы: снижение уровня гемоглобина и гематокрита, в единичных случаях — агранулоцитоз. Сообщалось о единичных случаях гемолитической анемии у пациентов с врожденной недостаточностью глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы (G-6-PDH).
Со стороны психики: иногда — спутанность сознания.
Со стороны нервной системы: редко — нарушение сна.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко — нарушение чувства равновесия, звон в ушах.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: отдельные случаи развития аритмии, инфаркта миокарда и транзиторных ишемических атак, которые ассоциировались с артериальной гипотензией; иногда симптоматическая или тяжелая артериальная гипотензия.
Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: редко — синусит, ринит, глоссит и бронхоспазм.
Со стороны ЖКТ: редко — нарушение пищеварения; в единичных случаях — кишечная непроходимость, также сообщалось об интестинальном отеке.
Со стороны гепатобилиарной системы: в единичных случаях — холестатическая желтуха.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: иногда возникают аллергические реакции и реакции гиперчувствительности, такие как синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. Эти состояния могут сопровождаться лихорадкой, миалгией, артралгией, эозинофилией и/или повышением титра антинуклеарных антител (ANA).
О следующих побочных реакциях не сообщалось в связи с применением препарата, но они являются характерными для фенилалкиламиновых блокаторов кальциевых каналов.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: AV-блокада (I, II или III степени), остановка синусового узла, сердечная недостаточность.
Со стороны нервной системы: экстрапирамидные симптомы (болезнь Паркинсона, хореоатетоз, дистонический синдром); единичные сообщения об обострении миастении gravis, синдрома Ламберта — Итона и прогрессировании мышечной дистрофии Дюшена.
Со стороны ЖКТ: гингивальная гиперплазия, боль и дискомфорт в животе.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: описаны случаи синдрома Стивенса — Джонсона и эритромелалгии. В единичных случаях возникали кожные аллергические реакции по типу эритемы. Сообщали о случаях пурпуры.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: описано развитие гиперпролактинемии и галактореи.
Был зарегистрирован единственный случай паралича (тетрапареза) во время постмаркетингового наблюдения, связанный с комбинированным применением верапамила и колхицина. Его могло вызвать проникновение колхицина через ГЭБ, что стало возможным благодаря ингибированию CYP 3A4 и P-гликопротеина (P-gp) верапамилом. Комбинированное применение верапамила и колхицина не рекомендуется.
Из-за присутствия трандолаприла в препарате тарка его не следует применять при аортальном стенозе или обструктивных нарушениях кровообращения.
Тяжелая печеночная недостаточность. Так как трандолаприл метаболизируется до своего активного метаболита в печени, особого внимания и тщательного мониторинга требуют пациенты с нарушением функции печени.
Симптоматическая артериальная гипотензия. Симптоматическую артериальную гипотензию отмечали у пациентов с неосложненной АГ после приема начальной дозы трандолаприла или ее повышения. Риск развития этого состояния повышается при нарушении водно-солевого баланса после приема диуретиков, в результате соблюдения бессолевой диеты, диализа, дегидратации, диареи или рвоты. Таким больным до начала лечения следует восстановить ОЦК и уровень солей. Если прекращение терапии диуретиками не представляется возможным, начальная доза препарата Тарка должна быть уменьшена.
Нейтропения/агранулоцитоз. Риск развития нейтропении зависит от дозы и общего состояния пациента. Нейтропения редко отмечается у пациентов без сопутствующих заболеваний, но может возникать у больных с почечной недостаточностью, особенно при коллагеновых заболеваниях (например системной красной волчанке, склеродермии) и терапии иммунодепрессантами. Нейтропения является обратимой после прекращения приема ингибитора АПФ.
Ангионевротический отек. Трандолаприл может вызывать ангионевротичнеский отек. У пациентов негроидной расы сообщалось о повышенной частоте развития ангионевротического отека при применении ингибиторов АПФ по сравнению с европейцами. Также сообщалось об интестинальном отеке у пациентов, которые лечились ингибиторами АПФ. Возможность развития этой реакции необходимо учесть у пациентов с проявлением боли в животе (с/без тошноты или рвоты).
Сердечная недостаточность. Из-за содержания верапамила в препарате Тарка следует избегать его применения у пациентов с тяжелым нарушением функции левого желудочка (например при фракции выброса 30%, давлении в легочной артерии 20 мм рт. ст. или с признаками тяжелой сердечной недостаточности) и у пациентов с любой степенью дисфункции левого желудочка, если они получают β-адреноблокаторы.
Гипертрофическая кардиомиопатия. У 120 пациентов с гипертрофической кардиомиопатией (большинство из которых были резистентными или интолерантными к пропранололу), получавших терапию верапамилом в дозах до 720 мг/сут, отмечены серьезные побочные эффекты. У 3 пациентов зафиксирован летальный исход из-за отека легких; у них выявлены тяжелая обструкция левого вентрикулярного кровотока и, впоследствии, дисфункция левого желудочка. У 8 других пациентов выявлены отек легких и/или тяжелая артериальная гипотензия; у большинства этих пациентов отмечали аномально высокое (20 мм рт. ст.) давление заклинивания в легочных капиллярах и выраженную обструкцию левого вентрикулярного кровотока. У 11% пациентов выявлены синусовая брадикардия, у 4% — AV-блокада II степени и у 2% — остановка синусового узла. Необходимо учитывать, что у пациентов этой группы выявлено серьезное заболевание с высоким коэффициентом смертности. Большинство побочных эффектов исчезали после снижения дозы и лишь в редких случаях применение верапамила требовалось отменить.
Другие. Из-за содержания верапамила гидрохлорида следует с осторожностью применять препарат при следующих состояниях: AV-блокада I степени, артериальная гипотензия, брадикардия, тяжелая печеночная недостаточность. Применение верапамила у пациентов с тяжелой артериальной гипотензией на фоне стенокардии или сердечно-сосудистого заболевания может привести к развитию инфаркта миокарда или инсульта.
Заболевания, при которых поражается нейромышечная передача. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушенной нейромышечной передачей (миастения gravis, синдром Ламберта — Итона, прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшена).
Общие предостережения. У некоторых больных, получающих диуретики, особенно если лечение началось недавно, в начале приема трандолаприла может чрезмерно снизиться АД.
Нарушение функции почек. У больных с клиренсом креатинина 30 мл/мин может потребоваться снижение дозы трандолаприла. Наблюдение больных с АГ всегда должно включать наблюдение за функцией почек.
Угроза острого нарушения функции почек (ОПН) существует у пациентов на фоне нарушения функции почек или хронической сердечной недостаточности.
Опыт применения препарата при вторичной АГ, особенно реноваскулярной гипертензии, ограничен. Препарат не следует применять у таких пациентов, особенно у больных с одно- или двусторонним стенозом почечной артерии с одной функционирующей почкой (например больные с трансплантированной почкой) из-за угрозы острой потери функции почек. У некоторых пациентов без видимых заболеваний почек при одновременном применении трандолаприла с диуретиками может повыситься уровень азота мочевины в крови и креатинина в сыворотке крови.
Гиперкалиемия. Применение препарата может привести к гиперкалиемии у пациентов с АГ, особенно с нарушениями функции почек. Факторами риска развития гиперкалиемии являются почечная недостаточность, сахарный диабет, а также одновременное применение калийсберегающих диуретиков, пищевых добавок с калием и/или калийсодержащих заменителей соли, которые следует применять с осторожностью или вообще не применять вместе с трандолаприлом (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Хирургическое вмешательство/анестезия. У пациентов при хирургическом вмешательстве или во время проведения общей анестезии средствами, вызывающими артериальную гипотензию, трандолаприл может блокировать образование ангиотензина II в ответ на компенсаторное повышение уровня ренина.
Кашель. Во время лечения ингибиторами АПФ может возникнуть сухой непродуктивный кашель, который исчезает после прекращения приема препарата.
Десенсибилизация. Анафилактоидные реакции (в некоторых случаях опасные для жизни) могут возникать при применении ингибиторов АПФ и сопутствующей десенсибилизации к ядам животного происхождения.
ЛПНП-аферез. Жизненно опасные анафилактоидные реакции отмечали у пациентов, которым проводили ЛПНП-аферез и одновременно применяли ингибиторы АПФ.
Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует применять у пациентов с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции (1 таблетка силой действия 2 мг/180 мг содержит до 108,625 мг лактозы, 1 таблетка силой действия 4 мг/240 мг содержит до 110,37 мг лактозы в форме лактозы моногидрата).
Применение в период беременности и кормления грудью. Применение препарата в период беременности противопоказано. Безопасное применение препарата в период беременности не подтверждено, однако были случайные сообщения о неонатальной гипоплазии легких, задержке внутриутробного развития плода, незаращенном артериальном протоке и гипоплазии черепа как следствиях действия ингибиторов АПФ на плод.
Эпидемиологические данные о развитии риска тератогенности, вызванной влиянием ингибиторов АПФ в I триместр беременности, не были убедительными; однако незначительное повышение риска не может исключаться. Пациенткам, которые планируют беременность, необходимо заменить данный препарат на другое антигипертензивное лекарственное средство, профиль безопасности применения которого при беременности установлен, за исключением случаев, когда продление терапии ингибиторами АПФ является необходимым. При подтверждении беременности лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и, в случае необходимости, назначить альтернативное лечение.
Известно, что применение ингибиторов АПФ во II и III триместр беременности может вызвать фетотоксичность (ухудшение функции почек, олигогидрамнион, задержка оссификации черепа) и неонатальную токсичность (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия) у человека. При применении трандолаприла во II триместр беременности необходимо провести УЗИ функции почек и костей черепа. Новорожденные, чьи матери применяли ингибиторы АПФ, должны быть тщательно осмотрены на случай выявления артериальной гипотензии.
Применение препарата в период кормления грудью противопоказано.
Верапамила гидрохлорид проникает в грудное молоко человека. Информации о применении трандолаприла в период кормления грудью нет.
В период кормления грудью более приемлемо применение лекарственных средств, которые являются более безопасными, особенно во время ухода за новорожденными или недоношенными детьми.
Дети. Препарат не применяется у детей и подростков в возрасте младше 18 лет из-за отсутствия клинических исследований в этой возрастной группе.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Исследование влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось, но следует учитывать возможность развития таких нежелательных эффектов, как головокружение и утомляемость. Препарат может повышать уровень алкоголя в крови и замедлять его элиминацию, поэтому эффекты алкоголя могут усиливаться.
Исследования in vitro метаболизма верапамила гидрохлорида показали, что он метаболизируется цитохромом p450, cyp 3a4, cyp 1a2, cyp 2c8, cyp 2c9 и cyp 2c18. верапамил проявляет себя как ингибитор ферментов cyp 3a4 и p-гликопротеина (p-gp). сообщалось о клинически важном взаимодействии с ингибиторами cyp 3a4, которое вызывало повышение уровня верапамила в плазме крови, в то время как индукторы cyp 3a4 вызывали снижение уровня верапамила в плазме крови, поэтому необходим мониторинг на предмет взаимодействия с другими лекарственными средствами.
Колхицин — субстрат CYP 3A и транспортного P-gp. Известно, что верапамил является ингибитором CYP 3A и P-gp. При одновременном применении верапамила и колхицина ингибирование P-gp и/или CYP 3A верапамилом может вызвать увеличение экспозиции колхицина. Комбинированное применение не рекомендовано.
Дантролен: у пациента с заболеванием коронарных артерий, который принимал верапамил, после назначения дантролена развились гиперкалиемия и угнетение функции миокарда. Комбинированное применение этих препаратов не рекомендовано.
Гемодиализ: сообщалось об анафилактоидных реакциях на полиакрилонитрильные мембраны с высокой плотностью потока, применявшиеся для гемодиализа, у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ. Как и с другими антигипертензивными средствами этого химического класса, применения ингибиторов АПФ следует избегать у пациентов, находящихся на почечном диализе.
Антигипертензивные лекарственные средства: усиливают гипотензивный эффект препарата.
Литий: одновременный прием ингибиторов АПФ с литием может вызвать задержку лития в организме. В таких случаях следует часто контролировать концентрацию лития в крови.
Ингаляционные анестетики: ингибиторы АПФ могут усиливать гипотензивный эффект некоторых ингаляционных анестетиков.
Наркотические/психотропные средства: может возникнуть постуральная гипотензия.
Аллопуринол, цитостатики или иммунодепрессанты, системные кортикостероиды или прокаинамид: повышается риск развития лейкопении.
Кардиодепрессанты: одновременное применение верапамила с кардиодепрессантами (блокаторы β-адренорецепторов, противоаритмические средства, ингаляционные анестетики) может привести к нежелательному аддитивному эффекту.
Антиаритмические средства, блокаторы β-адренорецепторов (включая тимолол в форме глазных капель): взаимное потенцирование сердечно-сосудистых эффектов (повышение степени AV-блокады, усиление брадикардии, индукция сердечной недостаточности и потенцированная артериальная гипотензия).
Метопролол: увеличение AUC (~32,5%) и Cmax (~41%) метопролола у пациентов со стенокардией.
Пропранолол: увеличение AUC (~65%) и Cmax (~94%) пропранолола у пациентов со стенокардией.
Противовирусные (ВИЧ) средства: из-за способности некоторых противовирусных (ВИЧ) средств, таких как ритонавир, подавлять метаболизм, плазменные концентрации верапамила могут повышаться. Необходимо проявлять осторожность или снизить дозу верапамила.
Флекаинид: минимальное влияние на клиренс флекаинида (~10%); отсутствие влияния на клиренс верапамила.
Хинидин: снижение клиренса хинидина при пероральном применении (~35%). Одновременное применение хинидина и перорального верапамила в некоторых случаях вызывало артериальную гипотензию и отек легких у пациентов с гипертрофической (обструктивной) кардиомиопатией. Электрофизиологические эффекты хинидина и верапамила на AV-проводимость изучали с участием 8 пациентов. Верапамил существенно препятствовал влиянию хинидина на AV-проводимость. Было сообщение о повышении уровня хинидина на фоне терапии верапамилом.
Карбамазепин: увеличение AUC карбамазепина (~46%) у пациентов с парциальной эпилепсией, которая поддается лечению. Повышение уровней карбамазепина, что может вызвать побочные эффекты карбамазепина, такие как диплопия, головная боль, атаксия или головокружение.
Фенобарбитал: повышение клиренса верапамила при пероральном применении (примерно в 5 раз).
Теофиллин: снижение клиренса при пероральном и системном применении примерно на 20%, у курильщиков — на 11%.
Дигоксин: одновременное применение дигоксина и верапамила приводило к повышению концентрации дигоксина в плазме крови на 50–75%, что требовало снижения дозы дигоксина.
Нейромышечные блокаторы: возможно усиление эффектов миорелаксантов (таких как нейромышечные блокаторы).
Транквилизаторы, нейролептики, антидепрессанты: как и в случае со всеми антигипертензивными средствами, существует повышенный риск развития ортостатической гипотензии при одновременном применении препарата с транквилизаторами, нейролептиками или антидепрессантами, содержащими имипрамин.
Имипрамин: увеличение AUC имипрамина (~15%) без влияния на уровень его активного метаболита дезипрамина.
Буспирон: увеличение AUC и Cmax буспирона примерно в 3,4 раза.
Мидазолам: увеличение AUC мидазолама примерно в 3 раза и Cmax — примерно в 2 раза.
Алмотриптан: увеличение AUC (~20%) и Cmax (~24%) алмотриптана.
Противомикробные средства
Кларитромицин, эритромицин, телитромицин: возможно повышение уровня верапамила.
Рифампицин: снижение AUC верапамила (~97%), Cmax (~94%), биодоступности после перорального применения (~92%), может снизить гипотензивный эффект.
Доксорубицин: при одновременном применении доксорубицина и верапамила (перорально) повышается AUC (89%) и Cmax (61%) доксорубицина в плазме крови у больных с мелкоклеточным раком легкого. У больных со стадией прогрессирующей опухоли значительных изменений фармакокинетики доксорубицина при одновременном применении верапамила не выявлено.
НПВП: применение НПВП может вызывать ослабление гипотензивного эффекта ингибиторов АПФ. При добавлении или отмене НПВП необходимо усилить контроль АД у пациентов, принимающих трандолаприл. Кроме того, описано, что НПВП и ингибиторы АПФ оказывают аддитивный эффект относительно повышения уровня калия в сыворотке крови и снижения почечной функции. Обычно эти эффекты являются обратимыми и отмечаются, как правило, у пациентов с нарушенной функцией почек.
Сульфинпиразон: повышение клиренса верапамила при пероральном применении приблизительно в 3 раза, снижение биодоступности примерно на 60%. Возможно снижение гипотензивного эффекта.
Ацетилсалициловая кислота: одновременное применение с ацетилсалициловой кислотой может повышать риск развития побочных эффектов ацетилсалициловой кислоты (риск возникновения кровотечения).
Антациды: снижают биодоступность ингибиторов АПФ.
Симпатомиметики: могут снижать антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ. Следует тщательно наблюдать за состоянием пациента, чтобы убедиться в достижении желаемого клинического эффекта.
Алкоголь: усиливает гипотензивный эффект препарата.
Верапамил может повышать концентрацию карбамазепина, циклоспорина и теофиллина в плазме крови, тем самым повышая риск токсичности этих средств.
Эверолимус, сиролимус, такролимус: возможно повышение уровня этих препаратов в плазме крови.
Рифампицин, фенитоин и фенобарбитал: снижают концентрацию верапамила в плазме крови.
Циметидин: увеличение AUC R-верапамила (~25%) и S-верапамила (~40%) с соответствующим снижением клиренса R- и S-верапамила.
Празозин: повышение Cmax празозина (~40%) без изменения T½. Аддитивный гипотензивный эффект.
Теразозин: увеличение AUC (~24%) и Cmax (~25%) теразозина. Аддитивный гипотензивный эффект.
Дизопирамида фосфат: данные о возможном взаимодействии между верапамилом и дизопирамида фосфатом отсутствуют. Поэтому дизопирамид не следует применять за 48 ч до или в течение 24 ч после применения верапамила.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: сообщалось о повышенном уровне симвастатина, который метаболизируется посредством CYP 3A4 в сыворотке крови, при его одновременном применении с верапамилом. Согласно сообщениям сочетанное применение верапамила и высоких доз симвастатина повышало риск развития миопатии/рабдомиолиза. Лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (такими как симвастатин, аторвастатин или ловастатин) у пациентов, принимающих верапамил, должно начинаться с минимальной возможной дозы и титроваться в сторону ее повышения. Если лечение верапамилом должно быть назначено пациентам, которые уже принимают ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин, аторвастатин или ловастатин), дозу статина необходимо снизить и установить соответственно концентрации ХС в сыворотке крови.
Аторвастатин: возможно повышение уровня аторвастатина. Аторвастатин увеличивает AUC верапамила приблизительно на 42,8%.
Ловастатин: возможно повышение уровня ловастатина.
Симвастатин: увеличивает AUC симвастатина приблизительно в 2,6 раза, Cmax симвастатина — в 4,6 раза.
Флувастатин, правастатин и розувастатин не метаболизируются цитохромом CYP 3A4 и не взаимодействуют с верапамилом.
Трава зверобоя: уменьшение AUC R- (~78%) и S-верапамила (~80%) с соответствующим снижением Cmax.
Терапия диуретиками: комбинация с диуретиками или другими антигипертензивными средствами может усиливать антигипертензивный эффект трандолаприла. У больных, получающих диуретики, особенно при нарушении водно-солевого баланса, в начале лечения ингибиторами АПФ может чрезмерно снизиться АД (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Вероятность усиления гипотензивных эффектов препаратом Тарка может быть минимизирована путем прекращения приема диуретиков перед началом терапии препаратом Тарка. Если прекращение терапии диуретиками не представляется возможным, начальная доза Тарка должна быть снижена.
Калийсберегающие диуретики (спиронолактон, амилорид, триамтерен) или пищевые добавки с калием могут повысить риск возникновения гиперкалиемии, особенно при почечной недостаточности. Трандолаприл может ослаблять потерю калия, вызванную тиазидными диуретиками.
Противодиабетические средства: в отдельных случаях, особенно в начале лечения, больным сахарным диабетом может потребоваться подбор дозы противодиабетических средств или препарата Тарка в связи с повышением утилизации глюкозы в крови.
Препараты золота: редко сообщалось о нитритоидных реакциях (симптомы включающие прилив крови к лицу, тошноту, рвоту и артериальную гипотензию) у пациентов, проходивших лечение инъекционными препаратами золота (натрия ауротиомалатом) одновременно с ингибитором АПФ.
Грейпфрутовый сок: грейпфрутовый сок повышает концентрацию верапамила в плазме крови. Не следует употреблять грейпфрутовый сок вместе с препаратом Тарка.
При передозировке препарата могут возникнуть следующие признаки и симптомы, обусловленные верапамилом: выраженная артериальная гипотензия, брадикардия, нарушение сердечной проводимости (например av-ритм с av-диссоциацией и с av-блокадой высокой степени, включая асистолию) и отрицательное инотропное действие (например сердечная недостаточность). вследствие передозировки были зафиксированы летальные исходы. о передозировке могут свидетельствовать другие симптомы на фоне гипоперфузии, например метаболический ацидоз, гипергликемия, гиперкалиемия, почечная дисфункция и судороги.
При передозировке препарата могут возникнуть следующие признаки и симптомы, обусловленные трандолаприлом: тяжелая артериальная гипотензия, шок, ступор, брадикардия, электролитные нарушения, почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, ощущение сердцебиение, головокружение, тревожность и кашель.
Лечение. Лечение передозировки должно быть поддерживающим. Лечение передозировки верапамила гидрохлоридом включает парентеральное введение препаратов кальция, бета-адренергическую стимуляцию и промывания ЖКТ. Из-за возможной отсроченной абсорбции верапамила, вследствие замедленного высвобождения, пациенты могут нуждаться в медицинском наблюдении и госпитализации на период до 48 часов. Верапамила гидрохлорид не выводится с помощью гемодиализа.
В недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °c.
Условия отпуска из аптек: по рецепту.
Описание препарата Тарка табл. модиф. высвобож. п/о 2мг/180мг №28 на этой странице — упрощенная авторская версия сайта apteka911, созданная на основании инструкции/ий по применению. Перед приобретением или использованием препарата вы должны проконсультироваться с врачом и ознакомиться с оригинальной инструкцией производителя (прилагается к каждой упаковке препарата).
Информация о препарате предоставлена исключительно с ознакомительной целью и не должна быть использована как руководство к самолечению. Только врач может принять решение о назначении препарата, а также определить дозы и способы его применения.
Упаковка / 28 шт.
419.80 грн.Действующие вещества: трандолаприл и верапамила гидрохлорид;
1 таблетка содержит трандолаприла 2 мг и верапамила гидрохлорида 180 мг или
1 таблетка содержит трандолаприла 4 мг и верапамила гидрохлорида 240 мг;
Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, лактоза, повидон, гипромеллоза, натрия стеарилфумарат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия альгинат, магния стеарат, вода очищенная, гидроксипропилметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль 400, полиэтиленгликоль 6000, тальк, кремния диоксид коллоидный, натрия докузат, титана диоксид (Е171), железа оксиды и гидроксиды (железа оксид красный, железа оксид желтый, железа оксид черный) (Е 172).
Таблетки с модифицированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства:
2 мг/180 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы, розового цвета, с тиснением логотипа фирмы Knoll и «182» на одной стороне
4 мг/240 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы, красно-коричневого цвета, с тиснением логотипа фирмы Knoll и «244» с одной стороны.
Средства, действующие на ренин-ангиотензиновую систему. Ингибиторы АПФ в комбинации с антагонистами кальция. Трандолаприл и верапамил. код АТХ C09BB10.
Препарат фиксированной комбинацией антагониста кальция верапамила и ингибитора АПФ трандолаприла.
Верапамил
Фармакологическое действие верапамила обусловлено угнетением тока ионов кальция через медленные кальциевые каналы клеточной мембраны гладкомышечных клеток сосудов и клеток миокарда.
Механизм действия верапамила обеспечивает нижеприведенные эффекты.
Верапамил снижает АД как в состоянии покоя, так и при физической нагрузке за счет расширения периферических артериол.
Уменьшение общего сопротивления периферических сосудов (постнагрузку) приводит к уменьшению потребности миокарда в кислороде и энергии.
Отрицательное инотропное действие верапамила компенсируется уменьшением общего периферического сопротивления. Сердечный индекс при этом не уменьшается, кроме больных с дисфункцией левого желудочка.
Верапамил не влияет на симпатическую регуляцию сердца, поскольку не блокирует бета-адренорецепторы. Поэтому бронхоспазм и подобные состояния не являются противопоказанием для применения верапамила.
Трандолаприл
Трандолаприл блокирует плазменную ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), приводит к снижению уровня ангиотензина II в плазме крови и приводит к снижению вазопрессорной активности и снижение секреции альдостерона. Несмотря на то, что последнее снижение незначительное, может возникать небольшое повышение концентрации калия в сыворотке крови вместе с потерей натрия и жидкости. Прекращение негативного влияния ангиотензина II на секрецию ренина вызывает усиление активности плазменного ренина. Трандолаприл также способствует периферической вазодилатации за счет активации простагландинов системы. Возможно, этот механизм участвует в гипотензивных эффектах ингибиторов АПФ и отвечает за определенные побочные реакции. У больных с артериальной гипертензией применение ингибиторов АПФ приводит к снижению артериального давления как в положении лежа, так и в положении стоя, примерно одинаково, без компенсаторного увеличения частоты сердечных сокращений. Периферическая артериальная резистентность снижается без изменения или с повышением сердечного выброса.
Наблюдается повышение почечного кровотока, однако скорость клубочковой фильтрации остается неизменной. Достижение оптимального снижения артериального давления у некоторых пациентов может потребовать нескольких недель терапии. Антигипертензивные эффекты сохраняются при длительной терапии. Резкая отмена терапии не сопровождалась быстрым повышением артериального давления.
Антигипертензивный эффект трандолаприла достигается через 1:00 после приема и продолжается не менее 24 часов без влияния на циркадный ритм артериального давления.
Тарка®
Исследования не выявили фармакокинетических или РААС взаимодействий между верапамилом и трандолаприлом. Поэтому синергическое активность этих двух действующих веществ, наблюдается, обусловлена их комплементарными фармакологическими действиями.
В клинических исследованиях препарат Тарка® был более эффективным по снижению повышенного артериального давления, чем каждая из его действующих веществ отдельно.
Дополнительные исследования у пациентов с артериальной гипертензией
Эффекты, наблюдавшиеся у пациентов с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца
В рандомизированном открытом, слепом исследовании INVEST (INternational VErapamil SR/trandolapril STudy) была проведена оценка смертности и заболеваемости при терапии с применением верапамила SR по сравнению с терапией с применением атенолола в 22576 пациентов в возрасте 50 лет и старше с гипертензией и ишемической болезнью сердца (ИБС). Пациентам в обеих группах могли проводить титрование дозы до максимально переносимой и/или назначать антигипертензивный препарат, не включенный в исследование. Трандолаприл было рекомендовано всем пациентам с почечной недостаточностью, диабетом или сердечной недостаточностью независимо от группы лечения. Период наблюдения составил в среднем 2,7 года. Стратегия лечения с применением верапамила была эквивалентна терапевтической стратегии с применением атенолола в профилактике смертности от всех причин, инфаркта миокарда или инсульта у пациентов с артериальной гипертензией и ИБС. Результаты двухлетнего контроля артериального давления были похожи между группами. Более 80% пациентов требовали применения двух или более препаратов для достижения целевого уровня артериального давления. Трандолаприл использовался одновременно с верапамилом у 63% пациентов и у 52% пациентов - одновременно с атенололом. Более 70% пациентов в исследовании INVEST достигли целевого уровня артериального давления (<140/90 мм рт. Ст.). Пациенты с высоким риском, например, с диабетом или заболеванием почек, должны были достичь еще большего снижения уровня артериального давления, чтобы их состояние можно считать контролируемым. В целом, опыт нежелательных явлений был минимальным, а частота их возникновения - аналогичная при обеих стратегиях лечения. У пациентов, которые на момент включения в исследование не было сахарного диабета, частота впервые выявленного сахарного диабета была ниже в группе верапамила SR по сравнению с группой атенолола (7,0% против 8,2%, отношение рисков - 0,85, р < 0,01).
Исследования у пациентов с артериальной гипертензией и диабетической нефропатией
В двух крупных рандомизированных контролируемых исследованиях ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril) и VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) изучалось применение комбинации ингибитора АПФ с блокиратором рецепторов ангиотензина II (БРА). Исследование ONTARGET проводилось с участием пациентов с сердечно-сосудистым или цереброваскулярные заболевания, или с сахарным диабетом II типа, сопровождавшийся признаками поражения органов-мишеней. Исследование VA NEPHRON-D проводилось с участием пациентов с сахарным диабетом II типа и диабетической нефропатией. Эти исследования не выявили существенного полезного воздействия на почечные и/или сердечно-сосудистые последствия и смертность, в то время как наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, острого поражения почек и/или артериальной гипотензии по сравнению с монотерапией. Эти результаты касаются также и других ингибиторов АПФ и БРА, учитывая их одинаковые фармакодинамические свойства. Поэтому ингибиторы АПФ и БРА не должны применяться одновременно пациентам с диабетической нефропатией.
Исследования у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом II типа или почечной недостаточностью (при скорости клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м2)
Исследования ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) состояла в тестировании преимуществ включение алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или БРА у пациентов с сахарным диабетом II типа и сопутствующим хроническим заболеванием почек или сердечно-сосудистым заболеванием, или с обоими сопутствующими заболеваниями. Исследование было прекращено досрочно из-за повышенного риска неблагоприятных последствий. В группе алискирена чаще, чем в группе плацебо, возникали сердечно-сосудистая смерть и инсульт, а также чаще сообщалось о побочных реакциях и серьезные побочные реакции (гиперкалиемия, артериальная гипотензия и почечная дисфункция).
Тарка®
Поскольку кинетическая взаимодействие между верапамилом и трандолаприлом или трандолаприлата не установлена, то в отношении данного комбинированного препарата в целом применяются индивидуальные кинетические параметры этих двух лекарственных средств.
Таблетки препарата двухслойные: один слой разработан для замедленного высвобождения верапамила гидрохлорида, другой - для немедленного высвобождения трандолаприла.
Верапамил
Верапамила гидрохлорид рацемическая смесь, состоящую из равных частей R-энантиомера и S-энантиомера. Верапамил активно метаболизируется. Норверапамил является одним из 12 метаболитов, которые определяются в моче, имеет 10-20% фармакологической активности верапамила и составляет 6% выведенного препарата. Равновесные концентрации норверапамила и верапамила в плазме крови одинаковы. Равновесная концентрация достигается через 3-4 дня после многократного приема препарата 1 раз в сутки.
Абсорбция
Более 90% перорально принятого верапамила абсорбируется в тонкой кишке. Через экстенсивный метаболизм при первом прохождении через печень биодоступность верапамила в неизмененном виде после однократного приема составляет 22% и демонстрирует большую вариабельность (10-35%). Средняя биодоступность после многократного приема может повыситься до 30%. Среднее время достижения максимальной концентрации в плазме крови составляет от 4 до 15 * часов. Максимальная концентрация норверапамила в плазме крови достигается через 5-15 * ч после приема дозы. Пища не влияет на биодоступность верапамила (* - таблетки, покрытые пленочной оболочкой).
Распределение
Верапамил широко распределяется в тканях организма, в здоровых добровольцев объем распределения составляет от 1,8 до 6,8 л/кг. Связывания верапамила с белками плазмы крови составляет приблизительно 90%.
Метаболизм
Верапамил активно метаболизируется. В ходе исследований метаболизма in vitro установлено, что верапамил метаболизируется с помощью цитохрома P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C18. Установлено, что после приема препарата у здоровых добровольцев мужского пола верапамила гидрохлорид подвергается интенсивному метаболизму в печени с образованием 12 метаболитов, большинство из которых определялась в следовых количествах. Основные метаболиты были определены как различные N- и O-деалкиловани продукты верапамила. Среди этих метаболитов только норверапамил вызывает фармакологическое действие (примерно 20% исходного соединения), что было установлено в ходе исследований на собаках.
Вывод
Период полувыведения после многократного приема составляет 8:00. Около 50% введенной дозы выводится почками в течение 24 часов, 70% - в течение 5 дней. До 16% дозы выводится с калом. Около 3-4% препарата выводится почками, выводится в неизмененном виде. Общий клиренс верапамила почти такой же высокий, как и печеночный кровоток, и составляет около 1 л/ч/кг (диапазон - 0,7-1,3 л/ч/кг).
Особые группы пациентов
Дети. Данные по фармакокинетике верапамила у детей ограничены. После введения период полувыведения верапамила составил 9,17 часа, средний клиренс - 30 л/ч, тогда как у взрослых с массой тела 70 кг он составлял около 70 л/час. После перорального применения препарата равновесные концентрации в плазме крови поменьше у детей по сравнению со взрослыми.
Пациенты пожилого возраста. Возраст может влиять на фармакокинетику верапамила у пациентов с артериальной гипертензией. Период полувыведения может быть продлен у пациентов пожилого возраста. Установлено, что антигипертензивный эффект верапамила не зависит от возраста.
Пациенты с почечной недостаточностью. Нарушение функции почек не влияет на фармакокинетику верапамила, что продемонстрировано в ходе сравнительных исследований у пациентов с почечной недостаточностью терминальной стадии и лиц с нормальной функцией почек. Верапамил и норверапамил не удаляется с помощью гемодиализа.
Пациенты с печеночной недостаточностью. Биодоступность и период полувыведения верапамила увеличиваются у пациентов с циррозом печени. Однако кинетика верапамила не меняется у больных с компенсированным нарушением функции печени.
Трандолаприл
Трандолаприл относится к пролекарства и гидролизуется с помощью эстераз к активному диацидного метаболита - трандолаприлата - специфического ингибитора АПФ. Состояние равновесной концентрации трандолаприлата достигается примерно через 4 суток регулярного применения трандолаприла как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с артериальной гипертензией всех возрастов, включая пожилых пациентов.
Абсорбция
При пероральном применении трандолаприл очень быстро всасывается. Время достижения пика концентрации в плазме крови составляет примерно 1:00. Биодоступность трандолаприла - около 10%.
Время достижения средних значений пиковой концентрации трандолаприлата в плазме крови составляет 3-8 часов. После приема дозы трандолаприла биодоступность трандалоприлату составляет 13%. Пища не влияет на Сmax и AUC трандалоприлату.
Распределение
Связывание трандолаприла с белками плазмы крови составляет приблизительно 80% и не зависит от концентрации. Объем распределения трандолаприла составляет около 18 литров. Связывание трандолаприлата с белками плазмы крови зависит от концентрации и варьирует от 65% при концентрации 1000 нг/мл до 94% при 0,1 нг/мл, что свидетельствует о зависимости насыщения связывания с увеличением концентрации.
Вывод
У здоровых добровольцев трандолаприл быстро выводится из плазмы крови, период его полувыведения составляет менее 1:00. При многократном приеме трандолаприла состояние равновесных концентраций трандолаприлата достигается примерно через 4 суток как у здоровых добровольцев, так и у молодых и пожилых пациентов с артериальной гипертензией. В состоянии равновесной концентрации эффективный период полувыведения трандолаприлата находится в пределах от 15 до 23 часов с привлечением малой фракции введенного препарата, вероятно, демонстрирует связывания с белками плазмы и АПФ тканей.
После приема радиоактивно меченого трандолаприла у мужчин 33% радиоактивности обнаруживается в моче и 66% - в кале. Около 9-14% дозы трандолаприла выводится с мочой в виде трандолаприлата. Незначительное количество трандолаприла выводится с мочой в неизмененном виде (<0,5%). Общий клиренс трандолаприла и трандолаприлата после приема 4-х доз по 2 мг составляет около 52 л/ч и 7 л/ч соответственно. Почечный клиренс трандолаприлата варьирует в пределах 0,15-4 л/ч в зависимости от дозы.
Особые группы пациентов
Дети. У пациентов в возрасте до 18 лет фармакокинетика не исследовались.
Пациенты пожилого возраста, разница в полу. Фармакокинетика трандолаприла исследовалась у пожилых пациентов (> 65 лет) и у пациентов разного пола. Плазменные концентрации трандолаприла повышаются у пациентов пожилого возраста с артериальной гипертензией, но концентрации трандолаприлата и подавления активности АПФ у пациентов пожилого возраста и более молодых пациентов с артериальной гипертензией не отличаются. Фармакокинетика трандолаприла и трандолаприлата и подавления активности АПФ не отличаются у пациентов разного пола с артериальной гипертензией.
Раса. Разница фармакокинетики в разных рас не исследовалась.
Пациенты с почечной недостаточностью. По сравнению с пациентами без нарушения функции почек у пациентов с КК ниже 30 мл/мин и у пациентов на гемодиализе концентрация трандолаприла и трандолаприлата в плазме крови в 2 раза выше, а почечный клиренс снижен примерно на 85%. При нарушении функции почек рекомендуется регулирования дозы.
Пациенты с печеночной недостаточностью. Концентрации трандолаприла и трандолаприлата в плазме крови больных циррозом печени легкой и средней степени по сравнению со здоровыми добровольцами были соответственно в 9 раз и в 2 раза выше без влияния на подавление активности АПФ. Пациентам с печеночной недостаточностью следует уменьшить дозировку.
Эссенциальная гипертензия у пациентов, у которых артериальное давление нормализуется с помощью трандолаприла и верапамила отдельно в таких же дозах, или при неадекватном контроле артериального давления при применении только одного из активных компонентов препарата.
Потенциальные взаимодействия в связи с присутствием верапамила в препарате Тарка®.
Исследования метаболизма верапамила гидрохлорида in vitro показали, что он метаболизируется с помощью цитохрома Р450 CYP3A4, CYP1А2, CYP2С8, CYP2С9 и CYP2С18. Верапамил проявляет себя как ингибитор ферментов CYP3A4 и Р-гликопротеина (Р-gp). Сообщалось о клинически важную взаимодействие с ингибиторами CYP3A4, что вызывала повышение уровня верапамила в плазме крови, тогда как индукторы CYP3A4 вызывали снижение уровня верапамила в плазме крови, поэтому необходим мониторинг взаимодействия с другими лекарственными средствами.
Празозин: повышение максимальной концентрации празозина (~ 40%) без изменения периода полувыведения. Аддитивный гипотензивный эффект.
Теразозин: увеличение AUC (~ 24%) и максимальной концентрации (~ 25%) теразозина. Аддитивный гипотензивный эффект.
Флекаинид: минимальное влияние на клиренс флекаинида (<~ 10%); отсутствие влияния на клиренс верапамила (см. также «Особенности применения» (антиаритмические средства, b-адреноблокаторы)).
Хинидин:Снижение клиренса хинидина при пероральном применении (~ 35%). Возможна артериальная гипотензия. Возможен отек легких у пациентов с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией. Электрофизиологические эффекты хинидина и верапамила на AV-проводимость изучались с участием 8 пациентов. Верапамил существенно препятствовал влияния хинидина на AV-проводимость. Было сообщение о повышении уровней хинидина на фоне терапии верапамилом.
Теофиллин: снижение клиренса при пероральном и системном применении примерно на 20%, у курильщиков - на 11%.
Карбамазепин увеличение AUC карбамазепина (~ 46%) у пациентов с парциальной эпилепсией, не поддающиеся лечению. Повышение уровней карбамазепина, что может вызвать побочные эффекты карбамазепина, такие как диплопия, головная боль, атаксия или головокружение.
Фенитоин: снижение плазменных концентраций верапамила.
Имипрамин: увеличение AUC имипрамина (~ 15%) без влияния на уровень его активного метаболита дезипрамина.
Глибурид:Увеличение максимальной концентрации (~ 28%) и AUC (~ 26%) глибенкламида.
Колхицин: увеличение AUC (примерно в 2 раза) и максимальной концентрации (примерно в 1,3 раза) колхицина. Дозу колхицина нужно уменьшить (см. Инструкцию по применению колхицина).
Противомикробные средства
Кларитромицин, эритромицин, телитромицин: возможно повышение уровня верапамила.
Рифампицин: снижение AUC верапамила (~ 97%), максимальная концентрация (~ 94%), биодоступности после перорального применения (~ 92%), может снизить гипотензивное действие.
Доксорубицин при одновременном применении доксорубицина и верапамила повышается AUC (104%) и максимальной концентрации (61%) доксорубицина в плазме крови у больных с мелкоклеточным раком легких.
Фенобарбитал: повышение клиренса верапамила при пероральном применении (примерно в 5 раз).
Буспирон:Увеличение AUC и Сmax буспирона примерно в 3,4 раза.
Мидазолам:Увеличение AUC мидазолама примерно в 3 раза и максимальной концентрации - примерно в 2 раза.
Метопролол: увеличение AUC (~ 32,5%) и максимальной концентрации (~ 41%) метопролола у пациентов со стенокардией (см. Также «Особенности применения» (антиаритмические средства, b-адреноблокаторы)).
Пропранолол: увеличение AUC (~ 65%) и максимальной концентрации (~ 94%) пропранолола у пациентов со стенокардией (см. Также «Особенности применения» (антиаритмические средства, b-адреноблокаторы)).
Дигитоксин:Снижение общего клиренса дигитоксину (~ 27%) и экстраренального клиренса (~ 29%).
Дигоксин: повышение максимальной концентрации (~ 44%), С12h (~ 53%), Сss (~ 44%) и AUC (~ 50%) дигоксина у здоровых добровольцев. Необходимо уменьшить дозу дигоксина (см. Также «Особенности применения»).
Циметидин:Увеличение AUC R-верапамила (~ 25%) и S-верапамила (~ 40%) с соответствующим снижением клиренса R- и S-верапамила.
Циклоспорин: увеличение AUC, Сss, максимальная концентрация циклоспорина примерно на 45%.
Эверолимус: увеличение AUC (примерно в 3,5 раза) и максимальной концентрации (примерно в 2,3 раза) эверолимуса, увеличение Сtrough (примерно в 2,3 раза) верапамила. Может потребоваться определение концентраций и коррекция дозы эверолимуса.
Сиролимус: увеличение AUC (примерно в 2,2 раза) сиролимуса, увеличение AUC (примерно в 1,5 раза) S-верапамила. Может потребоваться определение концентраций и коррекция дозы сиролимуса.
Такролимус:Возможно повышение уровней этого препарата в плазме крови.
Липидоснижающей средства (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины))
Аторвастатин:Возможно повышение уровня аторвастатина. Аторвастатин увеличивает AUC верапамила примерно на 43%.
Ловастатин:Возможно повышение уровня ловастатина. Увеличение AUC (~ 63%) и максимальной концентрации (~ 32%) верапамила.
Симвастатин: увеличение AUC симвастатина примерно в 2,6 раза, максимальная концентрация симвастатина - в 4,6 раза. Были сообщения, что одновременное применение верапамила и высоких доз симвастатина повышало риск развития миопатии/рабдомиолиза.
Лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (такими как симвастатин, аторвастатин или ловастатин) пациентов, принимающих верапамил, следует начинать с наименьшей возможной дозы и титровать в сторону ее увеличения. Одновременное применение верапамила и высоких доз симвастатина увеличивало риск развития миопатии/рабдомиолиза. Если лечение верапамилом назначен пациентам, которые уже принимают ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин, аторвастатин или ловастатин), дозу статина следует уменьшить и установить в соответствии с концентрацией холестерина в сыворотке крови.
Флувастатин, правастатин и розувастатин НЕ метаболизируются цитохромом CYP3A4 и имеют меньшую вероятность взаимодействия с верапамилом.
Алмотриптан:Увеличение AUC (~ 20%) и максимальной концентрации (~ 24%) алмотриптану.
Сульфинпиразон: увеличение клиренса верапамила при пероральном применении примерно в 3 раза, уменьшение биодоступности примерно на 60%. Может наблюдаться снижение гипотензивного эффекта.
Грейпфрутовый сок:увеличение AUC R- (~ 49%) и S-верапамила (~ 37%), увеличение максимальной концентрации R- (~ 75%) и S-верапамила (~ 51%) без влияния на период полувыведения и почечный клиренс. Не следует употреблять грейпфрутовый сок вместе с препаратом Тарка®.
Трава зверобоя: уменьшение AUC R- (~ 78%) и S-верапамила (~ 80%) с соответствующим снижением максимальной концентрации.
Антигипертензивные лекарственные средства, диуретики, вазодилататоры усиливают гипотензивное действие препарата.
Противовирусные (ВИЧ) средства: из-за способности некоторых противовирусных (ВИЧ) средств, таких как ритонавир, подавлять метаболизм плазменные концентрации верапамила могут повышаться. Необходимо проявлять осторожность или снизить дозу верапамила.
Литий Сообщалось о повышенной нейротоксичность лития при одновременном применении верапамила гидрохлорида и лития без или с повышением уровня лития в плазме крови. Однако у пациентов, постоянно принимали одинаковую дозу лития внутрь, добавление верапамила гидрохлорида приводило к снижению уровня лития в плазме крови. Пациенты, получающие оба лекарственные средства, должны находиться под тщательным наблюдением.
Внутривенные бета-блокаторы: внутривенные бета-блокаторы не следует назначать во время лечения Тарка® (см. «Противопоказания»). Сочетание верапамила с бета-блокаторами может спровоцировать серьезное нарушение AV проводимости, которое в некоторых случаях может привести к тяжелой брадикардии: может также возникнуть серьезное угнетение сердечной деятельности.
Нейромышечные блокаторы: возможно усиление эффектов нейромышечных блокаторов. Клинические данные и исследования на животных показывают, что верапамила гидрохлорид может усиливать активность нейромышечных блокаторов (курареподобных и деполяризующих).
Ацетилсалициловая кислота одновременное применение ацетилсалициловой кислоты с верапамилом может увеличивать профиль побочных эффектов ацетилсалициловой кислоты (повышенный риск возникновения кровотечения).
Алкоголь: повышение плазменных уровней этанола. Этанол повышает риск артериальной гипотензии.
Дизопирамида фосфат: данные о возможном взаимодействии между верапамилом и дизопирамида фосфатом отсутствуют. Поэтому дизопирамид не следует применять за 48 часов до или в течение 24 часов после применения верапамила.
Потенциальные взаимодействия в связи с присутствием трандолаприла в препарате Тарка®
Терапия диуретиками: комбинация с диуретиками или с другими антигипертензивными средствами может усиливать антигипертензивный эффект трандолаприла. У больных, получающих диуретики, особенно при нарушении водно-солевого баланса, в начале лечения ингибиторами АПФ может чрезмерно снизиться артериальное давление (см. Раздел «Особенности применения»). Вероятность усиления гипотензивных эффектов препарата Тарка® может быть минимизирована путем прекращения приема диуретиков перед началом терапии препаратом Тарка®. Если прекращения терапии диуретиками не представляется возможным, начальную дозу препарата Тарка® нужно уменьшить.
Калийсберегающие диуретики (спиронолактон, амилорид, триамтерен) или пищевые добавки с калием могут увеличить риск возникновения гиперкалиемии, особенно при почечной недостаточности. Трандолаприл может ослаблять потерю калия, вызванную тиазидными диуретиками.
Сочетание с блокаторами рецепторов ангиотензина II (БРА) или алискирена: данные клинических исследований показали, что двойная блокада ренин-ангиотензин-(РААС) путем комбинированного применения ингибиторов АПФ с БРА или алискирена ассоциируется с повышенной частотой возникновения побочных эффектов, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и ухудшение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с применением одного средства, действующего на РААС (см. «Противопоказания», «Особенности применения», «Фармакологические»).
Противодиабетические средства: как и в случае применения других ингибиторов АПФ, одновременное применение противодиабетических средств (инсулина или пероральных противодиабетических средств) может привести к усилению утилизации глюкозы в крови с повышенным риском возникновения гипогликемии.
Литий:Трандолаприл может задерживать выведение лития из организма. Следует часто контролировать плазменные концентрации лития.
Препараты золота: редко сообщалось о нитритоидные реакции (симптомы, включающие прилив крови к лицу, тошноту, рвоту и артериальной гипотензии) у пациентов, проходивших лечение инъекционными препаратами золота (натрия ауротиомалата) одновременно с ингибитором АПФ, включая препарат Тарка®.
Гемодиализ Сообщалось о анафилактоидные реакции на полиакрилонитрильные мембраны с высокой плотностью потока, которые использовались для гемодиализа, у пациентов, которым применяли ингибиторы АПФ. Как и с другими антигипертензивными средствами этого химического класса, применение ингибиторов АПФ следует избегать пациентам, которые находятся на почечном диализе.
Нестероидные противовоспалительные средства(НПВС):как и в случае всех антигипертензивных средств, применение НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту в повышенных дозах в качестве противовоспалительного средства, например, для ослабления боли) может вызывать ослабление гипотензивного эффекта трандолаприла. При добавлении или отмене НПВС необходимо усилить контроль артериального давления у пациентов, принимающих трандолаприл. Кроме того, описано, что НПВС и ингибиторы АПФ проявляют аддитивный эффект в отношении увеличения калия в сыворотке крови и снижение функции почек. Обычно эти эффекты обратимы и наблюдаются, как правило, у пациентов с нарушенной функцией почек.
Необходимо избегать применения НПВП, включая ацетилсалициловую кислоту (кроме случаев, когда она применяется в низких дозах как антиагрегант), вместе с ингибиторами АПФ пациентам с сердечной недостаточностью.
Ингаляционные анестетики:ингибиторы АПФ могут усиливать гипотензивное действие некоторых ингаляционных анестетиков.
Аллопуринол, цитостатики или иммунодепрессанты, системные кортикостероиды или прокаинамид могут повысить риск развития лейкопении при одновременном применении с ингибиторами АПФ.
АнтацидыМогут снижать биодоступность ингибиторов АПФ.
СимпатомиметикиМогут снижать антигипертензивные эффекты ингибиторов АПФ. Следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов.
Нейролептики, трициклические антидепрессанты: как и в случае всех антигипертензивных средств, существует повышенный риск развития ортостатической гипотензии при сочетании препарата с нейролептиками или трициклическими антидепрессантами.
Оговорки в связи с присутствием трандолаприла в препарате Тарка®
Ангионевротический отек
Трандолаприл может вызвать ангионевротический отек, включая отек лица, конечностей, языка, голосовой щели и/или гортани. У пациентов негроидной расы сообщалось о повышенной частоте развития ангионевротического отека при применении ингибиторов АПФ по сравнению с европейцами. Также сообщалось о интестинальный отек у пациентов, лечившихся ингибиторами АПФ. Возможность развития этой реакции следует учитывать у пациентов с проявлениями боли в животе (с или без тошноты или рвоты).
Пациенты, у которых возникает ангионевротический отек, должны немедленно прекратить терапию и находиться под наблюдением до исчезновения отека. Ангионевротический отек лица, как правило, проходит самостоятельно. Отек, распространяющийся не только на лицо, но и на голосовую щель, может быть опасным для жизни из-за риска возникновения обструкции дыхательных путей. Ангионевротический отек языка, голосовой щели или гортани требует немедленного подкожного введения 0,3-0,5 мл раствора адреналина (1: 1000) вместе с проведением других терапевтических мероприятий при необходимости.
Пациенты с реноваскулярной гипертензией
Ингибиторы АПФ могут использоваться до тех пор, пока не будет проведено радикальное лечение реноваскулярной гипертензии или в случае, когда такая процедура не может применяться. При приеме ингибиторов АПФ у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии повышается риск развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности. Диуретики могут еще больше повысить этот риск. Нарушение функции почек может возникнуть в виде лишь небольшой изменения уровня креатинина в сыворотке крови, даже у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии. У таких пациентов лечение необходимо начинать в больнице под медицинским наблюдением, с применением малых доз и тщательным подбором дозы. Применение диуретиков необходимо прекратить, и в первые недели лечения нужно осуществлять мониторинг функции почек и контроль уровня калия в сыворотке крови.
Нарушение функции почек
Для пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин может потребоваться уменьшение дозы трандолаприла. Обследование пациентов с артериальной гипертензией всегда должна включать оценку функции почек.
У пациентов с почечной недостаточностью, хронической сердечной недостаточностью или двусторонним стенозом почечной артерии или односторонним стенозом почечной артерии с одной функционирующей почкой (например, у больных с трансплантированной почкой) существует риск ухудшения функции почек. У некоторых пациентов без видимых заболеваний почек при одновременном применении трандолаприла с диуретиками может повыситься уровень азота мочевины крови и креатинина сыворотки крови.
Протеинурия
Протеинурия может возникать в частности у пациентов с существующим нарушением функции почек или при применении относительно высоких доз ингибиторов АПФ.
Двойная блокада ренин-ангиотензин-(РААС)
Существуют доказательства, что одновременное применение ингибиторов АПФ с блокаторами рецепторов ангиотензина II (БРА) или алискиреном повышает риск возникновения артериальной гипотензии, гиперкалиемии и ухудшение функции почек (включая острую почечную недостаточность). Поэтому двойная блокада РААС путем комбинированного применения этих лекарственных средств не рекомендуется (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакодинамика»). Если потребность в терапии двойной блокадой является абсолютно необходимым, ее следует применять только под наблюдением специалиста и частым мониторингом функции почек, уровня электролитов и кровяного давления.
Ингибиторы АПФ и БРА не должны применяться одновременно пациентам с диабетической нефропатией.
Гиперкалиемия
Применение препарата может привести к гиперкалиемии в пациентов с артериальной гипертензией, особенно в тех, кто имеет нарушения функции почек. Факторами риска развития гиперкалиемии почечная недостаточность, одновременное применение калийсберегающих диуретиков, средств для лечения гипокалиемии, сахарный диабет и/или дисфункция левого желудочка после инфаркта миокарда.
Кашель
Во время лечения ингибиторами АПФ может возникнуть сухой непродуктивный кашель, который исчезает после прекращения приема препарата.
Беременность
Прием ингибиторов АПФ нельзя начинать во время беременности. Пациенткам, планирующим беременность, нужно заменить эту терапию альтернативным антигипертензивным лечением, которое имеет установленный профиль безопасности для применения во время беременности. В случае диагностирования беременности лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить, и, при необходимости, начать альтернативную терапию (см. «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Лактация
Трандолаприл/верапамил не рекомендуется применять женщинам, которые кормят грудью (см. «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Симптоматическая артериальная гипотензия.
Симптоматическая артериальная гипотензия наблюдалась у пациентов с неосложненной артериальной гипертензией после применения начальной дозы трандолаприла или ее повышения. Риск развития этого состояния увеличивается при нарушении водно-солевого баланса в результате приема диуретиков, соблюдения бессолевой диеты, диализа, дегидратации, диареи или рвоты. Таким больным перед началом лечения следует прекратить применение диуретиков и восстановить объем циркулирующей крови (ОЦК) и уровень солей. Если прекращения терапии диуретиками не представляется возможным, начальную дозу препарата Тарка® нужно уменьшить.
Агранулоцитоз/угнетение функции костного мозга
У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, наблюдались агранулоцитоз и угнетение функции костного мозга. Считается, что риск развития нейтропении связан с дозой и видом принятого препарата и зависит от клинического состояния пациента. Эти реакции чаще могут возникать у пациентов с почечной недостаточностью, особенно при коллагеновых заболеваниях. В связи с этим следует проводить регулярный мониторинг количества лейкоцитов и уровней белка в моче у пациентов с коллагеновыми сосудистыми заболеваниями (например красная волчанка, склеродермия), особенно если они ассоциированы с нарушением функции почек и сопутствующей терапией, в частности кортикостероидами и антиметаболитами. Эти явления обратимы после прекращения приема ингибитора АПФ.
Аортальный стеноз/обструкция кровотока
Трандолаприл не следует применять при аортальном стенозе или обструктивных нарушениях кровообращения.
Нарушение функции печени
Поскольку трандолаприл метаболизируется до своего активного метаболита в печени, особого внимания и тщательного мониторинга нуждаются пациенты с нарушением функции печени.
Хирургическое вмешательство/анестезия
У пациентов при хирургическом вмешательстве или в течение общей анестезии средствами, которые вызывают гипотензию, трандолаприл может блокировать образование ангиотензина II в ответ на компенсаторное повышение ренина.
Десенсибилизация
Анафилактоидные реакции (в некоторых случаях опасны для жизни) могут возникать при применении ингибиторов АПФ и сопутствующий десенсибилизации к ядам животного происхождения.
ЛПНП-афереза
Жизненно опасные анафилактоидные реакции отмечались у пациентов, проходивших ЛПНП-афереза и одновременно ингибиторы АПФ.
Оговорки в связи с присутствием верапамила в препарате Тарка®
Острый инфаркт миокарда
За содержание верапамила в препарате следует применять с осторожностью пациентам с острым инфарктом миокарда, осложненным брадикардией, выраженной артериальной гипотензии или дисфункцией левого желудочка.
Сердечная блокада/AV-блокада I степени/брадикардия/асистолия
Верапамила гидрохлорид влияет на атриовентрикулярный и синоатриальный узлы и пролонгирует время AV проводимости. Применять с осторожностью, потому что развитие AV-блокады II или III степени (что является противопоказанием) или Однопучковой, двухпучковой или трипучковои блокады ножки Гиса требуют отмены последующих доз верапамила гидрохлорида, а также назначение соответствующей терапии в случае необходимости.
Верапамила гидрохлорид влияет на атриовентрикулярный и синоатриальный узлы и очень редко может спровоцировать возникновение AV-блокады II или III степени, брадикардии и чрезвычайно редко - асистолия. Более вероятно, что такие симптомы будут наблюдаться у пациентов с синдромом слабости синусового узла (синоатриальная узловая болезнь), который чаще встречается у пациентов пожилого возраста.
Асистолия у пациентов, не имеющих синдрома слабости синусового узла, обычно кратковременная (несколько секунд или меньше), со спонтанным возвратом к AV-либо нормального синусового ритма. Если это явление не мимолетное, следует немедленно начать соответствующую терапию (см. Раздел «Побочные реакции»).
Противоаритмические средства, b-адреноблокаторы
Взаимное усиление кардиоваскулярной действия (повышение степени атриовентрикулярной блокады, значительное снижение частоты сердечных сокращений, появление сердечной недостаточности, значительное снижение артериального давления). Асимптоматическая брадикардия (36 уд/мин) с блуждающим водителем ритма предсердий наблюдалась у пациентов, получавших сопутствующую терапию глазными каплями с тимололом (b-адреноблокатор) на фоне перорального применения верапамила гидрохлорида.
Дигоксин
При одновременном применении верапамила с дигоксином следует уменьшить дозу дигоксина (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Сердечная недостаточность
Из-за содержания верапамила в препарате перед началом лечения Тарка® необходимо компенсировать сердечную недостаточность у пациентов с фракцией выброса более 35% и адекватно контролировать в течение всего периода лечения.
Артериальная гипотензия
В некоторых больных, получающих диуретики, особенно если это лечение началось недавно, в начале приема трандолаприла может чрезмерно снизиться артериальное давление.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) - см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».
Заболевания, при которых поражается нейромышечная передача
Препарат следует применять с осторожностью пациентам с нарушенной нейромышечной передачей (миастения gravis, синдром Ламберта-Итона, прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна).
Гипертрофическая кардиомиопатия
В 120 пациентов с гипертрофической кардиомиопатией (большинство из которых были резистентными или интолерантными к пропранолола), получавших терапию верапамилом в дозе до 720 мг/сут, были отмечены серьезные побочные эффекты. В 3-х пациентов констатировано летальный исход из-за отека легких; у них наблюдалась тяжелая обструкция левого вентрикулярного кровотока и впоследствии дисфункция левого желудочка. В восьми других пациентов был отек легких и/или тяжелая артериальная гипотензия в большинстве этих пациентов наблюдался аномально высокий (более 20 мм рт. ст.) давление заклинивания в легочных капиллярах и выраженная обструкция левого вентрикулярного кровотока. В 11% пациентов наблюдалась синусовая брадикардия, в 4% - AV-блокада II степени и в 2% - остановка синусового узла. Необходимо учитывать, что эта группа пациентов имела серьезное заболевание с высоким коэффициентом смертности. Большинство побочных эффектов исчезали после снижения дозы, и только в редких случаях применение верапамила нужно было отменить.
Другое
Почечная недостаточность
Хотя данные подтвержденных сравнительных исследований показали, что почечная недостаточность не влияет на фармакокинетику верапамила у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, было несколько сообщений, свидетельствующих о том, что верапамил пациентам с почечной недостаточностью следует применять с осторожностью и под тщательным наблюдением. Верапамил не выводится с помощью гемодиализа.
Печеночная недостаточность
Препарат следует применять с осторожностью пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности
Лактоза
Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует применять пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы (1 таблетка 2 мг/180 мг содержит до 108,625 мг лактозы, 1 таблетка 4 мг/240 мг содержит до 110,37 мг лактозы в форме лактозы моногидрата).
Натрий
Это лекарственное средство содержит 1,12 ммоль (или 25,71 мг) натрия в одной дозе (таблетки 2 мг/180 мг) или 1,49 ммоль (или 34,3 мг) натрия в одной дозе (таблетки 4 мг/240 мг). Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов, применяют натрий-контролируемую диету.
Беременность. Препарат не должен применяться беременными или женщинами, которые планируют забеременеть. Если во время лечения лекарственным средством подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и, если необходимо, заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению у беременных. Пациенткам, планирующим беременность, необходимо изменить данный препарат на другой антигипертензивный препарат, имеющий установленный профиль безопасности при применении в период беременности (см. «Противопоказания» и «Особенности применения»).
Безопасное применение препарата в период беременности не подтверждено, однако были случайные сообщения о неонатальной гипоплазия легких, задержку внутриутробного развития плода, незаращенный артериальный проток и гипоплазию черепа как следствие действия ингибиторов АПФ на плод.
Эпидемиологические данные о риске тератогенности, вызванной влиянием ингибиторов АПФ во время первого триместра беременности, не были убедительными; однако незначительное повышение риска не может исключаться.
Известно, что применение ингибиторов АПФ во время II и III триместра беременности может привести к фитотоксичности у человека (ухудшение функции почек, олигогидрамнион, задержка оссификации черепа) и неонатальной токсичности (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). При обнаружении применения трандолаприла во II триместре беременности следует провести ультразвуковое исследование функции почек и костей черепа. Младенцев, чьи матери применяли ингибиторы АПФ, необходимо тщательно осмотреть по выявлению артериальной гипотензии.
Верапамил может подавлять сократительную деятельность при его применении в конце срока беременности. Кроме того, исходя из его фармакологических свойств, нельзя исключать появление брадикардии и артериальной гипотензии у плода.
Кормления грудью. Верапамила гидрохлорид в малых количествах проникает в грудное молоко. Информации о применении трандолаприла в период кормления грудью нет.
В период кормления грудью применение препарата не рекомендуется, и более приемлемое применение лекарственных средств с лучше установленными профилями безопасности, особенно при уходе за новорожденными или недоношенными младенцами.
В зависимости от индивидуальной чувствительности пациента способность управлять автотранспортом или другими механизмами может быть ухудшено, особенно в начале лечения. Следует учитывать возможность развития таких побочных эффектов, как головокружение и утомляемость. Препарат может повышать уровень алкоголя в крови и замедлять его элиминацию, поэтому эффекты алкоголя могут усиливаться.
Взрослым применяют 1 таблетку 1 раз в сутки, утром, независимо от приема пищи. Таблетку следует глотать целиком, не разжевывая, запивая водой.
Пациенты пожилого возраста. У некоторых пациентов пожилого возраста может наблюдаться более выраженный эффект снижения артериального давления из-за более системную биодоступность по сравнению с молодыми пациентами с артериальной гипертензией.
Дети.
Препарат не применять детям и подросткам (<18 лет) из-за отсутствия клинических исследований в этой возрастной группе.
Самая высокая доза при клинических исследований составляла 16 мг трандолаприла, не приводило к появлению признаков или симптомов непереносимости.
При передозировке препарата могут возникнуть такие признаки и симптомы, обусловленные верапамилом: выраженная артериальная гипотензия, брадикардия, нарушение сердечной проводимости (например атриовентрикулярный ритм с AV-диссоциацией и с AV блокадой высокой степени, включая асистолию) и отрицательное инотропное действие (например сердечная недостаточность). Вследствие передозировки было зафиксировано летальные исходы. О передозировке могут свидетельствовать другие симптомы на фоне гипоперфузии, например метаболический ацидоз, гипергликемия, гиперкалиемия, почечная дисфункция и судороги.
При передозировке препарата могут возникнуть такие признаки и симптомы, обусловленные трандолаприлом:тяжелая артериальная гипотензия, шок, ступор, брадикардия, электролитные нарушения, почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, сердцебиение, головокружение, тревожность и кашель.
Лечение. После передозировки таблетками трандолаприла/верапамила необходимо провести полное промывание кишечника. Дальнейшем всасыванию верапамила в желудочно-кишечном тракте необходимо предотвратить путем промывания желудка, приема абсорбента (активированного угля) и слабительного.
Кроме общих мероприятий (поддержание адекватного объема циркулирующей крови с применением плазмы или плазмозаменителей), направленных на устранение тяжелой гипотензии (например шока), также можно применить инотропное поддержку с помощью допамина, добутамина или изопреналина.
Лечение передозировки должно быть поддерживающим. Лечение передозировки верапамила гидрохлорид включает парентеральное введение препаратов кальция, бета-адренергичну стимуляцию и промывания желудочно-кишечного тракта. Из-за возможной отсроченную абсорбцию верапамила вследствие замедленного высвобождения пациенты могут потребовать медицинского наблюдения и госпитализации на период до 48 часов. Верапамила гидрохлорид не выводится с помощью гемодиализа.
При передозировке трандолаприлом рекомендуется инфузия физиологического раствора. Если возникает гипотензия, пациенту необходимо принять противошоковое положение. По возможности можно рассмотреть применение инфузии ангиотензина II и/или введение катехоламинов. Если прием состоялся недавно, нужно принять меры по удалению трандолаприла (например рвота, промывание желудка, прием абсорбентов и сульфата натрия). Неизвестно, возможно вывести трандолаприл (или его активный метаболит, трандолаприлата) с помощью гемодиализа. При брадикардии, устойчивой к медикаментозной терапии, показано использование кардиостимулятора. Необходимо проводить регулярный контроль основных жизненных показателей, электролитов сыворотки крови и концентраций креатинина.
Ниже приведены побочные реакции, о которых сообщалось во время проведения клинических исследований, с постмаркетингового применения или IV фазы клинических исследований. Для каждой системы органов побочные реакции классифицируются по частоте следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редкие (≥ 1/10000, <1/1000), редкие (<1/10000), неизвестно (частоту нельзя установить по имеющимся данным).
Инфекции и инвазии: единичные - простой герпес редкие - бронхит; неизвестно - инфекция верхних дыхательных путей, фарингит, синусит *, ринит *, глоссит * инфекция мочевыводящих путей.
Со стороны крови и лимфатической системы: редко - лейкопения, панцитопения, тромбоцитопения неизвестно - агранулоцитоз, снижение уровня гемоглобина и гематокрита, гемолитическая анемия *.
Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность.
Со стороны метаболизма и питания: часто - гиперлипидемия; единичные - анорексия; неизвестно - повышение аппетита, гиперкалиемия, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гипонатриемия, гиперурикемия, подагра, ферментные нарушения.
Со стороны психики: редко - агрессивность, тревожность, депрессия, раздражительность, неизвестно - бессонница, нарушения сна *, галлюцинации, снижение либидо, спутанность сознания *.
Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение нечасто - тремор, сонливость единичные - обмороки; редкие - кровоизлияние в мозг, нарушение равновесия, парестезии, гиперестезия, потеря сознания, изменение вкуса; неизвестно - преходящие ишемические атаки * инсульт, миоклония, мигрень, экстрапирамидные расстройства, паралич (тетрапарез).
Со стороны органа зрения: редко - нарушение/нечеткость зрения; неизвестно - блефарит, конъюнктивальный отек, нарушения органов зрения.
Со стороны органов слуха и лабиринта: часто - вертиго; неизвестно - звон в ушах.Со стороны сердца: часто - AV-блокада I степени,; нечасто - сердцебиение; редкие - стенокардия, фибрилляция предсердий, брадикардия, остановка сердца, сердечная недостаточность, тахикардия неизвестно - инфаркт миокарда, AV-блокада II или III степени, синусовая брадикардия, остановка синусового узла, асистолия, аритмия, желудочковая тахикардия, ишемия миокарда, отклонения на ЭКГ.
Со стороны сосудов: часто - гипотензия, ортостатическая гипотензия, шок, гиперемия, приливы; редкие - колебания артериального давления неизвестно - гипертензия, ангиопатия, периферические сосудистые расстройства, варикозные вены, симптоматическая или тяжелая артериальная гипотензия.
Респираторные расстройства, нарушения со стороны органов грудной клетки и средостения: часто - кашель; редкие - астма, одышка, застойные явления в синусах; неизвестно - бронхоспазм, воспаление верхних дыхательных путей, застойные явления в верхних дыхательных путях, продуктивный кашель, воспаление глотки, орофарингеальный боль, носовое кровотечение, расстройства дыхания.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - запоры; нечасто - боль в животе, диарея, желудочно-кишечные расстройства, тошнота редко - сухость во рту/горле, панкреатит, рвота неизвестно - дискомфорт в животе, диспепсия, гастрит, метеоризм, гиперплазия десен, гематемезис, кишечная непроходимость, интестинальный отек *.
Со стороны пищеварительной системы: редко - изменения показателей функциональных тестов печени единичные - гипербилирубинемия; редкие - холестаз, гепатит, желтуха; неизвестно - холестатическая желтуха *.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки:нечасто - отек лица, зуд, сыпь, повышенная потливость, единичные - алопеция, неспецифические кожные расстройства; редкие - ангионевротический отек, мультиформная эритема, дерматит, псориаз, крапивница неизвестно - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, пурпура, экзема, акне, сухость кожи.
Со стороны костно-мышечной системы: редко - артралгия, миалгия, мышечная слабость, неизвестно - боль в спине, боль в конечностях, боль в костях, остеоартрит, мышечный спазм.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: нечасто - полиурия; единичные - азотемия; редкие - острая почечная недостаточность *; неизвестно - поллакиурия.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко - гинекомастия, эректильная дисфункция неизвестно - галакторея.
Общие нарушения: нечасто - боль в грудной клетке редкие - утомляемость, астения, отек, периферический отек неизвестно - гипертермия, плохое самочувствие, недомогание.
Лабораторные показатели: редко - повышение уровня щелочной фосфатазы, калия, трансаминаз, лактатдегидрогеназы, липазы, иммуноглобулина, γ-глутамилтрансферазы; неизвестно - повышение содержания мочевины, креатинина, пролактина в плазме крови.
* Побочные реакции, характерные для класса ингибиторов АПФ.
2 года.
Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °C.
14 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной коробке.
По рецепту.
Аббви Дойчланд ГмбХ и Ко. КГ, Германия/AbbVie Deutschland GmbH&Co. KG, Germany.
Адрес
Кнольштрассе, 67061 Людвигсхафен, Германия/Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Germany.
Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины
Рейтинг популярности основан на фактическом количестве заказов клиентами сайта за последние 30 дней. Чем больше заказов, тем выше рейтинг.
ВНИМАНИЕ! Цены актуальны только при оформлении заказа в электронной медицинской информационной системе Аптека 9-1-1. Цены на товары при покупке непосредственно в аптечных заведениях-партнерах могут отличаться от указанных на сайте!
Добавление отзыва
{{docMaster.documentName}}
{{docVisa.documentName}}