Аккузид

табл. п/о, № 30

• Quinaprilum  10 мг
• Гидрохлоротиазид  12,5 мг
• Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, магния карбонат, повидон, кросповидон, магния стеарат, опадри розовый (OY-S-6937), воск канделильский.

табл. п/о, № 30

• Quinaprilum  20 мг
• Гидрохлоротиазид  12,5 мг
• Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, магния карбонат, повидон, кросповидон, магния стеарат, опадри розовый (OY-S-6937), воск канделильский.

Фармакодинамика. Аккузид — комбинированный препарат, состоящий из ингибитора АПФ квинаприла и диуретика гидрохлоротиазида. В клинических исследованиях одновременное применение квинаприла и гидрохлоротиазида обусловливает большее снижение АД, чем каждый препарат в отдельности. Одновременное применение квинаприла и гидрохлоротиазида не вызывает изменений фармакокинетики каждого из препаратов.

Вследствие диуретической активности гидрохлоротиазид повышает активность ренина в плазме крови, повышает секрецию альдостерона, снижает концентрацию калия в сыворотке крови и увеличивает выведение калия с мочой.

Прием квинаприла угнетает ренин-ангиотензин-альдостероновую систему и уменьшает потерю калия, обусловленную гидрохлоротиазидом.

Механизм действия. Квинаприл быстро деэтерифицируется до квинаприлата (дикислоты квинаприла, основного метаболита), который (исследования на людях) является эффективным ингибитором АПФ.

АПФ представляет собой пептидилдипептидазу, которая катализирует преобразование ангиотензина I в вазоконстриктор ангиотензин II, принимающий участие в регуляции сосудистого тонуса, и реализует свое влияние различными путями, в том числе посредством стимуляции секреции альдостерона корой надпочечников. Механизм действия квинаприла состоит в ингибировании активности циркулирующего и тканевого АПФ, в связи с чем снижается вазопрессорная активность и секреция альдостерона. Снижение уровня ангиотензина II по механизму обратной связи приводит к повышению секреции ренина и его активности в плазме крови.

Хотя принято считать, что основной механизм антигипертензивного действия реализуется через ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, квинаприл проявляет антигипертензивное действие даже у больных с невысокой рениновой АГ.

Исследования показали, что монотерапия квинаприлом была эффективной у пациентов разных рас, хотя выраженность эффекта была несколько меньше у пациентов негроидной расы (группа с преимущественно низким уровнем ренина), чем у пациентов других рас. АПФ подобно энзиму киназы II участвует в распаде брадикинина — мощного сосудорасширяющего пептида; вопрос о влиянии на терапевтический эффект квинаприла повышенного уровня брадикинина требует дальнейшего исследования.

Применение 10–80 мг квинаприла у больных с АГ от легкой до тяжелой степени вызывает снижение АД при его измерении как в положении сидя, так и в положении стоя с минимальным влиянием на ЧСС.

Антигипертензивное действие препарата начинается в пределах 1-го часа, а максимальная выраженность — через 2–4 ч после приема. Достижение максимального антигипертензивного эффекта препарата у некоторых пациентов может происходить на протяжении 2 нед лечения. При применении в рекомендованных дозах антигипертензивный эффект препарата длится в течение 24 ч и сохраняется при длительной терапии.

Оценка гемодинамики у пациентов с АГ показала, что снижение АД вследствие применения квинаприла сопровождалось снижением ОПСС и почечного сосудистого сопротивления без существенного изменения ЧСС, сердечного индекса, почечного кровотока, показателя клубочковой фильтрации или фильтрационной фракции.

Основной механизм антигипертензивной активности диуретиков неизвестен. При продолжительном применении ОПСС уменьшается; однако это может быть вторичным проявлением изменений натриевого равновесия.

Гидрохлоротиазид является диуретиком, оказывающим непосредственное влияние на почку, усиливая выведение натрия и хлора, а вместе с ними и соответствующего объема воды. Гидрохлоротиазид также увеличивает экскрецию калия и бикарбонатов, уменьшает выведение кальция.

Продолжительное применение гидрохлоротиазида повышает активность ренина в плазме крови в 2–6 раз.

После перорального приема гидрохлоротиазида его стимулирующее влияние на диурез начинается приблизительно через 2 ч, достигает максимума через 4 ч и длится 6–12 ч. Гидрохлоротиазид выделяется в неизмененном виде почками. При достижении равновесной концентрации T1/2 из плазмы крови варьировал в пределах 4–15 ч. Как минимум 61% перорально принятой дозы выводится в неизмененном виде на протяжении 24 ч.

Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер и не проникает через ГЭБ.

Сопутствующая терапия с диуретиками тиазидного типа обеспечивает более выраженный гипотензивный эффект, чем применение каждого препарата в отдельности.

Фармакокинетика. После перорального применения препарата максимальная концентрация квинаприла в плазме крови достигается в течение 1 ч. Основываясь на выявлении квинаприла и его метаболитов в моче, объем абсорбции составляет около 60%. Всасывание гидрохлоротиазида происходит медленнее (от 1 до 2,5 ч) и более полно (50–80%). Около 38% перорально введенного квинаприла метаболизируется до квинаприлата. T1/2 квинаприла из плазмы крови составляет около 1 ч. Максимальную концентрацию квинаприлата в плазме крови отмечают приблизительно через 2 ч после перорального приема препарата. Квинаприлат выводится главным образом посредством почечной экскреции с T1/2 — около 3 ч. Приблизительно 97% квинаприла или квинаприлата, циркулирующих в плазме крови, связаны с белками.

У пациентов с почечной недостаточностью достоверный период полувыведения квинаприлата увеличивается со снижением клиренса креатинина. Фармакокинетические исследования у пациентов с выраженной почечной недостаточностью, находящихся на постоянном гемодиализе или постоянном амбулаторном перитонеальном диализе, указывают на незначительное выведение квинаприла и квинаприлата названными методами. Выведение квинаприлата также снижено у пациентов пожилого возраста (≥65 лет) и хорошо коррелирует с состоянием функции их почек (дополнительная информация представлена в разделе ПРИМЕНЕНИЕ).

В исследованиях на крысах установлено, что квинаприл и его метаболиты не проникают через ГЭБ.

Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста

У больных пожилого возраста AUC и максимальная концентрация квинаприлата в плазме крови выше, чем у других пациентов, что связано больше со снижением функции почек, нежели с возрастными изменениями. 15% общего количества больных, принимавших участие в клинических исследованиях применения комбинации квинаприл/гидрохлоротиазид, составляли больные >65 лет, из них 1,5% — >75 лет. Не выявлено ни одного различия в эффективности и безопасности применения препарата у пожилых и других пациентов. Однако нельзя исключить большую чувствительность к препарату некоторых людей пожилого возраста.

Доклинические данные по безопасности

Исследования канцерогенного, мутагенного влияния и влияния на фертильность квинаприла/гидрохлоротиазида у животных не проводили.

При исследовании на мышах и крысах комбинации квинаприл/гидрохлоротиазид при введении в дозах 75 или 100 мг/кг/сут (доза, 50 и 60 раз превышающая максимальную суточную дозу для человека соответственно) на протяжении 104 нед не было выявлено канцерогенного эффекта.

Квинаприл и квинаприлат не проявили мутагенности в бактериальном тесте Эймса с/без метаболической активации. Квинаприл был также отрицательным в таких исследованиях генетической токсичности: точечная мутация клеток млекопитающих in vitro, сестринский хроматический обмен в культивированных клетках млекопитающих, микронуклеарный тест у мышей, in vitro хромосомная аберрация с культивированными легочными клетками V79 и в цитогенетическом исследовании in vivo костного мозга крыс. Не отмечено отрицательного влияния на фертильность и репродуктивную функцию у крыс при введении в дозах до 100 мг/кг/сут (доза в 60 раз выше максимальной суточной дозы для человека).

Не выявлено фетотоксического или тератогенного влияния у крыс при введении квинаприла в дозах 300 мг/кг/сут (доза, в 180 раз выше максимальной суточной дозы для человека), несмотря на материнскую токсичность при дозировании 150 мг/кг/сут. Масса тела родившихся животных была снижена у крыс, которым вводили препарат в период поздней гестации и на протяжении лактации в дозах 25/мг/кг/сут или выше. Квинаприл не выявлял тератогенности у кроликов; однако, как отмечено для других ингибиторов АПФ, материнская токсичность и эмбриотоксичность отмечены у нескольких кроликов при введении препарата в дозах 0,5 мг/кг/сут и 1 мг/кг/сут соответственно.

Гидрохлоротиазид был немутагенным в микробиологическом тесте Эймса in vitro, при максимальной концентрации 5 мг/планшет для штаммов TA98 и TA100. При использовании образцов мочи пациентов, которые получают гидрохлоротиазид, в тесте Эймса мутагенной активности не было.

Гидрохлоротиазид индуцирует сестринский хроматический обмен, но не хромосомальные аберрации в клетках яичника китайских хомячков с/без метаболической активации. Гидрохлоротиазид индуцирует мутации в лимфомных клетках мышей в высоких концентрациях. Способность препаратов индуцировать нерасхождение хромосом во время митоза и перекрест хромосом определяли с использованием Aspergillus nidulans. Большое количество препаратов, включая гидрохлоротиазид, индуцировали нерасхождение хромосом при митозе.

Лечение АГ у больных, которым целесообразно применение комбинированной терапии квинаприлом и диуретиком.

Больным, которые в данное время не принимают мочегонных препаратов, независимо от того, получают они монотерапию квинаприлом или нет, рекомендованная начальная доза Аккузида составляет 10/12,5 мг. Соответственно клиническому эффекту доза может быть повышена до 20/12,5 мг.

Эффективный контроль АД в большинстве случаев достигается при приеме от 10/12,5 мг до 20/12,5 мг препарата. Диапазон дозирования препарата позволяет гибко подобрать соотношение компонентов в зависимости от клинических потребностей. Больным, у которых диуретик применяли раньше, для предотвращения чрезмерного снижения АД рекомендованная начальная доза квинаприла составляет 5 мг. В дальнейшем доза препарата подбирается индивидуально до достижения желаемого эффекта. Если подобранное соотношение квинаприла и гидрохлоротиазида соответствует таковому в таблетке, можно перейти на прием Аккузида 10 или Аккузида 20.

Дозирование для больных с нарушением функции почек. Аккузид не следует применять в качестве стартового препарата у больных с нарушением функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин). У больных с умеренно выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина в пределах 30–60 мл/мин) терапия начинается с назначения 5 мг квинаприла с дальнейшим титрованием дозы.

При необходимости дополнительного назначения диуретиков их дозу можно титровать, применяя Аккузид. Стартовая доза составляет 10/12,5 мг. Контроль АД достигается применением Аккузида в обычных дозах.

Если возникает необходимость в применении диуретиков в сочетании с квинаприлом у пациентов с тяжелым поражением почек (клиренс креатинина <30 мл/мин), следует отдать предпочтение петлевым диуретикам, а не тиазидным. Следовательно, пациентам с тяжелым нарушением функции почек применение препарата Аккузид не рекомендуется.

Дозирование для больных пожилого возраста. Терапевтический эффект препарата при применении в одинаковых дозах был аналогичен как у больных пожилого, так и зрелого возраста, повышения частоты побочных эффектов у больных пожилого возраста не отмечали.

Ниже приведены побочные реакции, о которых сообщалось у пациентов, принимающих Аккузид 10 и 20. Побочные реакции классифицированы по частоте согласно данным, полученным во время проведения клинических исследований.

Очень часто ≥1/10 (≥10%), часто ≥1/100, <1/10 (≥1% и <10%), нечасто ≥1/1000, <1/100 (≥0,1% и <1%), редко ≥1/10000, <1/1000 (≥0,01% и <0,1%), очень редко <1/10000 (<0,01%)

*Если частота побочной реакции не была указана в клинических исследованиях, она принималась как «редко», основываясь на сообщаемых уровнях.

Побочные реакции, о которых сообщалось у пациентов, принимающих квинаприл.

Инфекции и инвазии. Нечасто: инфекции мочевыводящих путей.

Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы.

Редко: агранулоцитоз, гемолитическая анемия*, нейтропения*, тромбоцитопения*.

Со стороны иммунной системы. Редко: анафилактоидные реакции*.

Эндокринные нарушения. Нечасто: тиазиды могут оказывать влияние на потребность в инсулине у больных сахарным диабетом. Может возникать латентный сахарный диабет.

Со стороны трофики и метаболизма. Часто — гиперкалиемия.

Нарушение со стороны психики. Часто: инсомния. Нечасто: спутанность сознания, депрессия, нервозность.

Со стороны нервной системы. Часто: головокружение, головная боль, парестезии. Нечасто: сонливость, нарушение вкуса, транзиторные ишемические атаки. Редко синкопе*. Очень редко — кровоизлияние в мозг*.

Со стороны органа зрения. Нечасто — амблиопия. Очень редко — нарушение зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринта. Нечасто — звон в ушах, вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы. Часто — гипотензия, постуральная гипотензия*. Нечасто: стенокардия, инфаркт миокарда, пальпитация, тахикардия, вазодилатация.

Со стороны дыхательной системы. Часто — кашель, одышка, фарингит, ринит.

Редко — бронхоспазм*, эозинофильный пневмонит. В отдельных случаях отмечали случаи ангионевротического отека, распространяющегося на верхние дыхательные пути и приводящего к фатальной обструкции дыхательных путей.

Со стороны ЖКТ. Часто — боль в животе, диарея, диспепсия, тошнота, рвота. Нечасто — сухость во рту или горле, метеоризм, панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы. Редко — гепатит*, холестатическая желтуха*.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Нечасто — ангионевротический отек, повышенная потливость, зуд, сыпь. Редко — алопеция*, эпидермальный некролиз*, эозинофилия* и/или повышение титра антинуклеарных антител, эксфолиативный дерматит*, пузырчатка*, реакция

светочувствительности*, крапивница. Очень редко — псориазоподобные высыпания.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Часто — боль в спине, миалгия. Нечасто — артралгия, гиперурикемия или подагра может быть вызвана тиазидами у отдельных пациентов.

Со стороны мочевыделительных путей. Нечасто — дисфункция почек.

Со стороны репродуктивной системы. Нечасто — импотенция.

Общие и нарушения в месте введения. Часто — боль в груди, недомогание.

Нечасто — лихорадка, генерализованные отеки, периферические отеки.

Результаты лабораторных исследований. Часто — повышение уровня креатинина, азота мочевины в сыворотке крови.

Повышение уровня ХС и ТГ может быть ассоциировано с терапией тиазидными диуретиками. Снижение гематокрита и количества лейкоцитов, повышение печеночных ферментов, сывороточного билирубина. У пациентов с наследственной недостаточностью глюкоза-6-фосфат дегидрогеназы сообщалось об отдельных случаях гемолитической анемии.

Побочные реакции, о которых сообщалось у пациентов, принимающих квинаприл/гидрохлоротиазид.

Инфекции и инвазии. Часто — инфекции верхних дыхательных путей, вирусные инфекции. Нечасто — инфекции мочевыводящих путей.

Cо стороны системы крови и лимфатической системы. Редко — гемолитическая анемия*, тромбоцитопения*.

Со стороны иммунной системы. Редко — анафилактоидные реакции*.

Эндокринные нарушения. Нечасто — тиазиды могут оказывать влияние на потребность в инсулине у больных сахарным диабетом. Может возникать латентный сахарный диабет.

Со стороны психики. Часто — инсомния. Нечасто — спутанность сознания, депрессия, нервозность.

Со стороны нервной системы. Часто — головокружение, головная боль, сонливость. Нечасто — парестезии, синкопе, нарушение вкуса, транзиторные ишемические атаки. Редко — кровоизлияние в мозг*.

Со стороны органа зрения. Нечасто — амблиопия. Очень редко — нарушение зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринта. Нечасто — звон в ушах, вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы. Частые — вазодилатация, постуральная гипотензия*, инфаркт миокарда. Нечасто — пальпитация, тахикардия, артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы. Часто — бронхит, кашель, фарингит, ринит.

Нечасто — одышка, синусит. Редко — бронхоспазм*.

В отдельных случаях отмечали ангионевротический отек, распространяющийся на верхние дыхательные пути и приводящий к фатальной обструкции дыхательных путей.

Со стороны ЖКТ. Часто — боль в животе, диарея, диспепсия, тошнота, рвота.

Нечасто — сухость во рту или горле, метеоризм. Редко — панкреатит. Очень редко — илеус.

Со стороны гепатобилиарной системы. Редко — гепатит*, холестатическая желтуха*.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Нечасто — алопеция, реакция светочувствительности, зуд, сыпь. Редко — эпидермальный некролиз*, мультиформная эритема*, эксфолиативный дерматит*, пузырчатка*, синдром Стивенса — Джонсона, эозинофилия* и/или повышение титра антинуклеарных антител, псориазоподобные высыпания. Очень редко — крапивница.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Часто — боль в спине, миалгия, гиперурикемия или подагра могут быть вызваны приемом тиазидов у отдельных пациентов. Нечасто — артралгия,

Со стороны мочевыводящей системы. Нечасто — дисфункция почек.

Со стороны репродуктивной системы. Нечасто — импотенция.

Общие и нарушения в месте введения. Часто — астения, боль в груди, недомогание. Нечасто — лихорадка, периферические отеки.

Результаты лабораторных исследований. Часто — повышение уровня креатинина, азота мочевины в сыворотке крови.

Повышение уровня ХС и ТГ может быть ассоциировано с терапией тиазидными диуретиками. Снижение гематокрита и количества лейкоцитов, повышение печеночных ферментов, сывороточного билирубина. У пациентов с наследственной недостаточностью глюкоза-6-фосфат дегидрогеназы сообщалось об отдельных случаях гемолитической анемии.

• Аккузид противопоказан больным с повышенной чувствительностью к любому компоненту препарата; пациентам с ангионевротическим отеком в анамнезе, развитие которого было связано с приемом ингибиторов АПФ;
• период беременности и кормления грудью; женщинам, планирующим беременность, а также женщинам детородного возраста, которые не применяют надежных средств контрацепции.
• Поскольку в состав препарата входит гидрохлоротиазид, Аккузид 10 и 20 противопоказан больным с анурией или гиперчувствительностью к квинаприлу, тиазидам и любым производным сульфонамидных препаратов.
• Препарат противопоказан пациентам с аортальным стенозом и обструкцией путей оттока;
• пациентам с врожденным/идиопатическим ангионевротическим отеком.

Ангионевротический отек головы и шеи. О развитии ангионевротического отека сообщалось у 0,1% пациентов, которые принимают квинаприл. При развитии стридора гортани или отека лица, языка или голосовой щели следует немедленно прекратить прием квинаприла/гидрохлоротиазида; назначить пациенту соответствующее общепринятое лечение и наблюдать его до исчезновения отека. В случаях, когда отек ограничен участком губ и лица, состояние, как правило, нормализуется без проведения лечения; для устранения симптомов можно назначить антигистаминные препараты.

Ангионевротический отек гортани может быть фатальным. Отек языка, голосовой щели или гортани является причиной обструкции дыхательных путей, что требует проведения неотложной терапии, включая немедленное введение р-ра эпинефрина 1:1000 (0,3–0,5 мл), п/к, но не ограничиваясь только этим.

Чаще сообщалось о развитии ангионевротического отека у пациентов негроидной расы, получающих ингибиторы АПФ, чем у других пациентов. Из контролируемых клинических исследований известно, что ингибиторы АПФ влияют на величину АД и это влияние у пациентов негроидной расы менее выражено, чем у других пациентов. Частоту развития ангионевротического отека у пациентов негроидной расы и других пациентов при лечении квинаприлом определяли в двух больших открытых клинических исследованиях эффективности применения квинаприла для лечения гипертензии. В одном исследовании, при участии 1656 пациентов негроидной расы и 10 585 пациентов других рас, частота развития ангионевротического отека, не обращая внимание на то, принимали ли эти пациенты квинаприл, составляла 0,3 и 0,39% соответственно. В другом исследовании (1443 пациента негроидной расы и 9300 — другие больные) частота развития ангионевротического отека составляла 0,55% у пациентов негроидной расы и 0,17% у остальных пациентов.

Интестинальный ангионевротический отек. Сообщалось о развитии интестинального ангионевротического отека у пациентов, которые принимали ингибиторы АПФ. У таких больных отмечали жалобы на боль в животе (с/без тошноты или рвоты); в некоторых случаях не было ангионевротического отека лица в анамнезе и уровень С-1 эстеразы был в пределах нормы. Ангионевротичесий отек диагностировали с помощью КТ, УЗИ или при оперативном вмешательстве; симптомы исчезали после отмены ингибитора АПФ. Интестинальный ангионевротический отек следует включить в дифференциальную диагностику при установлении диагноза пациентам с болью в области живота, которые принимают ингибиторы АПФ.

У пациентов, в анамнезе которых был ангионевротический отек, не связанный с приемом ингибиторов АПФ, могут отмечать повышенный риск развития ангионевротического отека при приеме ингибитора АПФ.

Анафилактоидные реакции

Десенсибилизация. У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ на протяжении десенсибилизирующей терапии ядом перепончатокрылых, возникали продолжительные, опасные для жизни анафилактоидные реакции. У некоторых пациентов развития этих реакций удалось избежать, временно прекратив прием ингибиторов АПФ, но при проведении провокационной пробы реакции возникали снова.

Аферез ЛПНП. Сообщалось о развитии анафилактоидных реакций у пациентов, которым проводили аферез ЛПНП с использованием декстрин-сульфата для абсорбции при параллельном приеме пациентами ингибиторов АПФ.

Гемодиализ. Клинический опыт свидетельствует, что у пациентов, которым проводят гемодиализ с использованием определенных высокопроницаемых мембран (полиакрилнитриловые мембраны), существует высокая вероятность развития анафилактоидных реакций при одновременном лечении ингибиторами АПФ. Данной комбинации терапии можно избежать, назначив альтернативные антигипертензивные препараты или используя другие мембраны для проведения гемодиализа.

Артериальная гипотензия. При приеме квинаприла/гидрохлоротиазида может возникать симптоматическая артериальная гипотензия, обычно не чаще, чем при приеме других препаратов в качестве монотерапии. Симптоматическая гипотензия редко возникала у пациентов с неосложненной гипертензией при лечении квинаприлом, но вследствие лечения ингибиторами АПФ ее развитие возможно у пациентов с нарушением водно-электролитного баланса, например у пациентов, которые принимали ранее диуретики и соблюдали низкосолевые диеты или находились на диализе.

Аккузид следует с осторожностью назначать пациентам, которые одновременно получают другие антигипертензивные препараты. Тиазидный компонент препарата квинаприл/гидрохлоротиазид может усиливать действие других антигипертензивных препаратов, особенно ганглионарных или периферических адренергических блокаторов. Антигипертензивный эффект тиазидного компонента также может усиливаться у пациентов, которым проводили симпатэктомию.

У пациентов с застойной сердечной недостаточностью с/без почечной недостаточности лечение гипертензии ингибиторами АПФ может обусловить чрезмерное снижение АД, что может сопровождаться олигурией, азотемией и в отдельных случаях — ОПН и смертью. В начале лечения квинаприлом/гидрохлоротиазидом необходимо часто проводить медицинское обследование: на протяжении первых 2 нед и при повышении дозы препарата.

Если возникает симптоматическая гипотензия, пациента следует положить на спину и, в случае необходимости, ввести изотонический р-р путем в/в инфузии. Кратковременная гипотензивная реакция не является противопоказанием для дальнейшего приема препарата; однако в таком случае необходимо рассмотреть вопрос о назначении препарата в более низких дозах.

Нейтропения/Агранулоцитоз. При приеме ингибиторов АПФ редко возникают агранулоцитоз и угнетение функции костного мозга у пациентов с неосложненной АГ, но чаще такие случаи отмечают у пациентов с нарушением функции почек, особенно если есть сопутствующее заболевание, такое как коллагеноз сосудов.

О развитии агранулоцитоза редко сообщалось на протяжении лечения квинаприлом. Как и при приеме других ингибиторов АПФ, следует периодически определять количество лейкоцитов у пациентов с коллагенозом сосудов и/или заболеваниями почек, которые принимают квинаприл.

Системная красная волчанка. Сообщалось, что при приеме тиазидных диуретиков развивается обострение или активируется течение системной красной волчанки.

Фетальная/неонатальная заболеваемость и смертность: см. Применение в период беременности и кормления грудью.

Реакции гиперчувствительности. У пациентов с БА или аллергией в анамнезе могут возникать реакции гиперчувствительности, такие как пурпура, фоточувствительность, крапивница, некротизирующий ангоит, респираторный дистресс, включая пневмонит, отек легких и анафилактоидные реакции.

Нарушение функции почек. Аккузид с осторожностью назначают пациентам с тяжелыми заболеваниями почек. Тиазидные диуретики могут быть причиной азотемии у таких пациентов и при приеме повторных доз может происходить кумуляция препарата.

Вследствие ингибиции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у предрасположенных лиц могут возникать изменения функции почек. У пациентов с тяжелой формой сердечной недостаточности, у которых функция почек может зависеть от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, при приеме ингибиторов АПФ может развиться олигурия и/или прогрессирующая азотемия и редко — ОПН и/или смерть.
T1/2 квинаприла удлиняется при снижении клиренса креатинина. Пациентам, у которых клиренс креатинина <60 мл/мин, следует снизить начальную дозу препарата (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Дозу препарата для таких пациентов необходимо повышать постепенно, в зависимости от ответа на лечение; необходимо часто контролировать функцию почек, даже если при приеме начальных доз препарата нет признаков ухудшения функции почек.

У нескольких пациентов с АГ, принимающих квинаприл и у которых не было признаков существующего заболевания сосудов почек, отмечали повышение азота мочевины и креатинина сыворотки крови (обычно незначительное и кратковременное), особенно в тех случаях, когда квинаприл назначали одновременно с мочегонным препаратом. Такие случаи чаще возникают у пациентов с существующим нарушением функции почек. Может возникнуть необходимость в снижении дозы препарата. При оценке состояния пациентов с АГ необходимо всегда включать обследование функции почек. (дополнительная информация приведена в разделе ПРИМЕНЕНИЕ).

В клинических исследованиях при участии пациентов с гипертензией и односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии у некоторых пациентов после приема ингибитора АПФ отмечали повышение уровня азота мочевины и креатинина сыворотки крови. Это повышение почти всегда носило обратимый характер при отмене ингибитора АПФ и/или мочегонного препарата. У таких пациентов следует проводить мониторинг функции почек на протяжении первых 2 нед лечения.

Нарушение функции печени. Аккузид с осторожностью назначают пациентам с нарушением функции печени или прогрессирующим заболеванием печени, поскольку незначительные изменения водно-электролитного баланса могут привести к печеночной коме. Метаболизм квинаприла до квинаприлата обычно происходит с участием печеночной эстеразы. У пациентов с алкогольным циррозом печени концентрация квинаприлата снижается, поскольку ухудшается деэстерификация квинаприла.

Изменение уровня электролитов сыворотки крови. С целью выявления возможного дисбаланса электролитов следует определять уровень электролитов сыворотки крови с определенной частотой. У пациентов, получающих квинаприл как монотерапию, может повышаться уровень калия в сыворотке крови. В клинических исследованиях гиперкалиемия (уровень калия в сыворотке крови >5,8 ммоль/л) возникала приблизительно у 2% пациентов, получающих квинаприл. В большинстве случаев был повышен только уровень калия в сыворотке крови, который нормализовался даже при продолжении лечения. Менее 0,1% пациентов прекратили прием препарата по причине развития гиперкалиемии. Факторы риска развития гиперкалиемии включают нарушение функции почек, сахарный диабет, сопутствующий прием калийсберегающих диуретиков, дополнительный прием калия и/или калийсодержащих заменителей соли. Дополнительное назначение калийсберегающих диуретиков при лечении препаратом Аккузид, который содержит мочегонный препарат, не рекомендовано.

Наоборот, при лечении тиазидными диуретиками возникает гипокалиемия, гипонатриемия и гипохлоремический алкалоз. Данные нарушения иногда проявлялись одним или более симптомами: сухость во рту, жажда, слабость, вялость, сонливость, беспокойство, боль в мышцах или спазмы мышц, слабость в мышцах, гипотония, олигурия, тахикардия, тошнота, рвота и спутанность сознания. Также при гипокалиемии может повышаться чувствительность или усиливаться реакция со стороны сердечной системы на токсичное влияние дигиталиса. Риск возникновения гипокалиемии выше у больных с циррозом печени, полакиурией, в случае недостаточного перорального замещения потери электролитов, одновременного применения ГКС и адренокортикотропного гормона.

Противоположное по действию влияние квинаприла и гидрохлоротиазида на уровень калия в сыворотке крови будет почти сбалансировано у многих пациентов, поэтому никакого фактического влияния на уровень калия в сыворотке крови не будет. У других пациентов влияние одного препарата может доминировать над другим. Определение уровня электролитов в сыворотке крови следует проводить в начале лечения и затем периодически с соответствующими интервалами.

Дефицит хлоридов вследствие применения тиазидных диуретиков обычно незначительный и специфическое лечение необходимо лишь в исключительных случаях (например заболевания печени или почек).

Дилюционная гипонатриемия может возникать у пациентов с отеками в жаркое время года; проведение соответствующей терапии — желательно ограничение потребления воды, а не соли, за исключением единичных случаев, когда гипонатриемия угрожает жизни. При снижении солевого баланса проводят соответствующую заместительную терапию.

Экскреция кальция при приеме тиазидных диуретиков снижается. У нескольких пациентов, принимающих продолжительное время тиазидные диуретики, отмечали патологические изменения со стороны паратиреоидных желез, которые характеризовались гиперкальциемией и гипофосфатемией. Наиболее серьезные осложнения при гиперпаратиреозе (образование камней в почках, костная резорбция и образование пептических язв) не выявлены.

Тиазидные диуретики следует отменить перед определением функции паращитовидной железы.

Тиазидные диуретики повышают экскрецию магния с мочой, что может приводить к развитию гипомагниемии. (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Прочие нарушения метаболизма. Тиазидные диуретики имеют тенденцию снижать толерантность к глюкозе и повышать уровень ХС, ТГ и мочевой кислоты в сыворотке крови. Обычно это влияние незначительно, но у чувствительных пациентов с клинически очевидной подагрой и манифестным диабетом течение заболевания может обостриться.

Гипогликемия и сахарный диабет. У пациентов с сахарным диабетом, которые получают инсулин или пероральные гипогликемизирующие препараты, при приеме ингибиторов развивается гипогликемия; при этом может возникнуть необходимость чаще проводить контроль гликемии у пациентов с диабетом.

Кашель. О возникновении кашля сообщалось при приеме квинаприла. Характерно то, что кашель был непродуктивным, устойчивым и исчезал после прекращения лечения. Кашель, индуцированный приемом ингибиторов АПФ, должен рассматриваться при проведении дифференциальной диагностики кашля.

Хирургическое вмешательство

У больных, которым проводится хирургическое вмешательство или общий наркоз, ингибиторы АПФ следует применять с осторожностью, т.к. они блокируют образование ангиотензина II, вызванное компенсаторной секрецией ренина. Это может привести к артериальной гипотензии, которую устраняют путем увеличения ОЦК. Перед хирургическим вмешательством пациент должен предупредить врача-анестезиолога, о том, что он принимает ингибитор АПФ.

ОЦК

Пациентов необходимо предупреждать о том, что недостаточное потребление жидкости, повышенное потоотделение могут привести к чрезмерному снижению АД за счет уменьшения ОЦК. Другие причины дегидратации, такие как рвота или диарея, также могут привести к падению АД.

Острая миопия и закрытоугольная глаукома

Гидрохлоротиазид (производное сульфонамида) может приводить к развитию острой преходящей миопии и острой закрытоугольной глаукомы. Симптомы включают в себя резкое снижение зрения или боль в глазах и обычно возникают в течение первых часов-недель после начала терапии. Без соответствующего лечения закрытоугольная глаукома может привести к необратимой потере зрения. Основным способом терапии данного состояния является немедленная отмена гидрохлоротиазида. Может понадобиться экстренное медицинское или хирургическое вмешательство в случае, если внутриглазное давление остается неконтролируемым. Факторы риска развития острой закрытоугольной глаукомы могут включать аллергические реакции на сульфонамиды и пенициллин в анамнезе.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или выполнении другой работы, требующей повышенного внимания, особенно в начале лечения.

При нарушениях функции почек
Применение препарата противопоказано при почечной недостаточности тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин).

У пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (КК >60 мл/мин) начальная доза препарата Аккузид составляет 10 мг+12.5 мг.

Препарат Аккузид не следует назначать в качестве начальной терапии у пациентов с нарушением функции почек с КК <60 мл/мин. У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (КК 60-30 мл/мин) следует применять хинаприл в начальной дозе 5 мг с дальнейшей титрованием дозы.

С осторожностью назначают препарат при состояниях после трансплантации почек, двустороннем стенозе почечных артерий или стенозе артерии единственной почки.

При нарушениях функции печени
Противопоказано применение при печеночной недостаточности тяжелой степени.

С осторожностью следует назначать при н