Вотриент таблетки покрытые пленочной оболочкой по 400 мг флакон 30 шт

Действующее вещество: пазопаниб;

1 таблетка содержит 200 или 400 мг пазопаниба (в форме пазопаниба гидрохлорида);

Вспомогательные вещества: магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая, повидон K30, натрия крахмала (тип А);

• Оболочка Opadry White YS-1-7706-G (для таблетки 400 мг): гипромеллоза, макрогол 400, полисорбат 80, титана диоксид (Е 171);
• Оболочка Opadry Pink YS-1-14762-A (для таблетки 200 мг): гипромеллоза, железа оксид красный (E 172), макрогол 400, полисорбат 80, титана диоксид (Е 171).

Гиперчувствительность к любому из компонентов препарата.

Рекомендуемая доза Вотриента для лечения почечноклеточного карциномы и саркомы мягких тканей составляет 800 мг перорально 1 раз в день. Лечение продолжается до прогрессирования заболевания или до развития неприемлемой токсичности.

Вотриент следует принимать за приемами пищи (по крайней мере за час до еды или через 2 часа после нее).

Вотриент следует принимать не разжевывая, запивая водой, убедившись в том, что таблетка не поломана и не раздавленная.

Если очередной прием препарата пропущен, его не нужно принимать менее чем за 12 часов до следующего приема.

Беременные

Вотриент не должен применяться во время беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза от применения превышает риск.

Дети

Не применяется.

Водители

Не проводилось исследований влияния Вотриенту на способность управлять автомобилем или возможность работать с механизмами.

В клинических исследованиях изучались дозы Вотриента до 2000 мг. В 1 из 3 пациентов, получавших препарат в дозе 2000 мг и 1000 мг в сутки, наблюдались повышенная утомляемость 3-й степени тяжести (дозолимитирующим токсичность) и артериальная гипертензия 3-й степени тяжести соответственно.

Нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, снижение аппетита, включая анорексию, дизгевзия (включая агевзия и гипогевзию), головная боль, артериальная гипертензия, диарея, тошнота, рвота, боль в животе, изменение цвета волос, высыпания, алопеция, повышенная утомляемость.

У пациентов восточно-азиатского происхождения чаще наблюдали нейтропению, тромбоцитопению и синдром ладонно-подошовнои эритродизестезии.

Применение Вотриента вместе с пищей с высоким или низким содержанием жиров приводит к увеличению его AUC и C max примерно в 2 раза. Поэтому Вотриент должен назначаться по крайней мере за 1 час до еды или через 2 часа после него.

Совместное применение пазопаниба с эзомепразолом уменьшает биодоступность пазопаниба примерно на 40% (AUC и C max ), поэтому следует избегать применения пазопаниба вместе с лекарственными средствами, повышающими рН желудка. В случае необходимости совместного применения с ингибитором протонного насоса рекомендуется дозу пазопаниба принимать 1 раз в день без еды вечером вместе с ингибитором протонного насоса. В случае необходимости совместного применения с антагонистом Н 2 рецептора рекомендуемую дозу пазопаниба принимать без еды хотя бы за 2 часа до или через 10 часов после приема антагониста Н 2 рецептора. Пазопанид следует принимать хотя бы за 1 час до или через 2 часа после приема короткого антацидов.

Хранить препарат при температуре ниже 30°C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности - 2 года.

Действующее вещество: пазопанниб;

1 таблетка содержит 200 мг или 400 мг пазопаниба (в форме пазопаниба гидрохлорида);

Другие составляющие: магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая, повидон K30, натрия крахмальгликолят (тип А); оболочка Opadry White YS-1-7706-G (для таблетки 400 мг): гипромелоза, макрогол 400, полисорбат 80, диоксид титана (Е 171); Оболочка Opadry Pink YS-1-14762-A (для таблетки 200 мг): гипромелоза, железа оксид красный (E 172), макрогол 400, полисорбат 80, титана диоксид (Е 171).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Таблетки по 400 мг: белая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, капсуловидной формы с маркировкой GS UHL с одной стороны;

Таблетки по 200 мг: розовая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, капсуловидной формы с маркировкой GS JT с одной стороны.

Антинеопластические средства, ингибиторы протеинкиназы, другие ингибиторы протеинкиназы.

Код ATX L01E X03.

Фармакодинамика

Вотриент ^ТМ является средством для перорального применения, мощным многомишеневым ингибитором тирозинкиназы (ИТК) рецепторов фактора роста эндотелия сосудов. PDGFR]-α и -β и рецептора фактора стволовых клеток (c-KIT), для которых IC50 препарата составляет 10, 30, 47, 71, 84 и 74 нмоль/мл соответственно. Во время доклинических экспериментальных исследований пазопаниб дозозависимо ингибировал лиганд-индуцированное аутофосфорилирование рецепторов VEGFR-2, c-Kit и PDGFR-β в клетках. В ходе исследований in vivo пазопаниб ингибировал VEGF-индуцированное VEGFR-2 фосфорилирование в легких животных, ангиогенез у животных в различных экспериментальных моделях и рост множественных ксенотрансплантатов опухоли человека у животных.

Фармакогеномика

В фармакогенетическом метаанализе данных 31 клинического исследования пазопаниба, который назначили как монотерапию или совместно с другими препаратами, у 19% пациентов с HLA-B*57:01 аллелем и у 10% пациентов без него наблюдали уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ), в 5 раз за верхний предел нормы (ВМН) (3 степень), 133 из 2235 пациентов указанных выше клинических исследований имели HLA-B*57:01 аллель (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетика

Абсорбция

После перорального приема разовой дозы пазопаниба 800 мг пациентами с солидными опухолями Cmax примерно 19 ± 13 мкг/мл в плазме крови достигается в среднем через 3,5 часа (диапазон: 1,0-11,9 часов), а значение AUC(0- ∞) составляет примерно 650 ± 500 мкг×ч/мл. Ежедневный прием препарата приводит к росту AUC(0-T) в 1,23-4 раза. При увеличении дозы ^УТТ более 800 мг соответствующий рост AUC и Cmax отсутствует.

Системное всасывание пазопаниба возрастает, если он принимается вместе с едой. Применение Вотриента ^ТМ вместе с пищей с высоким или низким содержанием жиров приводит к увеличению его AUC и Cmax примерно в 2 раза. Поэтому вотриент ^ТМ должен назначаться по крайней мере за 1 час до еды или через 2 часа после него (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Применение одной измельченной таблетки пазопаниба 400 мг увеличивало AUC(0-72) на 46% и Cmax примерно в 2 раза и уменьшало tmax примерно на 2 ч по сравнению с приемом целой таблетки препарата. Эти данные свидетельствуют о том, что биодоступность пазопаниба и уровень его абсорбции при приеме внутрь возрастают после применения измельченной таблетки по сравнению с приемом целой таблетки препарата. В связи с этим, принимая во внимание столь возможное увеличение всасывания препарата, таблетки ^УТТ не следует измельчать (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

Связывание пазопаниба с белками плазмы крови у человека in vivo составило более 99% вне зависимости от концентрации препарата в крови в пределах диапазона концентраций 10-100 мкг/мл. Исследования in vitro показали, что пазопанб является субстратом для гликопротеина P (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы [Breast Cancer Resistance Protein, BCRP].

Метаболизм

Результаты исследований in vitro продемонстрировали, что метаболизм пазопаниба опосредован преимущественно CYP3A4 с незначительным участием CYP1A2 и CYP2C8.

Элиминация

Пазопаниб выводится из организма медленно, со средним периодом полувыведения 30,9 ч после приема рекомендуемой дозы 800 мг. Элиминация препарата происходит преимущественно с калом, при этом выведение препарата почками составляет

Лечение местно-распространенной и/или метастатической почечноклеточной карциномы (НКК).

Лечение пациентов с распространенной саркомой мягких тканей, предварительно получавших химиотерапию, за исключением пациентов со стромальной опухолью желудочно-кишечного тракта или липосаркомой.

Гиперчувствительность к компонентам препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Лекарственные средства, оказывающие ингибирующее или индуцирующее действие на ферменты цитохрома P450 3A4.

По данным исследований in vitro было сделано предположение, что окислительный метаболизм пазопаниба в микросомах печени человека опосредован преимущественно ферментом CYP3A4 при незначительном участии CYP1A2 и CYP2C8. В связи с этим ингибиторы и индукторы CYP3A4 могут изменять метаболизм пазопаниба.

Ингибиторы CYP3A4, P-gp, BCRP: пазопаниб является субстратом для CYP3A4, P-gp и BCRP.

В результате одновременного применения пазопаниба (400 мг 1 раз в сутки) с сильным CYP3A4 и P-gp ингибитором кетоконазолом (400 мг 1 раз в сутки) в течение 5 дней подряд увеличиваются средние значения AUC(0-24) и Сmax пазопаниба на 66%. 45% соответственно по сравнению с применением пазопаниба (400 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней) отдельно. AUC и Сmax пазопаниба увеличиваются в меньшей степени пропорционально увеличению дозы в пределах от 50 до 2000 мг. Поэтому в результате уменьшения дозы пазопаниба до 400 мг 1 раз в сутки в присутствии сильного CYP3A4 ингибитора у большинства пациентов системная экспозиция пазопаниба будет подобна наблюдающейся после применения 800 мг пазопаниба 1 раз в сутки отдельно. Однако у некоторых пациентов системная экспозиция пазопаниба будет выше той, что наблюдается при применении 800 мг пазопаниба отдельно.

Одновременное применение с вотриентом ^ТМ других сильных ингибиторов CYP3A4 (например, таких как итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нельфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол) может увеличивать концентрацию пазопаниба. Грейпфрутовый сок также может вызывать повышение концентраций пазопаниба в плазме крови. Одновременное применение с мощными ингибиторами P-gp или BCRP может также изменить экспозицию и распределение пазопаниба, включая распределение в отделах центральной нервной системы.

Назначение 1500 мг лапатиниба, являющегося субстратом и слабым ингибитором CYP3A4, ^BCRP и P-gp вместе с 800 мг Вотриента ^ТМ обусловило повышение уровней AUC(0-24) и Cmax пазопаниба примерно на 50-60 % по сравнению с применением только 800 . Одновременное применение УТТ и ингибитора CYP3A4, переносчиков ^BCRP и P-gp, такого как лапатиниб, приводит к увеличению концентраций пазопаниба в плазме крови.

Следует избегать совместного применения пазопаниба с сильными ингибиторами CYP3A4. Если нет клинически приемлемой альтернативы сильному ингибитору CYP3A4, следует снижать дозу пазопаниба до 400 мг/сут во время их совместного применения (см. раздел «Особенности применения»). В случае появления побочных реакций, связанных с применением препарата, следует снижать дозу препарата.

Комбинаций препарата с сильными ингибиторами P-gp или BCRP следует избегать или в таких случаях рекомендуется подбирать для сопутствующей терапии альтернативные лекарственные средства – с отсутствующей или минимальной способностью ингибировать P-gp или BCRP.

Индукторы CYP3A4 , P-gp, BCRP

Индукторы CYP3A4, такие как рифампицин, могут снижать концентрацию пазопаниба в плазме крови. Одновременное применение пазопаниба с мощными индукторами P-gp или BCRP может изменить экспозицию и распределение пазопаниба, включая распределение в отделах центральной нервной системы. Рекомендуется подбирать для сопутствующей терапии альтернативные лекарственные средства – с отсутствующим или минимальным индуцирующим действием на этот фермент.

Влияние Вотриента ^ТМ на другие лекарственные средства

Исследования in vitro с печеночными микросомами человека показали, что пазопаниб ингибирует CYP-ферменты 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 и 2E1. В ходе исследования in vitro с количественным определением прегнан-Х-рецептора [Pregnane X Receptor, PXR] человека было продемонстрировано потенциальное индуцирующее действие препарата на CYP3A4 человека. Клинические фармакологические исследования, в которых Уотриент ^ТМ назначался по 800 мг 1 раз в сутки, показали, что Уотриент ^ТМ не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику кофеина (маркерный субстрат CYP1A2), варфарина (маркерный субстрат CYP2P2C9) онкологических пациентов. Вотриент ^ТМ обуславливает увеличение среднего AUC и Cmax мидазолама (маркерный субстрат CYP3A4) примерно на 30%, а также повышение на 33-64% соотношение концентрации декстрометорфана к концентрации его активного метаболита декстрорфана в моче после перорального приема декстрометорфана (Y). Комбинированное применение Уотриента ^ТМ по 800 мг 1 раз в сутки и паклитаксела (субстрат CYP3A4 и CYP2C8) 80 мг/м ² 1 раз в неделю приводит к повышению AUC и Cmax паклитаксела в среднем на 26% и 31% соответственно.

Пазопаниб следует с осторожностью применять одновременно с другими пероральными субстратами BCRP и P-gp, учитывая его ингибиторное воздействие на эти белки.

Исследования in vitro также продемонстрировали, что пазопаниб является потенциальным ингибитором транспортных белков UGT1A1 и OATP1B1. Пазопаниб может увеличивать концентрацию лекарственных средств, преимущественно элиминируемых благодаря UGT1A1 и OATP1B1.

Совместное применение отриента ^ТМ и симвастатина.

Совместное применение вотриента ^ТМ и симвастатина увеличивает частоту повышения уровня АЛТ. Во время клинических исследований монотерапии Уотриентом ^ТМ увеличение уровня АЛТ в 3 раза выше ВМН наблюдалось у 126 из 895 пациентов (14%), не принимавших статины, по сравнению с 11 из 41 пациента (27%), сопутствующих симвастатину. Если у больного, который как сопутствующий препарат принимает симвастатин, возникнет увеличение уровня АЛТ, следует руководствоваться рекомендациями по дозировке Уотриента ^ТМ и прекратить применение симвастатина (см. раздел «Особенности применения»). Следует с осторожностью применять вотриент ^ТМ с другими статинами, поскольку данных об оценке риска для таких комбинаций недостаточно.

Влияние пищи на вотриент ^ТМ

Применение Вотриента ^ТМ вместе с пищей с высоким или низким содержанием жиров приводит к увеличению его AUC и Cmax примерно в 2 раза. Поэтому Утриент ^ТМ должен назначаться по крайней мере за 1 час до еды или через 2 часа после него (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Лекарственные средства, влияющие на рН желудка

Совместное применение пазопаниба с эзомепразолом уменьшает биодоступность пазопаниба примерно на 40% (AUC и Cmax), поэтому следует избегать применения пазопаниба вместе с лекарственными средствами, повышающими рН желудка. При необходимости совместного применения с ингибитором протонного насоса рекомендуется дозу пазопаниба принимать 1 раз в день без еды вечером вместе с ингибитором протонного насоса. В случае необходимости совместного применения с антагонистом Н2-рецептора рекомендуется дозу пазопаниба принимать без пищи хотя бы за 2 ч до или через 10 ч после приема антагониста Н2-рецептора. Пазопаниб следует принимать хотя бы за 1 ч до или через 2 ч после приема короткодействующих антацидов.

Воздействие на печень.

Сообщалось о случаях развития печеночной недостаточности (в том числе летальной) на фоне применения Уотриента ^ТМ . В клинических исследованиях с Утриентом ^ТМ на фоне его приема наблюдалось повышение сывороточных уровней трансаминаз (АЛТ, аспартатаминотрансферазы [АСТ]) и билирубина (см. раздел «Побочные реакции»). В большинстве случаев сообщалось об изолированном увеличении уровней АЛТ и АСТ без сопутствующего повышения уровней щелочной фосфатазы или билирубина. У пациентов старше 60 лет больше риск умеренного (АЛТ > 3 ВМН) или значительного (АЛТ > 8 ВМН) повышения АЛТ. Пациенты, являющиеся носителями HLA-B*57:01 аллеля, также имеют больший риск повышения уровня АЛТ, связанного с применением Вотриента ^ТМ . Следует контролировать функцию печени у всех пациентов, получающих лечение вотриентом ^ТМ независимо от их генотипа или возраста.

Необходимо определять сывороточное содержание печеночных ферментов перед началом лечения вотриентом ^ТМ и на 3, 5, 7 и 9 неделе лечения препаратом. Затем контроль следует проводить на 3-м и 4-м месяце лечения и дополнительно по клиническим показаниям. После 4 месяца терапии следует продолжать периодический контроль уровня печеночных ферментов, учитывая клинические показания.

Для пациентов с исходными (до начала лечения препаратом) уровнями общего билирубина ≤ 1,5 ВМН и АСТ и АЛТ ≤ 2 ВМН следует придерживаться следующих рекомендаций.

Пациенты с изолированным повышением уровня АЛТ в диапазоне между 3 и 8 ВМН могут продолжать лечение Утриентом ^ТМ при еженедельном контроле состояния печеночной функции, пока уровень АЛТ не снизится до 1 степени или не вернется к исходному уровню.

Пациенты с АЛТ > 8 ВМН должны прекратить прием Вотриента ^ТМ до тех пор, пока уровень этого показателя не снизится до 1 степени или не вернется к исходному уровню. Если потенциальные преимущества повторного назначения Вотриента ^ТМ расценены как преобладающие риск гепатотоксичности препарата, можно снова начать лечение Вотриентом ^ТМ в меньшей дозе (400 мг 1 раз в сутки), определяя при этом сывороточные уровни печеночных ферментов еженедельно в течение 8 недель (см. раздел "Способ применения и дозы"). Если после повторного назначения вотриента ^ТМ снова наблюдается повышение уровня АЛТ > 3 ВМН, следует окончательно отменить препарат.

Если повышение уровня АЛТ > 3 ВМН наблюдается одновременно с повышением уровня билирубина > 2 ВМН, нужно окончательно отменить вотриент ^ТМ . У таких пациентов необходимо проводить мониторинг уровней этих показателей, пока последние не снизятся до 1 степени или не вернутся к исходным значениям. Пазопаниб является ингибитором UGT1A1. У пациентов с синдромом Жильберта на фоне приема препарата может развиться легкая косвенная (несвязанная) гипербилирубинемия. Ведение пациентов, имеющих только легкую косвенную гипербилирубинемию, ранее диагностированный или подозреваемый синдром Жильбера и повышение уровня АЛТ > 3 ВМН, следует осуществлять в соответствии с рекомендациями, приводимыми для случаев изолированного повышения уровня АЛТ.

Совместное применение вотриента ^ТМ и симвастатина увеличивает риск повышения уровня АЛТ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») и должно осуществляться осторожно и с тщательным наблюдением.

Кроме рекомендаций, что пациентам с незначительными изменениями печеночных проб (определяется как повышение уровня АЛТ при нормальном уровне билирубина или как повышение уровня билирубина в 1,5 раза выше ВМН независимо от уровня АЛТ) следует назначать 800 мг вотриента ^ТМ 1 раз в день и больным с умеренной печеночной недостаточностью (уровень билирубина превышает в 1,5-3 раза ВМН независимо от уровня АЛТ) следует уменьшать начальную дозу до 200 мг в день, дальнейшие рекомендации по модификации дозы с учетом результатов печеночных тестов для больных с уже существующей печеночной недостаточностью пока не разработано. Пазопаниб не рекомендуется пациентам с тяжелым нарушением функции печени (общий билирубин более чем в 3 раза выше ВМН независимо от уровня АЛТ) (см. «Способ применения и дозы»).

Артериальная гипертензия.

Во время клинических исследований пазопаниба наблюдались случаи артериальной гипертензии, включая гипертонические кризы. Артериальное давление должно быть хорошо контролируемым еще до начала лечения пазопанибом. У пациентов нужно контролировать уровень артериального давления в самом начале лечения (не позднее чем через неделю после начала лечения Вотриентом ^ТМ ) и затем с частотой, необходимой для обеспечения контроля за артериальным давлением крови и быстро назначать стандартную антигипертензивную терапию в комбинации со снижением дозы или перерывом в лечение Утриентом ^ТМ в соответствии с клиническим состоянием больного (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Артериальная гипертензия (уровень систолического давления крови ≥ 150 или диастолического ≥ 100 мм рт. ст) на фоне лечения Вотриентом ^ТМ развивается в ранние сроки (приблизительно в 40% случаев она развивается до 9 суток, в примерно 90% случаев – в первые 18 недель ). Вотриент ^ТМ необходимо отменить, если есть признаки гипертонического криза или артериальная гипертензия тяжелая и при этом персистирующая, несмотря на антигипертензивную терапию и снижение дозы Вотриента ^ТМ .

Синдром задней обратной энцефалопатии/ задней обратной лейкоэнцефалопатии.

При применении Уотриента ^ТМ сообщалось о случаях синдрома задней обратной энцефалопатии/задней обратной лейкоэнцефалопатии. Синдром может проявляться головной болью, артериальной гипертензией, судорогами, летаргией, спутанностью сознания, слепотой и другими нарушениями зрения и неврологическими нарушениями и может иметь летальное последствие. В случае возникновения этого синдрома лечение ^{Вотриентом} следует прекратить навсегда.

Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)/пневмонит

Относительно ИЗЛ, которое может быть со смертельным исходом, было сообщение о развитии ИЗЛ, что связано с пазопанибом (см. раздел «Побочные реакции»). Следует установить пристальное наблюдение за пациентами с индикативными симптомами в отношении ИЗЛ/пневмонита и прекратить лечение пазопанибом пациентов, у которых установлено развитие ИЗЛ или пневмонита.

Нарушение функции сердца/сердечная недостаточность

Следует оценить соотношение рисков и пользы лечения пазопанибом перед началом терапии у пациентов, у которых в анамнезе наблюдались нарушения функции сердца. Безопасность и фармакокинетика пазопаниба у пациентов с умеренной или тяжелой сердечной недостаточностью или у пациентов с фракцией выброса левого желудочка ниже нормального уровня не исследовались.

В клинических исследованиях с пазопанибом наблюдались случаи нарушения функции сердца, такие как застойная сердечная недостаточность и уменьшение фракции выброса левого желудочка. В рандомизированном клиническом исследовании лечения больных почечноклеточной карцином пазопанибом по сравнению с суннитинибом, у пациентов, которые имели контроль за фракцией выброса левого желудочка с начала и в течение исследования, нарушения функции миокарда наблюдали у 13% (47/362) пациентов группы сравнения из 11% (42/369) пациентов группы суннитиниба. Застойная сердечная недостаточность наблюдалась у 0,5% пациентов в каждой группе пациентов. Застойная сердечная недостаточность наблюдалась у 3 из 240 пациентов (1%) в ходе клинических исследований ІІІ фазы больных саркомой мягких тканей. В этом исследовании уменьшение фракции выброса левого желудочка у субъектов исследования, проходивших измерения в начале и в процессе лечения, наблюдалось у 11% (15/140) в группе, получавшей Вотриент ^ТМ , по сравнению с 3% (1/39) в группе, получавшей плацебо.

Факторы риска

13 из 15 субъектов в группе пазопаниба во время исследования фазы III при СМТ имели сопутствующую гипертензию, что могло усилить сердечную дисфункцию у пациентов группы риска вследствие увеличения сердечной постнагрузки. 99% пациентов (243/246), принимавших участие в исследовании фазы ІІІ при СМТ, включая 15 субъектов, получали антрациклин. Предварительная терапия антрациклинами может являться фактором риска сердечной дисфункции.

Результаты

4 из 15 субъектов полностью выздоровели (в пределах 5% от исходного уровня), а 5 выздоровели частично (в пределах нормы, но на > 5% ниже исходного уровня). Один субъект не выздоровел, а в остальных 5 субъектах данные наблюдения были недоступны.

Лечение

У пациентов со значительным снижением фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) прерывание применения и/или снижение дозы пазопаниба следует сочетать с лечением гипертензии (если она присутствует, см. предупреждение о гипертензии выше) в соответствии с клиническими показаниями.

Удлинение интервала QT и полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsade de pointes).

Во время клинических исследований изучения Уотриента ^ТМ были случаи удлинения интервала QT и развития torsade de pointes на фоне приема препарата (см. раздел «Побочные реакции»). Вотриент ^ТМ следует применять с осторожностью пациентам, которые имели удлинение интервала QT в анамнезе, которые принимают противоаритмические препараты или другие лекарственные средства, которые могут являться потенциальной причиной удлинения интервала QT или имеют значимые сердечно-сосудистые заболевания. При применении Уотриента ^ТМ рекомендуется сделать электрокардиограмму перед началом лечения и повторять ее периодически в течение терапии и поддерживать уровни электролитов (кальция, магния, калия) в пределах нормального диапазона значений этих показателей.

Артериальный тромбоз.

Во время клинических исследований изучения Уотриента ^ТМ наблюдались случаи развития инфаркта миокарда, ишемии миокарда, стенокардии, ишемического инсульта и транзиторных ишемических атак на фоне приема препарата (см. раздел «Побочные реакции»). Имели место летальные случаи в результате этих осложнений. Вотриент ^ТМ следует применять с осторожностью пациентам с повышенным риском тромботических явлений или имеющими такие явления в анамнезе. Пазопаниб не изучали для лечения пациентов с тромботическими явлениями за предыдущие 6 месяцев. Решение о назначении лечения этим препаратом должно основываться на оценке соотношения польза/риск для каждого отдельного пациента.

Венозная тромбоэмболия.

В ходе клинических исследований действия Утриента ^ТМ наблюдались случаи развития венозной тромбоэмболии, включая венозный тромбоз и летальные случаи тромбоэмболии легочной артерии. Частота этих случаев в группе пациентов с карциномой мягких тканей была выше (5%), чем в группе с почечноклеточной карциномой (2%).

Тромботическая микроангиопатия.

Сообщалось о случаях тромботической микроангиопатии в ходе клинических исследований применения Утриента ^ТМ как монотерапии, в комбинации с бевацизумабом и в комбинации с топотеканом (см. «Побочные реакции»). В случае возникновения у больного тромботической микроангиопатии лечение отриентом ^ТМ следует прекратить навсегда. После прекращения лечения вотриентом ^ТМ наблюдалось обратное развитие эффекта от тромботической микроангиопатии. Утриент ^ТМ не предназначен для лечения в комбинации с другими лекарственными средствами.

Геморрагические осложнения.

По данным клинических исследований, изучение Уотриента ^ТМ сообщалось о случаях появления геморрагических осложнений на фоне приема препарата (см. раздел «Побочные реакции»). Имели место летальные исходы в результате геморрагических осложнений. Утриент ^ТМ не изучался у пациентов, которые в анамнезе имели эпизоды кровохарканья, внутричерепные кровоизлияния или клинически значимые желудочно-кишечные кровотечения в течение предыдущих 6 месяцев. Вотриент ^ТМ следует применять с осторожностью пациентам, имеющим существенный риск геморрагических явлений.

Аневризмы и расслоение артерий

Применение ингибиторов VEGF у пациентов с артериальной гипертензией или без нее может способствовать образованию аневризма и/или расслоению артерий. Прежде чем применять пазопаниб, этот риск следует тщательно рассмотреть у пациентов с такими факторами риска, как артериальная гипертензия или аневризма в анамнезе.

Перфорации и фистулы желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Во время клинических исследований изучения Уотриента ^ТМ были случаи перфораций и образования фистул ЖКТ на фоне приема препарата (см. раздел «Побочные реакции»). Имели место летальные случаи после перфорации. Вотриент ^ТМ следует применять с осторожностью пациентам, имеющим риск возникновения перфораций и образования фистул ЖКТ.

Заживление ран.

Исследования по изучению влияния Уотриента ^ТМ на заживление ран отсутствуют. Поскольку ингибиторы фактора роста эндотелия сосудов могут усугублять процесс заживления ран, терапию вотриентом ^ТМ следует прекратить по крайней мере за 7 дней до запланированного хирургического вмешательства. Решение о восстановлении терапии Уотриентом ^ТМ должно основываться на клинической оценке, которая будет свидетельствовать об адекватном заживлении операционной раны. Утриент ^ТМ необходимо отменить пациентам с открытыми ранами.

Гипотиреоиз.

Во время клинических исследований изучения Уотриента ^ТМ были случаи развития гипотиреоиза на фоне приема препарата (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуемый проактивный (предупреждающий) мониторинг функции щитовидной железы.

Протеинурия.

По данным клинических исследований изучения Уотриента ^ТМ сообщалось о случаях появления протеинурии на фоне приема препарата (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется анализ мочи до начала лечения и периодически во время терапии, а также контролировать возможное усиление уже существующей протеинурии. Утриент ^ТМ следует отменить, если у пациента развивается нефротический синдром.

Синдром лизиса опухолей (СЛП)

Возникновение СЛП, включая летальные случаи, было связано с применением пазопаниба (см. «Побочные реакции»). Пациенты с повышенным риском развития СЛП – это пациенты с быстрорастущими опухолями, высокой опухолевой нагрузкой, нарушением функции почек или обезвоживанием. Перед началом применения Утриента ^ТМ следует рассмотреть меры предосторожности, такие как лечение высокого уровня мочевой кислоты и внутривенная гидратация. Пациенты группы риска должны находиться под тщательным наблюдением и лечиться в соответствии с клиническими показаниями.

Пневмотораксы.

В клинических исследованиях с привлечением пациентов с распространенной саркомой мягких тканей сообщалось о случаях пневмоторакса (см. раздел «Побочные реакции»). Во время лечения пазопанибом пациентов следует тщательно обследовать наличие признаков и симптомов пневмоторакса.

Инфекции.

Сообщалось о случаях серьезных инфекций (с нейтропенией или без нее), иногда летальных.

Комбинация с другими системными противоопухолевыми препаратами.

Клинические исследования действия Утриента ^ТМ (в комбинации с пеметрекседом, лапатинибом и пембролизумабом) были прекращены ранее из-за оговорок относительно превышенной токсичности и/или смертности. Безопасной и эффективной комбинации доз этих препаратов установить не удалось. Утриент ^ТМ не предназначен для применения в комбинации с этими препаратами.

Ювенильная токсичность у животных.

Учитывая механизм действия, вотриент ^ТМ может сильно влиять на развитие органов и созревания в раннем постнатальном периоде, поэтому вотриент ^ТМ нельзя назначать детям до 2 лет.

Беременность.

Доклинические исследования на животных показали репродуктивную токсичность препарата. Если ^УТТ применяется во время беременности или если пациентка забеременела во время лечения этим препаратом, необходимо информировать пациентку о потенциальной опасности препарата для плода. Женщинам детородного возраста следует рекомендовать предотвращать беременность во время лечения пазопанибом и в течение 2 недель после его прекращения (см. раздел « Применение в период беременности или кормления грудью »).

Взаимодействие.

Следует избегать совместного применения с сильными ингибиторами CYP3A4, Р-gp или BCRP из-за риска повышения экспозиции пазопаниба (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует рассмотреть возможность применения альтернативных лекарственных средств с отсутствующим или минимальным потенциалом ингибирования CYP3A4, Р-gp или BCRP .

Следует избегать совместного применения с индукторами CYP3A4 из-за риска уменьшения экспозиции пазопаниба (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При совместном применении с кетоконазолом наблюдались случаи гипергликемии.

С осторожностью следует применять пазопаниб с субстратами UGT1A1 (например, иринотеканом), поскольку пазопониб является ингибитором UGT1A1 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует избегать приема грейпфрутового сока во время лечения пазопанибом.

Содержание натрия

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг)/таблетку, покрытую пленочной оболочкой, т. е. практически свободно от натрия.

Фертильность.

Утриент ^ТМ может нарушать фертильность у мужчин и женщин. При исследованиях на крысах наблюдалось снижение фертильности животных женского пола.

Беременность.

До сих пор отсутствуют убедительные доказательные данные по применению у Вотриента ^ТМ беременным женщинам. Экспериментальные исследования у животных показали репродуктивную токсичность препарата. Потенциальный риск препарата для человека пока остается неизвестным. Утриент ^ТМ не должен применяться во время беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза от применения преобладает риск. Если ^УТТ применяется во время беременности или если пациентка забеременела на фоне приема данного препарата, необходимо объяснить пациентке о потенциальной опасности препарата для плода.

С целью предотвращения беременности при терапии пазопанибом женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать применять эффективные методы контрацепции при применении пазопаниба и в течение 2 недель после прекращения применения пазопаниба.

Пациенты мужского пола (в том числе те, кому проводили вазэктомию) должны использовать презервативы во время полового акта в период лечения пазопанибом и в течение по крайней мере 2 недель после приема последней дозы пазопаниба, чтобы избежать возможного влияния препарата на партнеров – беременных женщин репродуктивного возраста.

Период кормления грудью.

На сегодняшний день безопасность применения Вотриента ^ТМ в период кормления грудью не исследована. Не известно, экскретируется ли пазопониб в грудное молоко человека, поэтому во время лечения вотриентом ^ТМ необходимо прекратить кормление грудью.

До сих пор не проводилось исследований по влиянию Уотриента ^ТМ на способность управлять автомобилем или возможность работать с различными механизмами. Учитывая фармакологические свойства пазопаниба, его неблагоприятное влияние на такие виды деятельности маловероятно. При оценке способности пациента решать задачи, требующие принятия решений, уровня его моторных и когнитивных навыков, должен учитываться клинический статус больного и профиль побочных реакций у Вотриента ^ТМ .

Лечение Вотриентом ^ТМ назначает только врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов.

Рекомендованная доза Вотриента ^ТМ для лечения почечно-клеточной карциномы и саркомы мягких тканей составляет 800 мг перорально 1 раз в день. Лечение продолжается до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Вотриент ^ТМ следует принимать вне приема пищи (по крайней мере, за один час до еды или через два часа после нее) (см. раздел «Фармакокинетика»).

Вотриент ^ТМ следует принимать не разжевывая и запивать водой, убедившись в том, что таблетка не сломана и не раздавлена (см. раздел «Фармакокинетика»).

Если очередной прием препарата пропущен, его не следует принимать менее чем за 12 часов до следующего приема.

Модификации дозы.

С целью контроля за побочными реакциями и повышенной индивидуальной чувствительности к препарату возможна модификация дозы. Изменения дозирования – как при увеличении, так и при уменьшении дозы – выполняются поэтапно, с «шагом» в 200 мг, учитывая индивидуальную переносимость препарата, чтобы обеспечить надлежащее наблюдение за побочными реакциями. Доза вотриента ^ТМ не должна превышать 800 мг.

Особые группы пациентов.

Почечная недостаточность.

До сих пор отсутствует опыт применения ^УТТ пациентам с тяжелой почечной недостаточностью или пациентам, получающим перитонеальный диализ или гемодиализ, поэтому назначение ^УТТ таким пациентам не рекомендуется. Почечная недостаточность не должна оказывать клинически значимого влияния на фармакокинетику пазопаниба, учитывая низкий уровень экскреции пазопаниба и его метаболитов через почки, корректировка дозы препарата при этом не требуется больным с клиренсом креатинина ≥30 мл/мин (см.

Печеночная недостаточность.

Безопасность применения пазопаниба и особенности его фармакокинетики у пациентов с существующей печеночной недостаточностью до сих пор изучены недостаточно (см. раздел «Особенности применения»).

Всем пациентам следует сделать печеночные пробы по поводу нарушения функции печени перед началом и во время лечения пазопанибом. Пациентам с нарушением функции печени легкой и умеренной степени следует применять пазопаниб с осторожностью, а также тщательный контроль переносимости.

Для больных с незначительными изменениями печеночных проб, определяемых как повышение уровня АЛТ при нормальном уровне билирубина или повышение уровня билирубина в 1,5 раза выше ВМН независимо от уровня АЛТ, доза препарата составляет 800 мг 1 раз в день.

У пациентов с умеренной дисфункцией печени (общий билирубин в 1,5-3 раза выше ВМН независимо от уровня АЛТ) дозу Вотриента ^ТМ необходимо снизить до 200 мг/сут. До сих пор недостаточно данных о применении препарата пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (общий билирубин более чем в 3 раза выше ВМН независимо от уровня АЛТ); в связи с этим назначение Вотриента ^ТМ таким пациентам не рекомендуется.

Больные пожилого возраста.

Пациенты старше 65 лет не нуждаются в коррекции дозы, частоты и способа приема препарата.

Дети.

Безопасность и эффективность применения Утриента ^ТМ у детей до сих пор не изучены (см. раздел «Особенности применения»).

В клинических исследованиях изучались дозы Вотриента ^ТМ до 2000 мг. У 1 из 3 пациентов, получавших препарат в дозах 2000 мг и 1000 мг/сут, наблюдались повышенная утомляемость 3-й степени тяжести (дозолимитирующая токсичность) и артериальная гипертензия 3-й степени тяжести соответственно.

Симптомы и признаки.

До сих пор опыт передозировки Уотриента ^ТМ ограничен.

Лечение.

Специфического антидота при передозировке пазопаниба нет. Используются обычные поддерживающие средства в зависимости от клинических показаний. Гемодиализ вряд ли будет способствовать улучшению элиминации пазопаниба, поскольку этот препарат существенно не экскретируется почками и в значительной степени связывается с белками плазмы крови.

Сводные данные, полученные в основном исследовании у пациентов с НКК (VEG105192, n=290), расширенном исследовании (VEG107769, n=71), вспомогательном исследовании фазы II (VEG102616, n=225) и рандомизированном III (VEG108844, n=557), были проанализированы в пределах общей оценки безопасности и переносимости пазопаниба (всего n=1149) у лиц с НКК.

Сводные данные, полученные в базовом исследовании у пациентов с саркомой мягких клеток (СМТ) (VEG110727, n=369) и вспомогательном исследовании фазы II (VEG20002, n=142), были проанализированы в пределах общей оценки безопасности и переносимости паза. популяция для оценки сохранности n=382) у лиц с СМТ.

Наиболее важными серьезными нежелательными реакциями, идентифицированными в исследованиях у пациентов с НКК или СМТ, были транзиторная ишемическая атака, ишемический инсульт, ишемия миокарда, инфаркт миокарда и инфаркт мозга, сердечная дисфункция, перфорация и фистулы в ШКТ пируэт» и кровоизлияние в легких, ЖКТ и головном мозге. Все нежелательные реакции возникали в

Смертельные явления, которые считались возможно связанными с пазопанибом, включали кровоизлияние в ЖКТ, кровоизлияние в легких/кровохарканье, отклонение показателей функции печени, перфорацию кишечника и ишемический инсульт.

Наиболее распространенные нежелательные реакции (возникли по меньшей мере у 10% пациентов) любой степени, которые были зарегистрированы в испытаниях у пациентов с НКК и СМТ: диарея, изменение цвета волос, гипопигментация кожи, эксфолиативная сыпь, гипертензия, тошнота, головная боль, усталость анорексия, рвота, дисгевзия, стоматит, уменьшение массы тела, боль, повышение уровней аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы.

Ниже приведены побочные реакции в соответствии с терминологией «система-орган-класс» MedDRA. Для классификации по частоте были использованы следующие условные обозначения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100,

Категории определены на основании абсолютной частоты побочных реакций по данным клинических исследований. Также оценивались послерегистрационные данные по безопасности и переносимости во всех клинических исследованиях пазопаниба и спонтанных сообщений. В пределах каждого системно-органного класса нежелательные реакции с аналогичной частотой представлены в порядке уменьшения серьезности.

Нежелательные реакции, связанные с лечением, зарегистрированными в исследованиях у пациентов с НКК (n=1149) или во время послерегистрационного применения

Нейтропения, тромбоцитопения и ладонно-подошвенный синдром чаще наблюдались у пациентов восточноазиатского происхождения.

Нежелательные реакции, связанные с лечением, зарегистрированными в исследованиях у пациентов с СМТ (n=382)

У пациентов восточноазиатского происхождения чаще наблюдали нейтропению, тромбоцитопению и синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

Отчет о подозреваемых нежелательных реакциях

Отчет о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это обеспечивает постоянный мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Специалистов сферы здравоохранения просят отчитываться о любых подозреваемых нежелательных реакциях через национальную систему отчетности (автоматизированная информационная система по фармаконадзора).

3 года.

Хранить при температуре ниже 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

По 30 таблеток в непрозрачном флаконе из полиэтилена высокой плотности белого цвета с полипропиленовой крышкой, имеющей защиту от детей. По 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

Глаксо Оперейшнс ЮК Лимитед, Великобритания/

Glaxo Operations UK Limited, Великобритания.

Глаксо Веллком С. А., Испания/

Glaxo Wellcome SA, Испания.