Висутин капсулы твердые по 50 мг упаковка 28 шт

• действующее вещество: sunitinib;
• 1 капсула содержит суннитиба малата, эквивалентно суннитибу 50 мг; другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, повидон, натрия кроскармелоза, магния стеарат.

Повышенная чувствительность к суннитину или к любому из компонентов лекарственного средства.

Наиболее важные серьезные побочные реакции (в том числе с летальным исходом), связанные с применением суннитиба – это почечная недостаточность, сердечная недостаточность, эмболия легочной артерии, перфорация кишечника и кровоизлияния (например, желудочно-кишечное кровотечение, кровоизлияния, из опухоли, в мочевыводящих путях или в мозг). К наиболее распространенным побочным реакциям любой степени (отмечались в процессе исследований с участием пациентов с метастатическим почечноклеточным раком, стромальными опухолями пищеварительного тракта и прогрессирующими НППЗ) относятся снижение аппетита, изменения восприятия вкуса, артериальная гипертензия, утомляемость, утомляемость тошнота, стоматит, диспепсия и рвота), обесцвечивание кожи и синдром ладонно-подошовной эритродизестезии. В дальнейшем лечение интенсивность этих симптомов может снижаться. Во время лечения может развиться гипотиреоз. К распространенным побочным реакциям на лекарственное средство относятся нарушения со стороны системы крови (например, нейтропения, тромбоцитопения и анемия).

Рекомендуемая доза ГИСП и прогрессирующей НКК.

Рекомендованная доза лекарственного средства Висутин при ГИСП и прогрессирующей НКК составляет 50 мг перорально 1 раз в сутки по графику 4 недели лечения с последующим перерывом в 2 недели (график 4/2) до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности. Висутин можно принимать независимо от еды. Рекомендованная доза при адъювантной терапии НКК.

Рекомендованная доза лекарственного средства Висутин при адъювантной терапии НКК составляет 50 мг перорально 1 раз в сутки по графику 4 нед лечения с последующим перерывом в 2 нед (график 4/2) в течение девяти циклов по 6 нед. Висутин можно принимать независимо от еды.

Рекомендуемая доза при НПВС.

Рекомендуемая доза лекарственного средства Висутин при НППС составляет 37,5 мг перорально 1 раз в сутки до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности. Висутин можно принимать независимо от еды.

Чтобы открыть блистер, оторвите от блистера разовую дозу лекарственного средства по линии отрыва. Затем оторвите фольгу на блистере и извлеките капсулу. Не давите на капсулу через фольгу, так как это может повредить капсулу.

Применение в период беременности или кормления грудью

Ожидаемый фоновый риск возникновения основных врожденных пороков и выкидыша для указанных групп неизвестен. Все беременные имеют фоновый риск появления врожденных пороков развития, выкидыша или других неблагоприятных последствий. Однако, по оценкам, фоновый риск основных врожденных пороков в общей популяции в Соединенных Штатах Америки (США) составляет 2–4 %, а выкидыш – 15–20 % от клинически признанных беременностей.

Нет информации о наличии суннитиба и его метаболитов в грудном молоке человека. Сунитиниб и его метаболиты выделялись в молоко крыс в концентрациях до 12 раз выше, чем в плазме крови. Из-за потенциальной возможности серьезных побочных реакций у грудных детей вследствие применения суннитиба кормящей грудью женщине не рекомендуется кормить грудью во время применения лекарственного средства Висутин и по меньшей мере в течение 4 недель после приема последней дозы.

Дети

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Висутин не установлены детям.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Лекарственное средство оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Пациентов следует предупредить о возможном возникновении реакции головокружения во время лечения суннитином.

Симптомы. Были сообщения о случайной передозировке. Эти случаи были связаны с побочными реакциями в соответствии с известным профилем безопасности суннитиба или без побочных реакций. Зафиксирована преднамеренная передозировка в результате приема 1500 мг суннитиба при попытке самоубийства без побочной реакции. В доклинических исследованиях смертность наблюдалась уже при введении 5 суточных доз 500 мг/кг (3000 мг/м2) у крыс. При этой дозе признаки токсичности включали нарушение координации мышц, дрожь головы, гипоактивность, выделение из глаз, пилоэрекцию и желудочно-кишечные расстройства. Смертность и аналогичные признаки токсичности наблюдались при введении меньших доз в течение более продолжительного периода.

Лечение. Лечение передозировки суннитином должно состоять из общих поддерживающих мер. Специфический антидот при передозировке лекарственным средством Висутин отсутствует. Если существуют показания, выведение неабсорбированного лекарственного средства должно быть достигнуто путем рвоты или промывания желудка.

Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Действующее вещество: sunitinib;

1 капсула содержит суннитиба малата, эквивалентно суннитину 12,5 мг, 25 мг, 37,5 мг, 50 мг; другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, повидон, натрия кроскармелоза, магния стеарат.

Капсулы жесткие.

Основные физико-химические свойства:

Капсулы по 12,5 мг: твердая желатиновая капсула размером № 4 с корпусом и крышечкой оранжевого цвета, с нанесенным белым цветом надписью «SNB» и надписью «12,5» на корпусе, капсула содержит порошок оранжевого цвета;

Капсулы по 25 мг: твердая желатиновая капсула размером № 3 с корпусом оранжевого цвета и крышечкой карамельного (светло-коричневого) цвета с нанесенным белым цветом надписью «SNB» и надписью «25» на корпусе, капсула содержит порошок оранжевого цвета;

Капсулы по 37,5 мг: желатиновая твердая капсула размером № 2 с корпусом и крышечкой желтого цвета, с нанесенным черным цветом надписью «SNB» и надписью «37,5» на корпусе, капсула содержит порошок оранжевого цвета;

Капсулы по 50 мг: желатиновая твердая капсула размером № 1 (удлиненная) с корпусом и крышечкой карамельного (светло-коричневого) цвета, с нанесенным черным цветом надписью «SNB» и надписью «50» на корпусе, капсула содержит порошок оранжевого цвета.

Антинеопластические средства, ингибиторы протеинкиназы. Код АТХ L01X Е04.

Фармакодинамика

Механизм деяния.

Сунитиниб – это небольшая молекула, ингибирующая множественные рецепторные тирозинкиназы (РТК), из которых некоторые связаны с ростом опухолей, патологическим ангиогенезом и метастатическим прогрессированием рака. Сунитиниб оценивали по его ингибиторной активности в отношении различных киназ (>80 киназ) и определяли как тромбоцитарный ингибитор рецепторов фактора роста (PDGFRα и PDGFRβ), рецепторов фактора роста сосудистого эндотелия (VEGFR1, VEGFR2 и VEGFR3K), рецептор -подобной тирозинкиназы-3 (FLT3), рецептора колониестимулирующего фактора типа 1 (CSF-1R) и рецептора нейротрофического фактора глиальной клеточной линии (RET). Ингибирование активности этих РТК суннитином было продемонстрировано в биохимических и клеточных анализах, а ингибирование функции – в анализе пролиферации клеток. Основной метаболит демонстрирует аналогичную эффективность по сравнению с суннитином в биохимических и клеточных анализах. Сунитиниб ингибировал фосфорилирование многих РТК (PDGFRb, VEGFR2, KIT) в опухолевых ксенотрансплантатах, экспрессирующих цели РТК in vivo , и демонстрировал ингибирование роста опухоли или регрессии опухоли и/или ингибировал метастазы в некоторых экспериментальных моделях. Сунитиниб продемонстрировал свойство ингибировать рост клеток опухоли, экспрессирующих нерегулируемые целевые РТК (PDGFR, RET или KIT) in vitro и ингибировать PDGFRb- и VEGFR2-зависимый ангиогенез опухоли in vivo .

Фармакокинетика

Фармакокинетика суннитиба и малата суннитиба была оценена у 135 здоровых добровольцев и у 266 пациентов с солидными опухолями.

Максимальная концентрация суннитиба в плазме крови (Cmax) в целом наблюдается в течение 6–12 ч (время до достижения Cmax [Tmax]) после перорального применения. Питание не влияет на биодоступность суннитиба. Сунитиниб можно принимать независимо от еды.

Связывание суннитиба и его первичного активного метаболита с белком плазмы человека in vitro составило 95% и 90% соответственно без концентрационной зависимости в пределах 100–4000 нг/мл. Очевидный объем распределения (Vd/F) для суннитиба составлял 2230 л. В диапазоне дозировки 25–100 мг площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) и Cmax увеличиваются пропорционально дозе (от 0,5 до 2 раз больше соответствующих показателей при применении утвержденной рекомендуемой суточной дозы 50 мг).

Сунитиниб метаболизируется прежде всего ферментом цитохрома Р450 CYP3A4 с получением первичного активного метаболита, который затем метаболизируется CYP3A4. Первичный активный метаболит составляет от 23 до 37% от общей экспозиции. Вывод осуществляется в первую очередь с фекалиями. В масс-балансовом исследовании у человека [ ^14C ]сунитиниба 61% введенной дозы выведено с фекалиями, а 16% - почками. Сунитиниб и его первичный активный метаболит были основными соединениями, связанными с лекарственными средствами, обнаруженными в плазме крови, моче и фекалиях, которые составляли 91,5%, 86,4% и 73,8% радиоактивности в объединенных образцах соответственно. Второстепенные метаболиты были обнаружены в моче и фекалиях, но обычно не в плазме крови. Общий пероральный клиренс (C/F) колебался от 34 до 62 л/час, а межиндивидуальные колебания составляли 40%. После приема однократной пероральной дозы у здоровых добровольцев конечный период полувыведения суннитиба и его первичного активного метаболита составлял примерно 40-60 часов и 80-110 часов соответственно. При повторном ежедневном приеме суннитиба наблюдалось 3-4-кратное накопление, тогда как накопление основного метаболита - 7-10-кратное. Равновесные концентрации суннитиба и его первичного активного метаболита достигаются в течение 10-14 дней. По состоянию на 14 день комбинированная концентрация в плазме крови суннитиба и его активного метаболита колебалась от 62,9 до 101 нг/мл. Никаких существенных изменений в фармакокинетике суннитиба или первичного активного метаболита не наблюдалось при повторном ежедневном приеме или повторных циклах в схемах дозирования. Фармакокинетика была схожа у здоровых добровольцев и у популяций пациентов с солидными опухолями, принимавших участие в исследовании, в том числе пациентов с гастроинтестинальной стромальной опухолью (ГИСП) и почечноклеточной карциномой (НКК).

Фармакокинетика у особых групп пациентов.

Популяционный фармакокинетический анализ демографических данных показывает отсутствие клинически значимого влияния возраста, массы тела, клиренса креатинина, расы, пола или балла по шкале Восточной объединенной группы онкологов (ECOG) на фармакокинетику суннитиба или первичного активного мета.

Применение детей. Фармакокинетика суннитиба не была оценена у детей.

Пациенты с почечной недостаточностью. Клинически значимых различий в фармакокинетике суннитиба или его активного метаболита у пациентов с легкой (CLcr 50-80 мл/мин), средней (CLcr 30-50 мл/мин), или тяжелой легкой (CLcr cr > 80 мл/мин) не предусматривалось и не наблюдалось. Несмотря на то, что суннитин не выводился с помощью гемодиализа, системная экспозиция суннитиба на 47% ниже у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСНН) при гемодиализе по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Печеночная недостаточность. Сунитиниб и его первичный метаболит предпочтительно метаболизируются печенью. Системные экспозиции после применения однократной дозы суннитиба были сходными у пациентов с легкой экзокринной (класс A по классификации Чайлда-Пью) или умеренной (класс В по классификации Чайлда-Пью) печеночной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Применение сунтиниба больным с тяжелым (класс С по классификации Чайлда-Пью) нарушением функции печени не исследовалось.

Электрофизиология сердца.

Сунитиниб может вызвать дозозависимое удлинение интервала QT, что может привести к повышению риска желудочковых аритмий, включая пароксизмальную желудочковую тахикардию типа «пируэт» (см. «Особенности применения»).

Клинические исследования.

Гастроинтестинальная стромальная опухоль (ГИСП).

Исследование 1.

Исследование 1 (NCT#00075218) представляло собой международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование во 2 группах препарата суннитиб у пациентов с ГИСП, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания во время предварительного лечения иматиниба мезилатом (иматинибом) или не переносимых. Цель заключалась в том, чтобы сравнить время до прогрессирования опухоли (ЧДП) у пациентов, получавших суннитин плюс наилучшую поддерживающую терапию, по сравнению с пациентами, получавших плацебо плюс наилучшую поддерживающую терапию. Другие цели включали выживаемость без прогрессирования болезни (ВБП), объективную частоту ответа (ОЛВ) и общую выживаемость (ОУ). Пациенты были рандомизированы (2:1) для получения либо 50 мг суннитиба, либо плацебо перорально 1 раз в сутки по графику 4/2 до прогрессирования заболевания или исключения из исследования по другой причине.

У суннитиба было статистически значимое преимущество над плацебо при ЧДП, что соответствует первичной конечной точке. Результаты эффективности представлены в таблице 1.

Таблица 1

Результаты эффективности при ГИСП в исследовании 1 (фаза двойного слепого лечения)

*Сравнение считается статистически значимым, если р-значение

Сокращение: ДИ – доверительный интервал; ГИСП – гастроинтестинальная стромальная опухоль; ВР – отношение рисков; N – количество пациентов; ОЧВ – объективная частота ответа.

^a Время от рандомизации до прогрессирования; летальные последствия задокументированного прогрессирования были цензурированы во время последней рентгенографической оценки.

^b Время от рандомизации до прогрессирования или летального исхода по любой причине.

^c Критерий хи-квадрат Пирсона.

Исследование 2.

Исследование 2 было открыто многоцентровым исследованием одной группы (группа увеличения дозы), проведенным с участием пациентов с ГИСП после прогрессирования при приеме или с непереносимостью иматиниба. После идентификации рекомендуемого режима (50 мг 1 раз в сутки по графику 4/2) 55 пациентов в этом исследовании получали суннитин в дозе 50 мг по графику лечения 4/2. ОЧВ наблюдалось у 5 из 55 пациентов (9,1% ЧВ, 95% ДИ: 3,0%, 20,0%).

Почечноклеточная карцинома (НКК).

НКК без предварительного лечения.

Исследование 3 (NCT#00083889) было многоцентровым международным рандомизированным исследованием, в процессе которого сравнивали монотерапию суннитибом с интерфероном-a ИФН-a у пациентов с НКК без предварительного лечения. Цель заключалась в том, чтобы сравнить ВБП у пациентов, получавших суннитин, и у пациентов, получавших ИФН-a. Другие конечные точки включали ОЛВ, ОУ и безопасность. 750 пациентов было рандомизировано (1:1) для получения либо 50 мг суннитиба 1 раз в сутки по графику 4/2, либо ИФН-a подкожно в дозе 9 миллионов международных единиц (ММО) 3 раза в неделю. Пациенты получали лечение до прогрессирования заболевания или выхода из исследования. Наблюдалось статистически значимое преимущество суннитиба над ИФН-a в конечной точке ВБП (см. таблицу 2). В предварительно определенных факторах стратификации, таких как лактатдегидрогеназа (ЛДГ) (>1,5 ВМН (верхний предел нормы) по сравнению с ≤1,5 ВМН), функциональный статус ECOG (0 или 1) и предыдущая нефрэктомия (да или нет), отношение рисков показало преимущество суннитиба над ИФН-a. ОЧВ была выше в группе суннитин (см. таблицу 2).

Таблица 2

Результаты эффективности при НКК без предварительного лечения (промежуточный анализ), полученные в исследовании 3.

Сокращение: ДИ – доверительный интервал; ВР – отношение рисков; N – количество пациентов; ИФН-α – интерферон-альфа; НЗ – не применяется; НКК – почечноклеточная карцинома.

^a Оценивается слепой радиологической лабораторией; снимки 90 пациентов не были прочитаны на момент анализа.

^b Сравнение считается статистически значимым, если р-значение

^c Критерий хи-квадрат Пирсона.

Рефрактерна к цитокину НКК.

Применение суннитиба как монотерапии при рефрактерной к цитокину НКК было исследовано в двух многоцентровых исследованиях с одной группой. У всех пациентов, вовлеченных в эти исследования, предварительная цитокиновая терапия оказалась неуспешной. В исследовании 4 (NCT#00077974) неэффективность предварительной цитокиновой терапии основывалась на рентгенографических признаках прогрессирования заболевания, определенных критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) или критериями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в течение 9 месяцев после завершения 1 терапии. -a, интерлейкин-2, ИФН-a плюс интерлейкин-2, пациенты, получавшие только ИФН-a, должны были получать лечение не менее 28 дней). В исследовании 5 (NCT#00054886) неэффективность предварительной терапии цитокинами определялась как прогрессирование болезни или неприемлемая токсичность, связанная с лечением. Конечная точка для обоих исследований была ОЧВ. Продолжительность ответа (ТВ) также была оценена. 106 пациентов были включены в исследование 4, а 63 пациента – в исследование 5. Пациенты получали 50 мг суннитиба по графику 4/2.

Данные ОЧВ и ТВ в исследованиях 4 и 5 приведены в таблице 3. В исследовании 4 выявлено 36 ЧВ, оцененных центральной радиологической лабораторией для ОЧВ 34,0% (95% ДИ: 25,0%, 43,8%). В исследовании 5 выявлено 23 ЧВ, оцененных исследователями для ОЧВ 36,5% (95% ДИ: 24,7%, 49,6%). Большинство (>90%) объективных ответов на болезнь наблюдалось в течение первых 4 циклов; последний зарегистрированный ответ наблюдался в цикле 10. Данные ТВ в исследовании 4 являются преждевременными, поскольку только 9 из 36 пациентов (25%), ответивших на лечение, подверглись прогрессированию заболевания или умерли при отборе данных.

Таблица 3

Результаты эффективности при цитокинрефракторной НКК, полученные в исследованиях 4 и 5.

* Данные не достоверны для определения верхнего предела ДИ.

Сокращение: ДИ – доверительный интервал; N – количество пациентов; НД – не достигнуто; НКК – почечно-клеточная карцинома.

^a Оценивается вслепую радиологической лабораторией.

^b Оценивается исследователями.

Адъювантная терапия НКК

В схеме адъювантной терапии суннитин исследовали в S-TRAC (NCT#00375674), многоцентровом международном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с высоким риском рецидива НКК после нефрэктомии. Пациенты должны иметь светоклеточную гистологию прозрачных клеток и высокий риск рецидива, который определялся как опухоли ≥ Т3 и/или N+. 615 пациентов было рандомизировано в соотношении 1:1 для получения или 50 мг лекарственного средства сунитиниб 1 раз в сутки по графику 4/2 или плацебо. Пациенты получали лечение в течение 9 циклов (примерно 1 год) или до рецидива заболевания, неприемлемой токсичности или отзыва согласия на участие в исследовании.

Основным критерием оценки эффективности была ОБЗ у пациентов, получавших суннитин, по сравнению с плацебо, согласно независимой центральной оценке в слепом режиме (НЦОС). Общая выживаемость являлась дополнительной конечной точкой.

Статистически достоверное улучшение ОБЗ наблюдалось у пациентов, принимавших суннитин, по сравнению с плацебо (см. таблицу 4). Предварительно определенные анализы подгруппы представлены в таблице 5. К моменту анализа ОБЗ общие данные о выживании не были достоверными, причем показатель смертности у пациентов составил 141 из 615 (23%).

Таблица 4

Результаты ОБЗ оценены в НЦОС при адъювантной терапии НКК (популяция пациентов, которым назначено лечение) в ходе S-TRAC.

^a P-значение на основе логрангового критерия, стратифицированного по прогностической группе интегрированной системы стадий Калифорнийского университета штата Лос-Анджелес (UISS); ВР базируется на модели пропорционального риска Кокса, стратифицированной по прогностической группе UISS. Сокращение: НЦОС – независимая центральная оценка в слепом режиме; ДИ – доверительный интервал; ОБЗ – выживаемость без заболевания; ВР – отношение рисков; N – количество пациентов; НКК – почечноклеточная карцинома.

Таблица 5

ОБЗ по характеристикам заболевания на исходном уровне

Сокращение: ДИ – доверительный интервал; ОБЗ – выживаемость без заболевания; ВР – отношение рисков; N – количество пациентов; n – количество случаев; Всё – не достигнуто.

^a ВР на основе модели пропорционального риска Кокса.

^b T3 Средняя: T3, N0 или NX, M0, любая оценка степени злокачественности по Фурману, функциональный статус по ECOG 0 или T3, N0 или NX, M0, оценка степени злокачественности по Фурману 1, функциональный статус по ECOG > 1.

^c T3 Высокая: T3, N0 или NX, M0, оценка степени злокачественности по Фурману > 2, функциональный статус по ECOG > 1.

^d T4/Узловая форма: T4, N0 или NX, M0, любая оценка степени злокачественности по Фурману, любой функциональный статус по ECOG или любой T, N1-2, M0, любая оценка степени злокачественности по Фурману, любой функциональный статус по ECOG.

Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы

Исследование 6 (NCT#00428597) представляло собой многоцентровое международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование монотерапии сунитинибом с участием пациентов с неоперабельной (нейроэндокринной опухолью поджелудочной железы (НПЗ); они были рандомизированы (1:1) для получения или 37,5 мг суннитиба (N=86), или плацебо (N=85) 1 раз в сутки без планового периода перерыва в лечении. сунитиниб, с ВБП пациентов, получавших плацебо Другие конечные точки включали ЗВ, ОЧВ и безопасность В исследовании было разрешено применение аналогов соматостатина Как рекомендовано Комитетом независимого мониторинга данных, исследование было прекращено досрочно до предварительно определенного промежуточного анализа. величины эффекта ВБП Клинически значимое улучшение после применения сун Итиниб по сравнению с плацебо при ВБП был замечен как исследователем, так и при независимой оценке. Отношение рисков и пользы суннитиба наблюдалось во всех подгруппах характеристик на исходном уровне. Данные ЗВ не были достоверны к моменту анализа. В группе суннитиба было 9 летальных исходов, в группе плацебо – 21 летальное последствие. Зафиксирована статистически значимая разница в ОЧВ, что указывало на преимущество суннитиба по сравнению с плацебо. Результаты эффективности представлены в таблице 6.

Таблица 6

Результаты эффективности исследования 6 НППС

Сокращение: ДИ – доверительный интервал; ВР – отношение рисков; N – количество пациентов; НЗ – не применяется; НППС – нейроэндокринная опухоль поджелудочной железы.

^a Двухсторонний нестратифицированный логранговый критерий.

^b Точный критерий Фишера.

Гастроинтестинальная стромальная опухоль (ГИСП)

Лечение гастроинтестинальной стромальной опухоли после прогрессирования заболевания или при непереносимости иматиниба мезилата.

Прогрессирующая почечноклеточная карцинома (НКК)

Лечение прогрессирующей почечно-клеточной карциномы.

Адъювантная терапия почечноклеточной карциномы (НКК)

Адъювантная терапия взрослых пациентов с высоким риском рецидивирующей НКК после нефрэктомии.

Прогрессирующие нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (НППС)

Лечение прогрессирующих, хорошо дифференцированных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы у пациентов с неоперабельным, местно распространенным или метастатическим заболеванием.

Повышенная чувствительность к суннитину или к любому из компонентов лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Сильные ингибиторы CYP3A4.

Сильные ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол, могут повышать концентрацию суннитиба в плазме крови. Рекомендуется выбор альтернативного сопутствующего лекарственного средства с отсутствующим или минимальным потенциалом ингибирования ферментов. Одновременное применение суннитиба с сильным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом приводило к увеличению на 49% и 51% комбинированных (сунитиниб+первичный активный метаболит) значений Cmax и AUC0-¥ соответственно после однократного приема суннитиба у здоровых добровольцев. Одновременное применение суннитиба вместе с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, с кетоконазолом, итраконазолом, эритромицином, кларитромицином, атазанавиром, индинавиром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, сайкинавиром, теоритроницином). Сок грейпфрута также может увеличить концентрацию суннитиба в плазме крови. Необходимость снижения дозы лекарственного средства Висутин следует учитывать при его применении вместе с сильными ингибиторами CYP3A4 (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Сильные индукторы CYP3A4

Индукторы CYP3A4, такие как рифампин, могут снижать концентрацию суннитиба в плазме крови. Рекомендуется выбор альтернативного сопутствующего лекарственного средства с отсутствующим или минимальным потенциалом индуцирования ферментов. Одновременное применение лекарственного средства Висутин вместе с сильным индуктором CYP3A4 рифампином приводило к уменьшению на 23% и 46% комбинированных (сунитиниб+первичный активный метаболит) значений Cmax и AUC0-¥ соответственно после однократной дозы лекарственного средства Висутин у здоровых. Одновременное применение лекарственного средства Висутин вместе с индукторами CYP3A4 (например, дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифампином, рифабутином, рифапентином, фенобарбиталом, препаратами зверобоя) может снизить концентрацию суннитиниба. Препараты зверобоя могут привести к непредсказуемому снижению концентрации суннитиба в плазме крови. Пациенты, получающие Висутин, не должны одновременно принимать препараты зверобоя. Увеличение дозы лекарственного средства Висутин следует рассматривать, когда его необходимо применять вместе с индукторами CYP3A4 (см. «Способ применения и дозы»).

Исследование in vitro ингибирования и стимуляции CYP.

Исследования in vitro показали, что суннитин не индуцирует и не ингибирует основные ферменты CYP. Исследования in vitro в микросомах печени и гепатоцитах активности изоформ CYP CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 и CYP4 препаратами, которые могут быть метаболизированы этими ферментами.

Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT .

Сунитиниб может удлинять интервал QT. У пациентов, нуждающихся в лечении препаратами, удлиняющими интервал QT, следует чаще контролировать интервал QT с помощью ЭКГ.

Гепатотоксичность.

Сунитиниб может вызвать тяжелую гепатотоксичность, что приводит к печеночной недостаточности или летальному исходу. Из общей когорты изучения безопасности у 1% пациентов наблюдалась печеночная недостаточность в клинических исследованиях. К симптомам печеночной недостаточности относятся желтуха, повышение уровня трансаминаз и/или гипербилирубинемия в сочетании с энцефалопатией, коагулопатией и/или почечной недостаточностью. Необходимо контролировать показатели функции печени (аланинаминотрансферазу [АЛТ], аспартатаминотрансферазу [АСТ] и билирубин) перед началом лечения, в течение каждого цикла лечения и в соответствии с клиническими показаниями. Необходимо прервать применение лекарственного средства Висутин при побочных реакциях 3 или 4 степени со стороны печени, связанных с лекарственным средством, и прекратить его применение, если они не проходят. Не следует снова начинать применение лекарственного средства Висутин, если у пациентов наблюдаются серьезные изменения в анализах функции печени или симптомы печеночной недостаточности.

Безопасность применения лекарственного средства пациентам с уровнем АЛТ или АСТ, в 2,5 раза превышает ВМН, или при наличии метастаз в печень – в 5,0 раз превышает ВМН, не установлена.

Панкреатит.

У пациентов с различными солидными опухолями при применении суннитиба наблюдалось повышение активности липазы и амилазы в сыворотке крови. Повышение активности липазы было временным и обычно не сопровождалось симптомами панкреатита у лиц с различными солидными опухолями (см. «Побочные реакции»).

Сообщалось о серьезных явлениях со стороны поджелудочной железы, некоторые из них приводили к летальному исходу. При наличии симптомов панкреатита пациентам следует отменить суннитин и начать соответствующее поддерживающее лечение.

Сердечно-сосудистые заболевания.

Следует прекратить применение лекарственного средства висутина при наличии клинических проявлений застойной сердечной недостаточности (ЗСН). Необходимо прервать применение лекарственного средства Висутин и/или уменьшить дозу пациентам без клинических признаков ЗСН, у которых фракция выброса на >20%, но на

У пациентов без факторов риска сердца следует учитывать оценку фракции выброса на исходном уровне. Следует тщательно следить за наличием клинических симптомов ЗСН у пациентов при применении лекарственного средства. Также следует учитывать исходное значение и периодическую оценку фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) при применении этим пациентам лекарственного средства Висутин.

Сообщалось о случаях сердечно-сосудистых заболеваний, включая сердечную недостаточность, кардиомиопатию, ишемию миокарда и инфаркт миокарда, некоторые из них были летальными.

У 3% пациентов из получавших суннитин (N=7527) при ГИСП, прогрессирующей НКК, как адъювантную терапию НКК и НППЗ, наблюдалась сердечная недостаточность; у 71% пациентов с сердечной недостаточностью сообщалось о выздоровлении. Летальная сердечная недостаточность наблюдалась у

В исследовании адъювантной терапии НКК у 11 пациентов в каждой группе наблюдалось снижение фракции выброса левого желудочка, что отвечало критериям CTCAE для степени 2 (ФВЛЖ 40-50% и снижение на 10-19% по сравнению с исходным уровнем). Ни у одного из пациентов не наблюдалось снижения фракции выброса степени 3–4. Фракции выброса у трех пациентов в группе суннитиба и 2 пациентов в группе плацебо не вернулись до ≥50% или к исходному уровню на момент последнего измерения. Ни у одного пациента, получавшего суннитин, не было диагностировано застойной сердечной недостаточности (ЗСН).

Пациенты, у которых в течение 12 месяцев до применения суннитиба наблюдались сердечные заболевания, такие как инфаркт миокарда (включая серьезную/нестабильную стенокардию), шунтирование коронарных/периферических артерий, симптоматическая ЗСН, острое нарушение мозгового кровообращения или транзиторный по клиническим исследованиям суннитиба. Пациенты, которым применяли антрациклин или лучевую терапию сердца в анамнезе, также были исключены из некоторых исследований. Неизвестно, могут ли пациенты с этими сопутствующими заболеваниями испытывать повышенный риск развития дисфункции левого желудочка, связанной с применением лекарственного средства.

Необходимо рассмотреть возможность мониторинга ФВЛЖ в начале лечения и периодически в дальнейшем по клиническим показаниям. Тщательно следить за наличием у пациентов клинических признаков и симптомов СПН. Следует прекратить применение лекарственного средства у пациентов, у которых наблюдаются клинические проявления ЗСН. Необходимо прервать применение лекарственного средства и/или уменьшить дозу пациентам без клинических признаков ЗСН, у которых фракция выброса более чем на 20%, но менее чем на 50% ниже начального уровня или ниже нижнего предела нормы, если исходное значение ракции выброса не получено.

Удлинение интервала QT и пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Сунитиниб может вызвать дозозависимое удлинение интервала QT, что может привести к повышению риска желудочковых аритмий, включая пароксизмальную желудочковую тахикардию типа «пируэт». Следует контролировать состояние пациентов, у которых повышен риск удлинения интервала QT, включая пациентов с наличием в анамнезе удлинения интервала QT, пациентов, принимающих антиаритмические лекарственные средства, или пациентов с соответствующей предшествующей сердечной недостаточностью, бради нарушениями электролитного баланса. При применении суннитиба следует рассмотреть возможность периодического мониторинга электрокардиограммы и электролитов (например, магний, калий) в течение лечения. Чаще контролировать интервал QT при одновременном применении суннитиба с сильными ингибиторами CYP3A4 или препаратами, имеющими известный эффект удлинения интервала QT. Рассмотреть возможность снижения дозы лекарственного средства Висутин (см. раздел «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Артериальная гипертензия.

Следует контролировать наличие у пациентов проявлений артериальной гипертензии и при необходимости проводить стандартную антигипертензивную терапию. В случае тяжелой гипертензии рекомендуется временное прекращение применения лекарственного средства Висутин, пока гипертензия не будет контролируемой.

У 29% пациентов из получавших суннитин (N=7527) при ГИСП, распространенной НКК, как адъювантную терапию НКК и НППС, наблюдалась артериальная гипертензия. У 7% пациентов наблюдалась гипертензия степени 3, а у 0,2% пациентов – гипертензия степени 4. Повышенная чувствительность/ангионевротический отек.

Если в результате повышенной чувствительности возникает ангионевротический отек, лечение суннитином следует прервать и оказать пациенту стандартную медицинскую помощь (см. раздел «Побочные реакции»).

Судорожные приступы.

В клинических исследованиях суннитиба и в период послерегистрационного применения были получены сообщения о судорожных приступах. Пациенты, имеющие судорожные приступы и симптомы синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии, такие как артериальная гипертензия, головная боль, снижение активности, нарушение функции мышления, потеря зрения, включая корковую слепоту, нуждаются в контроле и медицинской терапии, включая и контроль за гипертензией. Рекомендуется временное прекращение применения суннитиба; после купирования приступа, по решению врача, лечение суннитином можно возобновить (см. раздел «Побочные реакции»). Геморрагические проявления и перфорация внутренних органов.

Геморрагические проявления, о которых сообщали после регистрации (некоторые были летальными), включали кровотечения ЖКТ, дыхательных путей, опухолей, мочевыводящих путей и мозговые кровоизлияния. У 30% пациентов из получавших суннитиб (N=7527) при ГИСП, распространенной НКК, как адъювантную терапию НКК и НППЗ, наблюдались геморрагические проявления, а у 4,2% пациентов наблюдались проявления степени 3 или 4. Чаще геморрагически побочной реакцией было носовое кровотечение, а желудочно-кишечные кровотечения были наиболее распространенным проявлением степени ≥3.

У пациентов, получавших суннитин, наблюдались кровотечения, связанные с опухолью. Кровотечения могут возникать внезапно, а при наличии легочных опухолей могут проявляться как тяжелое и опасное для жизни кровохарканье или легочное кровоизлияние. В клинических испытаниях наблюдались случаи легочного кровотечения (некоторые из них были летальными); они были зарегистрированы в послерегистрационный период у пациентов, получавших суннитин при метастатической НКК, ГИСП и метастатическом раке легких. Сунитиниб не утвержден для применения пациентам с раком легких. Клиническая оценка геморрагических проявлений должна включать в себя серию клинических анализов крови и физиальных осмотров.

У пациентов с интраабдоминальными злокачественными образованиями, получавшими суннитин, были зарегистрированы серьезные, иногда летальные желудочно-кишечные осложнения, включая желудочно-кишечную перфорацию.

Следует включить серию клинических анализов крови и физикальных осмотров в клиническую оценку случаев кровотечения.

Синдром лизиса опухоли (СЛП).

Случаи СЛП, иногда летальные, наблюдались в клинических испытаниях и во время послерегистрационного применения, преимущественно у пациентов с НКК или ГИСП, получавших суннитин. В целом риск СЛП существует для пациентов с высокой опухолевой нагрузкой до начала лечения. Следует тщательно контролировать состояние таких пациентов и проводить лечение в соответствии с клиническими показаниями.

Аневризмы и артериальная диссекция.

Применение ингибиторов пути сосудистого эндотелиального фактора роста пациентам с гипертонией или без нее может способствовать формированию аневризма и/или артериальных дирекций. Перед началом приема суннитиба следует тщательно рассмотреть этот риск у пациентов с такими факторами риска, как гипертония или аневризма аорты в анамнезе.

Тромботическая микроангиопатия (ТМА).

ТМА, включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру и гемолитический уремический синдром, иногда приводящая к почечной недостаточности или летальному исходу, наблюдалась в клинических исследованиях и в пострегистрационный период применения суннитиба в качестве монотерапии и в комбинации с бевацизумабом. Сунитиниб не одобрен для применения в комбинации с бевацизумабом. Следует прекратить применение лекарственного средства Висутина пациентам, у которых развилась ТМА. Наблюдалось исчезновение эффектов ТМА после прекращения лечения суннитином.

Протеинурия.

Наблюдалась протеинурия и нефротический синдром. Некоторые из этих случаев приводили к почечной недостаточности и летальному исходу. Следует наблюдать за состоянием пациентов по развитию или ухудшению протеинурии. Необходимо проводить исходный и периодический анализ мочи при лечении с последующим измерением уровня белка в суточной моче в соответствии с клиническими показаниями. Следует прервать применение лекарственного средства Висутин и уменьшать дозу до достижения уровня белка в суточной моче ≥3 г. Необходимо прекратить применение лекарственного средства Висутин пациентам с нефротическим синдромом или повторными эпизодами уровня белка в моче ≥3 г, несмотря на снижение дозы. Безопасность продолжения терапии лекарственным средством для пациентов с умеренной и тяжелой протеинурией Висутин систематически не оценивалась.

Кожная токсичность.

Были сообщения о серьезных кожных реакциях, включая случаи мультиформной эритемы (МЭ), синдрома Стивенса-Джонсона (ССД) и токсического эпидермального некролиза (ТЭН), некоторые из них были летальными. Если возникают симптомы МЭ, ССД или ТЭН (например, прогрессирующая сыпь на коже, часто с волдырями или поражением слизистой), следует прекратить лечение суннитином. Если существует подозрение на диагноз ССД или ТЭН, лечение суннитином не возобновлять.

Некротический фасцит, в том числе летальные случаи, был зарегистрирован у пациентов, получавших суннитин, включая промежность и формирование свищей. Следует прекратить применение лекарственного средства Висутина пациентам, у которых развивается некротический фасцит.

Синдром обратной задней лейкоэнцеолопатии.

Сообщалось о случаях синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии (СЗЗЛ) у 1% пациентов, некоторые из которых были летальными. У пациентов может наблюдаться гипертония, головная боль, снижение активности, нарушение мышления и потеря зрения, включая корковую слепоту. Для подтверждения диагноза необходимо проведение магнитно-резонансной томографии. Необходимо приостановить применение лекарственного средства к купированию состояния. Безопасность повторного применения лекарственного средства пациентам с СЗЗЛ неизвестна.

Дисфункция щитовидной железы.

Рекомендовано лабораторное измерение функции щитовидной железы на исходном уровне; пациенты с гипотиреозом или гипертиреозом должны получать лечение в соответствии со стандартной медицинской практикой до начала применения лекарственного средства Висутин. По состоянию всех пациентов необходимо внимательно наблюдать наличие симптомов дисфункции щитовидной железы, включая гипотиреоз, гипертиреоз и тиреоидит, в начале и в течение лечения сунитинибом. Пациенты с признаками, свидетельствующими о дисфункции щитовидной железы, должны проходить лабораторный мониторинг функции щитовидной железы и получать лечение в соответствии со стандартной медицинской практикой. При необходимости начинать и/или корректировать терапию при дисфункции щитовидной железы.

Случаи гипертиреоза (некоторые сопровождаются гипотиреозом) были зарегистрированы в клинических испытаниях и в послерегистрационный период.

Гипогликемия.

Сунитиниб может вызвать симптоматическую гипогликемию, которая может привести к потере сознания или потребовать госпитализации. Гипогликемия возникала в клинических исследованиях у 2% пациентов, получавших суннитин для лечения распространенных НКК (исследование 3) и ГИСП (исследование 1), и примерно у 10% пациентов, получавших суннитин для лечения НППС (исследование 6). В исследовании адъювантной терапии НКК у пациентов, получавших лечение сунитинибом, гипогликемия не наблюдалась. При применении суннитиба при НППС у всех пациентов с гипогликемией аномалий в гомеостазе глюкозы не наблюдалось. Снижение уровня глюкозы в крови может быть больше у пациентов с сахарным диабетом может быть сильнее. Следует регулярно проверять уровень глюкозы в крови в начале лечения, регулярно во время и после прекращения лечения суннитином. Также следует решить вопрос о необходимости корректировки дозы антидиабетических препаратов для минимизации риска гипогликемии.

Остеонекроз челюсти (ОНП).

Остеонекроз челюсти ОНП наблюдался в клинических испытаниях и в послерегистрационный период у пациентов, получавших суннитин. Одновременное влияние других факторов риска, таких как применение бисфосфонатов или заболевания зубов/инвазивные стоматологические процедуры, может увеличить риск ОНП. Следует рассмотреть возможность профилактического стоматологического осмотра и лечения перед применением лекарственного средства. Пациентам необходимо предоставить рекомендации по надлежащей гигиене полости рта. Приостановить, по возможности, применение суннитиба по крайней мере за 3 недели до запланированной стоматологической операции или инвазивных стоматологических процедур. По возможности избегать инвазивных стоматологических процедур во время лечения суннитином, особенно пациентам, получающим внутривенную терапию бисфосфонатами. Прекратить лечение суннитином в случае развития ОНП до полного заживления. Ухудшение заживления ран.

При лечении суннитином наблюдались случаи ухудшения заживления ран (см. раздел «Побочные реакции»). Перед плановым хирургическим вмешательством следует по крайней мере через 3 недели приостановить применение Висутну. Не следует применять лекарственное средство по крайней мере в течение 2 нед после большого хирургического вмешательства и адекватного заживления раны. Безопасность восстановления применения лекарственного средства Висутин после устранения осложнений заживления раны не была установлена.

Эмбрионально-фетальная токсичность.

Учитывая результаты исследований на животных и механизма действия суннитиба, данное лекарственное средство может нанести вред плоду при применении беременным женщинам. Введение суннитиба беременным самкам крыс и кроликов в течение периода органогенеза привело к тератогенности, примерно в 5,5 и 0,3 раза больше AUC, при рекомендованных суточных дозах (РДД) 50 мг/сут соответственно. Следует предупредить беременных женщин о потенциальном риске для плода. Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется применять эффективную контрацепцию во время лечения сунитинибом и в течение 4 недель после приема последней дозы (см. разделы «Фармакодинамика» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Применение детей.

Безопасность и эффективность применения лекарственных средств Висутин у детей не установлены. Применение пациентам пожилого возраста.

Из 825 пациентов с ГИСП или метастатической НКК, получавших суннитин в клинических исследованиях, 277 пациентов (34%) были в возрасте от 65 лет. В исследовании НППС 22 пациента (27%), получавших суннитин, были в возрасте от 65 лет. Никаких общих различий в безопасности и эффективности применения лекарственного средства между младшими и старшими пациентами не наблюдалось. Среди 158 пациентов в возрасте от 65 лет, получавших суннитин/плацебо как адъювантную терапию НКК, соотношение рисков для выживаемости без признаков заболевания составило 0,59 (95% ДИ: 0,36; 0,95). Среди больных старше 65 лет, получавших суннитин/плацебо как адъювантную терапию НКК, у 50 пациентов (16%) группы лекарственного средства суннитин наблюдалась побочная реакция 3–4 степени по сравнению с 15 пациентами (5%) группы плацебо.

Печеночная недостаточность.

При применении лекарственного средства Висутин пациентам с нарушением функции печени класса A или B по классификации Чайлда-Пью не требуется корректировка начальной дозы. Сунитиниб и его первичный метаболит преимущественно метаболизируются печенью. Системные экспозиции после однократной дозы суннитиба были сходными у пациентов с легкой или средней степенью нарушения функции печени (класс A и B по классификации Чайлда-Пью) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Не исследовалось применение лекарственного средства Висутин больным с тяжелыми (класс C по классификации Чайлда-Пью) нарушениями функции печени. Из исследований с участием больных раком были исключены пациенты с АЛТ или АСТ >2,5×ВМН или при обусловленности метастазами в печень - >5,0×ВМН.

Почечная недостаточность.

При применении лекарственного средства Висутин пациентам без диализа с легкими (CLcr 50-80 мл/мин), умеренными (CLcr 30-

Важная информация о вспомогательных веществах.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в 1 капсуле, то есть практически свободно от натрия.

Беременность

Информация о рисках.

Учитывая результаты исследований репродуктивной функции на животных и механизма действия суннитин может нанести вред плоду при применении беременным женщинам (см. раздел «Фармакодинамика»). Не существует никаких данных о беременных женщинах для информирования о риске, связанном с лекарственным средством. В исследовании развития и репродуктивной токсичности на животных пероральное применение суннитиба у беременных самок крыс и кроликов в течение органогенеза привело к тератогенным эффектам (эмбриональным, черепно-лицевым и скелетным порокам развития), которые были соответственно в 5,5 и 0,3 раза больше по сравнению с таковыми при комбинированной AUC (комбинированная системная экспозиция суннитиба плюс его активного метаболита) у пациентов, получавших рекомендованную дозу 50 мг . Следует предупредить беременных и репродуктивных женщин о потенциальной опасности для плода.

Ожидаемый фоновый риск возникновения основных врожденных пороков и выкидыша для указанных групп неизвестен. Все беременные имеют фоновый риск появления врожденных пороков развития, выкидыша или других неблагоприятных последствий. Однако, по оценкам, фоновый риск основных врожденных пороков в общей популяции в Соединенных Штатах Америки (США) составляет 2–4 %, а выкидыш – 15–20 % от клинически признанных беременностей.

Период кормления грудью.

Нет информации о наличии суннитиба и его метаболитов в грудном молоке человека. Сунитиниб и его метаболиты выделялись в молоко крыс в концентрациях до 12 раз выше, чем в плазме крови . Из-за потенциальной возможности серьезных побочных реакций у грудных детей вследствие применения суннитиба кормящей грудью женщине не рекомендуется кормить грудью во время применения лекарственного средства Висутин и по меньшей мере в течение 4 недель после приема последней дозы.

Тестирование во время беременности.

Женщины репродуктивного возраста должны пройти тест на беременность перед применением лекарственного средства Висутин.

Контрацепция.

Женщины. Следует посоветовать женщинам репродуктивного возраста использовать эффективную контрацепцию при лечении сунитинибом и по крайней мере в течение 4 недель после приема последней дозы.

Мужчины. Учитывая результаты исследований репродуктивной функции на животных, следует посоветовать пациентам мужского пола и их партнеркам репродуктивного возраста применять эффективную контрацепцию во время лечения сунитинибом и в течение 7 недель после приема последней дозы.

Бесплодие.

Учитывая результаты исследований репродуктивной функции на животных, фертильность мужчин и женщин может быть нарушена вследствие лечения суннитином.

Лекарственное средство оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Пациентов следует предупредить о возможном возникновении реакции головокружения во время лечения суннитином.

Рекомендуемая доза ГИСП и прогрессирующей НКК.

Рекомендуемая доза лекарственного средства Висутин при адъювантной терапии НКК составляет 50 мг перорально 1 раз в сутки по графику 4 нед лечения с последующим перерывом в 2 нед (график 4/2) в течение девяти циклов по 6 нед. Висутин можно принимать независимо от еды.

Рекомендуемая доза при НПВС.

Прерывание и/или модификация дозы с увеличением или уменьшением на 12,5 мг в зависимости от индивидуальной безопасности и переносимости. Максимальная доза, применяемая в исследовании НППС, составляла 50 мг/сут. В исследовании адъювантной терапии НКК минимальная применяемая доза составляла 37,5 мг/сут.

Сильные ингибиторы CYP3A4.

Выберите альтернативный сопутствующий препарат с отсутствующим или минимальным потенциалом ингибирования ферментов. В случае если избежать одновременного применения лекарственного средства Висутн с сильным ингибитором CYP3A4 не удается рассмотреть возможность снижения дозы лекарственного средства Висутин до минимальной (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») 37,5 мг перорально один раз в сутки по графику 4 нед лечения с последующим перерывом в 2 нед (график 4/2) при ГИСП и НКК или 25 мг перорально один раз в сутки при НППС.

Сильные индукторы CYP3A4

Выберите альтернативный сопутствующий препарат с отсутствующим или минимальным потенциалом индуцирования ферментов. В случае если избежать одновременного применения лекарственного средства Висутн с сильным индуктором CYP3A4 не удается рассмотреть возможность повышения дозы лекарственного средства Висутин до макисмальной (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») 87,5 мг перорально один раз в сутки по графику 4 нед лечения с последующим перерывом в 2 нед (график 4/2) при ГИСП и НКК или 62,5 мг перорально один раз в сутки при НППЗ. Если доза увеличена, следует внимательно следить за появлением признаков побочных реакций (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациентам с ТСНН, которые находятся на гемодиализе, коррекция начальной дозы не требуется. Однако, учитывая уменьшенную экспозицию лекарственного средства у пациентов с ТСНН по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, следующие дозы могут быть постепенно увеличены не более чем в 2 раза на основе данных по безопасности и переносимости (см. раздел Фармакодинамика).

Чтобы открыть блистер, оторвите от блистера разовую дозу лекарственного средства по линии отрыва. Затем оторвите фольгу на блистере и извлеките капсулу. Не давите на капсулу через фольгу, так как это может повредить капсулу.

Дети.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Висутин не установлены детям.

Симптомы . Были сообщения о случайной передозировке. Эти случаи были связаны с побочными реакциями в соответствии с известным профилем безопасности суннитиба или без побочных реакций. Зафиксирована преднамеренная передозировка в результате приема 1500 мг суннитиба при попытке самоубийства без побочной реакции. В доклинических исследованиях смертность наблюдалась уже при введении 5 суточных доз 500 мг/кг (3000 мг/м ² ) у крыс. При этой дозе признаки токсичности включали нарушение координации мышц, дрожь головы, гипоактивность, выделение из глаз, пилоэрекцию и желудочно-кишечные расстройства. Смертность и аналогичные признаки токсичности наблюдались при введении меньших доз в течение более продолжительного периода.

Лечение. Лечение передозировки суннитином должно состоять из общих поддерживающих мер. Специфический антидот при передозировке лекарственным средством Висутин отсутствует. Если существуют показания, выведение неабсорбируемого лекарственного средства должно быть достигнуто путем рвоты или промывания желудка.

Наиболее важные серьезные побочные реакции (в том числе с летальным исходом), связанные с применением суннитиба – это почечная недостаточность, сердечная недостаточность, эмболия легочной артерии, перфорация кишечника и кровоизлияния (например, желудочно-кишечное кровотечение, кровоизлияния, из опухоли, в мочевыводящих путях или в мозг). К наиболее распространенным побочным реакциям любой степени (отмечались в процессе исследований с участием пациентов с метастатическим почечноклеточным раком, стромальными опухолями пищеварительного тракта и прогрессирующими НППЗ) относятся снижение аппетита, изменения восприятия вкуса, артериальная гипертензия, утомляемость, утомляемость тошнота, стоматит, диспепсия и рвота), обесцвечивание кожи и синдром ладонно-подошовной эритродизестезии. В дальнейшем лечение интенсивность этих симптомов может снижаться. Во время лечения может развиться гипотиреоз. К распространенным побочным реакциям на лекарственное средство относятся нарушения со стороны системы крови (например, нейтропения, тромбоцитопения и анемия).

К явлениям с летальным исходом, которые были расценены как возможно связанные с суннитином, относятся полиорганная недостаточность, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, перитонеальное кровотечение, недостаточность надпочечников, пневмоторакс, шок и внезапная смерть.

Ниже представлен перечень побочных реакций, о развитии которых сообщали у пациентов со стромальными опухолями пищеварительного тракта, метастатическими НКК и прогрессирующими НППЗ. Информация об этих побочных реакциях была взята из объединенных данных относительно 7115 пациентов. Побочные реакции представлены по классам систем органов, частоте и степени тяжести (согласно критериям NCI-CTCAE). Список также включает побочные реакции, которые наблюдались в рамках клинических исследований в послерегистрационный период. В каждой группе частоты побочные реакции приведены в порядке снижения серьезности. Частота определяется как очень часто (≥1/10), часто (от ³1/100 до ³1/1000 до ³1/10000 до Побочные реакции, зарегистрированные в процессе исследований:

Инфекции и инвазии.

Часто:Вирусные инфекции ^a , респираторные инфекционные заболевания ^b,* , абсцесс ^с,* , грибковые инфекции ^d , инфекции мочевыводящих путей, инфекции кожи ^e (в том числе флегмона), сепсис ^f,* . Нечасто: некротический фасциит, бактериальные инфекции ^g .

Со стороны крови и лимфатической системы.

Очень часто: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения.

Часто:Лимфопения.

Нечасто:Панцитопения.

Редко:Тромботическая микроангиопатия ^h* .

Со стороны иммунной системы.

Нечасто:Повышенная чувствительность.

Редко:Ангионевротический отек.

Со стороны эндокринной системы.

Очень часто гипотиреоз.

Нечасто:Гипертиреоз.

Редко:Тиреоидит.

Со стороны метаболизма и пищеварения.

Очень часто: снижение аппетита ⁱ .

ЧастоДегидратация, гипогликемия.

Редко:Синдром лизиса опухоли ^* .

Со стороны психики.

Очень часто: бессонница.

ЧастоДепрессия.

Со стороны нервной системы.

Очень часто: головокружение, головная боль, нарушение восприятия вкуса ^j .

Часто:Периферическая нейропатия, парестезия, гипестезия, гиперестезия.

Нечасто:Внутричерепное кровоизлияние*, инсульт*, транзиторная ишемическая атака. Редко: синдром обратной задней энцефалопатии.

Со стороны органов зрения.

Часто:Периорбитальный отек, отек век, усиленное слезотечение.

Со стороны сердца.

Часто:Ишемия миокарда ^k,* , снижение фракции выброса ^l .

Нечасто:Застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда ^m* , сердечная недостаточность*, кардиомиопатия*, перикардиальный выпот, удлинение интервала QT на электрокардиограмме. Редко: недостаточность левого желудочка*, желудочковая тахикардия типа «пируэт».

Со стороны сосудистой системы.

Очень часто: артериальная гипертензия.

Часто:Тромбоз глубоких вен, приливы, гиперемия.

Нечасто:Кровотечение из опухоли*.

Неизвестно:Аневризмы и артериальная дирекция.

Со стороны органов грудной клетки и средостения.

Очень часто: одышка, носовое кровотечение, кашель.

Часто:Эмболия легочной артерии, плевральный выпот, гемоптизис, одышка при физической нагрузке, боль во рту и горле ⁿ (а также в горле и гортани), заложенность носа, сухость слизистой носа.

Нечасто:Легочное кровотечение*, дыхательная недостаточность*.

Со стороны пищеварительного тракта.

Очень часто: ^{стоматит} , боль в животе ^, рвота, диарея, диспепсия, тошнота, запор. Часто: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дисфагия, желудочно-кишечное кровотечение*, эзофагит*, вздутие живота, дискомфорт в животе, ректальная геморрагия, кровотечение из десен, язвы во рту, прокталгия, хейлит, геморрой, глос, метеоризм, дискомфорт во рту, отрыжка

Нечасто:Желудочно-кишечная (и кишечная) перфорация ^q,* , панкреатит, анальный свищ, колит**.

Со стороны печени и желчевыводящих путей.

Нечасто:Печеночная недостаточность, холецистит ^r, нарушение функции печени.

РедкоГепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Очень часто: изменение цвета кожи ^s , синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, сыпь ^t , изменение цвета волос, сухость кожи.

Часто:Шелушение кожи, кожные реакции ^u , экзема, волдыри, эритема, алопеция, акне, зуд, гиперпигментация кожи, поражение кожи, гиперкератоз, дерматит, поражение ногтей ^v . Редко: мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, гангренозная пиодермия, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей.

Очень часто: боли в конечностях, артралгия, боли в спине.

Часто:Костно-мышечная боль, мышечные спазмы, миалгия, слабость в мышцах.

Нечасто:Остеонекроз челюсти, свищ*.

Редко:Рабдомиолиз, миопатия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей.

Часто:Почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, хроматурия, протеинурия. Нечасто: кровотечение из мочевыводящих путей.

РедкоНефротический синдром.

Общие нарушения в месте ввода.

Очень часто воспаление слизистой оболочки, повышенная утомляемость ^w (и общая слабость), отек ^x (отек лица, отек и периферический отек), лихорадка.

Часто:Боль в грудной клетке, боль, гриппоподобное заболевание, озноб.

Нечасто:Нарушение заживления.

Лабораторное исследование.

Часто:Снижение массы тела, снижение количества лейкоцитов, повышение уровня липазы, снижение количества тромбоцитов, снижение уровня гемоглобина, повышение уровня амилазы ^y , повышение уровня АСТ, повышение уровня АЛТ, повышение уровня креатинина в крови, повышение артериального давления, повышение уровня мочевой кислоты у крови. Нечасто повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, повышение уровня тиреотропного гормона в крови.

^* Включая летальные случаи.

Соединены следующие термины:

^А Назофарингит и герпес полости рта.

^b Бронхит, инфекции нижних отделов дыхательных путей, пневмония и инфекции дыхательных путей. ^c Абсцесс, абсцесс конечностей, анальный абсцесс, абсцесс десен, абсцесс печени, абсцесс поджелудочной железы, абсцесс промежности, периректальный абсцесс, ректальный абсцесс, подкожный абсцесс и абсцесс зуба. ^d Кандидоз полости рта и пищевода.

^Е Целлюлит и инфекции кожи.

^f Сепсис и септический шок.

^g Абсцесс брюшной полости, абдоминальный сепсис, дивертикулит и остеомиелит.

^h Тромботическая микроангиопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура и гемолитико-уремический синдром.

ⁱ Снижение аппетита и анорексия.

^j Изменение ощущения вкуса, потеря ощущения вкуса и нарушение ощущения вкуса.

^k Острый коронарный синдром, стенокардия, нестабильная стенокардия, окклюзия коронарной артерии и ишемия миокарда.

^l Уменьшение/отклонение от нормы фракции выброса.

^m Острый инфаркт миокарда, инфаркт миокарда и бессимптомный инфаркт миокарда.

ⁿ Боль во рту и горле, боль в горле и гортани.

^o Стоматит и афтозный стоматит.

^p Боли в животе, боли в нижних и верхних отделах живота.

^q Желудочно-кишечная и кишечная перфорация.

**Колит и ишемический колит.

^r Холецистит и акалькулезный холецистит.

^s Желтушность кожи, изменение цвета кожи и нарушение пигментации.

^t Псориазообразный дерматит, эксфолиативные высыпания, высыпания, эритематозные высыпания, фолликулярные высыпания, генерализованные высыпания, макулярные высыпания, макулопапулезные высыпания, папулезные высыпания и высыпания со зудом.

^u Кожные реакции и заболевания кожи.

^v Поражение ногтей и изменение цвета ногтей.

^w Усталость и астения.

^x Отек лица, отек и периферический отек.

^y Повышение уровня амилазы.

Описание отдельных побочных реакций.

Инфекции и инвазии. Были получены сообщения о случаях серьезных инфекций (на фоне нейтропении и без нее), в том числе с летальным исходом. Сообщалось о случаях некротического фасциита, в том числе брюшины, которые в отдельных случаях приводили к летальному исходу (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны крови и лимфатической системы. О снижении абсолютного числа нейтрофилов 3 и 4 степени тяжести сообщали соответственно у 10% и 1,7% пациентов в исследовании фазы 3 ГИСП, у 16% и 1,6% пациентов в исследовании фазы 3 НКК и у 13% и 2,4% пациентов в исследовании фазы 3 НППЗ. Снижение числа тромбоцитов 3 и 4 степени тяжести наблюдали соответственно у 3,7% и 0,4% пациентов в исследовании фазы 3 ГИСП, у 8,2% и 1,1% пациентов в фазе 3 мНКК и у 3,7% и 1 ,2% пациентов в исследовании фазы 3 НППС (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщалось о кровотечениях у 18% пациентов, получавших суннитин в исследовании фазы 3 ГИСП, по сравнению с 17% пациентов, получавших плацебо. У 39% пациентов, получавших суннитин для лечения ранее не леченной НКК, наблюдали кровотечения по сравнению с 11% пациентов, получавших интерферон-α (ИФН-α). У 17 (4,5%) пациентов, получавших суннитин, по сравнению с 5 (1,7%) пациентами, получавших ИФН-α, наблюдали кровотечения 3 степени или выше. У 26% пациентов из тех, кто получал суннитин для лечения рефрактерности к цитокину НКК, наблюдали кровотечения. О кровотечениях, за исключением эпистаксиса, сообщали у 21,7% пациентов, получавших суннитин, в исследовании фазы 3 НППЗ, по сравнению с 9,85% пациентов, получавших плацебо (см. раздел «Особенности применения»).

В клинических исследованиях примерно у 2% пациентов с ГИСП наблюдалось кровоизлияние из опухоли.

Со стороны иммунной системы. Зафиксированы реакции повышенной чувствительности, в том числе ангионевротический отек (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны эндокринной системы. Сообщали о побочной реакции в виде гипотиреоза у 7 пациентов (4%), получавших суннитин, в 2 рефрактерных исследованиях к цитокину НКК; у 61 пациента (16%), получавшего суннитин, и у 3 пациентов (

Кроме того, повышение показателей тиреотропного гормона (ТТГ) зафиксировано у 4 пациентов с рефрактерной к цитокину НКК (2%). В целом, 7% пациентов с НКК имели либо клинические, либо лабораторные данные о гипотиреозе, развившемся во время лечения. Приобретенный гипотиреоз наблюдался у 6,2% пациентов с ГИСП, получавших суннитин, по сравнению с 1% в группе плацебо. В исследовании фазы 3 НППС гипотиреоз был зарегистрирован у 6 пациентов (7,2%), получавших суннитин, и у 1 пациента (1,2%), получавшего плацебо. В двух исследованиях среди пациенток с раком молочной железы проводился проспективный мониторинг функции щитовидной железы. Сунитиниб не одобрен для лечения рака молочной железы. В 1 исследовании гипотиреоз был зарегистрирован у 15 пациенток (13,6%), получавших суннитин, и у 3 (2,9%) пациенток, получавших стандартное лечение. Увеличение уровня ТТГ в крови было зарегистрировано у 1 (0,9%) пациентки, получавшей суннитин, и не наблюдалось у пациенток, получавших стандартное лечение. Не сообщалось о гипертиреозе у пациенток, получавших суннитин, и у 1 (1,0%) пациентки, получавшей стандартное лечение. В другом исследовании гипотиреоз наблюдался у 31 (13%) пациентки, получавшей суннитин, и у 2 (0,8%) пациенток, получавших капецитабин. Увеличение ТТГ в крови было зарегистрировано у 12 (5%) пациенток, получавших суннитин, и не наблюдалось у пациенток, получавших капецитабин. Гипертиреоз наблюдался у 4 (1,7%) пациенток, получавших суннитин, и не наблюдался у пациенток, получавших капецитабин. Снижение уровня ТТГ в крови наблюдалось у 3 (1,3%) пациенток, получавших суннитин, и не наблюдалось у пациенток группы капецитабина. Повышенный уровень Т4 наблюдался у 2 (0,8%) пациенток, получавших суннитин, и у 1 (0,4%) пациентки группы капецитабина. Повышенный уровень Т3 наблюдался у 1 (0,8%) пациентки, получавшей суннитин, и не наблюдался у пациенток группы капецитабина. Все реакции со стороны щитовидной железы были 1-2 степени тяжести (см. раздел «Особенности применения»). Расстройства метаболизма и пищеварения. У пациентов с НППС наблюдалась более высокая частота гипогликемии по сравнению с метастатической НКК и стромальной опухолью ЖКТ. Однако большинство этих побочных реакций, которые наблюдались во время клинических исследований, считались не связанными с исследуемым лечением.

Со стороны нервной системы. В клинических исследованиях суннитиба и в период послерегистрационного применения было получено немного сообщений (синдром обратной задней лейкоэнцефалопатии. Судорожные приступы наблюдались у пациентов при наличии или отсутствии радиологических данных о метастазах головного мозга (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны сердца. В клинических исследованиях сообщалось об уменьшении ФВЛЖ на ≥20% и ниже нижней границы нормы примерно у 2% пациентов с ГИСП, получавших суннитин, у 4% пациентов с рефрактерной к цитокину НКК и у 2% пациентов с ГИСП, получавших плацебо. Эти отклонения ФВЛЖ не прогрессируют и часто улучшаются во время продолжения лечения. В исследовании ранее не леченной НКК у 27% пациентов, получавших суннитин, и у 15% пациентов, получавших ИФН-α, наблюдалось уменьшение уровня ФВЛЖ ниже нижней границы нормы. У двух пациентов (

У пациентов с ГИСП зафиксирована сердечная недостаточность, ЗСН или недостаточность левого желудочка: у 1,2% – из группы применения суннитиба, у 1% – из группы плацебо. В основном исследовании фазы 3 ГИСП (N=312) нарушения функции сердца с летальным исходом, связанные с лекарственным средством, наблюдали у 1% пациентов в каждой группе исследования (в группах суннитиба и плацебо). В исследовании фазы 2 среди пациентов с рефрактерным к цитокину НКК у 0,9% больных наблюдали летальный инфаркт миокарда, связанный с лекарственным средством, а в исследовании фазы 3 у больных с ранее не леченной НКК 0,6% из группы ИФН-α и 0% из группы суннитиба имели нарушение функции сердца с летальным исходом. В исследовании фазы 3 НППЗ 1 (1%) пациент, получавший суннитин, имел летальную сердечную недостаточность, связанную с лекарственным средством.

Сосудистые нарушения.

Гипертензия.

В клинических исследованиях очень часто сообщалось о гипертензии. Дозу суннитиба уменьшали или применение лекарственного средства временно прекращали приблизительно у 2,7% пациентов, у которых наблюдали гипертензию. Ни у одного из этих пациентов применение суннитиба не было прекращено окончательно. Серьезная гипертензия (систолическое давление >200 мм рт. ст. или диастолическое давление 110 мм рт. ст.) наблюдалась у 4,7% пациентов с солидными опухолями. Гипертензия наблюдалась примерно у 33,9% пациентов, получавших суннитин для лечения ранее не леченной НКК, по сравнению с 3,6% пациентов, получавших ИФН-α. Серьезную гипертензию наблюдали у 12% пациентов, ранее не получавших лечение, и у

Венозная тромбоэмболия.

В клинических исследованиях ГИСП и НКК сообщалось о реакциях в виде венозной тромбоэмболии, связанных с лекарственным средством, примерно у 1,0% пациентов с солидными опухолями, получавших суннитин.

В исследовании фазы 3 ГИСП случаи венозной тромбоэмболии наблюдались у 7 пациентов (3%), получавших суннитин, и не наблюдались ни у одного пациента из группы плацебо; 5 пациентов из 7 имели тромбоз глубоких вен (ТГВ) 3-й степени и 2-1-й или 2-й степени. 4 из этих 7 пациентов с ГИСП прекратили лечение после первого случая ТГВ. 13 пациентов (3%), получавших суннитин в исследовании фазы 3 ранее не леченного НКК, и 4 пациента (2%) из 2 рефрактерных исследований к цитокину НКК сообщали о венозной тромбоэмболии. 9 из этих пациентов имели эмболию легочной артерии: 1 пациент – 2 степени и 8 пациентов – 4 степени. 8 из этих пациентов имели ТГВ: 1 пациент – 1 степени, 2 пациента – 2 степени, 4 пациента – 3 степени и 1 пациент – 4 степени. 1 пациент с эмболией легочной артерии в рефрактерном исследовании до цитокина НКК прерывал терапию.

У пациентов с ранее не леченным НКК, получавших ИФН-α, было зарегистрировано 6 (2%) случаев венозной тромбоэмболии: у 1 пациента (

Сообщалось о венозной тромбоэмболии у 1 (1,2%) пациента группы суннитиба и у 5 (6,1%) пациентов группы плацебо в исследовании фазы 3 НППЗ. 2 из пациентов группы плацебо имели ТГВ: 1 пациент – 2 степени и 1 пациент – 3 степени.

В регистрационных исследованиях ГИСП, НКК, НППС не сообщалось о случаях с летальным исходом. Случаи с летальным исходом наблюдались в период послерегистрационного применения.

Случаи тромбоэмболии легочной артерии наблюдали примерно у 3,1% пациентов с ГИСП и примерно у 1,2% пациентов с НКК, получавших суннитин в исследованиях фазы 3. У пациентов с НППЗ, получавших суннитин в исследовании фазы 3, не сообщалось легочной артерии. Редкие случаи с летальным исходом наблюдали в период послерегистрационного применения.

Пациенты с эмболией легочной артерии в течение предыдущих 12 месяцев были исключены из клинических исследований суннитиба.

У больных, получавших суннитин в регистрационных исследованиях фазы 3, нарушения со стороны легких (одышка, плевральный выпот, эмболия легочной артерии или отек легких) были зарегистрированы примерно у 17,8% пациентов с ГИСП, примерно у 26,7% пациентов с НКК и у 12% пациентов с НПВС.

Приблизительно у 22,2% пациентов с солидными опухолями, включая ГИСП и НКК, получавших суннитин в клинических исследованиях, наблюдали нарушения со стороны легких. Со стороны желудочно-кишечного тракта. Панкреатит наблюдался нечасто.

Со стороны печени и желчевыводящих путей. Сообщалось о случаях нарушения функции печени, которые могут включать отклонение показателей функциональных проб печени, гепатит или печеночную недостаточность (см. «Особенности применения»).

Со стороны кожи и подкожной ткани. Зафиксированы случаи гангренозной пиодермии, которая обычно была обратима после прекращения лечения сунитинибом (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей. Сообщалось о случаях миопатии и/или рабдомиолиза, некоторые из них сопровождались острой почечной недостаточностью. Пациентам с симптомами мышечной токсичности следует оказывать помощь в соответствии с действующими стандартами медицинской практики.

Сообщалось о случаях образования свищей (фистул), иногда связанных с некрозом и регрессией опухоли, что в отдельных случаях приводили к летальному исходу. У пациентов, получавших лечение сунитинибом, были описаны случаи развития ОНП, преимущественно при наличии факторов риска развития ОНП (в частности влияние внутривенных бисфосфонатов и/или наличие в анамнезе заболеваний зубов, нуждавшихся в инвазивном стоматологическом вмешательстве) (см. раздел «Особенности применения»). ).

Лабораторное исследование. Данные, полученные из доклинических исследований (in vitro и in vivo ) лекарственного средства в дозах, превышающих рекомендуемую дозу для человека, показали, что суннитин может ингибировать процесс реполяризации потенциала сердечной деятельности (например, удлинение интервала QT).

Увеличение интервала QTc до более чем 500 мсек наблюдали у 0,5%, а изменения относительно начальных значений более чем на 60 мсек наблюдали у 1,1% из 450 пациентов с солидными опухолями; оба этих параметра признаны потенциально значительными изменениями. Сунитиниб в концентрациях, примерно вдвое выше терапевтических, удлинял интервал QTcF (интервал QT, корректируемый по формуле Фредерика).

Удлинение интервала QTc изучалось в исследовании с участием 24 пациентов в возрасте от 20 до 87 лет со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях. Результаты этого исследования продемонстрировали, что суннитин влиял на интервал QTc (определяется как среднее изменение, скорректированное за плацебо, >10 мсек с 90 % ДI, верхний предел >15 мсек) при терапевтической концентрации (день 3) с использованием метода поправки на нулевой уровень в течение суток и при концентрации, превышающей терапевтическую (день 9), с использованием обоих методов поправки на нулевой уровень. Ни один пациент не имел интервала QTc >500 мсек. Хотя влияние на интервал QTcF наблюдалось в день 3 через 24 ч после получения дозы (т. е. при терапевтической концентрации в плазме крови, ожидаемой после рекомендуемой начальной дозы 50 мг) с использованием метода поправки на нулевой уровень в течение суток, клиническое значение этого вывода неясно.

По результатам комплексной оценки серийных ЭКГ в периоды, соответствующие терапевтическим или выше терапевтических концентраций лекарственного средства, ни у одного пациента в популяции, подлежащей оценке, или у рандомизированных пациентов (ITT) не наблюдалось удлинение интервала QTc, которое считалось тяжелым (т. е. 3 степени по Общим терминологическим критериям для побочных явлений [CTCAE], версия 3.0). При терапевтических концентрациях в плазме крови максимальная средняя разница относительно начального значения интервала QTcF (корректируемого по формуле Фредерика) составляла 9 мсек (90% ДИ: 15,1 мсек). При концентрациях, примерно вдвое выше терапевтической, максимальная средняя разница относительно начального значения интервала QTcF составляла 15,4 мсек (90% ДИ: 22,4 мсек). Моксифлоксацин (400 мг), который использовался в качестве положительного контроля, показал максимальную среднюю разницу относительно начального значения интервала QTcF в 5,6 мсек. Ни один пациент не испытывал влияния на интервал QTc более 2 ступеней (CTCAE, версия 3.0) (см. раздел «Особенности применения»). Долгосрочная безопасность при лечении НКК.

Долгосрочную безопасность суннитиба у пациентов с НКК анализировали в 9 завершенных клинических исследованиях, проведенных в режимах терапии первой линии, рефрактерного к бевацизумабу и рефрактерного к цитокину лечения у 5739 пациентов, из которых 807 (14%) получали лечение от 2 до 6 лет. У 807 пациентов, получавших длительное лечение суннитином, большинство побочных явлений, связанных с лекарственным средством, сначала развивались в первые 6 месяцев - 1 год, а затем оставались стабильными или их частота уменьшалась со временем, за исключением постепенно прогрессировавшего гипотиреоза с иногда, а новые случаи возникали в течение 6-летнего периода. Длительное лечение суннитином не было связано с новыми типами побочных явлений, связанных с лекарственным средством.

Дети.

Была проведена фаза I исследования по пероральному применению суннитиба с повышением дозы с участием 35 пациентов, 30 из которых – пациенты детского возраста (возраст от 3 до 17 лет) и 5 – молодые взрослые пациенты (возрастом от 18 до 21 года), с рефрактерными солидными опухолями, большинство из которых имели первоначальный диагноз опухоли головного мозга. У всех участников исследования отмечали побочные реакции, а у пациентов, предварительно применявших антрациклины или получавших облучение участка сердца, большинство реакций были тяжелыми (степень токсичности ≥3) и включали кардиотоксичность. Наиболее частыми побочными реакциями являлись токсические проявления со стороны желудочно-кишечного тракта, нейтропения, повышенная утомляемость, повышение уровня АЛТ. Риск возникновения побочных реакций на лекарственное средство со стороны сердца оказался выше у детей, предварительно получавших облучение участка сердца и применявших антрациклины по сравнению с детьми, которые не получали такого лечения. Для этой группы пациентов не была установлена максимальная переносимая доза суннитиба в связи с токсичностью, которая ограничивает дозу (см. раздел «Фармакодинамика»). Для группы пациентов, которым предварительно не применяли антрациклины или не получали облучения участка сердца, была установлена максимальная переносимая доза.

Адъювантная терапия НКК.

Безопасность применения сунитиниба оценивалась в S-TRAC, рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором пациенты, перенесшие нефрэктомию при НКК, получали суннитин по 50 мг/сут (N=306) по графику 4/2 или 3 ). Медианная продолжительность лечения составляла 12,4 месяца (диапазон: 0,13-14,9) для суннитиба и 12,4 месяца (диапазон: 0,03-13,7) для плацебо. Отмена лекарственного средства из-за побочной реакции произошла у 28% пациентов, получавших суннитин, и у 6% пациентов, получавших плацебо. Побочные реакции, которые приводят к отмене лекарственного средства у > 2% пациентов, включают ладонно-подошвенный синдром и усталость/астению. Прерывания в применении лекарственного средства наблюдались у 54%, а уменьшение дозы – у 46% пациентов, получавших суннитин.

В таблице 7 обобщены побочные реакции в ходе S-TRAC.

Таблица 7

Побочные реакции, о которых сообщали в S-TRAC у ≥ 10% пациентов с НКК, получавших суннитин, и чаще, чем у пациентов, принимавших плацебо* в S-TRAC.

* Общие критерии терминологии для побочных реакций (CTCAE), версия 3.0.

Сокращение: ПР – побочные реакции; N – количество пациентов; НКК – почечно-клеточная карцинома.

^a Включает локализованный отек, отек лица, век, участки вокруг глаз, припухлость лица и глаз.

^b Включает воспаление слизистой, афтозную язву стоматита, язву полости рта, язык, боль в ротоглотке и полости рта.

^c Включает боль в животе, боли внизу живота и боли в верхней части живота.

^d Включает гипертензию, повышение артериального давления, систолическое артериальное давление, диастолическое артериальное давление и гипертонический криз.

^e Включает дерматит, псориазоподобный дерматит, сыпь с шелушениями, сыпь на половых органах, сыпь, эритематозную сыпь, фолликулярную сыпь, генерализованную сыпь, макулярную сыпь, макулопапулезную сыпь, папулезную сыпь.

^f Включает агевзию, гипогевзию и дисгевзию.

^g Включает эпистаксис, кровотечение из десен, ректальное кровотечение, отхаркивание кровью, анальное кровотечение, кровотечение из верхней части ЖКТ, гематурию.

Побочные реакции 4 степени у пациентов, получавших суннитин, включали ладонно-подошвенный синдром (1%), усталость (

Изменения в лабораторных показателях степени 3–4, возникшие у ≥2 % пациентов, получавших суннитин, включали нейтропению (13 %), тромбоцитопению (5 %), лейкопению (3 %), лимфопению (3 %), повышенную АЛТ (2 %), повышенную АСТ (2%), гипергликемию (2%) и гиперкалиемию (2%).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

2 года.

Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

По 7 капсул в блистере; по 4 блистера в картонной коробке или по 10 капсул в блистере; по 3 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

Синтон Хиспания, С. Л.

Да

Синтон БВ.

Местонахождение производителей и адреса места их деятельности.

Ул. К/Кастелло, n ^в 1, Сант Бои де Ллобрегат, Барселона, 08830, Испания

Да

Микровег 22, Неймеген, 6545 СМ, Нидерланды.