Флура-5 раствор для инъекций 50 мг/мл флакон 10 мл (500 мг) 1 шт

• действующее вещество: 1 мл раствора содержит 50 мг флуороурацила;
• другие составляющие: натрия гидроксид, трометамин, вода для инъекций.

• Гиперчувствительность к флуороурацилу или любому из компонентов лекарственного средства.
• Значительные отклонения от количества форменных элементов в крови.
• Угнетение функции костного мозга, особенно после лучевой терапии или лечения другими противоопухолевыми препаратами.
• Псевдомембранозный энтероколит.
• Миелосупрессия.
• Значительные отклонения от количества форменных элементов в крови.
• Кровотечения.
• Стоматиты, язвы слизистой рта и желудочно-кишечного тракта.
• Тяжелая диарея.
• Тяжелые нарушения функции печени и/или почек.
• Тяжелые инфекционные заболевания (например, опоясывающий лишай, ветряная оспа).
• Сильное истощение (кахексия).
• Уровень билирубина в плазме крови >85 мкмоль/л.
• В период лечения флуороурацилом следует избегать вакцинации живыми вакцинами.
• Период беременности или кормления грудью.
• Известно полное отсутствие активности дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД)

Наиболее распространенными и серьезными побочными реакциями при применении фторурацила являются токсические эффекты со стороны костного мозга и нарушения желудочно-кишечного тракта.

Инфекции и инвазии. Инфекции, лихорадка, инфекционные заболевания, сепсис.

Со стороны крови и лимфатической системы. Миелосупрессия (один из дозолимитирующих побочных эффектов), нейтропения и тромбоцитопения (обе от средней до крайне тяжелой степени), лейкопения, агранулоцитоз, анемия, фебрильная нейтропения, иммуносупрессия, носовые кровотечения и панцитопения.

Лейкопения наиболее выражена 9–14 дней после применения; через 30 дней количество лейкоцитов обычно снова в норме.

Степень тяжести (степени I–IV по шкале Национального института рака США — NCI) миелосупрессии зависит от метода введения препарата (внутривенно, болюсом или внутривенной непрерывной инфузии) и от его дозировки. Нейтропения развивается после каждого терапевтического цикла с внутривенным болюсным введением флуороурацила в соответствующих дозах (максимальное снижение показателей нейтрофилов: на 9-14-й (-20-й) день лечения; возврат к норме: обычно после 30-го дня).

Со стороны иммунной системы. Иммуносупрессия с увеличением частоты инфекций. Возникают генерализованные аллергические реакции, анафилаксия, анафилактический шок.

Метаболические расстройства. Гиперурикемия. Риск развития тяжелых и длительных побочных реакций вскоре после начала лечения флуороурацилом самый высокий у пациентов с низкими уровнями активности дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) (по какой-либо причине, в частности, в результате приема ингибиторов ДПД типа энилурацила или противовирусного препарата).

Рекомендуется контролировать активность ДПД в начале лечения. Частота неизвестна – лактоацидоз, синдром лизиса опухолей.

Расстройства психики. Запутанность сознания.

Дозы и схема терапии определяются индивидуально в зависимости от состояния пациента и вида рака, а также в зависимости от применения Флура-5 в виде монотерапии или в комбинации с другими видами лечения. Точную дозировку необходимо узнавать из терапевтических протоколов, оказавшихся эффективными в лечении определенной болезни.

Начать лечение препаратом Флура-5 необходимо в условиях стационара. Общая суточная дозировка для взрослых не должна превышать 1 г.

Обычно взрослым дозы определяют в расчете на 1 кг реальной массы тела пациента, однако больным с избыточной массой тела, отеками, асцитом и другими формами патологической задержки жидкости в организме дозы определяют в расчете на 1 кг идеальной массы тела.

Препарат вводить путем внутривенных инъекций, внутривенных или внутриартериальных инфузий.

Ниже приведены ориентировочные рекомендации по дозам.

Лечение колоректального рака

При начальном курсе терапии лекарственное средство можно вводить путем внутривенных инфузий или инъекций. Инфузии предпочтительнее, поскольку при таком способе введения возникает меньше токсических эффектов.

Внутривенные инфузии. Суточную дозу 15 мг/кг массы тела (600 мг/м2 поверхности тела), но не более 1 г/инфузию, разводить 300–500 мл 5% р-ра глюкозы или 0,9% р-ра натрия хлорида. Раствор для инфузий вводят внутривенно в течение 4 часов. В последующие дни препарат вводить в такой же дозе, пока не проявляются токсические эффекты или общая доза не достигнет 12-15 г. Некоторым пациентам вводили до 30 г флуороурацила по 1 г/сут (максимальная суточная доза). При появлении нежелательных побочных эффектов со стороны кроветворной системы или желудочно-кишечного тракта последующее введение препарата откладывать до восстановления гематологических показателей и исчезновения токсических эффектов. Альтернативно препарат можно вводить путем непрерывных 24-часовых внутривенных инфузий.

Внутривенные инъекции. По 12 мг/кг массы тела (480 мг/м2 поверхности тела) вводить путем внутривенных инъекций ежедневно в течение 3 дней. При признаках токсических эффектов можно продолжать вводить препарат в дозе 6 мг/кг массы тела (240 мг/м2 поверхности тела) в пятый, седьмой и девятый день курса. Для поддерживающей терапии препарат вводят в дозе 5–10 мг/кг массы тела (200–400 мг/м2 поверхности тела) 1 раз в неделю.

При появлении нежелательных побочных эффектов последующее введение препарата следует отложить до уменьшения проявлений токсических эффектов.

Лечение рака молочной железы

Для лечения рака молочной железы препарат применять в комбинации с другими химиопрепаратами, например метотрексатом и циклофосфамидом или доксорубицином и циклофосфамидом.

При таких схемах лечения препарат вводить внутривенно по 10–15 мг/кг массы тела (400–600 мг/м2 поверхности тела) в первый и восьмой день курса продолжительностью 28 суток.

Препарат можно вводить путем непрерывных 24-часовых внутривенных инфузий, при этом обычная доза составляет 8,25 мг/кг массы тела (350 мг/м2 поверхности тела).

Другие способы введения

Внутриартериальные инфузии. Суточную дозу 5-7,5 мг/кг массы тела (200-300 мг/м2 поверхности тела) вводить путем непрерывной 24-часовой внутриартериальной инфузии. В некоторых случаях можно применять региональные внутриартериальные инфузии для лечения первичных опухолей или метастазов.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность. Лекарственное средство нельзя использовать в период беременности.

Кормление грудью. Препарат нельзя применять в период кормления грудью.

Дети

Рекомендации по лечению флуороурацилом детей не разработаны.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Флуороурацил может вызвать тошноту и рвоту, таким образом нарушая способность управлять транспортными средствами и механизмами. Пациентам следует воздержаться от вождения и работы со сложными механизмами, если они получают лечение флуороурацилом.

Симптомы

Острые: психотические реакции, сонливость, усиление действия седативных препаратов, усиление токсического действия алкоголя.

Если необходим седативный эффект, можно назначить диазепам внутривенно в малых дозах (например, начиная с 5 мг) при постоянном мониторинге функций сердечно-сосудистой и дыхательной систем.

Хронические: угнетение функции костного мозга, вплоть до развития агранулоцитоза и критической тромбоцитопении, тенденция к кровотечениям, язвы желудочно-кишечного тракта, диарея, алопеция.

Признаки интоксикации: следующие побочные реакции проявляются по мере роста передозировки:

• тошнота;
• рвота;
• диарея;
• тяжелое воспаление слизистых;
• образование язв желудочно-кишечного тракта и желудочно-кишечные кровотечения;
• миелосупрессия (тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз).

Лечение

Специфический антидот флуороурацила неизвестен. С профилактической целью можно/следует применять трансфузии лейкоцитарного или тромбоцитарного концентратов. Необходимо обеспечивать адекватную гидратацию и диурез, а также корректировать нарушение баланса электролитов. В гемодиализе обычно нет нужды. Пациент должен находиться под пристальным контролем для как можно более раннего выявления гематологических и поздних желудочно-кишечных осложнений. Дальнейшее лечение симптоматическое.

При появлении признаков интоксикации введение флуороурацила следует немедленно прекратить. Следует начать симптоматические терапевтические мероприятия.

Выраженную миелосупрессию следует лечить в условиях стационара. Терапия миелосупрессии включает, если необходимо, восстановление утраченных компонентов крови и антибактериальную терапию. Может потребоваться размещение пациента в асептической комнате.

Мониторинг гематологических показателей следует проводить в течение 4 недель после передозировки.

Если необходимо продолжить терапию с помощью 5-фторурацила, несмотря на побочные реакции со стороны сердечной системы, следует назначать сосудорасширяющие средства для предупреждения спазмов коронарной артерии.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 oC. Хранить в недоступном для детей месте.

Действующее вещество: 1 мл раствора содержит 50 мг флуороурацила;

Другие составляющие: натрия гидроксид, трометамин, вода для инъекций.

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: бесцветный или почти бесцветный раствор.

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пиримидина. Код ATX L01B C02.

Фармакодинамика

Флуороурацил – противоопухолевое средство из группы антиметаболитов. Как антагонист пиримидина он нарушает синтез ДНК и таким образом ингибирует деление клеток. Сам флуороурацил не обладает антинеопластической активностью. Противоопухолевое действие проявляется в организме после ферментной трансформации флуороурацила в фосфорилированные формы – 5-фторуридин и 5-фтордезоксиуридин.

Фармакокинетика

Абсорбция

Наблюдается большая интер- и интравариабельность показателей абсорбции флуороурацила из желудочно-кишечного тракта после перорального приема. Флуороурацил также подвергается метаболизму «первого прохождения» в печени. Биодоступность флуороурацила составляет 0–80%. Допускается только внутривенное и внутриартериальное введение флуороурацила.

5-фторурацил катаболизируется ферментом дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) к гораздо менее токсичному дигидро-5-фторурацилу (FUH2). Дигидропиримидиназа расщепляет пиримидиновое кольцо с получением 5-фтор-уреидопропионовой кислоты (FUPA). Наконец, β-уреидопропионаза расщепляет FUPA до α-фтор-β-аланина (FBAL), который выводится с мочой. Активность ДПД является фактором, ограничивающим скорость абсобции. Дефицит ДПД может привести к повышению токсичности 5-фторурацила.

Распределение

После внутривенного введения флуороурацил распределяется в организме, особенно в быстро пролиферирующих тканях, таких как костный мозг, слизистая желудочно-кишечного тракта и новообразование. Флуороурацил проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Объем распределения флуороурацила составляет 0,12 л/кг массы тела, связывание с белками плазмы крови составляет примерно 10%.

Биотрансформация

Метаболизм флуороурацила происходит в печени и подобен метаболизму урацила. Происходит быстрая ферментная трансформация флуороурацила в активный метаболит дигидро-5-флуороурацил, период полувыведения которого значительно больше периода полувыведения флуороурацила. При метаболизме также образуются нетоксичные соединения – диоксид углерода и мочевина.

Элиминация

Средний период полувыведения флуороурацила из плазмы крови составляет 10–20 минут и зависит от дозы. Через 3 часа после введения неизмененный флуороурацил в плазме крови не обнаруживается.

Флуороурацил выводится преимущественно через легкие в виде диоксида углерода (60–80%). Также флуороурацил выводится почками в виде неизмененного исходного соединения (7-20%), примерно 170-180 мл/мин. У пациентов с нарушениями функции почек флуороурацил выводится медленнее.

Лечение рака молочной железы и колоректального рака (в виде монотерапии или в комбинации с другими антинеопластическими средствами).

Лечение рака желудка, рака головы и шеи и рака поджелудочной железы.

· Гиперчувствительность к флуороурацилу или к любому из компонентов лекарственного средства.

· значительные отклонения количества форменных элементов в крови.

· Угнетение функции костного мозга, особенно после лучевой терапии или лечения другими противоопухолевыми препаратами.

· Псевдомембранозный энтероколит.

· миелосупрессия.

· значительные отклонения количества форменных элементов в крови.

· Кровотечения.

· стоматиты, язвы слизистой оболочки рта и желудочно-кишечного тракта.

· Тяжелая диарея.

· тяжелые нарушения функции печени и/или почек.

· Тяжелые инфекционные заболевания (например, опоясывающий лишай, ветряная оспа).

· сильное истощение (кахексия).

· уровень билирубина в плазме крови > 85 мкмоль/л.

· В период лечения флуороурацилом необходимо избегать вакцинации живыми вакцинами.

· период беременности или кормления грудью.

· Известно полное отсутствие активности дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД)

Флуороурацил нельзя применять одновременно с бривудином, соривудином или их аналогами. Бривудин, соривудин и аналоги – мощные ингибиторы фермента дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), разрушающего флуороурацил.

У пациентов с дефицитом дигидропиримидиндегидрогеназы терапевтические дозы 5-фторурацила могут вызвать усиление нежелательных эффектов. Если возникают серьезные нежелательные эффекты, то может быть показан скрининг активности ДПД. Пациентов с дефицитом дигидропиримидиндегидрогеназы не следует лечить 5-фторурацилом.

Вакцинацию живой вакциной не следует назначать одновременно с 5-фторурациловой терапией. Следует избегать всех контактов с вакцинами против полиомиелита.

Примечание

Пациентам с дефицитом фермента ДПД не следует назначать флуороурацил.

Как и при работе с другими цитотоксическими препаратами, при манипуляциях с препаратом необходимо соблюдать правила безопасности: пользоваться защитной одеждой (халатами, шапочками, масками, очками и одноразовыми перчатками), по возможности работать в специально отведенном для этой цели помещении.

Необходимо избегать попадания растворов фторурацила в кожу и слизистые. Если это произошло, их следует тщательно промыть водой с мылом. При попадании растворов фторурацила в глаза их необходимо промыть большим количеством воды и немедленно обратиться за помощью. Беременным медицинским работникам нельзя работать с препаратом.

Инактивация: 700 °C; натрия гипохлорит (водный раствор natrii hypochlorosi ), разбавленный 10 частями воды; концентрированный NaOH в течение нескольких часов.

Готовый раствор следует использовать сразу после приготовления.

В научной литературе описано снижение эффективности в результате адсорбции 5-фторурацила в стеклянной таре для инфузии.

Следует соблюдать регламенты по обращению и утилизации цитостатиков.

Неиспользованное лекарственное средство или загрязненный материал следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

В медицинской литературе описывается комбинированная терапия флуороурацилом в сочетании с кальцием фолинатом (фолиновой кислотой). Клиническим следствием такого взаимодействия может быть тяжелая, иногда летальная диарея. О повышенном количестве летальных исходов сообщалось, в частности, в связи с режимом применения внутривенной (в/в) болюсной инъекции 600 мг 5-фторурацила на 1 м ² поверхности тела 1 раз в неделю в комбинации с фолинатом кальция.

Эффективность и токсичность терапии увеличивается при применении флуороурацила в сочетании с другими цитотоксическими препаратами (циклофосфамидом, винкристином, метотрексатом, цисплатином, доксорубицином), инферноном или фолиновой кислотой. При комбинированной терапии в сочетании с другими препаратами, угнетающими функцию костного мозга, необходима коррекция доз флуороурацила. Снижение доз также может потребоваться при сопутствующей или лучевой терапии. Флуороурацил может усугублять проявления кожных лучевых поражений при лучевой терапии.

Кардиотоксичность антрациклинов может усиливаться при комбинированном применении с флуороурацилом. Перед или во время лечения флуороурацилом нельзя принимать аминофеназон, фенилбутазон и сульфонамиды. При сопутствующем назначении аллопуринола токсичность и эффективность терапии флуороурацилом могут снижаться.

Хлордиазепоксид, дисульфиды, гризеофульвин и изониазид могут повышать эффективность терапии фторурацилом.

Фторурацил ослабляет всеобщие защитные механизмы организма, поэтому иммунный ответ снижается. Применение живых вакцин в период лечения фторурацилом может привести к усилению репликации вируса.

Сообщалось о развитии гемолико-уремического синдрома после длительного лечения фторурацилом в сочетании с митомицином.

Циметидин, метронидазол, аллопуринол и интерферон могут повысить уровень концентрации флуороурацила в плазме крови, что приводит к повышению токсичности флуороурацила.

Левамизол может усиливать гепатотоксичность фторурацила.

Тиазиды могут усиливать миелотоксичность противоопухолевых препаратов.

Винорельбин в сочетании с фторурацилом и фолиновой кислотой может вызвать серьезные воспаления слизистых.

Гемцитабин может повышать системную экспозицию фторурацила.

Фермент дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) играет важную роль в распаде фторурацила. Аналоги нуклеозидов, такие как бривудин и соривудин, могут привести к резкому повышению в плазме крови концентрации фторурацила или других фторпиримидинов и, тем самым, повысить токсичность. По этой причине необходимо соблюдать как минимум 4-недельный интервал между приемом фторурацила и бривудина, соривудина и их аналогов. При необходимости назначается исследование активности фермента ДПД до начала проведения терапии с применением 5-фторпиримидинов. В случае случайного применения бривудина пациентам, получающим лечение фторурацилом, необходимо принять эффективные меры, чтобы уменьшить токсичность фторурацила. Рекомендуется немедленная госпитализация. Все меры должны быть направлены на предотвращение системных инфекций и дегидратации.

При одновременном приеме фенитоина и фторурацила сообщалось о повышении уровня фенитоина в плазме крови, что приводило к появлению симптомов интоксикации фенитоином.

У женщин, принимавших диуретик тиазидного типа дополнительно к циклофосфамиду, метотрексату и фторурацилу, наблюдалось снижение количества гранулоцитов в большей степени, чем после аналогичных циклов цитостатиков без тиазида.

Сообщалось об отдельных случаях снижения протромбина по Квику у пациентов, принимавших варфарин и дополнительно получавших фторурацил в виде монотерапии или в комбинации с левамизолом.

У пациенток с раком молочной железы, получавших комбинацию с циклофосфамидом, метотрексатом, фторурацилом и тамоксифеном, наблюдался повышенный риск развития тромбоэмболических явлений.

При одновременном применении винорельбина и фторурацила/фолиновой кислоты может развиваться мукозит в тяжелой форме, что приводит к летальному исходу.

Методы количественного определения билирубина и 5-гидроксииндолуксусной кислоты в моче могут дать повышенные или ложноположительные значения.

Общие оговорки относительно цитостатиков.

Цитостатики могут уменьшать образование антител после вакцинации против гриппа. Цитостатики повышают риск инфекции после вакцинации живыми вакцинами.

Лечение препаратом должно проходить под наблюдением квалифицированного врача-онколога, имеющего опыт применения мощных антиметаболитов. Начинать лечение фторурацилом необходимо в условиях стационара.

Повреждение стенок кишечника при терапии фторурацилом требует симптоматического лечения в зависимости от степени тяжести, например восстановления потери жидкости. Диарею легкой степени можно контролировать противодиарейными лекарственными средствами. Однако этого недостаточно для лечения диареи средней степени тяжести и тяжелой диареи.

Перед назначением терапии фторурацилом и во время нее необходимо проводить следующие клинические обследования:

- ежедневный осмотр полости рта и глотки для выявления возможных признаков поражения слизистой;

- общий анализ крови, включая подсчет форменных элементов крови и тромбоцитов перед каждым введением фторурацила;

- анализ биохимических характеристик водно-солевого обмена;

- печеночные пробы;

- определение уровня мочевой кислоты;

- анализ кала на скрытую кровь.

Следует немедленно прекратить лечение при возникновении таких симптомов: реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (стоматит, мукозит, диарея тяжелой степени, рвота тяжелой степени, язвы, кровотечение), лейкоциты

Лечение может быть продолжено только после исчезновения побочных реакций, и если общее состояние пациента это позволяет. При симптомах тяжелой желудочно-кишечной, сердечной или неврологической токсичности восстановление терапии не рекомендуется.

При одновременном применении фторурацила и пероральных антикоагулянтов следует проводить тщательный мониторинг протромбинового индекса (протромбин по Квику).

Нельзя проводить вакцинацию живыми вакцинами во время терапии фторурацилом. В период лечения фторурацилом следует избегать каких-либо контактов с людьми, получившими вакцинацию от полиомиелита.

При адекватном лечении фторурацилом обычно развивается лейкопения. Минимальное количество лейкоцитов обычно наблюдается перед седьмым и четырнадцатым днями первого курса терапии, но иногда минимум может наблюдаться через 20 дней. Количество лейкоцитов обычно нормализуется к тридцатому дню.

Рекомендуется ежедневно контролировать количество тромбоцитов и лейкоцитов и прекращать лечение при снижении количества тромбоцитов до уровня 9/л, а лейкоцитов – 9/л. При уменьшении количества лейкоцитов ниже 2×10 ⁹ /л, особенно при наличии гранулоцитопении, рекомендуется госпитализировать пациентов в больничный изолятор и принимать меры по предотвращению развития системных инфекций. Лечение также необходимо прекращать при появлении первых признаков стоматита или язв полости рта, тяжелой диареи, язв желудочно-кишечного тракта, кровотечения из желудочно-кишечного тракта, а также при кровотечениях и кровоизлияниях любой локализации.

Фторурацил имеет узкий коридор безопасности – разница между терапевтическими и токсическими дозами незначительна. Маловероятно, что можно добиться терапевтического эффекта без некоторого токсического действия, поэтому необходимо тщательно отбирать пациентов и подбирать дозы. Фторурацил следует с осторожностью назначать больным с нарушением функции почек или печени, а также желтухой. Осторожность также необходима при лечении пациентов, у которых из предыдущих курсов терапии возникали боли в груди, а также больным с кардиологическими заболеваниями в анамнезе. При тяжелых кардиотоксических эффектах лечение фторурацилом следует прекратить. Фторурацил может оказывать токсическое действие на сердечную систему даже для тех пациентов, у которых отсутствуют проявления заболеваний сердца в анамнезе.

Особая осторожность необходима при лечении пациентов группы высокого риска (получивших высокие дозы лучевой терапии на участок таза, алкилирующие препараты, а также пациентов, перенесших адреналэктомию или гипофизэктомию).

При комбинации с метотрексатом с целью достижения оптимальной эффективности метотрексат не следует применять за 24 ч до приема 5-фторурацила (не наоборот!).

Пациенты с дефицитом ДПД или низкой активностью ДПД независимо от причины (также после применения ДПД-ингибиторов, например энилурацила или противовирусного лекарственного средства соривудина), имеют особенно высокий риск развития тяжелых и стойких побочных реакций во время лечения 5-фторурацилом. Поэтому рекомендуется произвести начальный скрининг активности ДПД. Если побочные реакции тяжелой степени возникают вскоре после начала лечения 5-фторурацилом, следует рассмотреть вероятность дефицита ДПД. Пациентов с дефицитом ДПД не следует лечить 5-фторурацилом.

Из-за возможности возникновения анафилактической реакции перед применением 5-фторурацила должны быть обеспечены меры по контролю шока.

5-фторурацил может быть мутагенным. Пациентам мужского пола, которые проходят лечение 5-фторурацилом, рекомендуется не начинать ребенка в течение лечения и в течение 6 месяцев после лечения и обратиться за медицинскими рекомендациями по сохранению спермы из-за возможности тяжелого нарушения сперматогенеза. Пациентам женского пола не следует беременеть во время терапии 5-фторурацилом – следует применять эффективные средства контрацепции.

При планировании ребенка после остановки лечения рекомендуется получить консультацию генетика.

Повреждения стен кишечника требуют проведения симптоматического лечения в зависимости от тяжести, например замещения жидкости. Диарея легкой степени может лечиться с помощью противодиарейных средств. Однако этих средств недостаточно при диарее от умеренной до тяжелой степени.

Пациентов следует дополнительно предупредить о возможном возникновении стоматита/мукозита, диареи и кровотечения (в частности, в желудочно-кишечном тракте). При возникновении первых симптомов следует обратиться к врачу.

Кардиотоксичность

С терапией фторпиримидином ассоциируется кардиотоксичность, включая инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, миокардит, кардиогенный шок, внезапное летальное последствие и электрокардиографические изменения (включая очень редкие случаи удлинения QT). Эти побочные явления чаще возникают у пациентов, получающих непрерывную инфузию 5-фторурацила, а не инъекции болюса. Наличие в анамнезе ишемической болезни сердца может являться фактором риска возникновения побочных реакций для сердечно-сосудистой системы. Поэтому следует обращать внимание на пациентов, которые жаловались на грудную боль во время курса лечения, или пациентов с сердечными заболеваниями в анамнезе. При лечении фторурацилом следует регулярно контролировать функцию сердца. При возникновении тяжелой кардиотоксичности лечение следует прекратить.

Энцефалопатия

Из постмаркетингового опыта известно о случаях энцефалопатии (включая гиперамонемическую энцефалопатию, лейкоэнцефалопатию), связанные с лечением 5-фторурацилом. Симптомами энцефалопатии являются измененное психическое состояние, спутанность, дезориентация, запятая или атаксия. Если у пациента развивается любой из этих симптомов, следует немедленно приостановить лечение и проверить уровень аммиака. В случае повышенного содержания аммиака в сыворотке крови следует принять меры по его снижению.

Необходима осторожность при введении фторурацила пациентам с нарушением функции почек и/или печени, поскольку они могут иметь повышенный риск гиперамонемии и гиперамонемической энцефалопатии.

Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД)

Фермент дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) играет важную роль в разрушении 5-фторурацила. Нуклеозидные аналоги, например бривудин и соривудин, могут повышать концентрацию в плазме 5-фторурацила и других фторпиримидинов и, таким образом, увеличивать их токсичность.

Учитывая это, следует сохранять интервал не менее 4 недель между введением 5-фторурацила и бривудина, соривудина, энилурацила или аналогов.

При необходимости активность фермента ДПД проверяют перед применением 5-фторурацила. В случае непреднамеренного введения бривудина пациентам, получавшим 5-фторурацил, следует принять эффективные меры для снижения токсичности 5-фторурацила. Рекомендуется немедленная госпитализация. Для предотвращения системных инфекций и обезвоживания следует принять все возможные меры.

Редкая, неожиданная и сильная токсичность (например, стоматит, диарея, воспаление слизистой, нейтропения и нейротоксичность), связанная с 5-ФУ, объясняется ограниченной активностью ДПД. Пациенты с низкой или отсутствующей активностью ДПД, участвующего в ликвидации фторурацила фермента имеют повышенный риск тяжелых, опасных для жизни или летальных побочных реакций, вызванных фторурацилом. Хотя дефицит ДПД не может быть точно определен, известно, что пациенты с определенными гомозиготными или определенными соединениями гетерозиготной мутации в локусе гена DPYD (например DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T и c.1236G>A/H ), которые могут вызвать полное или почти полное отсутствие ферментативной активности ДПД (как видно из лабораторных анализов), имеют самый высокий риск опасной для жизни или летальной побочной реакции и не должны лечиться 5-фторурацилом. Не было доказано, что рекомендованная дозировка безопасна для пациентов с полным отсутствием активности ДПД.

Показано, что у пациентов с определенными гетерозиготными вариантами DPYD (включая варианты DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3) повышен риск тяжелой токсичности при лечении фторпиримидинами.

Частота гетерозиготного генотипа DPYD*2A в гене DPYD у пациентов европеоидной расы составляет около 1%, 1,1% для c.2846A>T, 2,6–6,3% для вариантов c.1236G>A/HapB3 и от 0, 07 до 0,1% для c.1679T>G. Генотипирование для этого аллеля рекомендуется для выявления пациентов с повышенным риском тяжелой токсичности. Данные о частоте этих вариантов DPYD в популяциях, отличных от европеоидных, ограничены. Не исключено, что другие редкие вариации могут быть связаны с повышенным риском серьезной токсичности.

Для пациентов с частичным дефицитом ДПД (таких, как гетерозиготные мутации в гене DPYD) и где польза от лечения 5-фтурурацилом преобладает над рисками (с учетом пригодности альтернативного нефторпиримидинового химиотерапевтического режима), лечение необходимо проводить с особой осторожностью, под постоянным наблюдением. дозы в соответствии с токсичностью. Таким пациентам следует рассмотреть возможность уменьшения начальной дозы для предотвращения серьезной токсичности. Недостаточно данных, чтобы рекомендовать конкретную дозу для пациентов с частичной активностью ДПД, что проверено специфическим тестом. Сообщалось, что варианты DPYD*2A, c.1679T>G приводят к большему понижению ферментативной активности по сравнению с другими вариантами с более высоким риском нежелательных эффектов. Влияние уменьшения дозы на эффективность на сегодняшний день неизвестно. Поэтому в случае отсутствия серьезной токсичности дозу можно увеличить при тщательном контроле за состоянием пациента. У пациентов с отрицательным результатом теста на вышеупомянутую аллель может существовать риск возникновения тяжелых нежелательных эффектов.

У пациентов с неопределенным дефицитом ДПД, получавших 5-фторурацил, а также у пациентов с отрицательным тестом на специфические изменения DPYD может возникнуть опасная для жизни токсичность, проявляющаяся как острая передозировка. При острой токсичности 2–4 степени лечения необходимо немедленно приостановить. Решение об отмене препарата следует принимать на основе клинической оценки начала, длительности и тяжести наблюдаемой токсичности.

Беременность. Лекарственное средство нельзя использовать в период беременности. Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные контрацептивные средства. Если беременность наступает при лечении, рекомендуется получить консультацию генетика. 5-фторурацил наносит потенциально тяжелое повреждение у ребенка в утробе матери, если его применять в период беременности.

Кормление грудью. Препарат нельзя применять в период кормления грудью.

Фертильность. Фторурацил может оказать негативное влияние на репродуктивную систему. Мужчинам, получающим терапию фторурацилом, не рекомендуется начинать ребенка во время лечения, а также в течение 6 месяцев после окончания лечения. Мужчинам следует посоветовать перед началом лечения проконсультироваться со специалистами по криоконсервации спермы, поскольку применение фторурацила может привести к необратимому бесплодию.

Флуороурацил может вызвать тошноту и рвоту, таким образом нарушая способность управлять транспортными средствами и механизмами. Пациентам следует воздержаться от управления автомобилем и от работы со сложными механизмами, если они получают лечение флуороурацилом.

Дозы и схема терапии определяются индивидуально в зависимости от состояния пациента и вида рака, а также в зависимости от того, применяется ли Флура-5 в виде монотерапии или в комбинации с другими видами лечения. Точную дозировку необходимо узнавать из терапевтических протоколов, оказавшихся эффективными в лечении определенной болезни.

Приступать к лечению препаратом Флура-5 необходимо в условиях стационара. Общая суточная дозировка для взрослых не должна превышать 1 г.

Обычно взрослым дозы определяют в расчете на 1 кг реальной массы тела пациента, однако больным с избыточной массой тела, отеками, асцитом и другими формами патологической задержки жидкости в организме дозы определяют в расчете на 1 кг идеальной массы тела.

Препарат вводят путем внутривенных инъекций, внутривенных инфузий или внутриартериальных инфузий.

Ниже приведены ориентировочные рекомендации по дозам.

Лечение колоректального рака

Во время исходного курса терапии лекарственное средство можно вводить путем внутривенных инфузий или инъекций. Инфузии лучше, поскольку при таком способе введения возникает меньше токсических эффектов.

Внутривенные инфузии . Суточную дозу 15 мг/кг массы тела (600 мг/м ² поверхности тела), но не более 1 г/инфузию, разводить 300–500 мл 5% раствора глюкозы или 0,9% раствора хлорида натрия. Раствор для инфузий вводят внутривенно в течение 4 часов. В последующие дни препарат вводить в такой же дозе, пока не проявляются токсические эффекты или общая доза не достигнет 12-15 г. Некоторым пациентам вводили до 30 г флуороурацила по 1 г/сут (максимальная суточная доза). При появлении нежелательных побочных эффектов со стороны системы кроветворения или желудочно-кишечного тракта последующее введение откладывать до восстановления гематологических показателей и исчезновения токсических эффектов. Альтернативно, препарат можно вводить путем непрерывных 24-часовых внутривенных инфузий.

Внутривенные инъекции. По 12 мг/кг массы тела (480 мг/м ² поверхности тела) вводить путём внутривенных инъекций ежедневно в течение 3 дней. При признаках токсических эффектов можно продолжать вводить препарат в дозе 6 мг/кг массы тела (240 мг/м ² поверхности тела) в пятый, седьмой и девятый день курса. Для поддерживающей терапии препарат вводят в дозе 5–10 мг/кг массы тела (200–400 мг/м ² поверхности тела) 1 раз в неделю.

При появлении нежелательных побочных эффектов следует отложить до уменьшения проявлений токсических эффектов.

Лечение рака молочной железы

Для лечения рака молочной железы препарат применять в комбинации с другими химиопрепаратами, например метотрексатом и циклофосфамидом или доксорубицином и циклофосфамидом.

При таких схемах лечения препарат вводят внутривенно по 10–15 мг/кг массы тела.

(400–600 мг/м ² поверхности тела) в первый и восьмой день курса продолжительностью 28 суток.

Препарат можно вводить путем непрерывных 24-часовых внутривенных инфузий, при этом обычная доза составляет 8,25 мг/кг массы тела (350 мг/м ² поверхности тела).

Другие способы ввода

Внутриартериальные инфузии. Суточную дозу 5–7,5 мг/кг массы тела (200–300 мг/м ² поверхности тела) следует вводить путем непрерывной 24-часовой внутриартериальной инфузии. В некоторых случаях можно применять региональные внутриартериальные инфузии для лечения первичных опухолей или метастазов.

Особые группы пациентов

Снижение доз рекомендуется при кахексии, серьезных хирургических вмешательствах в предыдущие

30 дней, угнетение функции костного мозга, а также при наличии нарушений функции печени или почек.

При лечении больных пожилого возраста корректировать дозы нет необходимости.

Инструкции по персоналу

Набирать раствор из флакона нужно непосредственно перед применением. Если в результате охлаждения в препарате образуется осадок, его следует растворить при нагревании до 60 ^o C и энергичном встряхивании. Перед применением препарат следует охладить до температуры тела.

Дети.

Рекомендации по лечению флуороурацилом детей не разработаны.

Симптомы

Острые:Психотические реакции, сонливость, усиление действия седативных препаратов, усиление токсического действия алкоголя.

Если требуется седативный эффект, можно назначить диазепам внутривенно в малых дозах (например, начиная с 5 мг) при постоянном мониторинге функций сердечно-сосудистой и дыхательной систем.

Хронические:Угнетение функции костного мозга, вплоть до развития агранулоцитоза и критической тромбоцитопении, тенденция к кровотечениям, язвы желудочно-кишечного тракта, диарея, алопеция.

Признаки интоксикации : следующие побочные реакции проявляются по мере роста передозировки:

- тошнота;

- рвота;

- диарея;

- тяжелое воспаление слизистых;

- образование язв желудочно-кишечного тракта и желудочно-кишечного кровотечения;

- миелосупрессия (тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз).

Лечение

Специфический антидот флуороурацила неизвестен. С профилактической целью можно/следует применять трансфузии лейкоцитарного или тромбоцитарного концентратов. Необходимо обеспечивать адекватную гидратацию и диурез, а также корректировать нарушение баланса электролитов. В гемодиализе обычно нет нужды. Пациент должен находиться под пристальным контролем для возможного раннего выявления гематологических и поздних желудочно-кишечных осложнений. Дальнейшее лечение симптоматическое.

При появлении признаков интоксикации введение флуороурацила следует немедленно прекратить. Следует начать симптоматические терапевтические мероприятия.

Выраженную миелосупрессию следует лечить в условиях стационара. Терапия миелосупрессии включает, если необходимо, восстановление утраченных компонентов крови и антибактериальную терапию. Может потребоваться размещение пациента в асептической комнате.

Мониторинг гематологических показателей следует проводить в течение 4 недель после передозировки.

Если необходимо продолжить терапию с помощью 5-фторурацила, несмотря на побочные реакции со стороны сердечной системы, следует назначать сосудорасширяющие средства для предупреждения спазмов коронарной артерии.

Наиболее распространенными и серьезными побочными реакциями при применении фторурацила являются токсические эффекты со стороны костного мозга и нарушения желудочно-кишечного тракта.

Инфекции и инвазии

Инфекции, лихорадка, инфекционные заболевания, сепсис.

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Миелосупрессия (один из дозолимитирующих побочных эффектов), нейтропения и тромбоцитопения (обе от средней до крайне тяжелой степени), лейкопения, агранулоцитоз, анемия, фебрильная нейтропения, иммуносупрессия, носовые кровотечения и панцитопия.

Лейкопения наиболее выражена 9–14 дней после применения; через 30 дней количество лейкоцитов обычно снова в норме.

Степень тяжести (степени I–IV по шкале Национального института рака США — NCI) миелосупрессии зависит от метода введения препарата (внутривенно, болюсом или в/в непрерывная инфузия) и от его дозировки. Нейтропения развивается после каждого терапевтического цикла с внутривенным болюсным введением флуороурацила в соответствующих дозах (максимальное снижение показателей нейтрофилов: на 9-14-й (-20-й) день лечения; возврат к норме: обычно после 30-го дня).

Со стороны иммунной системы

Иммуносупрессия с увеличением частоты инфекций. Возникают генерализованные аллергические реакции, анафилаксия, анафилактический шок.

Метаболические расстройства

Гиперурикемия.

Риск развития тяжелых и длительных побочных реакций вскоре после начала лечения флуороурацилом самый высокий у пациентов с низкими уровнями активности дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) (по какой-либо причине, в частности, в результате приема ингибиторов ДПД типа энилурацила или противовирусного препарата).

Рекомендуется контролировать активность ДПД в начале лечения.

Расстройства психики

Запутанность сознания.

Со стороны нервной системы

Возможен транзиторный обратимый церебральный синдром, при котором наблюдаются атаксия, спутанность сознания и экстрапирамидные двигательные и кортикоспинальные расстройства, нистагм, головные боли, головокружение, симптомы болезни Паркинсона, пирамидные симптомы, эйфория, сонливость, дезориентация.

Дисгевзия, периферическая невропатия. Были сообщения о симптомах лейкоэнцефалопатии, включая атаксию, обратимую после немедленного прекращения.

Проблемы с речью, острый мозжечковый синдром, дизартрия, спутанность сознания, дезориентация, миастения, афазия, судороги или кома у пациентов, получающих высокие дозы 5-фторурацила, и у пациентов с дефицитом дигидропиримидиндегидрогеназы, почечная.

Сообщалось о симптомах лейкоэнцефалопатии: потеря памяти, парестезия, летаргия, слабость мышц, нарушение речи, кома, судороги. Риск развития лейкоэнцефалопатии выше у пациентов с дефицитом дигидропиримидиндегидрогеназы. Для диагностики лейкоэнцефалопатии целесообразно применять метод диффузно взвешенной томографии. При комбинированной химиотерапии (в том числе флуороурацилом в сочетании с митомицином С или цисплатином) отмечались случаи инфаркта головного мозга.

Офтальмологические расстройства

Чрезмерное слезотечение и стеноз слезных каналов, нечеткость зрения, нарушение моторики глаза, неврит зрительного нерва, диплопия, снижение остроты зрения, светобоязнь, конъюнктивит, блефарит, рубцовый эктропион, фиброз слезных канальцев, катаракта, слепота (при выс.

Со стороны сердечной системы

Нарушения ЭКГ, характерные для ишемии, боль в грудной клетке, подобная стенокардии, аритмия, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, миокардит, сердечная недостаточность, дилятативная кардиомиопатия и кардиогенный шок, остановка сердца и внезапный.

Кардиотоксические побочные эффекты преимущественно развиваются во время или несколько часов после первого терапевтического цикла.

Пациенты с уже существующей ИБС или кардиомиопатией имеют больший риск развития кардиотоксических побочных эффектов.

Перикардит.

Сосудистые расстройства

Носовые кровотечения, артериальная гипотензия, тромбофлебит, церебральная, ишемия кишечника и периферическая ишемия, синдром Рейно, тромбоэмболия, расширение вен, периферическая нейропатия, васкулит.

Со стороны дыхательной системы

Бронхоспазм, пневмопатия (кашель, одышка).

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта очень частые и могут угрожать жизни.

Воспаление слизистых оболочек (в том числе стоматит, эзофагит, фарингит, проктит) . Диарея, изжога, нарушение вкусовых ощущений, анорексия, водянистая диарея, тошнота, рвота (могут лечиться с помощью противорвотных и противодиарейных средств). Язвы желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные кровотечения, обезвоживание, сепсис, а также образование язв и желудочно-кишечные кровотечения, отторжение некротических масс.

Были сообщения о проктите и диарее тяжелой степени, тошноте и рвоте с прогрессированием от легкой до очень тяжелой степени.

Степень тяжести (степени I–IV по шкале Национального института рака США — NCI) побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта зависит от метода введения препарата и его дозировки. При выборе непрерывной инфузии как метода введения флуороурацила стоматит чаще становится причиной ограничения дозы, чем миелосупрессия.

Гепатобилиарные расстройства

Печеночный цитолитический синдром. Некрозы печени (иногда летальные), склероз желчных путей, холецистит. Наблюдались случаи повреждения клеток печени и частные случаи некроза печени, иногда с летальным исходом.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Алопеция (оборотная). Дерматит, медленное заживление ран, изменения кожи (в частности сухость кожи, трещины, эрозии, эритема, сыпь, зуд, фоточувствительность, кожные аллергические реакции, пигментация, гиперпигментация или депигментация в виде полос вблизи вен, изменения ногтей ногтей. , гиперпигментация), выпадение ногтей, дистрофия ногтей, боль и утолщение ногтевой платины (паронихия) и онихолиз, телеангиэктазия, крапивница). Необычным осложнением при болюсном введении высоких доз и при длительных непрерывных инфузиях флуороурацила является синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

Синдром начинается с дизестезии ладоней и подошв, что прогрессирует к покраснению, боли, шелушению и чувствительности. Имеет место сопутствующий симметричный отек и эритема ладоней и стоп. Так называемый «долонно-подошвенный синдром» связан с дизестезией, покраснением, отеком, болью и шелушением кожи ладоней и подошв и возникает очень часто после непрерывного в/в введения и часто – после в/в болюсной инъекции.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Некроз носовых костей, мышечная слабость.

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Почечная недостаточность, гиперурикемия.

Со стороны эндокринной системы

Повышение уровня общего тироксина (T4) и общего трийодтиронина (T3) в сыворотке крови без повышения свободного T4 и тиреотропина без клинических признаков гипертиреоза.

Со стороны репродуктивной системы

Нарушения сперматогенеза и овуляции.

Эффекты общего характера и местные реакции

Повышенная утомляемость, истощение, общая астения, апатия, лихорадка, реакции в месте введения.

Лабораторные показатели

Отмечались единичные случаи увеличения протромбинового времени при комбинированном применении флуороурацила и варфарина.

2 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ^o C. Хранить в недоступном для детей месте.

Лекарственное средство необходимо разводить 0,9% раствором хлорида натрия или 5% раствором глюкозы.

Не было обнаружено несовместимости ни с одним из испытанных растворов-носителей.

Сообщалось о несовместимости с такими веществами

Цисплатин, цитарабин, диазепам, доксорубицин, дроперидол, филграстим, нитрат галлия, лейковорин, метотрексат, метоклопрамид, морфий, ондансетрон, растворы для парентерального питания, винорельбин.

Совместимость с кальциумфолинатом

Смесь 1000 мг кальциумфолината (100 мл кальциумфолината 10 мг/мл), 5000 мг Флуры-5 (100 мл Флуры-5 50 мг/мл) и 40 мл 0,9% раствора натрия хлорида в инфузионном насосе. ) является стабильным при комнатной температуре в течение 48 часов.

Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами в одной емкости.

По 5 мл или по 10 мл во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

Венус Ремедис Лимитед.

Venus Remedies Limited.

Адрес

Хилл Топ Индустриал Эстейт, Джармаджри, Эри Фейз-И (Экстн.), Батоли Калан, Бадди, округ Солан, Химачал Прадеш 173205, Индия.

Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn.), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Солан, Himachal Pradesh, 173205, Индия.