Флударабин-Виста

Действующее вещество: флударабина фосфат;

1 флакон содержит флударабина фосфата 50 мг

Вспомогательные вещества: маннит (Е 421).

Порошок для приготовления раствора для инъекций или инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированный порошок белого или почти белого цвета.

Противоопухолевые лекарственные средства. Структурные аналоги пурина. Флударабин. Код ATХ L01B B05.

Фармакологические.

Препарат Флударабин-Виста содержит флударабина фосфат, водорастворимый фторированной нуклеотидный аналог противовирусного средства видарабина, 9-β-D-арабинофуранозиладенину (ара-А), который является относительно устойчивым к дезаминирования аденозиндезаминазы.

Флударабина фосфат быстро дефосфорилируется к 2-фтор-ара-А, который поглощается клетками и затем внутри клеток фосфорилируется дезоксицитидинкиназой к активному трифосфата, 2-фтор-ара-АТФ. Было показано, что этот метаболит ингибирует рибонуклеотидредуктазу, ДНК-полимеразы, α-, δ- и ε-ДНК-примазу и ДНК-лигазы, ингибируя таким образом синтез ДНК. Кроме того, происходит частичное ингибирование РНК-полимеразы II и, как следствие, снижение синтеза белка.

Хотя некоторые аспекты механизма действия 2-фтор-ара-АТФ все еще остаются невыясненными, считается, что воздействие на ДНК, РНК и синтез белка способствует ингибированию роста клеток и ингибирования синтеза ДНК является доминирующим фактором в этом процессе. Кроме того, исследования in vitro показали, что действие 2-фтор-ара-А ХЛЛ-лимфоциты вызывает масштабную фрагментацию ДНК и увеличивает долю погибших из-за апоптоз клеток.

В третьей фазе исследования, которое осуществлялось с привлечением пациентов с ранее не леченных В-клеточным хроническим лимфолейкозом, в котором сравнивалось лечения флударабин с лечением хлорамбуцилом (40 мг / м ² каждые 4 недели) в 195 и 199 пациентов соответственно, было получено такой результат: статистически значительно больше общий показатель реакции на лечение (эффективности терапии) и показатель полного ответа на лечение после осуществления терапии первого ряда препаратом флударабин по сравнению с лечением хлорамбуцилом (61,1% vs 37,6% и 14,9% vs 3, 4% соответственно); статистически значительно длиннее продолжительность ответа на лечение (19 vs 12,2 мес.) и время до прогрессирования заболевания (17 vs. 13,2 мес.) у пациентов из группы, где осуществлялось лечение флударабином. Медиана выживаемости пациентов в обеих группах составила 56,1 месяца для группы, где применяли флударабин, и 55,1 месяца для группы, где применяли хлорамбуцил; незначительная разница также была продемонстрирована по общему состоянию пациентов. Процент пациентов, у которых наблюдалось развитие токсических реакций, был сопоставимым с таковым у пациентов, леченных флударабином (89,7%), и пациентов, леченных хлорамбуцилом (89,9%). Тогда как разница в общем проценте гематологической токсичности не была существенной между двумя группами, в значительно большего процента пациентов, которым применяли препарат флударабин, возникла токсичность лейкоцитов (p = 0,0054) и лимфоцитов (p = 0,0240) по сравнению с пациентами группы, где применяли хлорамбуцил. Процент пациентов, у которых возникли побочные реакции, как тошнота, рвота и диарея, был значительно ниже в группе, где применяли препарат флударабин (p, 0001, p, 0001 и p = 0,0489 соответственно), чем в группе, где применяли хлорамбуцил. Сообщалось также о значительно меньший процент токсического поражения печени (p = 0,0487) у пациентов из группы, где применяли флударабин по сравнению с группой, где применяли хлорамбуцил.

У пациентов, изначально хорошо реагировали на лечение препаратом флударабин, вероятная хорошая реакция на монотерапии препаратом флударабин в дальнейшем.

В процессе рандомизированного исследования препарата флударабин по сравнению с циклофосфамидом, адриамицин и преднизоном (ЦАП) с привлечением 208 пациентов с ХЛЛ (хроническим лимфолейкозом) в стадии В или С по Binet в подгруппе из 103 пациентов, которым ранее осуществляли лечение, были получены следующие результаты: общий показатель реакции на лечение (эффективности терапии) и показатель полного ответа на лечение был выше при применении препарата флударабин по сравнению с ЦАП (45% vs 26% и 13% vs 6% соответственно); продолжительность ответа на лечение и общий показатель выживания были подобны при применении препарата флударабин и ЦАП. В рамках предусмотренного периода лечения, составлял 6 месяцев, количество летальных случаев составляла 9 (флударабин) vs 4 (ЦАП).

Согласно анализу полученных результатов (post-hoc), в котором были использованы только данные через 6 месяцев после начала лечения, выявлено различие между кривыми выживания в группе с применением препарата флударабин и группе с применением ЦАП в пользу группы с применением ЦАП - в подгруппе пациентов со стадией с по Binet, которые предварительно получали лечение.

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры флударабина (2-фтор-ара-А) в плазме и моче

Фармакокинетика флударабина (2-фтор-ара-А) изучалась после введения путем быстрой болюсной инъекции, кратковременной инфузии и последующей непрерывной инфузии, а также после приема внутрь флударабина фосфата (флударабин, 2-фтор-ара-АМФ).

Не установлены какие-либо четкой корреляции между фармакокинетикой 2-фтор-ара-А и эффективностью лечения пациентов, больных раком.

Однако развитие нейтропении и изменения гематокрита указывают на зависимое от дозы подавление гемопоэза через цитотоксичность флударабина фосфата.

Распределение и метаболизм

2-фтор-ара-АМФ являются водорастворимыми пролекарством флударабина (2-фтор-ара-А), которые быстро и количественно дефосфорилюються в организме человека до нуклеозида флударабина (2-фтор-ара-А).

Другой метаболит, 2-фтор-ара-гипоксантин, который является основным метаболитом вещества у собак, наблюдался у людей только в незначительных количествах.

После осуществления инфузии однократной дозы 2-фтор-ара-АМФ, составляла 25 мг / м ² пациентам с ХЛЛ, в течение 30 мин среднее значение максимальной концентрации 2-фтор-ара-А в плазме составляло 3,5-3,7 мкм в конце инфузии. Соответствующие уровне 2-фтор-ара-А после пятой дозы продемонстрировали умеренную кумуляции со средним значением максимальных уровней 4,4-4,8 мкм в конце инфузии. Во время лечения за пятидневной схеме низкие уровни 2-фтор-ара-А в плазме крови увеличиваются примерно вдвое. Накопление 2Ф-ара-А через несколько циклов лечения не происходит. Постмаксимальные уровни снижаются в течение трех фармакокинетических фаз с начальным периодом полувыведения составляет примерно 5 минут, промежуточным периодом полувыведения - 1-2 часа и конечным периодом полувыведения - около 20 часов.

Сравнение фармакокинетических данных 2Ф-ара-А, полученных при различных исследований, позволило определить среднюю скорость общего клиренса из плазмы, составляет 79 ± 40 мл/мин / м ² (2,2 ± 1,2 мл/мин / кг) и среднее значение объема распределения, составляет 83 ± 55 л / ^м2 (2,4 ± 1,6 л/кг).

Данные показывают высокую индивидуальную вариабельность. После внутривенного и перорального применения флударабина фосфата уровень 2-фтор-ара-А в плазме и площадь под фармакокинетической кривой зависимости уровня в плазме от времени (AVC) увеличиваются линейно вместе с дозой, тогда как период полувыведения, клиренс из плазмы и объем распределения остаются постоянными независимо от дозы, что свидетельствует о линейный характер зависимости от дозы.

После приема внутрь флударабина фосфата максимальный уровень 2-фтор-ара-А в плазме увеличивается примерно на 20-30% от соответствующего внутривенного уровня в конце инфузии и сохраняется в течение 1-2 часов после применения. Средняя системная доступность 2Ф-ара-А находится в пределах от 50% до 60% после однократной и повторных доз и подобна после применения раствора или таблетки с немедленным высвобождением. После перорального применения 2-фтор-ара-АМФ во время еды наблюдалось незначительное увеличение (max) и задержка в достижении максимальной концентрации; конечный период полувыведения не изменился.

Выведение

Вывод 2-фтор-ара-А из организма происходит преимущественно путем почечной экскреции.

40-60% введенной внутривенно дозы выводится с мочой. Результаты исследований соотношения массы у лабораторных животных с помощью ³ Н-2Ф-ара-АМФ указывают на полный вывод радиоактивно меченых веществ с мочой.

Особенности у некоторых пациентов

У лиц с нарушениями функции почек снижен общий клиренс в организме, что свидетельствует о необходимости уменьшения дозы. Результаты исследований белков плазмы in vitro не выявили отчетливой тенденции связывания 2Ф-ара-А с белками.

Фармакокинетические параметры флударабина трифосфата в клетке

2-фтор-ара-А активно транспортируется в лейкозных клеток, где он рефосфорилируется к монофосфата, а после этого - в ди- и трифосфата. Трифосфат 2-фтор-ара-АТФ является главным внутриклеточным метаболитом и единственным метаболитом, который, как известно, имеет цитотоксическую активность. Максимальный уровень 2-фтор-ара-АТФ в лейкозных лимфоцитах ХЛЛ-пациентов наблюдался в среднем через 4:00 и значительно отличался при средней пиковой концентрации, составляла примерно 20 мкм. Уровень 2-фтор-ара-АТФ в лейкозных клетках был всегда значительно выше, чем максимальный уровень 2-фтор-ара-А в плазме, что указывает на кумуляции в целевых участках. При инкубации лейкозных лимфоцитов in vitro наблюдался линейная взаимосвязь между внеклеточным действием 2-фтор-ара-А (вследствие концентрации 2-фтор-ара-А и длительности инкубации) и внутриклеточным обогащением 2Ф-ара-АТФ. Вывод 2-фтор-ара-АТФ из клеток-мишеней происходит со средним периодом полувыведения 15 и 23 часов.

Доклинические данные по безопасности

Системная токсичность

При проведении исследований острой токсичности применение одноразовых доз флударабина фосфата, которые вдвое превышали терапевтическую дозу, приводило к появлению симптомов тяжелой интоксикации или летальных случаев. Как и ожидалось при применении цитотоксической соединения, применение этого препарата отрицательно влияет на костный мозг, лимфоидные органы, слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, почки и половые железы мужчин. Побочные реакции тяжелой степени у пациентов наблюдались при применении дозы приближалась к рекомендованной терапевтической дозы (фактор 3-4) и включали в себя тяжелую нейротоксичность, в некоторых случаях с летальным исходом (см. Раздел «Передозировка»).

Исследование системной токсичности после многократного применения флударабина фосфата также продемонстрировали ожидаемые реакции с быстрой пролиферацией тканей при применении дозы, превышающей пороговую дозу. Тяжесть морфологических проявлений усиливалась с увеличением дозы и длительности применения и изменения, наблюдаемые в общем рассматривались как оборотные. Опыт терапевтического применения флударабина указывает на подобный токсикологический профиль у людей, хотя у них наблюдались дополнительные нежелательные реакции, такие как нейротоксичность (см. Раздел «Побочные реакции»).

Эмбриотоксичность

Результаты исследований эмбриотоксичности при введении животным показали ембриолетальну и тератогенным действием флударабина фосфата, которая проявлялась в мальформациях скелета, потере массы плода и писляимплантацийний гибели зародыша (выкидыш). Несмотря на небольшую границу безопасности между тератогенным дозами у животных и терапевтической дозой у людей, а также в соответствии с аналогией с другими антиметаболитами, которые, как считается, препятствуют процессу дифференциации, терапевтическое применение препарата Флударабин-Виста связывается с релевантным риском тератогенных эффектов у людей (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Генотоксических действие, онкогенность

Было обнаружено, что флударабина фосфат приводит к ДНК-повреждения во время исследования сестринского хроматического обмена, вызывает хромосомные аберрации во время цитогенетического исследования in vitro и приводит к увеличению числа микроядер в микроядерный тесте in vivo на мышах. Мутагенное действие флударабина фосфата не проявилась в процессе исследований мутации генов, а также в тесте доминантных леталей у мышей-самцов. Таким образом, мутагенное действие была продемонстрирована в соматических клетках, но не выявлено в половых клетках.

Известная активность флударабина фосфата на ДНК-уровне, а результаты исследований на мутагенность лежат в основе подозрения на онкогенность препарата. Никаких исследований на животных, которые непосредственно были направлены на определение онкогенности препарата, не проводилось, поскольку подозрение относительно большему риску возникновения других опухолей в результате терапии препаратом флударабина фосфат можно верифицировать (проверить) исключительно с помощью эпидемиологических данных.

Местная переносимость

Согласно результатам, полученных в процессе исследований на животных с введением флударабина фосфата, ни одного значительного раздражения в месте введения препарата не ожидается. Даже в случае несоответствующего введения никаких релевантных местных раздражений после паравенозные, внутриартериального и внутримышечного применения водного раствора, содержащего 7,5 мг флударабина фосфата / мл, не наблюдалось.

Сходство природы поражений, которые наблюдались в желудочно-кишечном тракте после внутривенного или внутрижелудочного применения в процессе исследований на животных, поддерживает предположение, что энтерит, вызванный флударабина фосфатом, является системным эффектом.

Лечение В-клеточного хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) у пациентов с достаточным резервом костного мозга.

Терапию первого ряда препаратом флударабин следует осуществлять только пациентам с прогрессирующим заболеванием, стадии III / IV по Райя (стадия С по Бине) или стадии I / II по Райя (стадия А / В с Бине), при которых пациент имеет симптомы, связанные с заболеванием, или признаки прогрессирующего заболевания.

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из компонентов препарата.

Почечная недостаточность с клиренсом креатинина

Декомпенсированная гемолитическая анемия.

Период кормления грудью.

Флударабин следует применять только в отделениях, специализирующихся на применении потенциально токсичных онкологических препаратов, под контролем квалифицированного врача, имеющего опыт проведения химиотерапии при лечении раковых заболеваний.

Обращение с этой потенциально токсичным веществом требует от медицинского персонала соблюдения всех мер для гарантии защиты работника и его окружения.

Приготовление растворов потенциально токсичных веществ должен осуществлять опытный специалист, знакомый с вопросами применения этих лекарственных средств, с соблюдением условий, гарантирующих защиту окружающей среды и, прежде всего, персонала, работающего с этими лекарственными средствами. Необходимо наличие специально предназначенного места для осуществления подготовительных операций, где запрещено курить, принимать пищу или напитки.

Персонал должен быть обеспечен соответствующими защитными средствами, например стерильными одноразовыми перчатками, контейнерами и пакетами для сбора отходов.

С флударабином не должны работать беременные медработники.

Особая осторожность необходима при контакте с экскрементами и рвотными массами больного.

Следует предупредить беременных о необходимости избежания работы с лекарственным средством.

С любой поврежденной упаковкой необходимо обращаться с соблюдением этих оговорок и считать ее загрязненными отходами.

При попадании флударабина приготовленного раствора для инфузий или инъекций в кожу или слизистые оболочки следует немедленно тщательно промыть водой с мылом пораженный участок. В случае контакта с глазами необходимо тщательно промыть их большим количеством воды. Следует избегать ингаляционного попадания флударабина.

Утилизация

Лекарственное средство предназначено только для одноразового использования.

Любые остатки препарата и все предметы, которые применялись для растворения и введения флударабина, необходимо уничтожить соответствии со стандартной процедурой утилизации потенциально токсичных отходов, согласно действующим нормативным актам по уничтожению токсичных отходов.

В процессе клинических исследований при применении флударабина вместе с пентостатином (дезоксикоформицином) для лечения хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) наблюдался неприемлемо высокий процент летальной легочной токсичности. Несмотря на это, не рекомендуется применять препарат флударабин в комбинации с пентостатином.

Терапевтическая эффективность флударабина может уменьшаться при применении дипиридамола и других ингибиторов поглощения аденозина.

Результаты клинических исследований и экспериментов in vitro продемонстрировали, что применение флударабина в комбинации с цитарабином может увеличить внутриклеточную концентрацию и внутриклеточную экспозицию Ara-CTP (активного метаболита цитарабина) в лейкозных клетках. Влияния на концентрацию Ara-C в плазме и скорость элиминации Ara-CТР не отмечали.

Миелосупрессия

Сообщалось о миелосупрессии тяжелой степени, особенно анемия, тромбоцитопения и нейтропения, у пациентов, леченных флударабином. В 1-й фазе исследования введения препарата взрослым пациентам с солидными опухолями среднее время достижения низкой количества гранулоцитов составил 13 дней (в пределах от 3 до 25 дней), тромбоцитов - 16 дней (в пределах от 2 до 32 дней). Большинство пациентов имели гематологические нарушения в начале лечения, вследствие заболевания или в результате предыдущего лечения, повлекшее миелосупрессии.

Может наблюдаться кумулятивная миелосупрессия. Хотя миелосупрессия, вызванная химиотерапией, часто является обратимой, применение флударабина фосфата требует тщательного мониторинга гематологических показателей.

Флударабина фосфат является сильнодействующим противоопухолевым средством с возможными выраженными токсическими побочными реакциями. Пациентов, которые лечатся препаратом флударабин, необходимо тщательно обследовать для выявления признаков гематологической и негематологической токсичности.

Для выявления развития анемии, нейтропении и тромбоцитопении рекомендуется периодически осуществлять общий анализ периферической крови.

Сообщалось о нескольких случаях гипоплазии или аплазии костного мозга у взрослых пациентов, вызывало панцитопению, которая иногда приводила к летальному исходу. Продолжительность клинически значимых эпизодов цитопении в случаях, о которых сообщалось, составляла от 2 месяцев до 1 года. Такие эпизоды наблюдались как у пациентов, предварительно получавших лечение, так и у тех, кто раньше не лечился.

Как и при применении других цитотоксических препаратов, следует внимательно подходить к вопросу о дальнейшем взятия образцов гематопоэтических стволовых клеток.

Аутоиммунные явления

Независимо от любых аутоиммунных процессов в анамнезе или результата реакции Кумбса сообщалось о возникновении опасных для жизни, иногда с летальным исходом, аутоиммунных явлений во время или после лечения флударабин. У большинства пациентов, у которых развилась гемолитическая анемия, после провокационной пробы препаратом флударабин наблюдался рецидив гемолитического процесса.

В случае обнаружения гемолиза рекомендуется прекратить лечение препаратом флударабин. Самым распространенным лечением аутоиммунной гемолитической анемии является переливание крови (облученной см. Ниже) и применения адренокортикоидних препаратов.

Нейротоксичность

Влияние длительного применения препарата флударабин на центральную нервную систему неизвестен. Однако в некоторых исследованиях пациенты выдерживали рекомендованную дозу в течение относительно длительных периодов лечения (до 26 курсов терапии).

Пациентов следует тщательно обследовать для выявления признаков неврологических эффектов.

При применении высоких доз во время исследований с введением различных доз у пациентов с острым лейкозом введение флударабина сопровождалось серьезными неврологическими эффектами, включая слепоту, кому и летальный исход. Симптомы появлялись через 21-60 дней с момента введения последней дозы. Такое тяжелое токсическое поражение центральной нервной системы произошло у 36% пациентов, которым вводили внутривенно дозы примерно в четыре раза превышали дозу (96 мг / ^м2 / сут в течение 5-7 дней), рекомендованную для ХЛЛ. У пациентов, которым вводили дозы, рекомендованные для лечения ХЛЛ, тяжелые токсические поражения центральной нервной системы случались редко (кома, судороги и тревожное возбуждение) или редко (спутанность сознания).

Постмаркетинговый опыт применения флударабина свидетельствует о случаях нейротоксичности, которые случались раньше или позже по сравнению со случаями, зарегистрированными во время клинических исследований.

Введение флударабина может быть связано с возникновением лейкоэнцефалопатии, острой токсической лейкоэнцефалопатией или синдромом оборотной задней лейкоэнцефалопатии.

Это может произойти:

- при соблюдении рекомендованной дозы:

· Когда флударабин вводят после или в комбинации с препаратами, которые, как известно, связаны с возникновением лейкоэнцефалопатии, с острой токсической лейкоэнцефалопатией или синдромом оборотной задней лейкоэнцефалопатии;

· Когда флударабин вводят пациентам с другими факторами риска, такими как облучение черепа или тела в целом, гемопоэтической клеточной трансплантации, болезни «трансплантат против хозяина», почечной недостаточности или печеночной энцефалопатии;

- при дозах выше, чем рекомендуемая доза.

Симптомы лейкоэнцефалопатии, острой токсической лейкоэнцефалопатии или синдрома оборотной задней лейкоэнцефалопатии могут включать головную боль, тошноту и рвоту, судороги, нарушения зрения (потеря зрения, изменено светоощущение, неврологических расстройств). Дополнительные эффекты включают неврит зрительного нерва, спутанность сознания, сонливость, возбуждение, парапарез, мышечную спастичность и недержание мочи.

Лейкоэнцефалопатия, острая токсическая лейкоэнцефалопатия или синдром оборотной задней лейкоэнцефалопатии могут быть необратимыми, опасными для жизни или летальными. При подозрении на возникновение этих заболеваний следует прекратить лечение флударабином.

Пациентов следует контролировать путем сканирования мозга, преимущественно из использованием МРТ. Если диагноз подтвердится, терапию флударабином следует прекратить.

Синдром лизиса опухоли

Сообщалось о синдроме лизиса опухоли в ХЛЛ-пациентов с большой массой опухоли. Поскольку применение препарата флударабин может вызвать такую реакцию уже на первой неделе лечения, необходимо принимать меры предосторожности при лечении пациентов с риском развития этого осложнения, а во время первого курса лечения таким пациентам можно рекомендовать госпитализацию.

Реакция «трансплантат против хозяина»

Реакция «трансплантат против хозяина» (реакция перелитых иммунокомпетентных лимфоцитов на организм «хозяина») наблюдалась после переливания необлученной крови пациентам, которых лечили флударабином. Часто сообщалось о летальный исход этой реакции. Несмотря на это, с целью минимизации риска развития реакции «трансплантат против хозяина», пациентам, которые нуждаются в переливании крови и проходят или прошли лечение флударабином, необходимо переливать только облученную кровь.

Рак кожи

Сообщалось об усилении или внезапное обострение уже существующих раковых поражений кожи, а также о впервые обнаружен рак кожи у некоторых пациентов во время или после лечения флударабин.

Ослабленное состояние здоровья

Пациентам с ослабленным состоянием здоровья необходимо назначать флударабин с осторожностью и после тщательной оценки соотношения риск / польза. Это особенно касается пациентов с серьезными нарушениями функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия и / или гранулоцитопения), иммунодефицитом или оппортунистической инфекцией в анамнезе.

Нарушение функции почек

Общий клиренс основного метаболита плазмы 2-Ф-ара-A из организма коррелирует с клиренсом креатинина, что свидетельствует о важности почечного пути экскреции для вывода этого соединения. У пациентов с нарушением функции почек наблюдался больший общее воздействие на организм (AUC 2-фтор-ара-A). Существует ограниченное количество клинических данных по пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина

Пациентам с почечной недостаточностью необходимо с осторожностью применять флударабин. Пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина находится в пределах 30-70 мл/мин) дозу препарата следует уменьшить до 50% и осуществлять тщательный мониторинг состояния пациентов. Лечения флударабин противопоказано, если клиренс креатинина

Пациенты пожилого возраста

Поскольку данные по применению флударабина пациентам пожилого возраста (> 75 лет) ограничены, следует с осторожностью применять препарат этой категории пациентов.

У пациентов в возрасте от 65 лет следует измерять клиренс креатинина до начала лечения (см. Раздел «Способ применения и дозы», подраздел «Пациенты с нарушениями функции почек»).

Беременность

Флударабин не следует применять во время беременности, если его применение не является необходимым (например, опасная для жизни ситуация, ни альтернативное безопасное лечение невозможно без ущерба для терапевтической пользы, лечение нельзя избежать). Флударабин имеет потенциальное негативное влияние препарата на плод (см. Разделы «Фармакологические свойства» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Применять флударабин беременным можно только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Женщинам следует избегать беременности во время терапии флударабином.

Женщин репродуктивного возраста необходимо проинформировать о потенциальном негативном влиянии препарата на плод.

Контрацепция

Женщины и мужчины репродуктивного возраста должны обязательно применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение не менее 6 месяцев после его прекращения (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Прививки

Во время и после лечения флударабином следует избегать прививок живыми вакцинами.

Повторное лечение после начального лечения флударабин

Следует избегать перехода от начальной терапии препаратом флударабин на лечение хлорамбуцилом при отсутствии ответа на терапию флударабином, поскольку большинство пациентов, которые были резистентными к лечению препаратом флударабин, продемонстрировали также резистентность к терапии хлорамбуцилом.

Вспомогательные вещества

Флакон препарата содержит менее 5 мг (а значит, менее 1 моль) ионов натрия, то есть флударабин является безнатриевим препаратом.

Репродуктивная функция

Пациентов репродуктивного возраста необходимо проинформировать о потенциальном негативном влиянии препарата на плод.

Женщины и мужчины репродуктивного возраста должны обязательно применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение не менее 6 месяцев после его прекращения (см. Раздел «Особенности применения»).

Беременность

Данные доклинических исследований, которые проводились на крысах, показали прохождения флударабина фосфата и метаболитов через плацентарный барьер.

Результаты исследований эмбриотоксичности при внутривенном применении у крыс и кроликов указывают на ембриолетальну и тератогенным действием препарата при применении в рекомендованных терапевтических доз (см. Раздел «Фармакологические свойства»).

Существуют очень ограниченные данные по применению флударабина беременным женщинам в I триместре беременности.

Флударабин не следует применять во время беременности, если его применение не является необходимым (например, опасная для жизни ситуация, ни альтернативное безопасное лечение невозможно без ущерба для терапевтической пользы, лечение нельзя избежать). Флударабин имеет потенциальное негативное влияние препарата на плод (см. Разделы «Фармакологические свойства» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Применять флударабин беременным можно только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли препарат или его метаболиты в грудное молоко.

Однако данные доклинических исследований свидетельствуют, что флударабина фосфат и / или его метаболиты проникают из материнской крови в грудное молоко.

Из-за возможности возникновения серьезных побочных реакций у новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, препарат противопоказан к применению в период кормления грудью.

Флударабин может снижать способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами, поскольку при его применении наблюдались такие побочные явления, как усталость, слабость, нарушение зрения, спутанность сознания, тревожное возбуждение и судороги.

Взрослые.

Рекомендуемая доза составляет 25 мг флударабина фосфата на 1 ^м2 площади поверхности тела и вводится ежедневно в течение 5 дней подряд каждые 28 дней. Содержание 1 флакона растворяют в 2 мл воды для инъекций. 1 мл полученного раствора содержит 25 мг флударабина фосфата.

Необходимую дозу раствора (рассчитанную в соответствии с поверхности тела пациента) набирают в шприц. Для болюсного введения эту дозу затем разводят в 10 мл 0,9% раствора натрия хлорида.

Альтернативно необходимую дозу для инфузий, набранную в шприц, разводят в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида и вводят в течение примерно 30 мин.

Продолжительность лечения зависит от переносимости препарата и эффективности лечения.

Пациентам с ХЛЛ препарат Флударабин-Виста следует применять до достижения максимального ответа на лечение (полная или частичная ремиссия, которая обычно достигается через 6 курсов), после этого следует прекратить применение препарата.

Особенно и групп и пациентов

Пациенты с нарушениями функции почек

При применении флударабина пациентам с почечной недостаточностью дозу следует корректировать. Если клиренс креатинина находится в пределах 30-70 мл/мин, дозу препарата следует уменьшить до 50%, а для оценки токсичности необходимо проводить тщательный мониторинг гематологических показателей (см. Раздел «Особенности применения»).

Лечение флударабином противопоказано, если клиренс креатинина 30 мл/мин (см. Раздел «Противопоказания»).

Пациенты с нарушениями функции печени

Нет никаких данных относительно применения препарата флударабин пациентам с нарушениями функции печени, поэтому следует с осторожностью применять препарат этой группе пациентов.

Пациенты пожилого возраста

Поскольку данные по применению флударабина пациентам пожилого возраста (> 75 лет) ограничены, следует с осторожностью применять препарат этой категории пациентов.

У пациентов в возрасте от 65 лет следует определять клиренс креатинина (см. Раздел «Особенности применения», подраздел «Пациенты с нарушениями функции почек»).

Назначать флударабин должен квалифицированный врач, имеющий опыт проведения противоопухолевой терапии.

Настоятельно рекомендуется применять препарат Флударабин-Виста только внутривенно.

О случаях, которые привели к тяжелым местных побочных реакций при применении препарата флударабина паравенозные, не сообщалось. Однако необходимо предотвращать случайном паравенозные введению препарата.

Растворения

Для приготовления раствора препарата Флударабин-Виста для парентерального применения во флакон, соблюдая правила асептики, добавляют 2 мл воды для инъекций. Содержимое флакона должен полностью раствориться в течение 1 минуты. 1 мл полученного раствора содержит 25 мг флударабина фосфата, 25 мг маннита и натрия гидроксид (для доведения рН). Значение рН готового раствора составляет от 7,2 до 8,2.

Разведение

Необходимую дозу (рассчитывают в соответствии с поверхности тела пациента) набирают в шприц.

Для болюсного введения эту дозу затем разводят в 10 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Альтернативно для инфузии необходимую дозу можно развести в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида и вводить в течение примерно 30 мин.

В процессе клинических исследований препарат разводили в 100 мл или 125 мл 5% раствора глюкозы или 0,9% раствора натрия хлорида.

Проверка перед применением

Так же, как и другие препараты для парентерального введения, полученный раствор следует визуально осмотреть перед применением. Раствор должен быть прозрачным и бесцветным, без видимых механических включений. Раствор, не соответствует указанным требованиям или в котором обнаружено осадок, нужно уничтожить.

Не следует применять препарат, если он хранился в поврежденном контейнере.

Дети.

Безопасность и эффективность применения флударабина детям не установлены, поэтому не следует назначать этой категории пациентов.

Применение больших доз лекарственного средства сопровождалось лейкоэнцефалопатией, острой токсической лейкоэнцефалопатией или оборотным синдромом задней лейкоэнцефалопатии. Симптомы могут включать головную боль, тошноту и рвоту, судороги, нарушения зрения, такие как потеря зрения, изменение сенсориум и фокальный неврологический дефицит. Дополнительные эффекты могут включать неврит зрительного нерва, папиллит, спутанность сознания, сонливость, агитацию, парапарез / квадрипарезис, спастичность мышц, недержание мочи.

Применение больших доз препарата флударабин сопровождалось необратимым токсическим поражением центральной нервной системы, вызывало замедленную слепоту, кому и летальный исход.

Большие дозы могут также приводить к появлению тяжелой тромбоцитопении и нейтропении, обусловленных поражением костного мозга.

Специфический антидот флударабина до сих пор неизвестен.

Лечение заключается в прекращении приема препарата и проведении поддерживающей терапии.

Учитывая опыт применения флударабина, наиболее распространенными побочными эффектами являются миелосупрессия (нейтропения, тромбоцитопения и анемия), инфекционные заболевания, включая пневмонию, кашель, лихорадка, утомляемость, слабость, тошноту, рвоту и диарею. Другими побочными реакциями, о которых часто сообщается, является простуда, отеки, недомогание, периферическая невропатия, нарушения зрения, анорексия, мукозит, стоматит и высыпания на коже. У пациентов, которых лечили флударабином, бывали случаи серьезных оппортунистических инфекций. Сообщалось о летальных последствиях при развитии серьезных побочных реакций.

Побочные реакции, которые приведены ниже в таблице, классифицированные по органам и системам и по частоте их возникновения.

4 года.

Приготовленный раствор

Стабильность химических и физических показателей после растворения (в воде для инъекций, в 0,9% растворе натрия хлорида, в 5% растворе глюкозы) была продемонстрирована в течение 7 дней при температуре 5 + 3 °C и 8:00 при температуре 25 °C .

С микробиологической точки зрения препарат следует использовать сразу же после разведения. Если препарат не используется сразу после разведения, ответственность за условия и время хранения препарата несет пользователь. Время хранения разведенного препарата не должен превышать 24 ч при температуре от 2 до 8 °C или 8:00 при температуре 25 °C.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 50 мг во флаконе; 1 флакон с порошком в картонной коробке.

По рецепту.

Синдан Фарма С. Р. Л.

Адрес

Бул. Иона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румыния.