Гефитиниб

Состав

действующее вещество: гефитиниб;

1 таблетка содержит гефитиниба 250 мг

Вспомогательные вещества: натрия лаурилсульфат; лактоза моногидрат, целлюлоза микрокристалич-на; повидон, натрия кроскармеллоза; магния стеарат пленочная оболочка: спирт поливиниловый, макрогол 4000, тальк, оксид железа красный (Е172), оксид железа желтый (Е 172), оксид железа черный (Е 172).

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

Фармакодинамика

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Эпидермальный фактор роста (ЭФР) и его рецептор (РЭФР [HER I; ErbB I]) являются ключевыми факторами в процессе роста и пролиферации как здоровых, так и раковых клеток. Активирующее мутация РЭФР в раковой клетке - это важный фактор, способствующий росту опухолевых клеток, блокированию апоптоза, увеличению выработки ангиогенных факторов и ускорения процессов метастазирования.

Гефитиниб является селективным низкомолекулярным ингибитором тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста и эффективным средством лечения пациентов с опухолями с активирующими мутациями доменов тирозинкиназы РЭФР независимо от линии терапии. Клинически значимая активность у пациентов с опухолями с установленной отсутствием мутаций РЭФР не отмечено.

Чувствительность к гефитиниба при наличии частых активирующих мутаций РЭФР (делеций в экзоне 19; L858R) была убедительно подтверждена результатами клинических исследований; например, относительный риск (ОР) для выживаемости без прогрессирования заболевания (95% ДИ) составил 0,489 (0,036; 0,0710) при применении гефитиниба по сравнению с двойной химиотерапией [WJTOG3405]. Данные о чувствительности к гефитиниба у пациентов с опухолями, которые имеют меньше мутаций, более вариабельны; имеющиеся данные свидетельствуют о том, что мутации G719X, L861 Q и S7681 является сенсибилизирующими; а отдельная мутация T790M или отдельные инсерции в экзоне 20 - это механизмы резистентности.

Циркулирующая опухолевая ДНК (цпДНК)

В клиническом исследовании IFUM оценивали статус мутации в опухоли и образцах цпДНК, полученных из плазмы крови, с помощью Therascreen EGFR RGQ PCR kit (Qiagen). И цпДНК, и опухолевые образцы были проанализированы в 652 пациентов с 1060 обследованных. Частота объективного ответа (ЧОО) у пациентов с мутациями и в опухоли, и в цпДНК, составила 77% (95% ДИ: 66-86%), а у пациентов с мутацией только в опухоли - 60% (95% ДИ: 44-74%). В этом исследовании чувствительность составила 65,7%, специфичность - 99,8%.

Эти данные соответствуют данным запланированного поискового анализа в японской подгруппе в исследовании IPASS (Goto 2012). В этом исследовании цпДНК, полученную из сыворотки крови, а не плазмы, применяли для анализа мутаций РЭФР с использованием EGFR Mutation Test Kit (DxS) (N = 86). В этом исследовании чувствительность составила 43,1%, специфичность - 100%.

Фармакокинетика

всасывания

После приема гефитиниба всасывания происходит достаточно медленно, а максимальная концентрация гефитиниба в плазме крови обычно достигается через 3-7 ч после применения. Средняя биодоступность у онкологических больных составляет 59%. Прием пищи существенно не влияет на экспозицию гефитиниба. В ходе исследования с участием здоровых добровольцев, желудочная рН которых поддерживалась на уровне выше 5, экспозиция гефитиниба уменьшалась на 47%, что, вероятно, связано с ухудшением желудочной растворимости гефитиниба.

распределение

Средний объем распределения гефитиниба после достижения равновесного состояния составляет 1400 л, что указывает на значительный его распределение в тканях. Связывание с белками плазмы составляет около 90%. Гефитиниб связывается с альбумином и альфа-1 кислым гликопротеином.

Данные исследований in vitro свидетельствуют, что гефитиниб является субстратом для мембранного транспортного белка Pgp.

Метаболизм

Данные исследований in vitro свидетельствуют, что CYP3A4 и CYP2D6 являются основными изоферментами 450, которые обеспечивают окислительный метаболизм гефитиниба.

В ходе исследований in vitro было установлено, что гефитиниб имеет ограниченную способность ингибировать CYP2D6. Гефитиниб ни проявлял способности индуцировать ферменты в экспериментах на животных и значительно подавлять ( in vitro ) любые другие ферменты цитохрома Р450.

У человека гефитиниб подлежит значительному метаболизму. В выделениях были полностью определены 5 метаболитов, в плазме - 8 метаболитов. Основным определенным метаболит был О-десметилгефитиниб, который характеризуется в 14 раз меньше мощностью угнетение РЭФР-стимулированного роста клеток но не ингибирует рост опухолевых клеток у мышей. Поэтому считается, что его вклад в клиническую активность гефитиниба маловероятен.

Было установлено, что образование О-десметилгефитинибу in vitro происходит с участием CYP2D6. Роль CYP2D6 в метаболическом клиренсе гефитиниба оценивалась в ходе клинического исследования с участием здоровых добровольцев, генотипованих по статусу CYP2D6. В медленных метаболизаторов не было отмечено образования О-десметилгефитинибу в концентрациях, которые можно было бы измерить. Уровни экспозиции гефитиниба в обеих группах (и медленных, и быстрых метаболизаторов) были широкими и частично совпадали, но средняя экспозиция гефитиниба была в 2 раза выше в группе медленных метаболизаторов. Увеличение в отдельных пациентов средней экспозиции без активного CYP2D6 может быть важным с клинической точки зрения, поскольку развитие побочных эффектов зависит от дозы и экспозиции.

вывод

Гефитиниб выводится преимущественно в виде метаболитов с калом, менее 4% принятой дозы выводится почками в виде гефитиниба и его метаболитов.

Общий клиренс гефитиниба у онкологических больных составляет около 500 мл / мин, а средний конечный период полувыведения - 41 час. Применение гефитиниба 1 раз в сутки приводит к увеличению его кумуляции в 2-8 раз, а равновесная экспозиция достигается после 7-10 доз. В равновесной фазе концентрация в плазме крови обычно в 2-3 раза выше, чем после его применения с интервалом 24 часа.

Лечение взрослых пациентов с местнораспространенного или метастатическим немелкоклеточным раком легких (НМКРЛ) с активирующими мутациями РЭФР-ТК (тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста).

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Кормление грудью.

Лечение препаратом Гефитиниб должен назначать и контролировать врач с опытом применения противоопухолевых лекарственных средств.

дозировка

Рекомендуемая доза Гефитиниб-Висты составляет 250 мг 1 раз в сутки. В случае пропуска дозы ее следует принять, как только пациент об этом вспомнит. Если до следующей дозы осталось меньше 12:00, не следует принимать пропущенную дозу. Не следует принимать двойную дозу (две дозы одновременно), чтобы компенсировать пропущенную.

Нарушение функции печени. У пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции печени (класс В или С по шкале Чайлд-Пью), обусловленным циррозом, плазменная концентрация гефитиниба повышалась. Такие пациенты следует тщательно наблюдать на случай возникновения побочных явлений.

Лекарственный препарат можно купить с помощью сайта МИС Аптека 9-1-1 по привлекательной стоимости. Актуальная цена на медикамент указана в каталоге сайта МИС Аптека 9-1-1.

Специфического лечения при передозировке гефитинибом нет. Однако в I фазе клинических исследований ограниченное количество пациентов лечили дневными дозами до 1000 мг. Наблюдали увеличение частоты и тяжести некоторых побочных реакций, преимущественно диареи и кожных высыпаний. В случае побочных реакций, обусловленных передозировкой, следует применять симптоматическую терапию; в частности тяжелую диарею следует лечить по клиническим рекомендациям. В ходе одного исследования ограниченное количество пациентов лечили еженедельно дозами от 1500 мг до 3500 мг. В этом исследовании при повышении дозы экспозиция гефитиниба не увеличивалась, а побочные явления преимущественно были легкой и средней степени тяжести и отвечали известном профиля безопасности гефитиниба.

Согласно данным, полученным из объединенной базы данных клинических исследований III фазы ISEL, INTEREST и IPASS (с участием 2462 пациентов, леченных гефитинибом), частыми побочными реакциями (ПР), о развитии которых сообщали в более 20% пациентов, является диарея и реакции со стороны кожи (включая сыпь, акне, сухость кожи и зуд). ПР обычно развиваются в течение первого месяца лечения и, как правило, обратимы. Примерно у 8% пациентов возникали тяжелые ПР (критерий общей токсичности (КОТ) 3 или 4 степени). Примерно у 3% пациентов лечение было прекращено из-за ПР.

Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ) наблюдалось в 1,3% пациентов и часто было тяжелым (КОТ 3-4 степени). Сообщалось о случаях с летальным исходом.

В таблице представлены профиль безопасности, основанный на программе клинической разработки гефитиниба и данных постмаркетинговых исследований. В таблице побочные реакции представлены по частоте на основе сообщений о сравниваемые побочные явления, полученных из объединенной базы данных клинических исследований III фазы ISEL, INTEREST и IPASS (с участием 2462 пациентов, леченных гефитинибом).

Частота возникновения побочных эффектов определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до <1/10); редкие (≥ 1/1000 до ≤1 / 100); редкие (≥ 1/10000 до ≤1 / 1000); очень редкие (≤ 1/10000) частота неизвестна (на основе доступных данных невозможно определить частоту возникновения).

В каждой группе по частоте побочные эффекты представлены в порядке уменьшения их проявлений.

Побочные реакции по классу систем органов и частотой

Частота побочных реакций, связанных с изменениями лабораторных показателей, базируется на данных, полученных от пациентов, у которых изменения соответствующих лабораторных показателей по сравнению с исходным значением были на уровне 2 или большей степени КОТ.

* Такая побочная реакция может возникать в сочетании с другими состояниями сухости (преимущественно кожными реакциями), отмеченными при применении гефитиниба.

** Общая частота побочных реакций как аллергические реакции, согласно объединенными данным анализа клинических исследований ISEL, INTEREST и IPASS, составила 1,5% (36 пациентов). Данные 14 из 36 пациентов были исключены при определении частоты, поскольку были признаки неаллергенной этиологии реакций или аллергия была вызвана лечением другими лекарственными средствами.

*** Включая единичные сообщения о печеночной недостаточности, которая иногда приводила к летальному исходу.

Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)

В ходе клинического исследования INTEREST было установлено, что частота ИЗЛ-подобных явлений составляла 1,4% (10) в группе пациентов, получавших гефитиниб по сравнению с 1,1% (8) в группе пациентов, получавших доцетаксел. Один случай ИЗЛ у пациента, получавшего гефитиниб, был летальным.

В ходе клинического исследования ISEL частота возникновения ИЗЛ-подобных явлений у большинства пациентов составляла примерно 1% в обеих группах лечения. В большинстве случаев развитие ИЗЛ-подобных явлений наблюдали у пациентов азиатского происхождения. Частота ИЗЛ среди пациентов азиатского происхождения, принимавших гефитиниб и плацебо, составляла примерно 3% и 4% соответственно. Один случай ИЗЛ у пациента, получал плацебо, был летальным.

В постмаркетинговом мониторинговом исследовании в Японии (с участием 3350 пациентов) частота ИЗЛ-подобных явлений у пациентов, получавших гефитиниб, составляла 5,8%. Доля ИЗЛ-подобных явлений с летальным исходом составила 38,6%.

В ходе III фазы открытого клинического исследования (IPASS) с участием 1217 пациентов, в котором сравнивали гефитиниб с двойной химиотерапией карбоплатином / паклитакселом как лечением первой линии у отдельных пациентов с распространенным НМКРЛ в Азии, частота ИЗЛ-подобных явлений составляла 2,6% в группе лечение гефитинибом по сравнению с 1,4% в группе лечения карбоплатином / паклитакселом.

Применение в период беременности и кормления грудью

Женщинам репродуктивного возраста следует избегать беременности в период лечения.

беременность

Данные по применению гефитиниба беременным женщинам отсутствуют. В экспериментах на животных было отмечено репродуктивной токсичности. Потенциальный риск для человека неизвестен. Не следует применять Гефитиниб в период беременности, кроме случаев очевидной необходимости.

кормление грудью

Неизвестно, проникает гефитиниб в грудное молоко. Гефитиниб и его метаболиты накапливались в молоке лактирующих крыс. Гефитиниб противопоказан кормящим грудью, поэтому во время лечения гефитинибом следует прекратить кормление грудью.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Гефитиниб для детей и подростков (в возрасте до 18 лет) не установлены. При НМКРЛ у детей применение гефитиниба не является целесообразным.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Во время лечения гефитинибом отмечали астению. Поэтому пациенты, у которых наблюдаются симптомы астении, должны соблюдать осторожность при управлении автомобилем или работе с механизмами.

Метаболизм гефитиниба обеспечивается изоферментом цитохрома Р450 CYРЗА4 (преимущественно) и CYP2D6.

Действующие вещества, которые могут повышать плазменные концентрации гефитиниба

Исследования in vitro установили, что гефитиниб является субстратом Р-гликопротеина (Рgp). Имеющиеся данные не свидетельствуют о каких-либо клинические последствия таких результатов in vitro исследований.

Вещества, ингибирующие CYРЗА4, могут снижать клиренс гефитиниба. Одновременное применение мощных ингибиторов активности CYРЗА4 (например, кетоконазола, Посаконазол, вориконазола, ингибиторов протеазы, кларитромицина, телитромицина) может увеличивать концентрацию гефитиниба в плазме крови. Повышение концентрации может быть важным с клинической точки зрения, поскольку случаи побочных реакций связаны с дозой и экспозицией. Повышение концентрации может быть больше в некоторых пациентов с генотипом медленных метаболизаторов CYP2D6. Предварительное лечение итраконазолом (мощным ингибитором CYРЗА4) приводило к росту средней AUC гефитиниба у здоровых добровольцев на 80%. В случае одновременного лечения мощными ингибиторами CYРЗА4 следует тщательно наблюдать за пациентом по развитию побочных реакций на гефитиниб.

Данных относительно одновременного применения ингибиторов CYP2D6 нет, но мощные ингибиторы этого фермента могут вызывать повышение плазменных концентраций гефитиниба в быстрых метаболизаторов CYP2D6 примерно в 2 раза. Если одновременное лечение мощным ингибитором CYP2D6 уже начато, следует тщательно наблюдать за пациентом на случай развития побочных реакций.

Действующие вещества, которые могут уменьшать плазменные концентрации гефитиниба

Вещества, индуцируют активность CYРЗА4, могут усиливать метаболизм и снижать плазменную концентрацию гефитиниба, а следовательно, уменьшать его эффективность. Следует избегать одновременного применения лекарственных средств, индуцируют CYРЗА4 (например, фенитоина, карбамазепина, рифампицина, барбитуратов или зверобоя). Предварительное лечение рифампицином (мощным индуктором CYРЗА4) приводило к уменьшению средней AUC гефитиниба у здоровых добровольцев на 83%.

Вещества, вызывающие значительное стойкое повышение желудочного рН, могут снижать плазменную концентрацию гефитиниба, а следовательно, уменьшать его эффективность. Подобный эффект могут оказывать быстродействующие антациды в высоких дозах при регулярном их применении примерно в то же время, что и прием гефитиниба. Одновременное применение гефитиниба и ранитидина в дозах, приводят к устойчивому увеличению желудочного рН≥5, вызывало снижение средней AUC гефитиниба у здоровых добровольцев на 47%.

Действующие вещества, плазменные концентрации которых может менять гефитиниб

В ходе исследований in vitro было установлено, что гефитиниб может несколько угнетать CYP2D6. При клиническом исследовании с участием пациентов гефитиниб применяли одновременно с метопрололом (субстратом CYP2D6). В результате экспозиция метопролола увеличилась на 35%. Для субстратов CYP2D6 с узким терапевтическим индексом такое увеличение может иметь важное значение. При применении субстратов CYP2D6 в сочетании с гефитинибом следует откорректировать дозу субстрата CYP2D6, особенно для препаратов с узким терапевтическим окном.

Гефитиниб ингибирует транспортный белок BCRP in vitrо, но клиническое значение этого явления неизвестно.

Другие возможные взаимодействия

Сообщалось, что у некоторых пациентов при одновременном применении варфарина наблюдалось увеличение МЧС и / или случаи кровотечения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25°С в недоступном для детей месте. Срок годности – 3 года.