| Торговое название | Тайверб |
| Действующие вещества | Лапатиниб |
| Форма выпуска: | таблетки для внутреннего применения |
| Количество в упаковке: | 70 таблеток |
| Первичная упаковка: | флакон |
| Способ применения: | Оральные |
| Взаимодействие с едой: | Не имеет значения |
| Температура хранения: | от 5°C до 25°C |
| Чувствительность к свету: | Не чувствительный |
| Признак: | Импортный |
| Происхождение: | Химический |
| Рыночный статус: | Оригинал |
| Производитель: | ГЛАКСО ОПЕРЕЙШНС ЮК ЛИМИТЕД |
| Страна производства: | Великобритания |
| Заявитель: | Novartis |
| Условия отпуска: | По рецепту |
|
Код АТС L Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы L01 Противоопухолевые препараты L01X Прочие антинеопластические средства L01XE Ингибиторы протеинкиназы L01XE07 Лапатиниб |
|
Фармакодинамика. лапатиниб — новый препарат группы ингибиторов тирозинкиназы со специфическим механизмом действия. это сильный, селективный обратимый ингибитор внеклеточного домена рецепторов эпидермального фактора роста человека обоих типов: типа 1 (her1 или erbb1) и типа 2 (her2 или erbb2) с медленной диссоциацией (период полудиссоциации ≥300 мин). такая диссоциация более медленная, чем у других изученных ингибиторов 4-анилинквинозолиновых рецепторов. лапатиниб тормозит рост опухолевых клеток, управляемых erbb in vitro и в разных моделях на животных.
Дополнительно к этому действию продемонстрирован аддитивный эффект в исследованиях in vitro при применении лапатиниба в сочетании с флуороурацилом (активный метаболит капецитабина) на 4 линиях опухолевых клеток.
Способность лапатиниба тормозить рост изучена на линиях клеток, обработанных трастузумабом. In vitro лапатиниб сохранял значительную активность на линиях опухолевых клеток молочной железы в средах, содержащих трастузумаб. Эти данные дают возможность предположить отсутствие перекрестной резистентности между двумя лигандами ErbB2.
Гормон-рецепторчувствительные клетки рака молочной железы (эстроген- и прогестерон-рецепторчувствительные) с коэкспрессией ErbB2 имеют тенденцию становиться резистентными к стандартной эндокринной терапии. В гормончувствительных клетках рака молочной железы с первично низкой экспрессией ErbB2 или ErbB1 усиливается влияние этих рецепторов, тогда как опухоль становится резистентной к эндокринной терапии.
ErbB2 или ErbB1 ингибиторы тирозинкиназы могут улучшать клиническую эффективность при одновременном применении с эндокринной терапией.
Фармакокинетика. Абсорбция. После перорального применения лапатиниб всасывается неполностью и вариабельно. Коэффициент вариабельности AUC составляет около 50–100%. В плазме крови появляется в среднем через 15 мин (диапазон 0–1,5 ч). Cmax в плазме крови достигается через 4 ч после приема. Cmax в плазме крови в равновесном состоянии при ежедневном приеме 1250 мг составляет в среднем 2,43 (1,57–3,77) мкг/мл, AUC — 36,2 (23,4–56) мкг·ч/мл.
Системная экспозиция лапатиниба возрастает при применении во время еды: AUC увеличивается в 3 и 4 раза, Cmax в плазме крови —приблизительно в 2,5 и 3 раза при приеме препарата одновременно с пищей с низким (ниже 5%) или высоким (более 50%) содержанием жиров соответственно.
Распределение. Лапатиниб обладает высокой степенью связывания (99%) с альбумином и альфа-1 кислым гликопротеином. Исследования in vitro показали, что лапатиниб является субстратом для переносчиков белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и гликопротеина P (ABCB1). Также in vitro лапатиниб ингибировал эффект данных переносчиков. Клиническое значение этих эффектов, влияние на фармакокинетику других препаратов, а также на их фармакологическую активность неизвестно.
Метаболизм. Лапатиниб подвергается интенсивному метаболизму, в основном с помощью CYP 3A4 и CYP 3A5, в меньшей степени с помощью CYP 2С19 и CYP 2С8 с образованием различных окисленных метаболитов, количество каждого из которых не превышает 14% дозы, экскретируемой с калом, или 10% концентрации лапатиниба в плазме крови.
Лапатиниб в клинически значимых концентрациях ингибирует CYP 3A и CYP 2С8 in vitro. Лапатиниб незначительно ингибирует следующие микросомальные ферменты печени: CYP 1A2, CYP 2С9, CYP 2С19 и CYP 2D6.
У здоровых добровольцев при применении кетоконазола (ингибитор CYP 3A4) в дозе 200 мг 2 раза в сутки на протяжении 7 дней системное распределение лапатиниба возрастало приблизительно в 3,6 раза, Т½ — в 1,7 раза.
У здоровых добровольцев при применении карбамазепина (индуктор CYP 3A4) в дозе 100 мг 2 раза в сутки на протяжении 3 дней и 200 мг 2 раза в сутки на протяжении 17 дней системное распределение лапатиниба снижалось приблизительно на 72%.
Выведение. Т½ увеличивается дозозависимо при приеме однократных доз. Равновесное состояние достигается через 6–7 сут применения, Т½ из равновесного состояния составляет 24 ч. Выводится главным образом через кишечник — в среднем 27% в неизмененном виде, 2% принятой дозы выделяется почками в неизмененном виде или в виде метаболитов.
Специальные группы пациентов
Печеночная недостаточность. Фармакокинетика лапатиниба изучалась при умеренном (n=8) и тяжелом (n=4) нарушении функции печени по сравнению с 8 здоровыми добровольцами. Системная экспозиция (AUC) лапатиниба после однократного приема дозы 100 мг увеличивалась на 56 и 85% при умеренной и тяжелой печеночной недостаточности соответственно. Применять лапатиниб при нарушении функции печени следует с осторожностью в связи с повышенной экспозицией препарата. Для лечения пациентов с уже существующей печеночной недостаточностью следует снизить дозу препарата. Пациентам, у которых печеночная недостаточность развилась во время лечения Тайвербом, применение препарата следует прекратить и не возобновлять (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Почечная недостаточность. Фармакокинетика лапатиниба при почечной недостаточности или при проведении гемодиализа не изучалась. Однако маловероятно, что почечная недостаточность влияет на фармакокинетику лапатиниба, исходя из того, что 2% принятой дозы (в виде неизмененного лапатиниба и его метаболитов) выделяется почками.
Распространенный или метастатический рак молочной железы с гиперэкспрессией erbb2 (her2), в составе комбинированной терапии с капецитабином, у больных, у которых отмечено прогрессирование на предыдущей терапии трастузумабом в связи с метастатической болезнью.
Распространенный или метастатический рак молочной железы с гиперэкспрессией ErbB2 (HER2), в составе комбинированной терапии с ингибитором ароматазы для женщин в постменопаузальный период, которым назначена эндокринная терапия.
Курс лечения назначает только врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов.
Перед началом лечения определяют фракцию выброса левого желудочка, чтобы убедиться, что ее исходный уровень находится в пределах установленных норм (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Контроль уровня фракции выброса левого желудочка осуществляют во время лечения Тайвербом во избежание его снижения ниже допустимой нормы.
Тайверб принимают за 1 ч до или через 1 ч после еды (см. Фармакокинетика).
Пропущенные дозы препарата не следует принимать дополнительно, следующий прием препарата продолжают согласно графику приема (см. ПЕРЕДОЗИРОВКА).
При сочетанном применении с другими препаратами следует ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению этих препаратов.
Тайверб в комбинации с капецитабином. Рекомендуемая доза Тайверба для взрослых составляет 1250 мг (5 таблеток) 1 раз в сутки ежедневно.
Рекомендуемая доза капецитабина — 2000 мг/м2 поверхности тела в сутки в 2 приема (каждые 12 ч) ежедневно с 1-го по 14-й день 21-дневного курса лечения. Капецитабин рекомендуется принимать во время или на протяжении 30 мин после приема пищи.
Тайверб в комбинации с ингибитором ароматазы. Рекомендуемая доза Тайверба для взрослых составляет 1500 мг (6 таблеток) 1 раз в сутки ежедневно.
Рекомендуемая доза ингибитора ароматазы летрозола составляет 2,5 мг 1 раз в сутки. При применении Тайверба с альтернативным ингибитором ароматазы следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению этого препарата.
Прекращение приема или снижение дозы
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Лечение Тайвербом прекращают в случае появления симптомов снижения фракции выброса левого желудочка до ІІІ степени и выше (по классификации Национального института рака) или если фракция выброса снизилась ниже уровня допустимой нормы. Возобновить лечение Тайвербом можно не ранее чем через 2 нед в сниженной дозе (1000 мг/сут при применении с капецитабином или 1250 мг/сут при применении с ингибитором ароматазы) и только если фракция выброса левого желудочка находится в пределах нормы и нет симптомов снижения фракции выброса левого желудочка. По имеющимся данным, большинство случаев снижения фракции выброса левого желудочка развивается в первые 12 нед лечения, данные об отдаленных последствиях ограничены.
Интерстициальные заболевания легких/пневмониты (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Лечение Тайвербом прекращают в случае появления легочных симптомов, свидетельствующих о развитии интерстициального воспаления легких/пневмонита ІІІ степени и выше (по классификации побочных реакций Национального института рака).
Диарея (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Лечение Тайвербом следует прервать при появлении диареи III степени или диареи I или II степени (по классификации побочных реакций Национального института рака) с признаками осложнения (от умеренных до тяжелых спазмов кишечника, тошноты или рвоты выше или соответствующих II степени тяжести (по классификации побочных реакций Национального института рака), снижение работоспособности, лихорадка, сепсис, нейтропения, открытое кровотечение или дегидратация). Возобновить лечение Тайвербом можно в сниженной дозе (1000 мг/сут при применении с капецитабином или 1250 мг/сут при применении с ингибитором ароматазы), когда диарея уменьшится до степени I или меньше. Лечение Тайвербом следует прекратить навсегда, если у больного возникла диарея IV степени (по классификации побочных реакций Национального института рака).
Другие проявления токсичности препарата. Решение о прекращении применения или изменении дозирования препарата может быть принято, если уровень токсических проявлений выше или равен II степени по классификации побочных эффектов Национального института рака. Лечение препаратом может быть возобновлено в дозе 1250 мг/сут при использовании с капецитабином или 1500 мг/сут при использовании с ингибитором ароматазы, если уровень токсичных проявлений снизится до І степени и ниже. В случае повторного возникновения токсичных проявлений доза Тайверба может быть снижена до 1000 мг/сут при использовании с капецитабином или 1250 мг/сут при использовании с ингибитором ароматазы.
Почечная недостаточность. Изменять дозу Тайверба пациентам с легкой и умеренной почечной недостаточностью не требуется. С осторожностью следует применять препарат у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, поскольку отсутствует опыт применения препарата в этой группе пациентов.
Печеночная недостаточность. Лапатиниб метаболизируется в печени. Печеночная недостаточность умеренной и тяжелой степени ассоциируется с 56 и 85% повышением системного влияния лапатиниба соответственно, поэтому применять Тайверб при нарушении функции печени следует с осторожностью из-за увеличения выраженности действия препарата (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика: специальные группы пациентов). При тяжелой печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью) дозу Тайверба снижают. Полагают, что снижение дозы с 1250 до 750 мг/сут или с 1500 до 1000 мг/сут при тяжелой почечной недостаточности может приблизить AUC к нормальным величинам. Однако клинические данные в отношении такой коррекции дозы при тяжелой печеночной недостаточности отсутствуют (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика: специальные группы пациентов).
Пациенты пожилого возраста. Различий в эффективности, переносимости и безопасности применения препарата в зависимости от возраста не выявлено.
Гиперчувствительность к любому компоненту препарата. в случае применения препарата в комбинации с капецитабином следует учитывать противопоказания к применению капецитабина.
Безопасность применения тайверба изучали как при монотерапии, так и при сочетанном применении с другими химиотерапевтическими препаратами.
Применяется такая классификация частоты возникновения побочных эффектов: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100–1/10); нечасто (≥1/1000–1/100); редко (≥1/10 000–1/1000); очень редко (1/10 000).
Монотерапия Тайвербом
Метаболические нарушения: очень часто — анорексия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — снижение фракции выброса левого желудочка (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Снижение фракции выброса левого желудочка отмечали приблизительно у 1% пациентов и у 90% было асимптоматическим. Состояние улучшалось или восстанавливалось в 70% случаев после прекращения лечения Тайвербом. Симптоматическое снижение фракции выброса отмечали у 0,3% пациентов, проявлявшееся диспноэ, сердечной недостаточностью, ощущением сердцебиения.
Небольшое удлинение интервала Q–T, зависимое от концентрации препарата, отмечали в открытом неконтролируемом исследовании I фазы, поэтому влияние препарата на интервал Q–T исключить нельзя.
Со стороны дыхательной системы: нечасто — интерстициальные заболевания легких/пневмонит.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — диарея1, которая может быть причиной дегидратации (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), тошнота, рвота.
Большинство случаев диареи были I или II степени тяжести.
Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто — гипербилирубинемия, гепатотоксичность.
Повышение уровня билирубина может быть связано с торможением лапатинибом печеночного захвата через органический транспортный анионный протеин 1В1 (organic anion transporter protein 1B1 — OATP1B1) или торможением экскреции билирубина в желчь через P-гликопротеин (P-glicoprotein) или белок резистентности рака молочной железы (breast cancer resistance protein — BCRP).
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — сыпь1 (включая акне) (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
1Диарея и сыпь были минимальной тяжести и не требовали отмены препарата. Лечение диареи быстро приводило к ее купированию (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Сыпь в большинстве случаев имела транзиторный характер.
Часто — поражение ногтей, включая паронихии.
Со стороны иммунной системы: редко — реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Общие нарушения: очень часто — слабость.
Тайверб в комбинации с капецитабином. Следующие дополнительные побочные реакции отмечали при сочетанном применении Тайверба с капецитабином с частотой 5% по сравнению с монотерапией капецитабином.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — диспепсия.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — сухость кожи.
Дополнительно отмечали следующие побочные реакции при сочетанном применении Тайверба с капецитабином, но с одинаковой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — стоматит, запор, боль в животе.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — ладонно-подошвенная эритродизестезия, зуд.
Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто — воспаление слизистой оболочки (мукозит).
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — боль в спине и конечностях.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль.
Психические нарушения: очень часто — бессонница.
Тайверб в комбинации с летрозолом. Следующие дополнительные побочные реакции отмечали при сочетанном применении Тайверба с летрозолом с частотой 5% по сравнению с монотерапией летрозолом.
Сосудистые нарушения: очень часто — ощущение приливов.
Со стороны дыхательной системы: очень часто — носовые кровотечения, кашель, диспноэ.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — алопеция, сухость кожи.
Костно-мышечная система и соединительная ткань: очень часто — боль в спине и конечностях, артралгия.
Общие нарушения и в месте введения: очень часто — астения.
При применении тайверба сообщалось о снижении фракции выброса левого желудочка (см. побочные эффекты). применять тайверб при нарушении функции левого желудочка следует с осторожностью. до начала лечения тайвербом определяют уровень фракции выброса левого желудочка у всех больных для того, чтобы его начальный уровень у каждого пациента был в пределах установленной нормы. во время лечения тайвербом контролируют фракцию выброса левого желудочка во избежание снижения ее ниже допустимой нормы (см. применение).
Специальных исследований по оценке потенциальной возможности лапатиниба удлинять интервал Q–T не проводилось. Небольшое удлинение интервала Q–T, зависящее от концентрации препарата, отмечали в открытом неконтролируемом исследовании дозозависимости лапатиниба у пациентов с распространенным раком, поэтому влияние препарата на Q–T-интервал исключить нельзя. Таким образом применять Тайверб у пациентов, у которых возможно удлинение интервала Q–T (при таких состояниях, как гипокалиемия, гипомагниемия, врожденное удлинение интервала Q–T или сочетанное применение лекарственных средств, которые могут удлинять интервал Q–T), следует с осторожностью. Гипокалиемию или гипомагниемию следует скорректировать перед лечением Тайвербом. Перед началом лечения и во время лечения Тайвербом следует выполнить ЭКГ-обследование с измерением интервала Q–T.
Применение Тайверба ассоциируется с развитием легочной токсичности, включая интерстициальные заболевания легких и пневмониты (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Состояние больных следует контролировать для выявления симптомов легочной токсичности (одышка, кашель, лихорадка) и прекращать лечение пациентов, у которых развились симптомы III степени и выше (по классификации побочных реакций Национального института рака). Легочная токсичность может достигать тяжелого уровня и вызывать дыхательную недостаточность. Сообщалось о летальных случаях, хотя причины этих случаев остались невыясненными.
По данным клинических исследований (1% пациентов) и пострегистрационного применения, отмечали явления гепатотоксичности (АлАТ или АсАТ в 3 раза выше верхней границы нормальных показателей или общий билирубин — в 1,5 раза выше верхней границы нормы). Явления гепатотоксичности могут быть тяжелыми, сообщалось о летальных случаях, но связь их с приемом Тайверба точно не установлена. Возникать гепатотоксичность может от нескольких дней после начала лечения до нескольких месяцев. Функцию печени (уровень трансаминаз, билирубина и ЩФ) следует проверять перед началом лечения, каждые 4–6 нед во время лечения и в соответствии с клиническим состоянием. Если изменения функции печени являются тяжелыми, лечение Тайвербом следует прекратить и не возобновлять (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Пациенты, которые являются носителями HLA-аллели DQA1*02:01 и DRB1*07:01, подвержены повышенному риску лапатинибассоциированной гепатотоксичности. В большом рандомизированном клиническом исследовании монотерапии Тайвербом (1194 пациента) общий риск тяжелого печеночного поражения (АлАТ в 5 раз выше нормы, III степень тяжести по классификации побочных реакций Национального института рака) составил 2% (1:50), риск у носителей DQA1*02:01 и DRB1*07:01 аллеля — 8% (1:12), у пациентов, не имевших этой аллели, — 0,5% (1:200). Носительство HLA-аллелей риска — общее явление (15–25%) в среде европейцев, азиатов, африканцев и латиноамериканцев, но ниже (1%) у японцев.
С осторожностью следует применять препарат для лечения больных с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью.
В случае применения Тайверба для лечения больных с уже существующей тяжелой печеночной недостаточностью следует снижать дозу препарата. При развитии явлений гепатотоксичности во время лечения Тайвербом применение препарата следует прекратить и не возобновлять (см. ПРИМЕНЕНИЕ и Фармакокинетика). Тайверб с осторожностью применяют у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
При применении Тайверба сообщалось о развитии диареи, включая тяжелые случаи (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Диарея обычно возникает рано при лечении Тайвербом, почти у половины больных с диареей она развивается впервые в течение 6 дней. Это обычно длится 4–5 дней. Тайвербассоциированная диарея обычно невысокой степени тяжести. Тяжелая диарея III и IV степени тяжести по классификации побочных реакций Национального института рака возникала у 10 и 1% пациентов соответственно. Раннее выявление и вмешательство критически важно для оптимального лечения диареи. В начале лечения характер стула пациента и любые другие симптомы (лихорадка, спазмирующая боль, тошнота, рвота, головокружение и жажда) следует выявить, чтобы иметь возможность наблюдать за их изменениями во время лечения и идентифицировать пациентов с повышенным риском развития диареи. Пациентов следует предупредить, что необходимо немедленно сообщать о любых изменениях в характере стула. Рекомендуется начинать быстрое лечение диареи с применением противодиарейных препаратов, таких как лоперамид, после первого неоформленного стула. При тяжелом течении заболевания может потребоваться пероральное или в/в введение электролитов и жидкости, применение антибиотиков, таких как фторхинолоны (особенно если диарея продолжается более 24 ч, есть лихорадка или нейтропения III и IV степени тяжести), прекращение или отмена применения препарата (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Одновременное применение Тайверба с ингибиторами и индукторами СYР 3А4 следует проводить с осторожностью из-за повышения или снижения концентрации лапатиниба соответственно (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Во время лечения Тайвербом следует избегать употребления грейпфрутового сока (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Следует избегать сочетанного применения Тайверба с другими лекарственными средствами с узким терапевтическим индексом, которые являются субстратами для СYР 2С8 (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Следует избегать сочетанного применения с веществами, повышающими pH желудка, поскольку растворимость и абсорбция лапатиниба могут уменьшаться (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Период беременности и кормления грудью. Достаточных и соответственно контролируемых исследований применения Тайверба в период беременности нет. Влияние Тайверба при его применении в период беременности неизвестно. Поэтому препарат применяют только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Женщины репродуктивного возраста должны быть предупреждены о применении соответствующих методов контрацепции во время лечения Тайвербом.
Тайверб не оказывал тератогенного действия в исследованиях на животных, но был причиной незначительных отклонений в развитии при применении доз, токсичных для самки.
Неизвестно, проникает ли Тайверб в грудное молоко. Поскольку многие препараты экскретируются в грудное молоко и, принимая во внимание потенциальный риск развития побочных реакций у новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, рекомендуют на время лечения Тайвербом прекратить кормление грудью.
Дети. Безопасность и эффективность применения Тайверба у детей не установлены, поэтому не рекомендуется применять препарат в педиатрической практике.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Клинических исследований по изучению такого влияния не проводили. Фармакологические свойства препарата позволяют предположить отсутствие отрицательного влияния на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами. Однако при решении вопроса о способности пациента выполнять работу, которая требует концентрации внимания и скорости психомоторных реакций, следует обратить внимание на клиническое состояние пациента и характер побочных реакций препарата.
Лапатиниб метаболизируется в основном с помощью cyp 3a4 (см. фармакокинетика), поэтому ингибиторы или индукторы данных энзимов могут влиять на фармакокинетику лапатиниба.
При сочетанном применении с сильным CYP 3A4-ингибитором кетоконазолом (200 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней) у здоровых добровольцев системная экспозиция лапатиниба (100 мг/сут) увеличивалась примерно в 3,6 раза, а Т½ увеличивался в 1,7 раза. Следует избегать сочетанного применения Тайверба с сильными ингибиторами CYP 3A4 (например ритонавир, саквинавир, телитромицин, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, нефазодон). При сочетанном применении Тайверба с умеренными ингибиторами CYP 3A4 следует соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием больного и возможными побочными реакциями.
При сочетанном применении с индуктором CYP 3A4 карбамазепином (100 мг 2 раза в сутки в течение 3 дней и 200 мг 2 раза в сутки в течение 17 дней) у здоровых добровольцев системная экспозиция лапатиниба уменьшалась примерно на 72%. Следует избегать сочетанного применения Тайверба с известными индукторами CYP 3A4 (рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенитоин или трава зверобоя).
Лапатиниба является субстратом для транспортных белков Pgp и BCRP (белок резистентности рака молочной железы). Ингибиторы (кетоконазол, итраконазол, хинидин, верапамил, циклоспорин, эритромицин) и индукторы (рифампицин, трава зверобоя) этих белков могут изменять экспозицию и/или распределение лапатиниба (см. Фармакокинетика).
Растворимость лапатиниба является рН-зависимой. Следует избегать сочетанного применения с веществами, повышающими pH желудка, поскольку растворимость и абсорбция лапатиниба могут уменьшаться. Предварительное лечение ингибитором протонного насоса (эзомепразолом) уменьшает экспозицию лапатиниба в среднем на 27% (в пределах 6–49%). Этот эффект снижается по мере увеличения возраста от 40 до 60 лет.
Лапатиниб ингибирует in vitro CYP 3A4 в клинически значимых концентрациях. Сочетанное применение Тайверба с препаратом для перорального применения мидазоламом примерно на 45% увеличивает AUC мидазолама. При применении мидазолама путем в/в введения существенного клинического увеличения AUC мидазолама не отмечено. Следует избегать сочетанного применения лапатиниба с препаратами для перорального применения с узким терапевтическим индексом, которые являются субстратами для CYP 3A4, например цизаприд, пимозид или хинидин (см. Фармакокинетика).
Лапатиниб ингибирует in vitro CYP 2C8 в клинически значимых концентрациях. Следует избегать сочетанного применения лапатиниба с препаратами с узким терапевтическим индексом, которые являются субстратами для CYP 2C8, например репаглинид (см. Фармакокинетика). Сочетанное применение Тайверба с в/в паклитакселом увеличивает экспозицию паклитаксела на 23% благодаря ингибированию лапатиниба CYP 2C8 и/или Р-гликопротеинов (Pgp). По данным клинических исследований, такая комбинация увеличивает частоту и тяжесть диареи и нейтропении. Тайверб в комбинации с паклитакселом следует применять с осторожностью. Сочетанное применение Тайверба с в/в доцетакселом существенно не влияет на AUC или Сmax любой из этих активных субстанций. Однако повышается частота доцетаксел-индуцированной нейтропении.
Сочетанное применение Тайверба с иринотеканом (при применении в качестве составляющей режима FOLFIRJ) примерно на 40% увеличивается AUC SN-38, активного метаболита иринотекана. Точный механизм такого взаимодействия неизвестен. Тайверб в комбинации с иринотеканом следует применять с осторожностью, тщательно мониторировать побочные реакции и взвесить необходимость снижения дозы иринотекана.
Лапатиниб ингибирует транспортные белки Pgp in vitro в клинически значимых концентрациях. Сочетанное применение Тайверба с пероральным дигоксином примерно на 80% увеличивает AUC дигоксина. Следует с осторожностью применять Тайверб с препаратами с узким терапевтическим индексом, которые являются субстратами для транспортных белков Pgp.
Лапатиниб ингибирует транспортные белки BCRP и ОАТР1В1 in vitro. Клиническое значение этих эффектов не изучалось, однако нельзя исключить, что лапатиниб может влиять на фармакокинетику субстратов BCRP (например топотекана) и ОАТР1В1 (например розувастина) (см. Фармакокинетика).
Сочетанное применение лапатиниба с капецитабином, летрозолом или трастузумабом существенно не влияет на фармакокинетические параметры этих препаратов или метаболитов капецитабина. Биодоступность лапатиниба увеличивается до 4 раз при сочетанном применении с пищей в зависимости от содержания в ней жиров. Более того, в зависимости от типа пищи биодоступность лапатиниба примерно в 2–3 раза выше, если препарат принимается через 1 ч после приема пищи, по сравнению с таковой при приеме препарата за 1 ч до первого приема пищи в день (см. ПРИМЕНЕНИЕ и Фармакокинетика). Грейпфрутовый сок может ингибировать CYP 3A4 в стенке кишечника и повышать биодоступность лапатиниба, поэтому следует избегать его употребления при лечении Тайвербом.
Специфического антидота ингибирования egfr (erbb1) и/или еrbв2 фосфорилирования тирозина нет. максимальная суточная доза, которую применяли в исследованиях, составляла 1800 мг.
Повышение частоты приема Тайверба может приводить к повышению концентрации препарата в плазме крови, поэтому нельзя дополнительно принимать пропущенные дозы, а следующую дозу принимают согласно обычному графику (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Симптомы и признаки. При лечении пациентов Тайвербом были сообщения о случаях бессимптомной передозировки или сопровождающейся появлением симптомов. Симптомы включали известные побочные действия, сопряженные с применением препарата (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). В некоторых случаях возникали поражения волосистой части кожи головы, синусовая тахикардия (однако с нормальной ЭКГ) и/или воспалением слизистых оболочек.
Лечение. Почечная экскреция не является существенным путем выведения Тайверба, а препарат имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови, поэтому гемодиализ не может быть эффективным методом элиминации Тайверба. Применяется симптоматическая терапия согласно клиническому состоянию или национальным рекомендациям по лечению отравлений.
При температуре не выше 30 °c.
GNRL/11/UA/27.09.2013/7916
Описание лекарственного средства/медицинского изделия Тайверб табл. п/о 250мг №70 на этой странице подготовлено на основании инструкции о его применении и предоставляется исключительно для выполнения требований Закона Украины «О защите прав потребителей». Перед применением лекарственного средства/медицинского изделия следует ознакомиться с инструкцией по его применению и проконсультироваться с врачом. Помните, самолечение может быть вредным для Вашего здоровья.
Полными аналогами Тайверб табл. п/о 250мг №70 являются:
Упаковка / 70 шт.
Склад:
діюча речовина: лапатиніб;
1 таблетка містить лапатинібу 250 мг у формі лапатинібу дитосилату моногідрату;
допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, повідон К30, натрію крохмальгліколят (тип А), магнію стеарат, Opadry® Yellow YS-1-12524-A (гіпромелоза, титану діоксид (E 171), макрогол 400, полісорбат 80, заліза оксид жовтий (E 172), заліза оксид червоний (E 172)).
Основні фізико-хімічні властивості: вкриті плівковою оболонкою овальні двоопуклі жовті таблетки, пласкі з одного боку та з маркуванням GS XJG з іншого боку.
Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні та імуномодулюючі засоби. Антинеопластичні засоби. Інші антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази. Лапатиніб. Код АТX L01X Е07.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Механізм дії. Лапатиніб, 4-анілінохіназолін, — це інгібітор внутрішньоклітинних доменів тирозинкінази рецепторів EGFR (ErbB1) та HER2 (ErbB2) (розрахункові значення Kiapp 3 нМ та 13 нМ відповідно) з повільним відокремленням від цих рецепторів (період напіввиведення ≥ 300 хв). Лапатиніб інгібує ріст пухлинних клітин, керованих ErbB, in vitro та в різних моделях на тваринах.
Комбінація лапатинібу та трастузумабу може демонструвати комплементарні механізми дії, а також можливі різні механізми резистентності. Здатність лапатинібу гальмувати ріст була вивчена на лініях клітин, що піддавались впливу трастузумабу. Лапатиніб зберіг значну активність проти клітин лінії HER2-ампліфікованого раку молочної залози, виділених для тривалого росту в середовищі, що містило трастузумаб, in vitro і продемонстрував сукупний ефект в комбінації з трастузумабом в цих клітинних лініях.
Фармакокінетика.
Абсорбція. Після перорального застосування лапатиніб всмоктується неповністю та варіабельно (коефіцієнт варіабельності AUC приблизно 70 %). Концентрації в сироватці з’являються після медіанного латентного періоду 0,25 години (діапазон від 0 до 1,5 години). У плазмі пікові концентрації (Cmax) лапатинібу досягаються приблизно через 4 години після застосування. Щоденний прийом дози 1250 мг дає геометричні значення Cmax в рівноважному стані (коефіцієнт варіабельності), які становлять 2,43 (76 %) мкг/мл, а значення AUC — 36,2 (79 %) мкг*год/мл.
Системна експозиція лапатинібу зростає при прийомі разом з їжею. AUC зростає у 3 та 4 рази (Сmax приблизно у 2,5 та 3 рази) при застосуванні з їжею з низьким вмістом жирів (5 % жиру [500 калорій]) або з високим вмістом жиру (50 % жиру [1000 калорій]) відповідно у порівнянні із застосуванням натще. На системну експозицію лапатинібу також впливав час прийому їжі. Що стосується застосування за 1 годину до сніданку з низьким вмістом жиру, середні значення AUC збільшились приблизно в 2 і 3 рази, коли лапатиніб приймали через 1 годину після їди з низьким вмістом жиру або з високим вмістом жиру відповідно.
Розподіл. Лапатиніб має високий ступінь зв’язування (більше 99 %) з альбуміном та альфа-1 кислим глікопротеїном. Дослідження in vitro показали, що лапатиніб є субстратом для переносників BCRP (breast cancer resistance protein – білок резистентності раку молочної залози) та Pgp (ABCB2). Крім того, in vitro лапатиніб інгібував ці транспортери відтоку, а також транспортер печінкового захоплення OATP1B1 в клінічно значущих концентраціях (значення IC50 дорівнювали 2,3 мкг/мл). Клінічне значення цих ефектів на фармакокінетику інших препаратів, а також на фармакологічну активність інших протипухлинних препаратів невідоме.
Біотрансформація. Лапатиніб піддається екстенсивному метаболізму, головним чином за допомогою CYP3A4 і CYP3A5, меншою мірою – за допомогою CYP2С19 і CYP2С8, з утворенням різноманітних окиснених метаболітів, кількість жодного з яких не перевищує 14 % дози, що виводиться з фекаліями, або 10 % концентрації лапатинібу у плазмі крові.
Лапатиніб у клінічно значущих концентраціях інгібує CYP3A та CYP2С8, in vitro. Лапатиніб незначно інгібує такі мікросомальні ферменти печінки: CYP1A2, CYP2С9, CYP2С19 та CYP2D6 або ферменти UGT (in vitro значення IC50 ≥ 6,9 мкг/мл).
Виведення. Період напіввиведення збільшується дозозалежно при прийомі одноразових доз. Рівноважний стан досягається через 6–7 діб застосування. Період напіввиведення у рівноважному стані становить 24 години. Лапатиніб виводиться головним чином шляхом метаболізму під впливом CYP3A4/5. Біліарна екскреція також сприяє виведенню. Лапатиніб та його метаболіти екскретуються головним чином з калом. На виведення незміненого лапатинібу з калом припадає в середньому 27% (діапазон від 3 до 67%) пероральної дози. Менше 2% застосованої пероральної дози (у вигляді лапатинібу та метаболітів) екскретується з сечею.
Порушення функції нирок. Спеціальні дослідження фармакокінетики лапатинібу у пацієнтів з порушенням функції нирок або у пацієнтів, які знаходяться на гемодіалізі, не проводились. Наявні дані вказують на те, що пацієнти з легким чи помірним порушенням функції нирок не потребують коригування дози.
Печінкова недостатність. Фармакокінетика лапатинібу вивчалась при помірних (n=8) та тяжких (n=4) порушеннях функції печінки порівняно з такою при нормальній функції печінки (n=8) здорових добровольців. Системна експозиція (AUC) лапатинібу після одноразового прийому дози 100 мг збільшувалась на 56 % та 85 % у хворих із помірною та тяжкою печінковою недостатністю відповідно. Застосовувати лапатиніб для лікування хворих із порушеною функцією печінки слід з обережністю.
Клінічні характеристики.
Показання.
Лікування дорослих пацієнток з раком молочної залози з гіперекспресією HER2 (ErbB2):
- у складі комбінованої терапії з капецитабіном для пацієнток з розповсюдженим або метастатичним раком, який прогресує на попередній терапії трастузумабом у комбінації з антрациклінами та таксанами у зв’язку з метастатичною хворобою;
- у складі комбінованої терапії з трастузумабом у пацієнток із метастатичним, гормон-негативним раком, що прогресує після трастузумаб-вмісної хіміотерапії;
- у складі комбінованої терапії з інгібітором ароматази для жінок у постменопаузальному періоді із метастатичним, гормон-позитивним раком, яким не призначена хіміотерапія; пацієнтки в реєстраційному дослідженні не були попередньо ліковані трастузумабом або інгібіторами ароматази; немає даних щодо ефективності цієї комбінації у порівнянні з трастузумабом в комбінації з інгібітором ароматази у вказаної групи пацієнток.
Протипоказання.
Гіперчутливість до будь-якого компонента препарату.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Вплив інших лікарських засобів на лапатиніб.
Лапатиніб метаболізується головним чином за допомогою CYP3A (див. розділ «Фармакокінетика»).
При сумісному застосуванні з сильним CYP3A4 інгібітором кетоконазолом (200 мг 2 рази на добу протягом 7 днів) у здорових добровольців системна експозиція лапатинібу (100 мг на добу) збільшувалась приблизно у 3,6 раза, а період напіввиведення збільшувався у 1,7 раза. Слід уникати сумісного застосування препарату Тайверб із сильними інгібіторами CYP3A4 (такими як ритонавір, саквінавір, телітроміцин, кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, позаконазол, нефазодон). При сумісному застосуванні препарату Тайверб з помірними інгібіторами CYP3A4 слід дотримуватись обережності і ретельно спостерігати за клінічним станом хворого та можливими побічними реакціями.
При сумісному застосуванні з індуктором CYP3A4 карбамазепіном (100 мг 2 рази на добу протягом 3 днів та 200 мг 2 рази на добу протягом 17 днів) у здорових добровольців системна експозиція лапатинібу зменшувалась приблизно на 72 %. Слід уникати сумісного застосування препарату Тайверб з відомими індукторами CYP3A4 (наприклад з рифампіцином, рифабутином, карбамазепіном, фенітоїном або травою звіробою).
Лапатиніб є субстратом для транспортних білків Pgp та BCRP (білок резистентності раку молочної залози). Інгібітори (кетоконазол, ітраконазол, квінідин, верапаміл, циклоспорин, еритроміцин) та індуктори (рифампіцин, трава звіробою) цих білків можуть змінювати експозицію та/або розподіл лапатинібу (див. розділ «Фармакокінетика»).
Розчинність лапатинібу є рН-залежною. Слід уникати сумісного застосування з речовинами, що підвищують рН шлунка, оскільки розчинність та абсорбція лапатинібу можуть зменшуватися. Попереднє лікування інгібітором протонного насоса (езомепразолом) зменшує експозицію лапатинібу у середньому на 27 % (у межах від 6 до 49 %). Цей ефект зменшується зі збільшенням віку від 40 до 60 років.
Вплив лапатинібу на інші лікарські засоби.
Лапатиніб інгібує in vitro CYP3A4 у клінічно значущих концентраціях. Сумісне застосування препарату Тайверб з препаратом мідазоламом для перорального застосування приблизно на 45 % збільшує AUC мідазоламу. При застосуванні мідазоламу шляхом внутрішньовенного введення суттєвого клінічного збільшення AUC мідазоламу не спостерігається. Слід уникати сумісного застосування лапатинібу з препаратами для перорального застосування з вузьким терапевтичним індексом, що є субстратами для CYP3A4, наприклад з цизапридом, пімозидом або квінідином (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).
Лапатиніб інгібує in vitro CYP2С8 у клінічно значущих концентраціях. Слід уникати сумісного застосування препарату Тайверб з препаратами з вузьким терапевтичним індексом, що є субстратами для CYP2С8 (наприклад з репаглінідом) (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).
Сумісне застосування лапатинібу з внутрішньовенним паклітакселом збільшує експозицію паклітакселу на 23 % завдяки інгібіції лапатинібом CYP2С8 та/або Р-глікопротеїнів (Pgp). За даними клінічних досліджень, така комбінація збільшує частоту та тяжкість діареї та нейтропенії. Лапатиніб у комбінації з паклітакселом слід застосовувати з обережністю.
Сумісне застосування лапатинібу з внутрішньовенним доцетакселом суттєво не впливає на AUC або Cmax будь-якої з цих активних субстанцій. Однак збільшується частота нейтропенії, індукованої доцетакселом.
Сумісне застосування препарату Тайверб з іринотеканом (при застосуванні як складової частини режиму FOLFIRI) приблизно на 40 % збільшує AUC SN-38 активного метаболіту іринотекану. Точний механізм такої взаємодії невідомий, але припускається, що він пов’язаний з інгібуванням одного або декількох транспортних білків під впливом лапатинібу. Тайверб у комбінації з іринотеканом слід застосовувати з обережністю, ретельно контролювати побічні реакції та зважити необхідність зменшення дози іринотекану.
Лапатиніб інгібує транспортні білки Pgp in vitro у клінічно значущих концентраціях. Сумісне застосування лапатинібу з пероральним дигоксином приблизно на 80 % збільшує АUC дигоксину. Слід з обережністю застосовувати Тайверб з препаратами з вузьким терапевтичним індексом, що є субстратами для транспортних білків Pgp.
Лапатиніб інгібує транспортні білки BCRP та OATP1B1 in vitro. Клінічне значення цих ефектів не вивчалось. Не можна виключити, що лапатиніб може впливати на фармакокінетику субстратів BCRP (наприклад топотекану) та OATP1B1 (наприклад розувастину) (див. розділ «Фармакокінетика»).
Сумісне застосування препарату Тайверб з капецитабіном, летрозолом або трастозумабом суттєво не впливає на фармакокінетичні параметри цих препаратів (або метаболітів капецитабіну) чи лапатинібу.
Взаємодії з їжею та напоями.
Біодоступність лапатинібу збільшується до 4 разів при сумісному застосуванні з їжею, залежно від вмісту в ній жирів. Більше того, залежно від типу їжі, біодоступність лапатинібу приблизно у 2–3 рази вища, якщо препарат приймається через 1 годину після прийому їжі, порівняно з такою при прийомі препарату за 1 годину до першого прийому їжі на день (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).
Грейпфрутовий сік може інгібувати CYP3A4 у стінках кишечнику та збільшувати біодоступність лапатинібу, тому слід уникати його застосування під час лікування препаратом Тайверб.
Особливості застосування.
Дані вказують на те, що комбінація препарату Тайверб з хіміотерапією є менш ефективною, ніж комбінація трастузумабу з хіміотерапією.
Кардіотоксичність.
При застосуванні лапатинібу повідомлялося про зменшення фракції викиду лівого шлуночка (див. розділ «Побічні реакції»). Лапатиніб не оцінювали у пацієнтів з симптоматичною серцевою недостатністю. Застосовувати лапатиніб для лікування хворих з порушеннями функції лівого шлуночка слід з обережністю (включаючи одночасне застосування з потенційно кардіотоксичними лікарськими засобами). Перед початком лікування препаратом Тайверб слід визначити рівень фракції викиду лівого шлуночка у всіх хворих для того, щоб переконатися, що його початковий рівень у кожного хворого у межах встановлених норм. Контроль за рівнем фракції викиду слід продовжувати під час лікування препаратом Тайверб для того, щоб уникнути його зменшення нижче допустимих норм (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У деяких випадках зменшення фракції викиду лівого шлуночка може бути тяжким та спричиняти серцеву недостатність. Були повідомлення про летальні випадки, хоча причина їх виникнення залишається нез’ясованою. У програмі клінічних досліджень лапатинібу побічні реакції з боку серця, включаючи зменшення фракції викиду лівого шлуночка, спостерігались приблизно у 1 % пацієнтів, які отримували лапатиніб. Симптоматичні зменшення фракції викиду лівого шлуночка спостерігались приблизно у 0,3 % пацієнтів, які отримували лапатиніб. Однак у ході пілотного клінічного дослідження при застосуванні лапатинібу у комбінації з трастузумабом хворим з метастазами частота побічних реакцій з боку серця, включаючи зменшення фракції викиду лівого шлуночка, була вищою (7 %), ніж при монотерапії лапатинібом (2 %). Характер та тяжкість побічних реакцій з боку серця у цьому дослідженні були аналогічними до тих, що спостерігались раніше при застосуванні лапатинібу.
Залежне від концентрації подовження інтервалу QTc було продемонстроване у спеціалізованому плацебо-контрольованому перехресному дослідженні у пацієнтів із поширеними солідними пухлинами.
Таким чином, застосовувати Тайверб пацієнтам, у яких можливе подовження інтервалу QT (при таких станах, як гіпокаліємія, гіпомагніємія та вроджене подовження інтервалу QT), сумісно застосовувати інші лікарські засоби, що можуть подовжувати інтервал QT або викликають збільшення експозиції лапатинібу, наприклад потужні інгібітори CYP3A4, слід з обережністю. До початку лікування та через 1–2 тижні після початку лікування препаратом Тайверб потрібно провести електрокардіографію з вимірюванням інтервалу QT. За клінічними показаннями, наприклад, після початку супутнього застосування препаратів, які можуть вплинути на інтервал QT або взаємодіяти з лапатинібом, слід виконати ЕКГ.
Інтерстиціальні захворювання легенів та пневмоніти.
Застосування лапатинібу асоціюється з розвитком легеневої токсичності, включаючи інтерстиціальні захворювання легенів та пневмоніти (див. розділ «Побічні реакції»). Стан хворих слід контролювати для виявлення симптомів легеневої токсичності (диспное, кашель, лихоманка) та припиняти лікування пацієнтів, у яких розвинулись симптоми 3-го ступеня і більше (за класифікацією побічних реакцій Національного інституту раку). Легенева токсичність може сягати тяжкого рівня та спричиняти дихальну недостатність. Повідомлялось про летальні випадки, хоча причини цих випадків залишились нез’ясованими.
Гепатотоксичність.
Під час лікування препаратом Тайверб повідомлялось про явища гепатотоксичності, які в рідкісних випадках можуть призвести до летальних наслідків. Виникати гепатотоксичність може від кількох днів після початку лікування препаратом до кількох місяців. На початку терапії пацієнтів слід повідомити про потенціал гепатотоксичності. Функцію печінки (рівень трансаміназ, білірубіну та лужної фосфатази) слід перевіряти перед початком лікування, щомісячно під час лікування та відповідно до клінічного стану. Якщо зміни печінкової функції є важкими, лікування препаратом Тайверб слід припинити і не поновлювати. Пацієнти, які є носіями HLA алеля DQA1*02:01 та DRB1*07:01, мають підвищений ризик гепатотоксичності, асоційованої із застосування препарату Тайверб. У великому рандомізованому клінічному дослідженні монотерапії препаратом Тайверб (1194 пацієнти) загальний ризик тяжкого печінкового ураження (АЛТ у 5 разів вище норми, 3-го ступінь тяжкості за класифікацією побічних реакцій Національного інституту раку) був 2,8 % через 1 рік лікування. Загальна частота у носіїв алелів DQA1*02:01 та DRB1*07:01 становила 10,3 %, а у пацієнтів, які не мали цих алелів — 0,5 %. Носійство HLA-алелів є загальним явищем (15–25 %) серед європейців, азіатів, афроамериканців та латиноамериканців, але є нижчим (1 %) у японців.
З обережністю слід застосовувати препарат Тайверб пацієнтам з помірною або тяжкою печінковою недостатністю та пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).
Діарея.
При застосуванні препарату Тайверб повідомлялося про розвиток діареї, включаючи тяжкі випадки (див. розділ «Побічні реакції»). Діарея може бути потенційно життєво небезпечною, якщо супроводжується дегідратацією, нирковою недостатністю, нейтропенією та/або дисбалансом електролітів. Повідомлялось про летальні випадки. Діарея зазвичай виникає рано під час лікування препаратом Тайверб, майже у половини хворих з діареєю вона виникає вперше протягом 6 днів. Зазвичай діарея триває 4–5 днів. Діарея, асоційована з прийомом препарату Тайверб, зазвичай є невисокого ступеня тяжкості, а тяжка діарея 3-го та 4-го ступеня за класифікацією побічних реакцій Національного інституту раку виникала у 10 % та 1 % пацієнтів відповідно. На початку лікування характер випорожнень пацієнта та будь-які інші симптоми (лихоманка, спазмуючий біль, нудота, блювання, запаморочення та спрага) потрібно виявити, щоб мати можливість спостерігати за їх змінами під час лікування та ідентифікувати пацієнтів з підвищеним ризиком розвитку діареї. Пацієнтів слід попередити, що необхідно негайно доповідати про будь-які зміни у характері випорожнень кишечнику. У потенційно тяжких випадках діареї слід визначати кількість нейтрофілів та вимірювати температуру тіла. Важливе значення має швидке лікування діареї із використанням протидіарейних препаратів. При тяжкому перебігу захворювання може бути потрібне пероральне або внутрішньовенне введення електролітів та рідин, застосування антибіотиків, таких як фторхінолони (особливо якщо діарея триває більше 24 годин, є лихоманка або нейтропенія 3-го та 4-го ступеня), припинення або відміна застосування препарату Тайверб (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Тяжкі шкірні реакції.
Є повідомлення про тяжкі шкірні реакції при застосуванні препарату Тайверб. У разі підозри на мультиформну еритему або реакції, які є загрозливими для життя, такі як синдром Стівенса – Джонсона або токсичний епідермальній некроліз (наприклад прогресуюче шкірне висипання часто з пухирцями або порушеннями слизової оболонки), лікування препаратом Тайверб слід припинити.
Супутнє застосування з інгібіторами та індукторами CYP3A4.
Супутнє застосування лапатинібу з інгібіторами та індукторами CYP3A4 слід проводити з обережністю через збільшення або зменшення концентрації лапатинібу відповідно (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Під час лікування лапатинібом слід уникати застосування грейпфрутового соку (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Слід уникати сумісного застосування препарату Тайверб з іншими лікарськими засобами з вузьким терапевтичним індексом, що є субстратами для CYP3A4 та/або CYP2С8 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Слід уникати сумісного застосування з речовинами, що підвищують рН шлунка, оскільки розчинність та абсорбція лапатинібу можуть зменшуватися (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Жінки репродуктивного віку.
Жінок репродуктивного віку слід попередити про необхідність використовувати відповідні заходи контрацепції та уникати вагітності під час лікування препаратом Тайверб та протягом щонайменше 5 днів після застосування останньої дози.
Вагітність.
Дані щодо застосування препарату Тайверб вагітним жінкам відсутні. В дослідженнях на тваринах спостерігалась репродуктивна токсичність (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Потенційний ризик для людини невідомий.
Під час вагітності препарат Тайверб слід приймати тільки у разі нагальної потреби.
Годування груддю.
Безпеку застосування препарату Тайверб під час годування груддю не встановлено. Невідомо, чи екскретується лапатиніб у грудне молоко. У щурів спостерігалась затримка зростання щурят, коли вони піддавалися впливу лапатинібу через грудне молоко. Жінки, які отримують Тайверб, мають припинити годування груддю.
Фертильність.
Дані щодо застосування препарату Тайверб жінкам репродуктивного віку відсутні.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Препарат Тайверб не впливає на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами. Враховуючи фармакологічні властивості лапатинібу, його несприятливий вплив на такі види діяльності малоймовірний. Однак при вирішенні питання про здатність пацієнта виконувати роботу, що потребує підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій, слід звернути увагу на клінічний стан пацієнта та характер побічних реакцій.
Спосіб застосування та дози.
Курс лікування препаратом Тайверб призначає лише лікар, який має досвід застосування протипухлинних препаратів.
Статус гіперекспресії HER2 (ErbB2) має бути встановлений за наявністю IHC3+ чи IHC2+ з ампліфікацією генів або за ампліфікацією генів окремо. Статус HER2 має бути визначений за допомогою точних і валідованих методів.
Дози.
Тайверб у комбінації з капецитабіном.
Рекомендована доза препарату Тайверб становить 1250 мг (5 таблеток) 1 раз на добу щодня.
Рекомендована доза капецитабіну – 2000 мг/м2/добу за 2 прийоми (кожні 12 годин) кожного дня з 1-го по 14-й день 21-добового циклу лікування. Рекомендується приймати капецитабін з їжею або протягом 30 хв після їди (див. інструкцію для медичного застосування капецитабіну).
Тайверб у комбінації з трастузумабом.
Рекомендована доза препарату Тайверб становить 1000 мг (4 таблетки) 1 раз на добу щодня.
Рекомендована доза трастузумабу – 4 мг/кг маси тіла як внутрішньовенна навантажувальна доза, потім 2 мг/кг маси тіла внутрішньовенно 1 раз на тиждень (див. інструкцію для медичного застосування трастузумабу).
Тайверб у комбінації з інгібітором ароматази.
Рекомендована доза препарату Тайверб становить 1500 мг (6 таблеток) 1 раз на добу щодня.
При застосуванні препарату Тайверб з альтернативним інгібітором ароматази необхідно ознайомитися з інструкцією для медичного застосування цього препарату.
Припинення прийому або зменшення дози.
Порушення з боку серцево-судинної системи.
Лікування препаратом Тайверб слід припинити у разі появи симптомів, асоційованих зі зниженням фракції викиду лівого шлуночка до 3-го ступеня і більше (за класифікацією Національного інституту раку) або якщо фракція викиду впала нижче рівня допустимої норми (див. розділ «Особливості застосування»). Поновити лікування препаратом Тайверб можна у зменшеній дозі (1000 мг/добу при застосуванні з капецитабіном, 750 мг/добу при застосуванні з трастузумабом або 1250 мг/добу при застосуванні з інгібітором ароматази) не раніше ніж через 2 тижні й лише тоді, коли рівень фракції викиду лівого шлуночка знаходиться у межах норми та хворий не має симптомів, асоційованих зі зниженням фракції викиду лівого шлуночка.
Інтерстиціальні захворювання легень/пневмоніти.
Лікування препаратом Тайверб слід припинити у разі появи легеневих симптомів, що свідчать про розвиток інтерстиціального запалення легень/пневмоніту 3-го ступеня і більше (за класифікацією побічних реакцій Національного інституту раку) (див. розділ «Особливості застосування»).
Діарея.
Лікування Тайвербом слід перервати у разі появи діареї 3-го ступеня або діареї 1-го або 2-го ступеня (за класифікацією побічних реакцій Національного інституту раку) з ознаками ускладнення (від помірних до тяжких абдомінальних спазмів, нудоти або блювання більших або відповідних 2-му ступеню тяжкості (за класифікацією побічних реакцій Національного інституту раку), зниження працездатності, пропасниця, сепсис, нейтропенія, відкрита кровотеча або дегідратація) (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»). Поновити лікування препаратом Тайверб можна у зменшеній дозі (з 1000 мг/добу до 750 мг/добу, з 1250 мг/добу до 1000 мг/добу або з 1500 мг/добу до 1250 мг/добу), коли діарея зменшиться до ступеня І або менше. Лікування препаратом Тайверб слід припинити назавжди, якщо у хворого діарея 4-го ступеня (за класифікацією побічних реакцій Національного інституту раку).
Інші прояви токсичності препарату.
Рішення про припинення або перерву у застосуванні препарату може бути прийнято, якщо рівень токсичних проявів у хворого буде більший або відповідати 2-му ступеню за класифікацією побічних реакцій Національного інституту раку. Лікування може бути поновлено зі стандартної дози 1250 мг/добу при застосуванні з капецитабіном, 1000 мг при застосуванні з трастузумабом або 1500 мг/добу при застосуванні з інгібітором ароматази, якщо рівень токсичних проявів зменшиться до 1-го ступеня і нижче. У разі повторного виникнення токсичних проявів дозу препарату Тайверб можна зменшити до 1000 мг/добу при застосуванні з капецитабіном, до 750 мг/добу при застосуванні з трастузумабом або 1250 мг/добу при застосуванні з інгібітором ароматази.
Ниркова недостатність.
Пацієнти з легкою та помірною нирковою недостатністю не потребують коригування дози. З обережністю слід застосовувати препарат Тайверб пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю, оскільки відсутній досвід застосування препарату цій групі пацієнтів. Печінкова недостатність.
Якщо зміни функції печінки мають тяжкий характер, застосування препарату Тайверб слід припинити і ніколи не поновлювати (див. розділ «Особливості застосування»).
Через збільшення експозиції лікарського засобу слід з обережністю призначати препарат Тайверб пацієнтам з помірним чи тяжким порушенням функції печінки. Наразі немає достатньо даних, щоб надати пацієнтам з порушенням функції печінки рекомендації з коригування дози.
Хворі літнього віку.
Дані застосування комбінації Тайверб з капецитабіном та комбінації Тайверб з трастузумабом пацієнтам віком від 65 років обмежені.
В клінічному випробуванні фази III препарату Тайверб в комбінації з летрозолом за участю пацієнтів з гормон-рецептор-позитивним метастатичним раком молочної залози (популяція всіх рандомізованих пацієнтів за призначеним лікуванням N= 642) 44 % учасників були у віці від 65 років. Між цими пацієнтами та пацієнтами віком до 65 років не спостерігалось загальних відмінностей щодо ефективності та безпеки застосування комбінації препарату Тайверб з летрозолом.
Спосіб застосування.
Препарат Тайверб призначений для перорального застосування.
Добову дозу препарату Тайверб не слід ділити. Тайверб слід приймати щонайменше за годину до або щонайменше через годину після їди. Для зменшення варіабельності у кожного окремого пацієнта застосування препарату Тайверб слід стандартизувати відносно споживання їжі, наприклад, завжди приймати препарат за одну годину до їди (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Фармакокінетика» для отримання інформації щодо абсорбції).
Пропущені дози препарату не слід приймати додатково, наступну дозу слід прийняти згідно з графіком застосування (див. розділ «Передозування»).
При сумісному застосуванні з іншими препаратами необхідно ознайомитися з інструкціями для медичного застосування цих препаратів для отримання вказівок з дозування, включаючи зменшення дози, протипоказання та інформацію з безпеки.
Діти.
Безпека та ефективність застосування препарату Тайверб дітям (віком до 18 років) не встановлені. Дані відсутні.
Передозування.
Специфічного антидоту інгібування EGFR (ErbB1) та/або HER2 (ErbB2) фосфорилювання тирозину немає. Максимальна добова доза, що застосовувалась у дослідженнях, становила 1800 мг.
При лікуванні пацієнтів препаратом Тайверб були повідомлення про випадки передозування, безсимптомного або такого, що супроводжувалося появою симптомів. У пацієнтів, які приймали до 5000 мг лапатинібу, симптоми включали відомі побічні реакції, асоційовані із застосуванням препарату Тайверб (див. розділ «Побічні реакції»), а у деяких випадках виникали ураження волосистої частини шкіри голови та/або запалення слизової оболонки, синусова тахікардія (однак з нормальною ЕКГ) та/або запаленням слизових оболонок. В одному випадку у пацієнта, який прийняв 9000 мг препарату Тайверб, також була відзначена синусова тахікардія (однак з нормальною ЕКГ).
Ниркова екскреція не є суттєвим шляхом виведення препарату Тайверб, а препарат має високий ступінь зв’язування з білками плазми, тому гемодіаліз не може бути ефективним методом елімінації препарату Тайверб. Застосовується симптоматична терапія згідно з клінічним станом або згідно з національними рекомендаціями з лікування отруєнь.
Побічні реакції.
Безпека застосування препарату Тайверб вивчалась як при монотерапії, так і при супутньому застосуванні з іншими хіміотерапевтичними препаратами для лікування різних типів раку більш ніж у 20000 пацієнтів, включаючи 198 пацієнтів, які отримували лапатиніб в комбінації з капецитабіном, 149 пацієнтів, які отримували лапатиніб в комбінації з трастузумабом, та 654 пацієнтів, які отримували лапатиніб в комбінації з летрозолом (див. розділ «Фармакологічні властивості»).
Найпоширенішими небажаними реакціями (>25%) під час лікування лапатинібом були явища з боку шлунково-кишкового тракту (такі як діарея, нудота та блювання) та висип. При застосуванні лапатинібу в комбінації з капецитабіном також часто спостерігалась долонно-підошовна еритродизестезія [ППЕ] (>25%). Частота ППЕ була подібною до такої в групах застосування лапатинібу з капецитабіном та капецитабіну як монотерапії. Діарея була найбільш поширеною небажаною реакцією, яка призводила до припинення лікування, при застосуванні лапатинібу в комбінації з капецитабіном чи з летрозолом.
При застосуванні лапатинібу в комбінації з трастузумабом не було зареєстровано додаткових небажаних реакцій. Була відзначена підвищена частота серцевої токсичності, але ці явища за характером та тяжкістю були аналогічними тим, що спостерігались у програмі клінічних досліджень лапатинібу (див. розділ «Особливості застосування». Кардіотоксичність). Ці дані базуються на експозиції цієї комбінації у 149 пацієнтів в основному випробуванні.
Перелік побічних реакцій у вигляді таблиці.
Повідомлялося про нижчезазначені побічні реакції, що мають причинно-наслідковий зв'язок із застосуванням лапатинібу як монотерапії або лапатинібу в комбінації з капецитабіном, трастузумабом або летрозолом.
Застосовується така класифікація частоти виникнення побічних ефектів: дуже часті (³ 1/10); часті (³ 1/100 – 1/10); нечасті (³ 1/1000 – 1/100); поодинокі (³ 1/10000 – 1/1000); рідкісні ( 1/10000); частота невідома (частота не може бути встановлена на підставі наявних даних).
У межах кожної групи небажані реакції представлено в порядку зменшення серйозності.
| Порушення з боку імунної системи | |
| Поодинокі | Реакції гіперчутливості, включаючи анафілаксію (див. розділ «Протипоказання») |
| Метаболічні порушення | |
| Дуже часті | Анорексія |
| Психічні порушення | |
| Дуже часті | Безсоння* |
| Порушення з боку нервової системи | |
| Дуже часті | Головний біль† |
| Часті | Головний біль* |
| Серцево-судинна система | |
| Часті | Зниження фракції викиду лівого шлуночка (див. розділи «Спосіб застосування та дози», припинення прийому або зменшення дози та «Особливості застосування») |
| Частота невідома | Шлуночкові аритмії/ torsades de pointes, подовження інтервалу QT на ЕКГ** |
| Судинні порушення | |
| Дуже часті | Відчуття припливів† |
| Дихальна система | |
| Дуже часті | Носова кровотеча†, кашель†, задишка† |
| Нечасті | Інтерстиціальні захворювання легень/пневмоніт |
| Частота невідома | Легенева артеріальна гіпертензія** |
| Травна система | |
| Дуже часті | Діарея, що може спричиняти дегідратацію (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»), нудота, блювання, диспепсія*, стоматит*, запор*, біль в шлунку* |
| Часті | Запор† |
| Гепатобіліарна система | |
| Часті | Гіпербілірубінемія, гепатотоксичність (див. розділ «Особливості застосування») |
| Шкіра та підшкірні тканини | |
| Дуже часті | Висип (включаючи акнеформний дерматит) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»), сухість шкіри*†, долонно-підошовна еритродизестезія*, алопеція†, свербіж† |
| Часті | Ураження нігтів, включаючи параніхії |
| Частота невідома | Серйозні шкірні реакції, включаючи синдром Стівенса –Джонсона (ССД) та токсичний епідермальний некроліз (ТЕН)** |
| Кістково-м‘язова система та сполучна тканина | |
| Дуже часті | Біль в кінцівках*†, біль у спині*†, артралгія† |
| Загальні порушення | |
| Дуже часті | Слабкість, запалення слизової оболонки (мукозит)*, астенія† |
* Ці небажані реакції спостерігались при застосуванні лапатинібу в комбінації з капецитабіном.
† Ці небажані реакції спостерігались при застосуванні лапатинібу в комбінації з летрозолом.
** Небажані реакції, які були отримані зі спонтанних повідомлень та публікацій.
Опис окремих небажаних реакцій.
Зменшення фракції викиду лівого шлуночка та подовження інтервалу QT
Зниження фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) спостерігалось приблизно у 1 % хворих, які отримували лапатиніб, при цьому більш ніж у 70 % перебіг був безсимптомним. Стан поліпшився або відновився більш ніж в 70 % випадків, серед яких майже 60% отримували лапатиніб, а приблизно в 40 % випадків застосування лапатинібу було продовжене. Симптоматичне зменшення ФВЛШ спостерігалося в 0,3 % пацієнтів, які отримували лапатиніб як монотерапію або в комбінації з іншими протираковими лікарськими засобами. Симптоми включали задишку, серцеву недостатність та підсилене серцебиття. Загалом 58 % з цих пацієнтів, в яких не виникло жодних симптомів, одужали. Зменшення ФВЛШ спостерігалось у 2,5 % пацієнтів, які отримували лапатиніб в комбінації з капецитабіном, порівняно з 1,0 % пацієнтів, які отримували капецитабін як монотерапію. Зменшення ФВЛШ спостерігалось у 3,1 % пацієнтів, які отримували лапатиніб в комбінації з летрозолом, порівняно з 1,3 % пацієнтів, які отримували летрозол плюс плацебо. Зменшення ФВЛШ спостерігалось у 6,7 % пацієнтів, які отримували лапатиніб в комбінації з трастузумабом, порівняно з 2,1 % пацієнтів, які отримували лапатиніб як монотерапію.
Подовження інтервалу QT (максимальне середнє ΔΔQTcF 8,75 с; 90 % ДІ 4,08, 13,42), залежне від концентрації препарату, було відзначено в спеціальному дослідженні у пацієнтів з поширеними солідними пухлинами (див. розділ «Особливості застосування»).
Діарея.
Діарея спостерігалась приблизно у 65 % пацієнтів, які отримували лапатиніб в комбінації з капецитабіном, у 64 % пацієнтів, які отримували лапатиніб в комбінації з летрозолом, та у 62 % пацієнтів, які отримували лапатиніб в комбінації з трастузумабом. Більшість випадків діареї належали до 1-го чи 2-го ступеня тяжкості та не призвели до припинення лікування лапатинібом. Діарея добре реагувала на профілактичне лікування (див. розділ «Особливості застосування»). Однак повідомлялось про кілька випадків гострої ниркової недостатності на фоні тяжкої дегідратації внаслідок діареї.
Висип.
Висип спостерігався приблизно у 28 % пацієнтів, які отримували лапатиніб в комбінації з капецитабіном, у 45 % пацієнтів, які отримували лапатиніб в комбінації з летрозолом, та у 23 % пацієнтів, які отримували лапатиніб в комбінації з трастузумабом. Висип зазвичай був низького ступеня тяжкості і не призводив до припинення лікування лапатинібом. Лікарям, які призначають препарати, рекомендовано виконати огляд шкіри пацієнта до лікування та регулярно під час лікування. Пацієнтам, у яких виникають шкірні реакції, слід порадити уникати впливу сонячного світла та користуватися сонцезахисними засобами з SPF ³30. У разі виникнення шкірної реакції огляд всього тіла має виконуватися під час на кожного візиту протягом місяця після її зникнення. Пацієнтів з серйозними чи персистуючими шкірними реакціями слід направити до дерматолога.
Гепатотоксичність.
Ризик індукованої лапатинібом гепатотоксичності асоціювався з носійством HLA-алелів DQA1*02:01 та DRB1*07:01 (див. розділ «Особливості застосування»).
Повідомлення про підозрювані небажані реакції.
Повідомлення про підозрювані небажані реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це забезпечує постійний моніторинг співвідношення користь/ризик застосування лікарського засобу. Спеціалістів сфери охорони здоров’я просять звітувати про будь-які підозрювані небажані реакції через державну систему звітування.
Термін придатності.
Флакон: 3 роки.
Блістер: 2 роки.
Умови зберігання.
Зберігати при температурі не вище 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.
Упаковка. Блістери по 10 таблеток, 7 блістерів, вміщених у картонну упаковку або блістери по 12 таблеток, 7 блістерів, вміщених у картонну упаковку. Або по 70 таблеток у флаконі, вміщеному у картонну упаковку, або по 84 таблетки у флаконі, вміщеному у картонну упаковку.
Категорія відпуску. За рецептом.Виробник.
1. Глаксо Оперейшнс ЮК Лімітед, що здійснює комерційну діяльність як Глаксо Веллком Оперейшнс/ Glaxo Operations UK Limited trading as Glaxo Wellcome Operations.
2. Глаксо Веллком С.А./ Glaxo Wellcome S.A.
3. Сандоз С.Р.Л./ Sandoz S.R.L.
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.
1. Прайорі стріт, Веа, SG12 0DJ, Велика Британія/Priory Street, Ware, SG12 0DJ, United Kingdom.
2. Авда. Екстремадура, 3, Пол. Інд. Аллендедуеро, Аранда де Дуеро, Бургос, 09400, Іспанія/ Avda. Extremadura, 3, Pol. Ind. Allendeduero, Aranda de Duero, Burgos, 09400, Spain.
3. Вул. Лівезені, 7А, 540472, Тиргу Муреш, округ Муреш, Румунія/ Str. Livezeni nr. 7A, 540472, Targu Mures, Jud. Mures, Romania.
Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины
Рейтинг популярности основан на фактическом количестве заказов клиентами сайта за последние 30 дней. Чем больше заказов, тем выше рейтинг.
ВНИМАНИЕ! Цены актуальны только при оформлении заказа в электронной медицинской информационной системе Аптека 9-1-1. Цены на товары при покупке непосредственно в аптечных заведениях-партнерах могут отличаться от указанных на сайте!
Добавление отзыва
{{docMaster.documentName}}
{{docVisa.documentName}}
