Торговое название | Зилт |
Действующие вещества | Клопидогрел |
Форма выпуска: | таблетки для внутреннего применения |
Способ применения: | Оральные |
Взаимодействие с едой: | Не имеет значения |
Температура хранения: | от 5°C до 25°C |
Чувствительность к свету: | Чувствительный |
Признак: | Импортный |
Происхождение: | Химический |
Рыночный статус: | Брендированный дженерик |
Производитель: | КРКА Д.Д. |
Страна производства: | Словения |
Заявитель: | КРКА |
Условия отпуска: | По рецепту |
Код АТС B Препараты, влияющие на кроветворение и кровь B01 Препараты, уменьшающие вязкость крови B01A Антитромботические средства B01AC Антиагреганты B01AC04 Клопидогрел |
Фармакодинамика. клопидогрел селективно угнетает связывание адф с рецептором на поверхности тромбоцита и последующую активацию комплекса гликопротеина (gp) iib/iiia под действием адф и таким образом тормозит агрегацию тромбоцитов. для образования активного ингибитора агрегации тромбоцитов необходима биотрансформация клопидогрела. клопидогрел также тормозит агрегацию тромбоцитов, индуцированную другими агонистами, путем блокирования повышения активности тромбоцитов высвобожденным адф. клопидогрел необратимо связывается с адф-рецепторами тромбоцитов. таким образом тромбоциты, взаимодействующие с клопидогрелом, повреждаются до конца их жизненного цикла, и нормальная функция тромбоцитов восстанавливается со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.
С первого дня применения клопидогрела в повторных суточных дозах 75 мг появляется существенное замедление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов; это действие прогрессивно усиливается и стабилизируется между 3-м и 7-м днем. При стабильном состоянии средний уровень торможения агрегации под действием суточной дозы 75 мг составляет 40–60%. После прекращения лечения влияние клопидогрела на агрегацию и продолжительность кровотечения исчезает, как правило, через 5 дней.
Фармакокинетика
Всасывание. После перорального приема разовой и многократных доз 75 мг/сут клопидогрел быстро всасывается. Средняя Cmax в плазме крови неизмененного клопидогрела (около 2,2–2,5 нг/мл после однократной дозы 75 мг перорально) достигалась примерно через 45 мин после приема. Абсорбция составляет не менее 50%, по данным экскреции метаболитов клопидогрела с мочой.
Распределение. Клопидогрел и основной (неактивный) метаболит, циркулирующий в крови, in vitro обратимо связываются с белками плазмы крови человека (98 и 94% соответственно). Эта связь остается ненасыщаемой in vitro в пределах широкого диапазона концентраций.
Метаболизм. Клопидогрел экстенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo существуют два основных пути его метаболизма: один происходит с участием эстераз и приводит к гидролизу с образованием неактивного производного карбоновой кислоты (которое составляет 85% всех метаболитов, циркулирующих в плазме крови), а к другому привлечены ферменты системы цитохрома P450. Сначала клопидогрел превращается в промежуточный метаболит 2-оксо-клопидогрел. В результате дальнейшего метаболизма 2-оксо-клопидогрела образуется тиоловое производное — активный метаболит. In vitro этот метаболический путь опосредован ферментами CYP 3A4, CYP 2C19, CYP 1A2 и CYP 2B6. Активный метаболит клопидогрела (тиоловое производное), который был выделен in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами в тромбоцитах, тем самым препятствуя агрегации тромбоцитов.
Выведение. Через 120 ч после приема внутрь меченного 14C-клопидогрела около 50% принятой дозы из организма человека выводилось с мочой и около 46% — с калом. После перорального приема разовой дозы 75 мг T½ клопидогрела составляет около 6 ч. T½ основного (неактивного) метаболита, циркулирующего в крови, составляет 8 ч после однократного и многократного применения препарата.
Фармакогенетика. CYP 2C19 участвует в образовании как активного метаболита, так и промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогрела. Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела и антитромбоцитарные эффекты, по данным измерения агрегации тромбоцитов ex vivo, отличаются в зависимости от генотипа CYP 2C19.
Аллель CYP 2C19*1 соответствует полностью функционирующему метаболизму, тогда как аллели CYP 2C19*2 и CYP 2C19*3 — нефункционирующему метаболизму. Аллели CYP 2C19*2 и CYP 2C19*3 ответственны за большинство аллелей, которые ослабляют функцию у пациентов европеоидной (85%) и монголоидной (99%) расы с пониженным метаболизмом. Другие аллели, ассоциированные с отсутствующим или ослабленным метаболизмом, встречаются значительно реже. К ним относятся CYP 2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациент с пониженным метаболизмом имеет два нефункциональных аллеля, как указано выше. Согласно опубликованным данным, генотипы CYP 2C19, которые соответствуют сниженному метаболизму, встречаются у 2% пациентов европеоидной расы, 4% пациентов негроидной расы и 14% пациентов китайской национальности. Сейчас существуют тесты, которые позволяют определить генотип CYP 2C19.
Особые категории пациентов. Концентрации основного циркулирующего метаболита в плазме крови при применении 75 мг клопидогрела ниже у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек (клиренс креатинина 5–15 мл/мин) по сравнению с лицами с заболеванием почек средней тяжести (клиренс креатинина 30–60 мл/мин) и со здоровыми лицами. Угнетение АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов ниже (25%), чем у здоровых лиц, увеличение продолжительности кровотечения такое же, как у здоровых лиц, применяющих 75 мг клопидогрела в сутки.
Нарушение функции почек. После регулярного применения 75 мг клопидогрела в сутки пациентами с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 5–15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов менее выраженное, а время кровотечения увеличивается почти так же, как и у здоровых лиц, получающих 75 мг клопидогрела в сутки.
Нарушение функций печени. После регулярного применения 75 мг клопидогрела в сутки в течение 10 дней пациентами с тяжелыми нарушениями функции печени ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов такое же, как и у здоровых пациентов.
Расовая принадлежность. Распространенность аллелей CYP 2C19, которые вызывают промежуточную и слабую метаболическую активность CYP 2C19, отличается в зависимости от расовой/этнической принадлежности (см. Фармакогенетика).
Профилактика проявлений атеротромбоза у взрослых:
Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических событий при фибрилляции предсердий. Клопидогрел в комбинации с АСК показан взрослым пациентам с фибрилляцией предсердий, которые имеют по меньшей мере один фактор риска возникновения сосудистых событий, у которых существуют противопоказания к лечению антагонистами витамина К и которые имеют низкий риск возникновения кровотечений, для профилактики атеротромботических и тромбоэмболических событий, в том числе инсульта.
Клопидогрел назначают в дозе 75 мг 1 раз в сутки, независимо от приема пищи.
У пациентов с острым коронарным синдромом:
У пациентов с фибрилляцией предсердий клопидогрел следует применять в однократной суточной дозе 75 мг. Вместе с клопидогрелом следует начать и продолжать применение АСК (в дозе 75–100 мг/сут) (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
В случае пропуска приема дозы:
Нарушение функции почек. Терапевтический опыт у пациентов с нарушением функции почек ограничен.
Нарушение функции печени. Терапевтический опыт применения у пациентов с умеренным нарушением функции печени в связи с возможностью появления геморрагического диатеза ограничен.
Повышенная чувствительность к действующему веществу или другим компонентам препарата; тяжелое нарушение функции печени; острое кровотечение (например пептическая язва или внутричерепное кровоизлияние).
Клинически значимые побочные реакции, наблюдаемые в исследованиях caprie, cure, clarity и commit и active-a, указаны ниже. в исследовании caprie действие клопидогрела в дозе 75 мг/сут сравнивалось с действием аск в дозе 325 мг/сут независимо от возраста, пола и расы пациентов. кроме данных клинических исследований, учитывались данные о побочных реакциях при применении препарата в клинической практике.
Кровотечение является найболее частой побочной реакцией, о которой сообщали как в клинических исследованиях, так и на протяжении постмаркетингового опыта, наиболее часто на протяжении первого месяца лечения.
Во время исследования CAPRIE у пациентов, получающих клопидогрел или AСК, общая частота появления любого кровотечения составляла 9,3%. Частота возникновения тяжелых случаев кровотечений была одинаковой для клопидогрела и АСК.
В исследовании CURE не отмечено повышения частоты возникновения незначительных кровотечений при применении комбинации клопидогрел + АСК в течение 7 дней после проведения операции аортокоронарного шунтирования у пациентов, прекративших лечение более чем за 5 дней до хирургического вмешательства. У пациентов, которые продолжали лечение в течение 5 дней до операции аортокоронарного шунтирования, частота возникновения этого явления составила 9,6% в группе клопидогрел + АСК и 6,3% — в группе плацебо + АСК.
Во время исследования CLARITY отмечено общее увеличение кровотечений в группе приема клопидогрела + AСК против группы приема плацебо + AСК. Частота появления значительных кровотечений была подобной для всех групп. Это значение было устойчивым в подгруппах больных, которые отличались по исходным параметрам и типом фибринолитического или гепаринового лечения.
Во время исследования COMMIT общая частота нецеребральных тяжелых кровотечений или церебральных кровоизлияний была низкой и подобной в обеих группах.
В исследовании ACTIVE-А частота возникновения значительных кровотечений была выше в группе, получавшей клопидогрел + АСК, по сравнению с группой, получавшей плацебо + АСК (6,7% против 4,3%). В обеих группах значительные кровотечения были преимущественно экстракраниального происхождения (5,3% — в группе клопидогрел + АСК, 3,5% — в группе плацебо + АСК), в основном желудочно-кишечные кровотечения (3,5% против 1,8%). Наблюдалось увеличение количества внутричерепных кровотечений в группе клопидогрел + АСК по сравнению с группой плацебо + АСК (1,4% против 0,8% соответственно). Между этими группами не выявлено статистически достоверной разницы в частоте возникновения летальных кровотечений (1,1% — в группе клопидогрел + АСК и 0,7% — в группе плацебо + АСК), а также геморрагического инсульта (0,8 и 0,6% соответственно).
Побочные эффекты, которые отмечены при дальнейшем применении препарата
Со стороны системы крови и лимфатической системы: тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия, нейтропения, включая тяжелую нейтропению; тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, гранулоцитопения, анемия, приобретенная гемофилия.
Со стороны иммунной системы: сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции, перекрестная гиперчувствительность между тиенопиридинами (такими как тиклопидин, прасугрель).
Со стороны психики: галлюцинации, спутанность сознания.
Со стороны нервной системы: внутричерепные кровотечения (в некоторых случаях — с летальным исходом), головная боль, парестезии, головокружение, изменение вкуса.
Со стороны органа зрения: кровотечение в области глаза (конъюнктивы, окулярное, ретинальное).
Со стороны органа слуха и лабиринта: головокружение.
Со стороны сосудов: гематома, тяжелое кровоизлияние, кровотечение из операционной раны, васкулит, артериальная гипотензия.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной полости и средостения: носовое кровотечение, кровотечения респираторного пути (кровохарканье, легочные кровотечения), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, эозинофильная пневмония.
Со стороны пищеварительной системы: желудочно-кишечные кровотечения, диарея, боль в животе, диспепсия, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм, ретроперитонеальное кровоизлияние, желудочно-кишечные и ретроперитонеальные кровотечения с летальным исходом, панкреатит, колит (в частности язвенный или лимфоцитарный), стоматит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: острое нарушение функций печени, гепатит, аномальные результаты показателей функции печени.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: подкожное кровоизлияние, сыпь, зуд, внутрикожные кровоизлияния (пурпура), буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, мультиформная эритема), ангионевротический отек, эритематозная сыпь, крапивница, медикаментозный синдром гиперчувствительности, медикаментозные высыпания с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), экзема, плоский лишай.
Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: костно-мышечные кровоизлияния (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: гематурия, гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови.
Общие нарушения: лихорадка.
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: удлинение времени кровотечения, уменьшение количества нейтрофилов и тромбоцитов.
Кровотечение и гематологические расстройства. из-за риска развития кровотечения и гематологических побочных эффектов следует немедленно провести развернутый анализ крови и/или другие соответствующие тесты, если во время применения препарата наблюдаются симптомы, свидетельствующие о возможности кровотечения (см. побочные эффекты). как и другие антитромбоцитарные средства, клопидогрел следует с осторожностью применять у пациентов с повышенным риском кровотечения вследствие травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также в случае применения пациентами аск, гепарина, ингибиторов гликопротеина iib/iiiа или нпвп, включая ингибиторы цог-2. необходимо внимательно следить за проявлениями симптомов кровотечения, в том числе скрытого кровотечения, особенно в первые недели лечения и/или после инвазивных процедур на сердце и хирургических вмешательств. одновременное применение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку это может усилить интенсивность кровотечений (см. взаимодействия).
В случае планового хирургического вмешательства, которое временно не требует применения антитромбоцитарных средств, лечение клопидогрелом следует прекратить за 7 дней до операции. Пациент должен сообщить врачу (в том числе стоматологу) о том, что он принимает клопидогрел, перед назначением ему любой операции или перед применением нового лекарственного средства. Клопидогрел удлиняет продолжительность кровотечения, поэтому его следует осторожно применять у пациентов с повышенным риском кровотечения (особенно желудочно-кишечного и внутриглазного).
Больных следует предупредить, что во время лечения клопидогрелом (отдельно или в комбинации с АСК) кровотечение может останавливаться позже, чем обычно, и что они должны сообщать врачу о каждом случае необычного (по локализации или продолжительности) кровотечения.
ТТП. Очень редко наблюдались случаи ТТП после применения клопидогрела, иногда даже после его кратковременного применения. ТТП проявляется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией с неврологическими проявлениями, почечной дисфункцией или лихорадкой. ТТП является потенциально опасным состоянием, которое может приводить к летальному исходу и поэтому требует немедленного лечения, в том числе проведения плазмафереза.
Недавно перенесенный ишемический инсульт. Из-за недостаточности данных не рекомендуется назначать клопидогрел в первые 7 дней после острого ишемического инсульта.
Цитохром Р450 2С19 (CYP 2C19). Фармакогенетика: у пациентов с генетически сниженной функцией CYP 2C19 наблюдается сниженная концентрация активного метаболита клопидогрела в плазме крови и менее выраженный антитромбоцитарный эффект. Сейчас существуют тесты, которые позволяют выявить генотип CYP 2C19 у пациента.
Поскольку клопидогрел превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP 2C19, применение препаратов, снижающих активность этого фермента, вероятнее всего, приведет к снижению концентрации активного метаболита клопидогрела в плазме крови. Однако клиническое значение этого взаимодействия не выяснено. Поэтому в качестве меры предупреждения следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP 2C19.
Аллергические перекрестные взаимодействия. Пациентов следует проверить на предмет наличия в анамнезе гиперчувствительности к другим тиенопиридинам (тиклопидин, прасугрель), потому что поступали сообщения о перекрестной аллергии между тиенопиридинами (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Пациенты, которые в прошлом имели в анамнезе аллергические реакции и/или гематологические реакции на один тиенопиридин, могут иметь повышенный риск развития той же или другой реакции на другой тиенопиридин. Мониторинг на перекрестную реактивность рекомендуется.
Нарушение функции почек. Терапевтический опыт применения клопидогрела у пациентов с почечной недостаточностью ограничен, поэтому таким больным препарат следует назначать с осторожностью.
Нарушение функции печени. Опыт применения препарата у пациентов с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен, поэтому таким больным клопидогрел следует назначать с осторожностью.
Вспомогательные вещества. Зилт содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушение мальабсорбции глюкозы-галактозы, не следует принимать этот препарат.
Зилт содержит масло касторовое гидрогенизированное, которое может вызвать нарушение функции желудка и диарею.
Применение в период беременности и кормления грудью. Из-за отсутствия клинических данных применение клопидогрела в период беременности нежелательно (меры предосторожности).
Неизвестно, экскретируется ли клопидогрел в грудное молоко. Поэтому при лечении клопидогрелом грудное вскармливание следует прекратить.
Не выявлено отрицательного влияния клопидогрела на фертильность лабораторных животных.
Дети. Безопасность и эффективность применения клопидогрела у детей и подростков не изучались.
Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Клопидогрел не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами.
Пероральные антикоагулянты. одновременное применение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усилить интенсивность кровотечения. хотя применение клопидогрела в дозе 75 мг/сут не изменяет фармакокинетический профиль s-варфарина или международное нормализованное отношение (мно) у пациентов, которые в течение длительного времени получают лечение варфарином, одновременное применение клопидогрела и варфарина повышает риск кровотечения через влияние на гемостаз.
Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa. Клопидогрел следует с осторожностью назначать пациентам с повышенным риском кровотечения из-за травм, хирургического вмешательства или других патологических состояний, при которых одновременно применяют ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa.
АСК. АСК не изменяет ингибирующее действие клопидогрела на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, но клопидогрел усиливает действие АСК на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Однако одновременное применение 500 мг АСК 2 раза в сутки в течение 1 дня не вызывало значимого увеличения времени кровотечения, удлиненного вследствие приема клопидогрела. Поскольку возможно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом и АСК с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности. Несмотря на это, существует опыт одновременного применения клопидогрела и АСК продолжительностью до 1 года.
Гепарин. Поскольку возможно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом и гепарином с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности.
Тромболитические средства. Безопасность одновременного применения клопидогрела, фибриноспецифических или фибринонеспецифических тромболитических агентов и гепарина исследована у больных с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимого кровотечения была аналогична наблюдаемой при одновременном применении тромболитических препаратов и гепарина с АСК.
НПВП. Одновременное применение клопидогрела и напроксена увеличивало количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Однако до сих пор не выяснено, возрастает ли риск желудочно-кишечных кровотечений при применении со всеми НПВП. Поэтому необходима осторожность при одновременном применении НПВП, в частности ингибиторов ЦОГ-2, с клопидогрелом.
Одновременное применение других препаратов. Поскольку клопидогрел превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP 2C19, применение препаратов, снижающих активность этого фермента, вероятнее всего, приведет к снижению концентрации активного метаболита клопидогрела в плазме крови. Клиническое значение этого взаимодействия не выяснено. Поэтому в качестве меры предупреждения следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP 2C19 (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика).
К препаратам, которые подавляют активность CYP 2C19, относятся омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин и хлорамфеникол.
Ингибиторы протонной помпы. Омепразол в дозе 80 мг 1 раз в сутки при одновременном применении с клопидогрелом или в пределах 12 ч между приемами этих препаратов снижал концентрацию активного метаболита в крови на 45% (нагрузочная доза) и 40% (поддерживающая доза). Это снижение сопровождалось уменьшением подавления агрегации тромбоцитов на 39% (нагрузочная доза) и 21% (поддерживающая доза). Ожидается, что в аналогичное взаимодействие с клопидогрелом вступает и эзомепразол.
В качестве меры предупреждения не следует одновременно с клопидогрелом применять омепразол или эзомепразол (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Менее выраженное снижение концентраций метаболита в крови отмечено при применении пантопразола или лансопразола.
При одновременном применении пантопразола в дозе 80 мг 1 раз в сутки концентрации активного метаболита в плазме крови снижались. Это снижение сопровождалось уменьшением среднего показателя угнетения агрегации тромбоцитов. Данные результаты указывают на возможность одновременного применения клопидогрела и пантопразола.
Нет доказательств того, что другие лекарственные средства, которые уменьшают выработку кислоты в желудке, такие как, например, Н2-блокаторы (за исключением циметидина, который является ингибитором CYP 2C9) или антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогрела.
Комбинация с другими лекарственными средствами. Не сообщалось о клинически значимом фармакодинамическом взаимодействии при применении клопидогрела с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами. Кроме того, фармакодинамическая активность клопидогрела осталась практически неизменной при одновременном применении с фенобарбиталом, циметидином и эстрогеном.
Фармакокинетические свойства дигоксина или теофиллина не изменялись при одновременном применении с клопидогрелом.
Антацидные средства не влияли на уровень абсорбции клопидогрела.
Карбоксильные метаболиты клопидогрела могут угнетать активность цитохрома Р450 2С9. Это может потенциально повышать уровни в плазме крови таких лекарственных средств, как фенитоин и толбутамид, и НПВП, которые метаболизируются с помощью цитохрома Р450 2С9. Несмотря на это, сообщалось, что фенитоин и толбутамид можно безопасно применять одновременно с клопидогрелом.
Пациенты, которые применяли одновременно с клопидогрелом другие препараты, включая диуретики, блокаторы β-адренорецепторов, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, средства, снижающие уровень ХС, коронарные вазодилататоры, антидиабетические средства (включая инсулин), противоэпилептические средства и антагонисты GPIIb/IIIa, не имели клинически значимых побочных реакций.
Клопидогрела может привести к удлинению времени кровотечения с последующими осложнениями. лечение симптоматическое. специального антидота для клопидогрела не существует. при необходимости немедленной коррекции удлиненного времени кровотечения, действие клопидогрела можно устранить путем трансфузии тромбоцитарной массы.
При температуре не выше 30 °с.
Описание препарата Зилт табл. п/о 75мг №28 на этой странице — упрощенная авторская версия сайта apteka911, созданная на основании инструкции/ий по применению. Перед приобретением или использованием препарата вы должны проконсультироваться с врачом и ознакомиться с оригинальной инструкцией производителя (прилагается к каждой упаковке препарата).
Информация о препарате предоставлена исключительно с ознакомительной целью и не должна быть использована как руководство к самолечению. Только врач может принять решение о назначении препарата, а также определить дозы и способы его применения.
Действующее вещество: клопидогрел в виде клопидогреля гидросульфата;
1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 75 мг клопидогреля в виде клопидогреля гидросульфата;
Вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный, макрогол 6000, масло касторовое гидрогенизированное
Оболочка:Гипромеллоза, титана диоксид (E 171), железа оксид красный (E 172), тальк, пропиленгликоль.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства: круглые, розового цвета, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Антитромботические средства. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, за исключением гепарина. Клопидогрел. АТХ В01A С04.
Фармакологические.
Клопидогрел селективно подавляет связывание аденозиндифосфату (АДФ) с рецептором на поверхности тромбоцитов и последующую активацию комплекса GP IIb / IIIa под действием АДФ и, таким образом, подавляет агрегацию тромбоцитов. Для образования активного ингибитора агрегации тромбоцитов необходима биотрансформация клопидогреля. Клопидогрел также подавляет агрегацию тромбоцитов, индуцированную другими агонистами, путем блокирования повышения активности тромбоцитов освобожденным АДФ. Клопидогрел необратимо связывается с АДФ-рецепторами тромбоцитов. Таким образом, тромбоциты, вошедшие во взаимодействие с клопидогрелем, повреждаются до конца их жизненного цикла, и нормальная функция тромбоцитов восстанавливается со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.
С первого дня применения в повторных суточных дозах 75 мг оказывается существенное замедление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов; это действие прогрессивно усиливается и стабилизируется между 3 и 7 днями. При стабильном состоянии средний уровень угнетения агрегации под действием суточной дозы 75 мг составляет от 40% до 60%. Агрегация тромбоцитов и срок кровотечения возвращаются к исходному уровню в среднем через 5 дней после прекращения лечения.
Всасывания. После повторного приема внутрь в дозе 75 мг в сутки клопидогрел быстро абсорбируется. Максимальная концентрация в плазме крови неизмененного клопидогреля (около 2,2-2,5 нг / мл после однократной дозы 75 мг перорально) достигались примерно через 45 мин после применения дозы. Абсорбция составляет не менее 50%, исходя из уровня метаболитов клопидогреля, которые выводятся с мочой.
Распределение. Клопидогрел и основной (неактивный) метаболит, циркулирующий в крови, in vitro обратимо связываются с белками плазмы крови человека (98% и 94% соответственно). Эта связь остается ненасыщаемой in vitro в пределах широкого диапазона концентраций.
Метаболизм. Клопидогрел экстенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo существует два основных пути его метаболизма: один происходит с участием эстераз и приводит к гидролизу с образованием неактивного производного карбоновой кислоты (которое составляет 85% от всех метаболитов, циркулирующих в плазме крови), а в другой вовлечены ферменты системы цитохрома P450. Сначала клопидогрел превращается в промежуточный метаболит 2-оксо-клопидогрел. В результате дальнейшего метаболизма 2-оксо-клопидогреля образуется тиоловый производная - активный метаболит. Этот активный метаболит образуется преимущественно с помощью фермента CYP2C19, с участием нескольких других ферментов системы CYP, таких как CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный метаболит клопидогреля (тиоловый производная), который был выделен in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами на тромбоцитах, тем самым препятствуя агрегации тромбоцитов.
Вывод. Через 120 часов после применения пероральной дозы меченого 14 C-клопидогреля у человека примерно 50% препарата выводится с мочой и около 46% из калом в течение. После приема внутрь разовой дозы 75 мг период полувыведения клопидогреля составляет около 6:00. Период полувыведения основного (неактивного) метаболита, циркулирующего в крови, составляет 8:00 после однократного и повторного применения.
Фармакогенетика. CYP2C19 участвует в образовании как активного метаболита, так и промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогреля. Фармакокинетика активного метаболита клопидогреля и антитромбоцитарные эффекты, по данным измерения агрегации тромбоцитов ex vivo, различаются в зависимости от генотипа CYP2C19.
Аллель CYP2C19 * 1 соответствует полностью функционирующем метаболизма, тогда как аллели CYP2C19 * 2 и CYP2C19 * 3 соответствуют нефункционирующем метаболизма. Аллели CYP2C19 * 2 и CYP2C19 * 3 составляют большинство аллелей у пациентов европеоидной (85%) и монголоидной (99%) рас с пониженным метаболизмом. Другие аллели, ассоциированные с отсутствующим или ослабленным метаболизмом, встречаются значительно реже. К ним относятся CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 и * 8. Пациент с пониженным метаболизмом имеет два нефункциональных аллели, как указано выше. Согласно опубликованным данным генотипы CYP2C19, которые соответствуют пониженном метаболизма, встречаются у 2% пациентов европеоидной расы, 4% пациентов негроидной расы и 14% пациентов китайской национальности. Сейчас существуют тесты, которые позволяют определить генотип CYP2C19.
Не было выявлено существенных различий в показателях концентрации активного метаболита в крови и средних показателях подавление агрегации тромбоцитов (ПАО) между лицами с сверхбыстрым, интенсивным и промежуточным метаболизмом. У лиц с пониженным метаболизмом концентрация активного метаболита в крови уменьшилось на 63-71% по сравнению с лицами с интенсивным метаболизмом. После применения режима дозирования 300 мг / 75 мг антитромбоцитарные эффекты у лиц с пониженным метаболизмом были менее выраженными, при этом средний показатель ПАО (5 мкм АДФ) составил 24% (24 часа) и 37% (день 5) по сравнению с ПАО 39% (24 часа) и 58% (день 5) у лиц с интенсивным метаболизмом и 37% (24 часа) и 60% (день 5) у лиц с промежуточным метаболизмом. Когда лицам с пониженным метаболизмом применяли режим дозирования 600 мг / 150 мг, концентрация активного метаболита в крови была выше, чем при применении режима дозирования 300 мг / 75 мг. Кроме того, показатели ПАО составляли 32% (24 часа) и 61% (день 5), которые были выше, чем у лиц с пониженным метаболизмом, получавших дозы 300 мг / 75 мг, и подобными показателей, полученных в других группах, выделенных в зависимости от типа метаболизма CYP2C19, при применении режима дозирования 300 мг / 75 мг. По результатам исследований клинических эффектов надлежащий режим дозирования для этой группы пациентов не был определен.
Аналогично результатов, приведенных выше, в мета 6 исследований с учетом показателей равновесного состояния 335 пациентов, получавших клопидогрел, было продемонстрировано, что концентрация активного метаболита в крови уменьшилось на 28% у лиц с промежуточным метаболизмом и на 72% у лиц с пониженным метаболизмом; ингибирование агрегации тромбоцитов (5 мкм АДФ) также уменьшилось, при этом разница в показателях ПАО составила 5,9% и 21,4% соответственно по сравнению с лицами с интенсивным метаболизмом.
Влияние генотипа CYP2C19 на клинические результаты у пациентов, получавших клопидогрел, в ходе проспективных рандомизированных контролируемых испытаний не изучался. Однако был проведен целый ряд ретроспективных анализов для оценки этого эффекта у пациентов, получавших клопидогрел, для которых существуют результаты генотипирования: CURE (n = 2721), CHARISMA (N = 2428), CLARITY-ТИМI 28 (n = 227), TRITON -T1MI 38 (n = 1477), и ACTIVE-A- (n = 601). Кроме того, существуют результаты нескольких опубликованных когортных исследований.
В ходе анализа TRITON-TIMI 38 и 3 когортных исследований (Collet, Sibbing, Giusti) комбинированная группа, состоящая из лиц с промежуточным и сниженным метаболизмом, имела значительно более высокую частоту возникновения сердечно-сосудистых событий (летальный исход, инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоза стентов, чем лица с интенсивным метаболизмом.
В ходе анализа CHARISMA и одного когортного исследования (Simon) у лиц с пониженным метаболизмом наблюдалась повышенная частота возникновения событий по сравнению с лицами с интенсивным метаболизмом.
В анализах CURE, CLARITY, ACTIVE-A и в одном из когортных исследований (Trenk) частота возникновения сердечно-сосудистых событий достоверно не зависела от особенностей метаболизма.
Ни один из этих анализов не включал достаточного количества пациентов для того, чтобы можно было выявить разницу в клинических результатах у пациентов с пониженным метаболизмом.
Особые категории пациентов.
Фармакокинетика активного метаболита клопидогреля не исследовались в нижеприведенных особых категорий пациентов.
Нарушение функции почек. После регулярного применения 75 мг клопидогреля в сутки у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 5-15 мл / в минуту) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов менее выраженное (25%) по сравнению с таким же эффектом у здоровых добровольцев, а время кровотечения удлиненный почти так же, как и у здоровых добровольцев, получающих 75 мг клопидогреля в сутки. Клиническая переносимость была хорошей у всех пациентов.
Нарушение функции печени. После регулярного применения 75 мг клопидогреля в сутки в течение 10 дней пациентами с тяжелыми нарушениями функции печени ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов такое же, как и у здоровых пациентов.
Расовая принадлежность. Распространенность аллелей CYP2C19, которые вызывают промежуточную и слабую метаболическую активность CYP2C19, отличается в зависимости от расовой / этнической принадлежности (см. «Фармакогенетика»).
Доклинические данные по безопасности. Побочными эффектами, чаще всего наблюдались во время доклинических исследований на животных, были изменения со стороны печени. Они появлялись при введении доз, почти в 25 раз превышали терапевтическую дозу 75 мг клопидогреля в сутки у человека, и были следствием действия препарата на ферменты, участвующие в печеночном метаболизме. При применении в терапевтических дозах клопидогреля у человека никакого влияния на ферменты, участвующие в печеночном метаболизме, не наблюдалось.
При введении высоких доз клопидогреля животным наблюдалась плохая желудочная переносимость препарата (возникал гастрит, эрозивно поражения желудка и / или рвота).
При введении клопидогреля мышам в течение 78 недель и крысам в течение 104 недель в дозах до 77 мг/кг в сутки (что почти в 25 раз превышали терапевтическую дозу 75 мг клопидогреля в сутки у человека) не получено никаких доказательств канцерогенного действия препарата.
Был проведен целый ряд исследований генотоксичности клопидогреля в условиях in vitro и in vivo, однако они не обнаружили ни одной генотоксического действия препарата.
Клопидогрел не влиял на репродуктивную функцию самцов и самок крыс, а также не оказывал тератогенного действия ни у крыс, ни у кроликов. При введении самкам крыс в период лактации клопидогрел приводил к незначительной задержке развития потомства. Специальные фармакокинетические исследования по радиоактивно меченым клопидогрелем доказали, что исходное вещество и его метаболиты проникают в грудное молоко. Следовательно, нельзя исключать как непосредственного влияния препарата на потомство (незначительная токсическое действие), так и опосредованного воздействия (вследствие ухудшения вкусовых качеств молока).
Вторичная профилактика проявлений атеротромбоза у взрослых пациентов:
· Перенесших инфаркт миокарда (начало лечения в сроки от нескольких дней до 35 дней после возникновения), ишемический инсульт (начало лечения в сроки от 7 дней, но не позднее чем через 6 месяцев после возникновения) или в которых диагностировано заболевание периферических артерий (поражение артерий и атеротромбозом сосудов нижних конечностей);
· С острым коронарным синдромом:
- без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым установили стент после чрескожной коронарной ангиопластики - в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (AСК)
- с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, - у пациентов, получающих стандартное медикаментозное лечение и которым показана тромболитическая терапия, в сочетании с AСК.
Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических событий при фибрилляции предсердий. Клопидогрел в комбинации с АСК показан взрослым пациентам с фибрилляцией предсердий, которые имеют по меньшей мере один фактор риска возникновения сосудистых событий, в которых существуют противопоказания к лечению антагонистами витамина К (АВК) и которые имеют низкий риск возникновения кровотечений, для профилактики атеротромботических и тромбоэмболических событий, в том числе инсульта.
Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому компоненту препарата. Тяжелое нарушение функции печени. Острая патологическая кровотечение (например, язва или внутричерепное кровоизлияние).
Пероральные антикоагулянты одновременное применение клопидогреля с оральными коагулянтами не рекомендуется, поскольку может увеличиться интенсивность кровотечений. Хотя применение клопидогреля в дозе 75 мг в сутки не изменяет фармакокинетический профиль S-варфарина или международное нормализованное отношение (МЧС) у пациентов, которые в течение длительного времени получают лечение варфарином, одновременное применение клопидогреля и варфарина увеличивает риск кровотечения из-за существования независимого влияния на гемостаз.
Лекарственные средства, применение которых сопровождается повышением риска кровотечений. Через потенциальный аддитивный эффект существует повышенный риск геморрагических осложнений, поэтому одновременное применение таких лекарственных средств с клопидогрелем требует осторожности (см. Раздел «Особенности применения»).
Ингибиторы гликопротеина IIb / IIIa: клопидогрел следует с осторожностью назначать пациентам, которые применяют ингибиторы гликопротеина IIb / IIIa.
Ингибиторы обратного захвата серотонина (ИОЗС). ИОЗС влияют на активацию тромбоцитов и увеличивают риск кровотечения, поэтому одновременное применение ИОЗС с клопидогрелем следует проводить с осторожностью.
Ацетилсалициловая кислота (AСК): ацетилсалициловая кислота не изменяет индуцированную аденозиндифосфатом (АДФ) агрегацию тромбоцитов вследствие введения клопидогреля, но клопидогрел усиливает действие ацетилсалициловой кислоты на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Однако одновременное применение 500 мг AСК 2 раза в сутки в течение одного дня не вызывает значительного увеличения времени кровотечения, удлиненного вследствие применения клопидогреля. Поскольку возможна фармакодинамическая взаимодействие между клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности. Однако есть сообщения, что клопидогрел и АСК применяли параллельно в течение периода до 1 года.
Гепарин:Поскольку возможна фармакодинамическая взаимодействие между клопидогрелом и гепарином с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности.
Тромболитические средства: безопасность сопутствующего применения клопидогреля, фибрин-специфических или фибрин-неспецифических тромболитиков и гепарина оценивали при участии пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота появления клинически значимого кровотечения была подобной частоте появления, которая наблюдалась при одновременном применении тромболитических средств и гепарина с AСК.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): одновременное применение клопидогреля и напроксена увеличивает количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Однако до сих пор не выяснено, возрастает риск желудочно-кишечного кровотечения при применении со всеми НПВП. Поэтому необходима осторожность при одновременном применении НПВП, в частности ингибиторов циклооксигеназы - 2 (ЦОГ-2), с клопидогрелем.
Одновременное применение других препаратов. Поскольку клопидогрел превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, то применение препаратов, снижающих активность этого фермента, скорее всего, приведет к снижению концентрации активного метаболита клопидогреля в плазме крови. Клиническое значение этого взаимодействия не выяснено. Поэтому в качестве меры пресечения следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP2C19 (см. Разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).
К препаратам, которые являются сильными и умеренными ингибиторами CYP2C19, относятся омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, карбамазепин и эфавиренз.
Ингибиторы протонной помпы (ИПП). Омепразол в дозе 80 мг 1 раз в сутки, при одновременном применении с клопидогрелом или в пределах 12:00 между приложениями этих двух препаратов, снижал концентрацию активного метаболита в крови на 45% (нагрузочная доза) и 40% (поддерживающая доза). Это снижение сопровождалось уменьшением подавление агрегации тромбоцитов на 39% (нагрузочная доза) и 21% (поддерживающая доза). Ожидается, что в аналогичную взаимодействие с клопидогрелем вступать и эзомепразол. В качестве меры пресечения не следует одновременно с клопидогрелем применять омепразол или эзомепразол (см. Раздел «Особенности применения»).
Менее выраженное снижение концентрации метаболита в крови наблюдалось при применении пантопразола или лансопразола.
При одновременном применении пантопразола в дозе 80 мг 1 раз в сутки концентрации активного метаболита в плазме уменьшились на 20% (нагрузочная доза) и на 14% (поддерживающая доза). Это снижение сопровождалось уменьшением среднего показателя подавление агрегации тромбоцитов на 15% и 11% соответственно. Полученные результаты указывают на возможность одновременного применения клопидогреля и пантопразола.
Нет доказательств того, что другие лекарственные средства, уменьшающие выработку кислоты в желудке, такие как Н2 - блокаторы или антациды, влияют на антитромбоцитарные активность клопидогреля.
Комбинированная терапия с другими лекарственными средствами: ни клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при одновременном применении клопидогреля с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами не наблюдалось. Кроме того, на фармакодинамическом активность клопидогреля одновременное применение фенобарбитала, циметидина или эстрогенов практически не повлияло.
Фармакокинетика дигоксина или теофиллина не менялась при одновременном применении с клопидогрелом. Антациды не влияли на уровень абсорбции клопидогреля. Карбоксильные метаболиты клопидогреля могут подавлять активность цитохрома P450 2C9.
ФенИтоИнИ толбутамид, которые метаболизируются с помощью цитохрома P450 2C9, можно безопасно применять одновременно с клопидогрелом.
Лекарственные средства, которые являются субстратами фермента CYP2C8. Было показано, что клопидогрел увеличивает экспозицию репаглинида у здоровых добровольцев. Исследования in vitro показали, что это увеличение экспозиции репаглинида обусловлено ингибированием фермента CYP2C8 глюкуроновой метаболит клопидогреля. Учитывая риск увеличения концентраций в плазме крови одновременное применение клопидогреля и лекарственных средств, которые выводятся из организма преимущественно с помощью метаболизма, опосредованного ферментом CYP2C8 (например, репаглинид, паклитаксел), требует осторожности.
За исключением информации о взаимодействии со специфическими лекарственными средствами, приведенной выше, данных по взаимодействию клопидогреля с лекарственными средствами, которые обычно назначают больным атеротромбозом, нет. Однако пациенты, которые принимали участие в клинических исследованиях клопидогреля, применяли другие препараты, включая диуретики, бета-блокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, средства, снижающие уровень холестерина, коронарные вазодилататоры, противодиабетические средства (включая инсулин), противоэпилептические средства и антагонисты GPIIb / IIIa, без признаков клинически значимого побочного действия.
Значительно меньше экспозиция активного метаболита клопидогреля и снижение ингибирования тромбоцитов было продемонстрировано у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших антиретровирусную терапию (АРТ), усиленную ритонавиром или кобистатом). Несмотря на то, что клиническая значимость этих данных является неопределенной, поступили спонтанные сообщения о ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших усиленную АРТ и пережили повторные окклюзионные события после устранения обструкции или перенесли тромботические явления через нагрузочную схему лечения клопидогрелем. Экспозиция клопидогреля и среднее ингибирования тромбоцитов могут уменьшаться при одновременном применении ритонавира. Поэтому одновременное применение клопидогреля с усиленным АРТ не рекомендуется.
Кровотечение и гематологические расстройства. Из-за риска развития кровотечения и гематологических побочных действий следует немедленно провести развернутый анализ крови и / или другие соответствующие тесты, если при применении лекарственного средства наблюдаются симптомы, свидетельствующие о возможности кровотечения (см. Раздел «Побочные реакции»). Как и другие антитромботические средства, клопидогрел следует осторожно применять пациентам с повышенным риском кровотечения вследствие травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также в случае применения пациентами АСК, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb / IIIа или нестероидных противовоспалительных препаратов, включая ингибиторы ЦОГ-2 , ингибиторы обратного захвата серотонина (ИОЗС) или другие лекарственные средства, такие как пентоксифиллин, применение которых сопровождается повышением риска геморрагических явлений. Необходимо внимательно следить за проявлениями у пациентов симптомов кровотечения, в том числе скрытого кровотечения, особенно в первые недели лечения и / или после инвазивных процедур на сердце и хирургических вмешательств. Одновременное применение клопидогреля с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку это может усилить интенсивность кровотечений (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
В случае планового хирургического вмешательства, временно требует применения антитромботических средств, лечение клопидогрелем следует прекратить за 7 дней до операции. Пациентам следует сообщать врачу (в т. Ч. Стоматолога) о том, что они применяют клопидогрел, перед назначением им любой операции или перед применением нового лекарственного средства. Клопидогрел удлиняет продолжительность кровотечения, поэтому его следует осторожно применять пациентам с повышенным риском кровотечения (особенно желудочно-кишечного и внутриглазной).
Пациентов следует предупредить, что во время лечения клопидогрелем (отдельно или в комбинации с АСК) кровотечение может останавливаться позже, чем обычно, и что они должны сообщать врачу о каждом случае необычного (по месту или длительности) кровотечения.
Приобретенная гемофилия. Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии после применения клопидогреля. В случае подтвержденного изолированного увеличения АЧТВ (активированного частичного тромбопластинового времени), что сопровождается или не сопровождается кровотечением, нужно рассмотреть вопрос о диагностировании приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны находиться под наблюдением врача и получать лечение; применения клопидогреля следует прекратить.
Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП). Очень редко наблюдались случаи тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) после применения клопидогреля, иногда даже после его кратковременного применения. ТТП проявляется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией с неврологическими проявлениями, почечной дисфункцией или лихорадкой. ТТП является потенциально опасным состоянием, которое может привести к летальному исходу, и поэтому требует немедленного лечения, в том числе и проведение плазмафереза.
Недавно перенесенный ишемический инсульт. Из-за недостаточности данных не рекомендуется назначать клопидогрел в первые 7 дней после острого ишемического инсульта.
Субстраты фермента CYP2C8. Необходимо соблюдать осторожность пациентам, которые получают одновременно клопидогрел и лекарственные средства, являющиеся субстратами фермента CYP2C8 (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Цитохром Р450 2 С19 (CYP2C19). Фармакогенетика У пациентов с генетически сниженной функцией CYP2C19 наблюдается меньшая концентрация активного метаболита клопидогреля в плазме крови и менее выраженный антитромботический эффект. Сейчас существуют тесты, позволяющие выявить генотип CYP2C19 у пациента.
Поскольку клопидогрел превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, то применение препаратов, снижающих активность этого фермента, скорее всего, приведет к уменьшению концентрации активного метаболита клопидогреля в плазме крови. Однако клиническое значение этого взаимодействия не выяснено. Поэтому в качестве меры пресечения следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP2C19.
Перекрестная гиперчувствительность тиенопиридинов. Пациентов следует проверить на наличие в анамнезе повышенной чувствительности к другим тиенопиридинов (таких как тиклопидин, прасугрель), потому что поступали сообщения о перекрестной реактивности между тиенопиридины (см. Раздел «Побочные реакции»). Применение тиенопиридинов может привести к возникновению аллергических реакций от легкой до тяжелой степени, как сыпь, отек Квинке, или гематологических реакций, таких как тромбоцитопения и нейтропения. Пациенты, которые в прошлом имели аллергические реакции и / или гематологические реакции на один тиенопиридины, имеют повышенный риск развития той же или другой реакции на другой тиенопиридины. Рекомендуется мониторинг наличия признаков гиперчувствительности у пациентов с известной аллергией на тиенопиридины.
Нарушение функции почек. Терапевтический опыт применения клопидогреля у пациентов с нарушением функции почек ограничен, поэтому таким пациентам препарат следует назначать с осторожностью.
Нарушение функции печени. Опыт применения препарата пациентам с заболеваниями печени средней тяжести и риском возникновения геморрагического диатеза ограничен, поэтому таким больным клопидогрел следует назначать с осторожностью.
Вспомогательные вещества. Зилт Ò содержит лактозу. Пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушение мальабсорбции глюкозы-галактозы не следует применять этот препарат.
Зилт Ò содержит масло касторовое гидрогенизированное, которая может вызвать расстройство желудка и диарею.
Беременность. Из-за отсутствия данных о влиянии клопидогреля в период беременности применение лекарственного средства в период беременности не рекомендуется (меры предосторожности).
Опыты на животных не выявили прямого или опосредованного негативного влияния на беременность, развитие эмбриона / плода, роды и постнатальное развитие.
Кормления грудью. Неизвестно, проникает клопидогрел в грудное молоко, поэтому во время лечения препаратом кормление грудью следует прекратить.
Фертильность. Не было выявлено отрицательного влияния клопидогреля на фертильность лабораторных животных.
Клопидогрел не влияет или незначительно влияет на способность управлять автомобилем и другими механизмами.
Клопидогрел назначать в дозе 75 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи.
Для пациентов с острым коронарным синдромом:
- без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q) - лечение клопидогрелем начинают с однократной нагрузочной дозы 300 мг, а затем продолжают в дозе 75 мг 1 раз в сутки (с ацетилсалициловой кислотой в дозе 75-325 мг в сутки). Поскольку применение более высоких доз ацетилсалициловой кислоты повышает риск кровотечения, рекомендуется не превышать дозу ацетилсалициловой кислоты 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения не установлена. Данные клинических исследований свидетельствуют в пользу применения схемы на протяжении до 12 месяцев, а максимальный эффект наблюдается после 3 месяцев терапии
- с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST: клопидогрель назначают в дозе 75 мг 1 раз в сутки, начиная с нагрузочной дозы 300 мг в комбинации с AСК, с тромболитиками или без них. Лечение клопидогрелом пациентов в возрасте от 75 лет начинают без нагрузочной дозы. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать как минимум в течение 4 недель. В этой группе пациентов пользу от комбинации клопидогреля с AСК более 4 недели не изучалась.
Пациентам с фибрилляцией предсердий клопидогрел применять в однократной дозе 75 мг. Вместе с клопидогрелем следует начать и продолжать применение АСК (в дозе 75-100 мг в сутки.
В случае пропуска применения дозы:
- если с момента, когда нужно было применять очередную дозу, прошло меньше 12:00: пациент должен немедленно применить пропущенную дозу, а следующую дозу уже применить в обычное время;
- если прошло больше 12:00, пациент должен принимать следующую очередную дозу в обычное время но не удваивать дозу с целью компенсации пропущенной дозы.
Нарушение функции почек.
Терапевтический опыт у пациентов с нарушениями функции почек ограничен.
Нарушение функции печени.
Терапевтический опыт у пациентов с умеренными нарушениями функции печени из-за возможности возникновения геморрагического диатеза ограничен.
Дети.
Клопидогрел не следует применять детям (в возрасте до 18 лет) - исследования по эффективности препарата для этой возрастной категории пациентов не проводились.
Передозировка после применения клопидогреля может привести к увеличению времени кровотечения с последующими осложнениями. Лечение симптоматическое. Специального антидота к клопидогреля не существует. При необходимости немедленной коррекции удлиненного времени кровотечения действие клопидогреля можно устранить путем трансфузии тромбоцитарной массы.
Клинически значимые побочные действия, которые наблюдались в исследованиях CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE-A, описанные ниже. В исследовании CAPRIE действие клопидогреля в дозе 75 мг в сутки целом была сопоставимой с действием АСК в дозе 325 мг в сутки независимо от возраста, пола или расы пациентов. Кроме данных клинических исследований учитывались данные о побочных реакциях при применении препарата в клинической практике.
Кровотечение было распространенной побочной реакцией, которая наблюдалась как в клинических исследованиях, так и в постмаркетинговых исследованиях, во время которых она чаще всего возникала в первый месяц лечения.
В исследовании CAPRIE у пациентов, получавших клопидогрел или АСК, общая частота кровотечения составляла 9,3%. Частота возникновения тяжелых случаев кровотечений была одинаковой для клопидогреля и АСК.
В исследовании CURE не наблюдалось увеличения частоты возникновения значительных кровотечений при применении комбинации клопидогрел + АСК в течение 7 дней после проведения операции аортокоронарного шунтирования у пациентов, прекративших лечение более чем за 5 дней до хирургического вмешательства. У пациентов, продолжавших лечение течение 5 дней до операции аорто-коронарного шунтирования, частота возникновения этого явления составила 9,6% в группе клопидогрел + АСК и 6,3% в группе плацебо + АСК.
В исследовании CLARITY наблюдалось общее повышение частоты возникновения кровотечений в группе, принимавшей клопидогрел + АСК по сравнению с группой, получавшей плацебо + АСК. Частота возникновения тяжелого кровотечения была подобной в обеих группах. Эта величина была устойчивой в подгруппах пациентов, которые отмечались по начальным параметрам и типу фибринолитика или гепаринотерапии.
В исследовании COMMIT общая частота возникновения тяжелых нецеребральних или церебральных кровотечений была низкой и подобной в обеих группах.
В исследовании ACTIVE-А частота возникновения значительных кровотечений была выше в группе, получавшей клопидогрел + АСК по сравнению с группой, получавшей плацебо + АСК (6,7% против 4,3%). В обеих группах значительные кровотечения были преимущественно экстракраниального происхождения (5,3% в группе клопидогрел + АСК, 3,5% в группе плацебо + АСК), в основном желудочно-кишечные кровотечения (3,5% против 1,8%). Наблюдалось увеличение количества внутричерепных кровотечений в группе клопидогрел + АСК по сравнению с группой плацебо + АСК (1,4% против 0,8%, соответственно). Между этими группами не было выявлено статистически достоверной разницы в частоте возникновения летальных кровотечений (1,1% в группе клопидогрел + АСК и 0,7% в группе плацебо + АСК), а также геморрагического инсульта (0,8% и 0,6% в соответствии).
Перечень побочных реакций в виде таблицы.
Побочные эффекты, которые наблюдались во время клинических исследований или при применении лекарственного средства в клинической практике, приведены в таблице ниже. Частота их возникновения определена следующим образом: часто (от> 1/100 до 1/10), нечасто (от> 1/1000 до 1/100), редко (от> 1/10000 до 1/1000), очень редко (
Для каждого класса системы органов побочные эффекты указанные в порядке снижения их тяжести.
Системы органов |
часто |
нечасто |
редко |
Очень редко, частота неизвестна * |
Со стороны крови и лимфатической системы |
Тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия |
Нейтропения, включая тяжелую нейтропению |
Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) (см. Раздел «Особенности применения»), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, приобретенная гемофилия А, гранулоцитопения, анемия |
|
Со стороны иммунной системы |
Синдром Кунис (вазоспастическая аллергическая стенокардия / аллергический инфаркт миокарда) в связи с реакцией гиперчувствительности к клопидогреля *, сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции, перекрестная гиперчувствительность между тиенопиридины (таких как тиклопидин, прасугрель), инсулиновый аутоиммунный синдром, который может привести к тяжелой гипогликемии, особенно у пациентов с подтипом HLA DRA4 (чаще в японской популяции) * |
|||
Психические расстройства |
Галлюцинации, спутанность сознания |
|||
Со стороны нервной системы |
Внутричерепные кровотечения (в некоторых случаях - с летальным исходом), головная боль, парестезии, головокружение |
Изменение вкуса, агевзия |
||
Со стороны органов зрения |
Кровоизлияние в область глаза (конъюнктивы, очковая, ретинальная) |
|||
Со стороны органов слуха и лабиринта |
Вертиго |
|||
Со стороны сосудов |
Гематома |
Тяжелый кровоизлияние, кровотечение из операционной раны, васкулит, артериальная гипотензия |
||
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения |
Носовое кровотечение |
Кровотечения респираторных путей (кровохарканье, легочное кровотечение), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, эозинофильная пневмония |
||
Со стороны желудочно-кишечного тракта |
Желудочно-кишечное кровотечение диарея, боль в животе, диспепсия |
Язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм |
Ретроперитонеальный кровоизлияние |
Желудочно-кишечные и ретроперитонеальные кровотечения с летальным исходом, панкреатит, колит (в частности язвенный или лимфоцитарный), стоматит |
Со стороны гепатобилиар ной системы |
Острая печеночная недостаточность, гепатит, аномальные результаты показателей функции печени |
|||
Со стороны кожи и подкожных тканей |
Подкожное кровоизлияние |
Сыпь, зуд, внутрикожные кровоизлияния (пурпура) |
Буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса - Джонсона, мультиформная эритема), острый генерализованный экзантематозный пустулез (ГГЕП), ангионевротический отек, медикаментозный синдром гиперчувствительности, медикаментозное высыпания с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), эритематозное или эксфолиативный высыпания, крапивницу "Каменка, экзема, плоский лишай. |
|
Со стороны репродуктив ной системы и молочных желез |
Гинекомастия |
|||
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани |
Костно-мышечные кровоизлияния (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия |
|||
Со стороны почек и мочевыводящих путей |
Гематурия |
Гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови |
||
Общие расстройства |
Кровотечение в месте инъекции |
Лихорадка |
||
Изменения в результатах лабораторных исследованиях |
Удлинение времени кровотечения, снижение числа нейтрофилов и тромбоцитов |
* Информация касается «частота неизвестна».
Отчет об ожидаемых побочных реакциях
Отчетность о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза / риск лекарственного средства. Информацию о любых предполагаемых побочных реакциях следует подавать в соответствии с требованиями законодательства.
3 года.
Для лекарственного средства не требуются специальные условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от действия света и влаги. Хранить в недоступном для детей месте.
По 7 таблеток в блистере, по 4 блистера в картонной коробке.
По рецепту.
КРКА, д. д., Ново место, Словения / KRKA, dd, Novo mesto, Slovenia.
КРКА-Фарма д. о. о., Хорватия / KRKA-FARMA doo, Croatia.
Адрес
Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.
В. Холевца 20 / Е, 10450 Ястребарско, Хорватия / V. Holjevca 20 / Е, 10450 Jastrebarsko, Croatia.
Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины
ВНИМАНИЕ! Цены актуальны только при оформлении заказа в электронной медицинской информационной системе Аптека 9-1-1. Цены на товары при покупке непосредственно в аптечных заведениях-партнерах могут отличаться от указанных на сайте!
Добавление отзыва
{{docMaster.documentName}}
{{docVisa.documentName}}