СИМВАСТАТИН-ТЕВА

Состав

действующее вещество: симвастатин;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит симвастатина: 20 мг или 40 мг или 80 мг;

другие составляющие:

лактозы моногидрат; крахмал прежелатинизированный; целлюлоза микрокристаллическая; лимонная кислота, моногидрат; кислота аскорбиновая; бутилгидроксианизол (Е 320); магния стеарат;

оболочка для таблеток по 20 мг:

гипромеллоза 6 сПз (НРМС 2910), лактозы моногидрат, титана диоксид (Е 171), макрогол ПЭГ 3350, триацетин, железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172);

оболочка для таблеток по 40 мг:

гипромелоза 6 сПз (НРМС 2910), лактозы моногидрат, диоксид титана (Е 171), макрогол ПЭГ 3350, триацетин, железа оксид красный (Е 172);

оболочка для таблеток по 80 мг:

гипромелоза 6 сПз (НРМС 2910), лактозы моногидрат, титана диоксид (Е 171), макрогол ПЭГ 3350, триацетин, железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид7 черный.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 20 мг: желтовато-коричневая, овальной формы таблетка, покрытая пленочной оболочкой, с линией разлома с одной стороны и гладкая с другой. Трещины или с тех пор, как не наблюдаются;

таблетки по 40 мг: розовая, овальной формы таблетка, покрытая пленочной оболочкой, с линией разлома с одной стороны и гладкая с другой. Трещины или с тех пор, как не наблюдаются;

таблетки по 80 мг: кирпично-красная, овальной формы таблетка, покрытая пленочной оболочкой, с линией разлома с одной стороны и гладкая с другой. Трещины или с тех пор, как не наблюдаются.

Фармакотерапевтическая группа

Гиполипидемические средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Код АТХ С10А А01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

В состав препарата Симвастатин-Тева входит липидоснижающее действующее вещество – симвастатин, получаемый синтетическим путем из продукта ферментации Aspergillus terreus. После приема внутрь симвастатин, который является неактивным лактоном, гидролизуется с образованием соответствующей бета-гидроксикислотной формы. Она является главным метаболитом и ингибитором 3-гидрокси-3-метилглютарил-КоА-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы). Этот фермент катализирует начальную стадию биосинтеза холестерина (превращение ГМГ-КоА в мевалонат). Результаты клинических исследований показали, что при пероральном приеме симвастатина во всех проверенных дозах концентрация общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), триглицеридов и холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ХС-ЛПДНП) плотности (ХС-ЛПВП) заметно повышается при гетерозиготных формах как семейной, так и несемейной гиперхолестеринемии. То же касается и смешанных форм гиперлипидемии, при которых на первом плане были повышены показатели холестерина и недостаточна эффективность только диеты. Через 2 недели наблюдалось значительное действие, максимальное действие достигалось через 4-6 недель. Действие сохранялось при дальнейшем лечении. В случае прекращения лечения Симвастатин-Тева показатели холестерина и липидов возвращаются к значениям, которые были до начала лечения. Активная форма симвастатина является специфическим ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы. Он ингибирует тот фермент, который катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалонат. Поскольку этот процесс превращения происходит на раннем этапе холестерина биосинтеза, лечение препаратом Симвастатин-Тева не сопровождается накоплением в организме потенциально вредных стероидов. Кроме того, ГМГ-КоА достаточно быстро превращается в ацетил-КоА – вещество, активно участвующее во многих процессах биологического синтеза организма. Симвастатин не влечет за собой повышение литогенности желчи, поэтому не следует ожидать повышенной частоты возникновения желчных камней. Результаты исследований на животных, во время которых проходил пероральный прием симвастатина, показали высокую селективность вещества в отношении печени, где выявлялись значительно более высокие концентрации, чем в других органах. Симвастатин метаболизируется главным образом в печени, эффект первого прохождения и выводится с желчью. Было установлено, что системно эффективное количество активной формы симвастатина составляет менее 5% пероральной дозы. Из них 95% связывается с белками плазмы крови.

Клиническая эффективность

В многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (Скандинавское исследование влияния симвастатина на выживание [4S]) участвовали 4444 пациента (82% мужчин) с инфарктом миокарда в анамнезе (79%) или стенокардией и 5 ,0 ммоль/л), получавших лечение в среднем в течение 5,4 лет с соблюдением диеты и применением симвастатина 20-40 мг/сут (n=2221) или плацебо (n=2223). В ходе исследования лечение симвастатином привело к среднему снижению уровня общего холестерина, ХС-ЛПНП и триглицеридов на 25%, 35% и 10% соответственно, а также среднему увеличению уровня ХС-ЛПВП на 8%. Симвастатин снизил риск возникновения летальных исходов с 11,5% (плацебо) до 8,2% (р=0,0003). Риск возникновения летальных исходов из-за ишемической болезни сердца снизился с 8,5% (плацебо) до 5% (р=0,00001). Симвастатин снизил также риск возникновения сложных коронарных событий (летальные случаи из-за ишемической болезни сердца и подтвержденный в клинике бессимптомный нелетальный инфаркт миокарда) с 28% (плацебо) до 19% (р пациентов в группе лечения симвастатином, 102 пациента в группе).

Относительно некардиоваскулярной летальности статистически значимых отличий между группами лечения не выявлено. Симвастатин снижал риск возникновения тяжелых коронарных событий аналогично всему диапазону исходных значений общего холестерина и ХС-ЛПНП. Риск смертности пациентов старше 60 лет снизился на 27%, пациентов старше 60 лет – на 37%

В «Исследовании защиты сердца (HPS)» оценивалась эффективность лечения симвастатином у 20536 пациентов с или без гиперлипидемии, которые имели высокий риск развития ишемической болезни сердца из-за сахарного диабета, инсульта или другой болезни сосудов головного мозга в анамнезе, заболевания периферических сосудов или существующей ишемической болезни. сердца. В многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 10269 пациентов получали симвастатин 40 мг/сут и 10267 пациентов получали плацебо, средняя продолжительность исследования составила 5 лет. У 6793 пациентов (33%) исходные значения ХС-ЛПНП составляли ниже 116 мг/дл, у 5063 пациентов (25%) – 116-135 мг/дл, у 8680 пациентов (42%) – более 135 мг/дл. Лечение симвастатином в дозе 40 мг/сут по сравнению с плацебо снизило общую смертность на 13% (р=0,0003), 18% – снижение количества летальных исходов из-за ишемической болезни сердца (р=0,0005); снижение летальных исходов, обусловленных некоронарными событиями, не было статистически значимым. Симвастатин также снижал риск возникновения основных коронарных событий (обобщенный конечный пункт, состоящий из нелетального инфаркта миокарда или смерти вследствие ишемической болезни сердца) на 27% (г. лет, поэтому наблюдаемое снижение риска недооценивает фактическое действие симвастатина.

В многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом и плацебо-контролируемом исследовании (Multicenter Anti-Atheroma Study [MAAS]) 404 пациента с ишемической болезнью сердца, подтвержденной результатами ангиографии, и гиперхолестеринемией (5,5-8,0 ммоль/л) в течение 4 получали с соблюдением диеты симвастатин 20 мг/сут (n=204, 89% – мужчины) или плацебо. Коронарные ангиограммы делали в начале лечения через 2 и 4 года. Симвастатин существенно замедлял прогрессирование поражения в соответствии с фиксацией средних изменений минимального (р=0,005) и среднего (р=0,026) диаметра просвета сосудов каждого из пациентов по результатам ангиограммы (оба первичных конечных пункта как признак очаговых или диффузных изменений); то же касается и сужения диаметра сосудов в процентах (р=0,003). Во время лечения симвастатином доля пациентов с новыми поражениями (симвастатин – 13%, плацебо – 24%, р=0,009) и новой полной окклюзией (5% по сравнению с 11%, р=0,04) была существенно ниже.

В исследовании «Study of Effectivness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH)» сравнивали действие лечения симвастатином в дозе 80 мг и в дозе 20 мг (средний период последующего наблюдения – 6,7 года) на основные васкулярные события (определенные как и болезнь сердца с летальным исходом, нелетальный инфаркт миокарда, вмешательство по поводу коронарной реваскуляризации, нелетальный инсульт или инсульт с летальным исходом, вмешательство по поводу периферической реваскуляризации) у 12 064 пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе. Существенной разницы между обеими группами относительно этих событий не было выявлено: 20 мг симвастатина (n=1,553; 25,7%) по сравнению с 80 мг симвастатина (n=1,477; 24,5%); RR 0,94,95% ДИ: 0,88-1,01. Абсолютное различие показателей ХС-ЛПНП между обеими группами в течение исследования составило 0,35±0,01 ммоль/л. Профиль безопасности был схож в обеих группах лечения, за исключением частоты развития миопатии, которая у пациентов, принимавших 80 мг симвастатина, составила примерно 1,0% по сравнению с пациентами, получавшими 20 мг симвастатина, 0,02%. Приблизительно половина этих случаев развития миопатии случилась в первый год лечения. Частота развития миопатии в последующие годы составила около 0,1%.

Результаты исследований, изучавших эффективность дозы симвастатина у пациентов с первичной гиперхолестеринемией, изложены ниже. У трети пациентов было достигнуто снижение уровня ХС-ЛПНП в 53% и более при применении дозы 80 мг по сравнению с 46% у пациентов, получавших дозу 40 мг. Снижение уровня ХС-ЛПНП в основном не зависело от исходного показателя. В противоположность этому снижение уровня триглицеридов зависело от исходного показателя триглицеридов. Из 664 пациентов, принимавших дозу 80 мг, у 475 пациентов с показателями триглицеридов в плазме крови ≤2,25 ммоль/л среднее снижение уровня триглицеридов составило 21%, в то время как у 189 пациентов с гипертриглицеридемией (>2,25 ммоль/ л) среднее понижение уровня триглицеридов составило 36%. В это исследование не были включены пациенты с показателями триглицеридов >4,0 ммоль/л. В процессе контролируемого клинического исследования 12 пациентов в возрасте 15-39 лет с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией получали симвастатин 40 мг/сут как разовую дозу или разделенную на 3 приема или 80 мг/сут в 3 приема. Среднее снижение уровня ХС-ЛПНП составило 14% для пациентов, принимавших дозу 40 мг, и соответственно 25% для пациентов, принимавших дозу 80 мг. У одного пациента с отсутствующей функцией рецептора ЛПНП снижение уровня ХС-ЛПНП составило 41% при применении дозы 80 мг.

Клинические исследования у подростков в возрасте 10-17 лет. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании было рандомизировано 175 пациентов (99 парней возрастной стадии ІІ по Таннеру и старше и 76 девушек, у которых по крайней мере один год имеется менструальный цикл) в возрасте 10-17 лет (средний возраст - 14,1 года) с гете семейной гиперхолестеринемией в течение 24 недель (основное исследование) по применению симвастатина или плацебо. Для включения в исследование необходимы были показатель ХС-ЛПНП 160-400 мг/дл (4,1-10,4 ммоль/л) и по меньшей мере один из родителей с показателем ХС-ЛПНП >189 мг/дл (>4,9 ммоль/ л). Доза симвастатина составляла 10 мг 1 раз в сутки вечером в течение первых 8 недель, 20 мг – в течение следующих 8 недель, а затем – 40 мг. Во время 24-недельного дополнительного исследования принимали участие 144 пациента и получали 40 мг симвастатина или плацебо. Симвастатин существенно снижал показатели общего холестерина, ХС-ЛПНП, триглицеридов и аполипопротеина В. Результаты исследования через 48 недель сравнивались с результатами основного исследования. Через 24 нед лечения средний достигнутый уровень ХС-ЛПНП составил 124,9 мг/дл (3,2 ммоль/л) (диапазон 64,0-289,0 мг/дл; 1,7-7,5 ммоль/л) в группе лечения симвастатином 40 мг по сравнению с 207,8 мг/дл (5,4 ммоль/л) (диапазон 128,0-334,0 мг/дл; 3,3-8,7 ммоль/л) в группе плацебо. Симвастатин снижал средние исходные показатели общего холестерина на 26,5% (плацебо: увеличение 1,6%), ХС-ЛПНП на 36,8% (плацебо: увеличение 1,1%), триглицеридов на 7,9% (плацебо: увеличение 3,2%), аполипопротеина В на 32,4% (плацебо: 0,5%) и повышал средние значения ХС-ЛПВП на 8,3% (плацебо: 3,6%). Безопасность и эффективность дозирования более 40 мг в сутки у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией не исследовалась. Длительное действие лечения симвастатином у детей по снижению заболеваемости и смертности во взрослом возрасте не исследовалось.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Аналогично модели у собак симвастатин хорошо всасывается. Оценивалась доступность метаболита L-654.969 в кровотоке после перорального применения симвастатина. Из-за выраженного эффекта первого прохождения значение составляло менее 5% примененной дозы. При проведении исследований по пропорциональности дозы по дозам 5 мг, 10 мг, 20 мг, 60 мг, 90 мг и 120 мг не было выявлено существенных отклонений от линейности AUC ингибиторов в кровообращении. Сопутствующее употребление пищи не влияет на абсорбцию. Фармакокинетика однократной и многократной дозы симвастатина продемонстрировала, что не происходит никакого накопления лекарственного средства после многократного применения. Во всех фармакокинетических исследованиях максимальная концентрация ингибиторов в плазме крови достигалась через 1,3-2,4 часа.

Деление. Симвастатин попадает в печень – основной орган его активности. Эквивалент действующего вещества затем выводится с желчью. Симвастатин и его метаболит L-654969 в основном связаны с белками плазмы человека (95%), поэтому системная доступность действующего вещества низкая.

Метаболизм. Симвастатин метаболизируется с помощью CYP3A4, однако он не обладает ингибирующей активностью в отношении CYP3A4. Поэтому не следует ожидать, что будет оказываться влияние на уровень в плазме крови других лекарственных средств, метаболизирующихся посредством CYP3A4. Сильные ингибиторы CYP3A4 могут повышать риск миопатии путем уменьшения элиминации симвастатина. Симвастатин является легко гидролизующимся неактивным лактоном, превращаясь in vivo в бета-гидроксикислоту, L-654.969, мощного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. Ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы является исходным пунктом для проведения фармакокинетических исследований метаболитов бета-гидроксикислоты (активные ингибиторы) и после основного гидролиза – активных и скрытых ингибиторов (общие ингибиторы). В плазме крови выявляют основные метаболиты симвастатина, L-654.969 и четыре других активных метаболита.

Вывод. Во время проведения исследования по распределению с применением симвастатина, меченного изотопом 14С, 100 мг (20 мккюри) принимали в виде капсул (5×20 мг), а затем определяли уровень крови, мочи и фекалий. 13% радиоактивности обнаруживалось в моче, 60% – в фекалиях. Обнаруженное в фекалиях количество соответствует абсорбированному веществу, выделяющемуся с желчью, а также неабсорбированному веществу. Менее 0,5% принятой дозы обнаруживалось в моче в виде ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. В плазме крови ингибиторы соответствовали 14% (активные ингибиторы) и 28% (общие ингибиторы) общей радиоактивности. После внутривенной инъекции метаболита бета-гидроксикислоты период полувыведения составляет в среднем 1,9 часа. Симвастатиновая кислота активно увлекается гепатоцитами с помощью переносчика ОАТР1В1.

Фармакокинетика особых групп пациентов

Нарушение функции почек. При проведении исследования у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина)

Пациенты пожилого возраста. Результаты фармакокинетического исследования у пациентов 70-78 лет показали, что средний показатель симвастатина в плазме крови на 45% выше, чем у пациентов 18-30 лет.

Дети и подростки. Опыт применения лекарственного средства детям младше 10 лет отсутствует.

Полиморфизм SLCO1B1. У носителей аллеля c.521T>C гена SLCO1B1 наблюдается уменьшенная активность белка ОАТР1В1. Средняя биодоступность (AUC) главного активного метаболита – симвастатиновой кислоты – составляет 120% у гетерозиготных носителей (СТ) аллеля С и 221% у гомозиготных носителей (СС) по сравнению с пациентами с наиболее распространенным генотипом (ТТ). Аллель С в европейской популяции встречается с частотой 18%. У пациентов с полиморфизмом гена SLCO1B1 существует риск повышенной экспозиции симвастатиновой кислоты, что может увеличивать риск развития рабдомиолиза (см. раздел «Особенности применения. Миопатия/рабдомиолиз»).

Доклинические данные. Основываясь на результатах традиционных исследований на животных по фармакодинамике, токсикологии при повторном приеме, генотоксичности и канцерогении, у пациентов не наблюдались другие риски за исключением тех, которые ожидались на основе фармакологических механизмов. При переносимой максимальной дозе крыс и кроликов симвастатин не приводил к аномалиям развития плода и не влиял на фертильность, размножение или неонатальное развитие. Однако следует соблюдать рекомендации, указанные в разделе «Применение в период беременности или кормления грудью».

Показания

Снижение повышенного уровня общего холестерина, ХС-ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов у пациентов с первичной гиперхолестеринемией, смешанными формами гиперлипидемии и у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к диете, когда ответ на диету и другие немедикаменты. снижение массы тела) недостаточно эффективно.

Лекарственное средство Симвастатин-Тева показано также как дополнение к диете и другим недиетическим мерам (например, аферез ЛПНП) для снижения повышенного уровня общего холестерина, ХС-ЛПНП, аполипопротеина В у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, если эффективность таких мероприятий недостаточна.

Лекарственное средство Симвастатин-Тева показано пациентам с высоким риском развития ишемической болезни сердца (с гиперлипидемией или без гиперлипидемии), например пациентам с сахарным диабетом, после ишемического инсульта, других цереброваскулярных заболеваний или заболеваний периферических сосудов, или пациентам с существующей ишемической болезнью. Лекарственное средство Симвастатин-Тева приводит к снижению общей смертности вследствие снижения риска развития сердечно-сосудистой смертности, сердечно-сосудистых событий, снижения потребности коронарной, некоронарной, периферической реваскуляризации и снижения риска госпитализации через стенокардию. Необходимо проводить лечение таких известных причин развития сердечно-сосудистой смертности или заболеваемости, как артериальная гипертензия или сахарный диабет, а также отказаться от курения.

Лекарственное средство Симвастатин-Тева показано для повышения уровня ХС-ЛПВП у пациентов с умеренно повышенным уровнем общего холестерина (5,5-8,0 ммоль/л).

Противопоказания

• Гиперчувствительность к симвастатину или любой составляющей препарата.
• Заболевание печени в активной фазе или непонятное и стойкое повышение уровня трансаминаз сыворотки крови.
• Беременность и период кормления грудью (см. «Применение в период беременности или кормления грудью»).
• Сопутствующий прием мощных ингибиторов CYP3A4 (например, итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, боцепревер, телапревер, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, нефазодон и лекарственные средства, содержащие кобици. средствами и другими видами взаимодействий» и «Особенности применения».
• Сопутствующий прием гемфиброзила, циклоспорина или даназола (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения. Миопатия/рабдомиолиз»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Несколько механизмов могут способствовать потенциальному взаимодействию с ингибиторами ГМГ-КоA-редуктазы. Лекарственные средства или препараты растительного происхождения, тормозящие некоторые пути ферментов (например, CYP3A4) и/или транспортера (например, OATP1B), могут увеличить концентрацию симвастатина и симвастатиновой кислоты в плазме крови и привести к повышению риска развития миопатии/рабдомиолиза.

Необходимо обратиться к инструкции по медицинскому применению на все одновременно используемые препараты для получения дополнительной информации об их потенциальном взаимодействии с симвастатином и/или возможности изменений, которые могут происходить с ферментами или транспортерами, и возможной корректировки дозы и режимов применения.

Противопоказаны лекарственные средства

Одновременное применение нижеприведенных лекарственных средств противопоказано.

Мощные ингибиторы CYP3A4. Симвастатин метаболизируется CYP3A4, однако не имеет ингибирующей активности CYP3A4. Поэтому не ожидается, что симвастатин будет влиять на концентрацию в плазме крови других препаратов, метаболизирующихся с участием CYP3A4. Мощные ингибиторы CYP3A4 могут повышать риск миопатии/рабдомиолиза путем уменьшения элиминации симвастатина. Одновременный прием с лекарственными средствами, имеющими мощное ингибирующее влияние на CYP3A4 в терапевтических дозах, противопоказан (например, итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазо, боти, содержат кобицистат) (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания», «Особенности применения. Миопатия/рабдомиолиз»). Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых.

Гемфиброзил, циклоспорин или даназол: см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания», «Особенности применения. Миопатия/рабдомиолиз».

Фармакокинетическое взаимодействие

Рекомендации по одновременному назначению лекарственных средств, взаимодействующих с симвастатином, обобщены в таблице ниже (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения», «Способ применения и дозы»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами, что ассоциируется с повышенным риском развития миопатии/рабдомиолиза

Другие взаимодействия

Другие фибраты. При применении гемфиброзила (см. «Противопоказания») и других фибратов повышается риск развития миопатии. Прием этих липидоснижающих лекарственных средств отдельно может вызывать миопатию. При одновременном приеме симвастатина и фенофибрата нет подтверждений того, что риск миопатии превышает сумму индивидуальных рисков каждого препарата (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения. Миопатия/рабдомиолиз»).

Системные препараты фузидиновой кислоты. Сообщалось о рабдомиолизе (включая несколько летальных исходов) у пациентов, получавших системные препараты фузидиновой кислоты в комбинации со статинами, включая симвастатин (см. раздел «Особенности применения»). Механизм этого взаимодействия неизвестен. Лечение симвастатином следует прекратить во время необходимого системного лечения фузидиновой кислотой. Терапию симвастатином можно вернуть через семь дней после приема последней дозы фузидиновой кислоты.

Амиодарон. Риск развития миопатии/рабдомиолиза повышается при одновременном приеме амиодарона с симвастатином (см. «Особенности применения»). В процессе клинического исследования у 6% пациентов, принимавших симвастатин 80 мг и амиодарон, сообщалось о миопатии. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг/сут для пациентов, принимающих этот препарат в комбинации с амиодароном.

Блокираторы кальциевых каналов. Верапамил. Риск развития миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном приеме верапамила с симвастатином 40 мг или 80 мг (см. «Особенности применения»). В процессе фармакокинетического исследования одновременный прием верапамила привел к 2,3-кратному увеличению экспозиции симвастатиновой кислоты, прежде всего частично из-за угнетения CYP3A4. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 10 мг/сут для пациентов, принимающих этот препарат в комбинации с верапамилом.

Дилтиазем. Риск развития миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном приеме дилтиазема с симвастатином 80 мг (см. раздел «Особенности применения»). В процессе фармакокинетического исследования одновременный прием с дилтиаземом привел к 2,7-кратному увеличению экспозиции симвастатиновой кислоты, прежде всего, частично из-за угнетения CYP3A4. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 10 мг/сут для пациентов, принимающих этот препарат в комбинации с дилтиаземом.

Амлодипин. Пациенты, принимающие амлодипин одновременно с симвастатином 80 мг, имеют повышенный риск миопатии. Риск развития миопатии у пациентов, принимавших симвастатин в дозе ниже 40 мг, не повышался из-за одновременного приема с амлодипином. В процессе фармакокинетического исследования одновременный прием с амлодипином привел к 1,6-кратному увеличению экспозиции симвастатиновой кислоты. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг/сут для пациентов, принимающих этот препарат в комбинации с амлодипином.

Ломитапид. Риск развития миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении с ломитапидом (см. разделы «Особенности применения. Миопатия/рабдомиолиз», «Способ применения и дозы»).

Умеренные ингибиторы CYP3A4. Пациенты, принимающие другие лекарственные средства, оказывающие умеренное ингибирующее влияние на CYP3A4, одновременно с симвастатином, особенно с более высокими дозами симвастатина, имеют повышенный риск появления миопатии (см. раздел «Особенности применения. Миопатия/рабдомиолиз»).

Ингибиторы белка-переносчика ОАТР1В1. Симвастатиновая кислота является субстратом белка-переносчика ОАТР1В1. Одновременное применение лекарственных средств, являющихся ингибиторами белка-переносчика ОАТР1В1 (например, циклоспорин), может приводить к увеличению концентрации симвастатиновой кислоты в плазме крови и повышению риска развития миопатии и рабдомиолиза (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения. рабдомиолиз»).

Ингибиторы белка резистентности к раку молочной железы (BCRP). Симвастатин является субстратом эфлюксного переносчика белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Одновременное применение с лекарственными средствами, являющимися ингибиторами BCRP (например, элбасвир и гразопревир) может привести к повышению концентрации симвастатина в плазме крови и повышению риска развития миопатии. Поэтому не рекомендуется одновременное применение симвастатина с препаратами, содержащими элбасвир или гразопревир (см. разделы «Особенности применения. Миопатия/рабдомиолиз», «Способ применения и дозы»).

Ниацин (никотиновая кислота). Редкие случаи развития миопатии/рабдомиолиза ассоциировались с одновременным приемом симвастатина с липидомодифицирующими дозами (≥1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты). В процессе фармакокинетического исследования одновременный прием однократно 2 г никотиновой кислоты пролонгированного действия с 20 мг симвастатина привел к умеренному повышению AUC симвастатина и симвастатиновой кислоты и максимальной концентрации (Cmax) симвастатиновой кислоты в плазме крови (см. раздел «Особености/Особенности .

Колхицын. У пациентов с почечной недостаточностью сообщалось о миопатии и рабдомиолезе при одновременном приеме колхицина и симвастатина. Рекомендуется тщательный мониторинг пациентов, принимающих эту комбинацию.

Даптомицин. Риск развития миопатии и/или рабдомиолиза может повышаться при одновременном применении ингибиторов ГМГ-Ко-A редуктазы и даптомицина (см. раздел «Особенности применения. Миопатия/рабдомиолиз»).

Грейпфрутовый сок. Грейпфрутовый сок ингибирует активность цитохрома P450 3A4. Одновременное употребление большого количества грейпфрутового сока (более 1 л в сутки) и симвастатина вызвало семикратное увеличение активности препарата. Употребление 240 мл грейпфрутового сока с утра и прием симвастатина вечером также приводили к увеличению действия в 1,9 раза. Поэтому при лечении симвастатином следует избегать употребления грейпфрутового сока.

Пероральные антикоагулянты. В двух клинических исследованиях, в одном из которых принимали участие здоровые добровольцы, а в другом – больные гиперхолестеринемией, симвастатин в дозах 20-40 мг в сутки умеренно увеличивал эффект кумариновых антикоагулянтов. Протромбиновое время, определяемое как международное нормализованное соотношение (МЧС), возрастало с начального значения 1,7 до 1,8 и с 2,6 до 3,4 у здоровых добровольцев и больных соответственно. В очень редких случаях сообщалось о повышенных показателях МЧС. Поэтому у больных, которые лечатся кумариновыми антикоагулянтами, следует проверять протромбиновое время перед началом терапии симвастатином и затем достаточно часто, чтобы убедиться в отсутствии значимого изменения протромбинового времени. После достижения стабилизации показателей протромбиновое время можно проверять через интервалы времени, обычно рекомендуемые для больных, лечимых кумариновыми антикоагулянтами. При изменении дозы или при отмене симвастатина необходимо соблюдать ту же процедуру. Во время терапии симвастатином у пациентов, не принимающих антикоагулянты, не наблюдалось кровотечений или изменения протромбинового времени.

Дигоксин. Одновременный прием симвастатина и дигоксина у здоровых добровольцев приводил к незначительному повышению уровня дигоксина (менее 0,3 нг/мл, измеренных с помощью радиоиммунологического анализа), в группе приема плацебо и дигоксина этого не наблюдалось.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами. Во время проведения клинических исследований прием симвастатина вместе с ингибиторами АПФ, бета-адренорецепторами, диуретиками и нестероидными противовоспалительными препаратами осуществлялся без признаков клинически значимых негативных взаимодействий.

Пропранолол. У здоровых добровольцев не наблюдалось клинически значимого фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия после одновременного приема разовых доз симвастатина и пропранолола.

Особенности применения

Миопатия/рабдомиолиз

Симвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, иногда может вызывать миопатию, проявляющуюся в виде мышечной боли, слабости и болезненности, а также сопровождается значительным ростом активности креатинкиназы, более чем в 10 раз выше верхней границы нормы (ВМН) . Миопатия иногда принимает форму рабдомиолиза, с или без острой почечной недостаточности, обусловленной миоглобинурией; редко сообщали о летальных случаях. Риск развития миопатии увеличивается вследствие высокой ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови (т.е. при повышенной концентрации симвастатина и симвастатиновой кислоты), что частично может быть связано с взаимодействием с лекарственными средствами, препятствующими обмену веществ и/или транспорта. (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Врачи должны соблюдать осторожность при назначении статинов пациентам с предрасполагающими факторами развития рабдомиолиза. До начала лечения статинами уровень креатинкиназы следует измерить в следующих ситуациях:

• нарушение функции почек;
• неконтролируемый гипотиреоз;
• наличие в личном или семейном анамнезе наследственных нарушений со стороны мышц;
• наличие в анамнезе мышечной токсичности, вызванной статином или фибратом;
• злоупотребление алкоголем;
• пожилой возраст (возраст ≥65 лет) (это следует учитывать при наличии других благоприятных факторов развития рабдомиолиза);
• женский пол.

В таких ситуациях риск лечения следует рассматривать в отношении возможной пользы, а также рекомендуется клинический мониторинг. При значительном исходном повышении уровня креатинкиназы (более чем в 5 раз выше ВМН) лечение не следует начинать.

Всех пациентов, начинающих терапию симвастатином, а также пациентов, которым необходимо увеличить дозу симвастатина, следует предупредить о риске возникновения миопатии и необходимости немедленного обращения к врачу в случае возникновения каких-либо признаков неясного характера, например мышечной боли язах или мышечной слабости. Лечение симвастатином необходимо немедленно прекратить, если диагностирована миопатия или подозрение на ее возникновение. Эти симптомы и значение >10×ВМН указывают на миопатию. В случае немедленного прекращения лечения симптомы, возникающие в мышцах, и значение уровня креатинкиназы в большинстве случаев обратимы (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется периодическое определение уровня креатинкиназы у пациентов, начинающих терапию симвастатином, или у пациентов, которым необходимо увеличить дозу симвастатина. Однако нет достоверных данных о том, что таким образом можно предотвратить развитие миопатии. Периодическое определение уровня креатинкиназы рекомендуется у пациентов с повышением дозы до 80 мг. Однако достоверно неизвестно, можно ли предотвратить развитие миопатии таким образом. Уровень креатинкиназы не следует измерять после физической нагрузки или при наличии какой-либо вероятной альтернативной причины повышения креатинкиназы, поскольку это затрудняет толкование имеющихся результатов измерения. При значительном повышении уровня креатинкиназы в начале (более чем в 5 раз выше ВМН) следует повторить измерение через 5-7 дней для подтверждения результатов. При возникновении боли, слабости или спазмов в мышцах во время приема пациентом статина следует измерить уровень креатинкиназы. При значительном повышении этих показателей (более чем в 5 раз выше ВМН) лечение следует прекратить. Если симптомы со стороны мышц являются тяжелыми и вызывают ежедневный дискомфорт, даже если уровень креатинкиназы превышен менее чем в 5 раз выше ВМН, следует рассмотреть необходимость прекращения лечения. Если симптомы исчезли и уровень креатинкиназы нормализовался, следует рассмотреть продолжение лечения с применением того же статина или лечение с применением альтернативного статина в минимальной дозе и под тщательным контролем. У большинства пациентов, у которых во время лечения симвастатином развился рабдомиолиз, в анамнезе были осложняющие обстоятельства, включая почечную недостаточность, во многих случаях вследствие сахарного диабета в течение длительного времени. Такие пациенты нуждаются в более тщательном контроле. Лечение симвастатином необходимо временно прекратить за несколько дней до большого хирургического вмешательства, а также в случае возникновения острой медицинской или хирургической патологии.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, риск развития миопатии/рабдомиолиза зависит от дозы препарата. Согласно базе данных клинических исследований, в которую было включено 41413 пациентов, получавших симвастатин, 24747 (примерно 60%) из которых участвовали в исследованиях с медианой наблюдения не менее 4 лет, частота возникновения случаев миопатии составляла примерно 0,03%, 0, 08% и 0,61% при применении доз 20 мг/сут, 40 мг/сут и 80 мг/сут соответственно. В этих исследованиях проводился тщательный мониторинг состояния пациентов и исключалось применение некоторых лекарственных средств, которые могли вступать во взаимодействие с исследуемым препаратом. По данным клинического исследования, в котором пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе применяли симвастатин в дозе 80 мг/сут (средний период наблюдения составлял 6,7 года), частота возникновения случаев миопатии составляла примерно 1,0% по сравнению с 0,02% у пациентов. , применявших симвастатин в дозе 20 мг/сут. Приблизительно половина из этих случаев миопатии имела место в течение первого года лечения. Каждый год лечения частота возникновения случаев миопатии составляла в среднем 0,1%. Риск появления миопатии больше у пациентов, принимающих 80 мг симвастатина, по сравнению с таковым у пациентов, получающих другую, основанную на статине терапию с подобной эффективностью снижения ХС-ЛПНП. Поэтому препарат в дозе 80 мг следует применять только тем пациентам, которые длительно принимают дозу 80 мг симвастатина без признаков мышечной токсичности. Для пациентов, принимающих симвастатин 80 мг и которым необходимо одновременно применять лекарственное средство, которое может потенциально взаимодействовать, следует применять альтернативный, основанный на статине, режим с меньшим потенциалом взаимодействия с другими лекарственными средствами (см. разделы «Противопоказания», «Способ применения и дозы»). .Сопутствующая терапия»). По данным клинического исследования, в котором пациенты с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний получали симвастатин в дозе 40 мг/сут (медиана периода наблюдения составляла 3,9 года), частота развития миопатии составляла примерно 0,05% среди пациентов некитайского происхождения (n= 7367) по сравнению с 0,24% у пациентов китайского происхождения (n=5468). Несмотря на то, что в этом клиническом исследовании азиатская популяция была представлена только китайцами, с осторожностью следует применять симвастатин пациентам азиатам и назначать им наименьшую необходимую дозу.

Иммуноопосредованная некротическая миопатия (ИОНМ). В очень редких случаях сообщалось о возникновении иммуноопосредованной некротической миопатии (ИОНМ) во время или после лечения некоторыми статинами. ИОНМ клинически характеризуется стойкой слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкиназы в сыворотке крови, которые не исчезают, несмотря на прекращение приема статинов.

Снижена функция белков-переносчиков. При пониженной функции печеночных белков переносчиков ОАТР может увеличиваться системная экспозиция симвастатиновой кислоты, а также повышаться риск развития миопатии и рабдомиолиза. Снижение функции возможно как результат ингибирования взаимодействующих препаратов (например циклоспорин) или у пациентов, которые являются носителями SLCO1B1 c.521T>C генотипа. У пациентов-носителей аллеля гена SLCO1B1 c.521T>C, кодирующего менее активный белок ОАТР1В1, отмечается увеличенная системная экспозиция симвастатиновой кислоты и повышенный риск развития миопатии. Без привязки к генетическому тестированию риск развития миопатии, связанной с высокими дозами (80 мг) симвастатина, составляет примерно 1%. По результатам исследования SEARCH гомозиготные носители аллеля С (которые еще обозначают как СС), принимающие симвастатин в дозе 80 мг, имеют 15% риск развития миопатии в течение одного года, тогда как риск у гетерозиготных носителей аллеля С (СТ) составляет 1, 5%. Соответствующий показатель риска у пациентов с наиболее распространенным генотипом (ТТ) составляет 0,3% (см. раздел Фармакокинетика). По возможности, прежде чем назначать симвастатин в дозе 80 мг отдельным пациентам, следует считать целесообразным проведение у них генотипирования на наличие аллеля С в рамках оценки соотношения корысть-риск, а также избегать назначения высоких доз носителям генотипа СС. Однако отсутствие этого гена по результатам генотипирования не исключает возможность развития миопатии.

Взаимодействие с лекарственными средствами

Риск развития миопатии/рабдомиолиза повышается при одновременном применении симвастатина со следующими лекарственными средствами:

Противопоказаны лекарственные средства

Сильные ингибиторы CYP3A4. Одновременный прием с лекарственными средствами, оказывающими сильное ингибирующее влияние на CYP3A4 в терапевтических дозах, противопоказан (например, итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеази, содержат кобицистат). Если кратковременную терапию сильными ингибиторами CYP3A4 невозможно отменить, следует приостановить терапию симвастатином во время приема этих препаратов (см. разделы Фармакокинетика, Противопоказания, Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Гемфиброзил, циклоспорин или даназол. Одновременный прием симвастатина с этими лекарственными средствами противопоказан (см. разделы "Фармакокинетика", "Противопоказания", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Другие лекарственные средства

Фузидиновая кислота. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины), включая симвастатин, не следует принимать одновременно с системными препаратами фузидиновой кислоты. Были сообщения о рабдомиолизе (включая несколько летальных исходов) у пациентов, получавших системные препараты фузидиновой кислоты в комбинации со статинами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Лечение симвастатином следует прекратить в период необходимого системного лечения фузидиновой кислотой. Пациентам следует порекомендовать немедленно обратиться к врачу в случае появления у них каких-либо симптомов слабости в мышцах, боли или болезненности. Терапию статином можно вернуть через 7 дней после приема последней дозы фузидиновой кислоты. В исключительных случаях, когда необходимо длительное системное лечение фузидиновой кислотой, необходимость сопутствующего приема симвастатина и фузидиновой кислоты следует рассматривать только в каждом частном случае и проводить под тщательным медицинским наблюдением.

Другие фибраты. Для пациентов, принимающих симвастатин одновременно с фибратами, за исключением гемфиброзила (см. раздел «Противопоказания») или с фенофибратом, суточная доза симвастатина не должна превышать 10 мг/сут. Следует с осторожностью назначать фенофибрат при одновременном приеме с симвастатином, поскольку фенофибрат может вызвать развитие миопатии. Комбинация фибратов с симвастатином обычно приводит к незначительному дополнительному снижению уровня ХС-ЛПНП, однако могут достигаться и дальнейшее снижение уровня триглицеридов и повышению уровня ХС-ЛПВП. Комбинации фибратов или ниацина с симвастатином применялись в небольших кратковременных клинических исследованиях с тщательным мониторингом, во время проведения которых не наблюдалось развитие миопатии (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Амиодарон (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). У 6% пациентов, принимавших симвастатин 80 мг и амиодарон в процессе клинического исследования, сообщалось о миопатии. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг/сут для пациентов, принимающих этот препарат одновременно с амиодароном.

Блокираторы кальциевых каналов. Верапамил или дилтиазем. У пациентов, принимавших симвастатин 80 мг и дилтиазема в процессе клинического исследования, существовал повышенный риск развития миопатии. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 10 мг/сут для пациентов, принимающих этот препарат одновременно с верапамилом или дилтиаземом (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Амлодипин. Во время клинического исследования у пациентов, принимавших амлодипин и симвастатин 80 мг, был несколько повышен риск развития миопатии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг/сут для пациентов, принимающих этот препарат одновременно с амлодипином.

Ломитапид. У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией при одновременном назначении с ломитапидом доза симвастатина не должна превышать 40 мг/сут (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Умеренные ингибиторы CYP3A4. Пациенты, принимающие одновременно с симвастатином другие лекарственные средства, оказывающие умеренное ингибирующее влияние на CYP3A4, особенно с высокими дозами симвастатина, имеют повышенный риск появления миопатии. При одновременном применении симвастатина с умеренными ингибиторами CYP3A4 может потребоваться коррекция дозы симвастатина.

Ингибиторы белка резистентности к раку молочной железы (BCRP). Одновременное применение с препаратами, являющимися ингибиторами BCRP (например, элбасвир или гразопревир), может привести к повышению концентрации симвастатина в плазме крови и повышению риска развития миопатии. Одновременное применение элбасвира и гразопревира с симвастатином не исследовалось, поэтому не рекомендуется одновременное применение симвастатина с препаратами, содержащими элбасвир или гразопревир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Ниацин (≥1 г/сут) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Случаи развития миопатии/рабдомиолиза наблюдались при одновременном приеме симвастатина с липидомодифицирующими дозами (≥1 г/сут) ниацина. В клиническом исследовании (медиана периода наблюдения составляла 3,9 года) принимали участие пациенты с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, достигших хорошо контролируемого уровня ХС-ЛПНП на фоне приема симвастатина в дозе 40 мг/сут вместе с езетимибом в дозе 10 мг или без него. Дополнительная польза для сердечно-сосудистой системы при добавлении липидомодифицирующих доз (≥1 г/сут) ниацина не отмечалась. Поэтому необходимо хорошо взвесить пользу комбинированного применения симвастатина с ниацином по сравнению с риском такой комбинации. В этом исследовании частота развития миопатии составила примерно 0,24% у пациентов китайского происхождения, принимавших симвастатин в дозе 40 мг или езетимиб/симвастатин в дозе 10/40 мг, по сравнению с 1,24% пациентов китайцев, которым назначали симвастатин мг или езетимиб/симвастатин в дозе 10/40 мг вместе с комбинированным препаратом модифицированного высвобождения ниацина/ларопипранта 2 г/40 мг. Несмотря на то, что в этом клиническом исследовании азиатская популяция была представлена только пациентами китайского происхождения, и риск развития миопатии среди пациентов китайского происхождения выше, чем среди пациентов некитайского происхождения, назначать пациентам азиатам одновременно симвастатин и липидомодифицирующие дозы (≥1 г/сут) не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Даптомицин. При одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с даптомицином отмечали случаи миопатии и/или рабдомиолиза. Следует соблюдать осторожность при назначении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с даптомицином, поскольку любой из них может вызвать миопатию и/или рабдомиолиз при применении в отдельности. Пациентам, применяющим даптомицин, обычно рекомендуется временно приостановить применение симвастатина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Тикагрелор. Одновременное применение симвастатина в дозе, превышающей 40 мг/сут, с тикагрелором не рекомендуется.

Грейпфрутовый сок. Пациентов необходимо проинструктировать о том, что не следует пить грейпфрутовый сок из-за возможного взаимодействия (ингибирование CYP3A4) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Миастения гравис, глазная миастения. В нескольких случаях сообщалось, что статины индуцируют de novo или обостряют уже имеющуюся миастению гравис или глазную миастению (см. раздел «Побочные реакции»). Прием этого лекарственного средства следует прекратить при усилении симптомов. Сообщалось о рецидивах при (повторном) применении того или иного статина.

Воздействие на печень. В клинических исследованиях наблюдался существенный рост (более чем в 3 раза выше ВМН) уровня сывороточных трансаминаз у небольшого количества взрослых пациентов, получавших симвастатин. После приостановки или отмены препарата уровень трансаминаз у этих пациентов обычно медленно возвращался к показателям, которые были до начала лечения. Повышение не сопровождалось желтухой или другими клиническими симптомами. Признаков гиперчувствительности не было. У некоторых пациентов до начала лечения были повышены показатели функции печени и/или они злоупотребляли алкоголем. При скандинавском исследовании влияния симвастатина на выживаемость [4S] (см. раздел «Фармакологические свойства») сравнивался устойчивый рост уровня трансаминаз (АЛТ более чем в 3 раза от ВМН) в случае применения симвастатина и плацебо (14 [0,7%] сравнительно из 12 [0,6%]). В общем, отдельные повышения уровня АЛТ более чем в 3 раза от ВМН во время первого года исследования фиксировались значительно чаще в группе пациентов, принимавших симвастатин (20 по сравнению с 8, р=0,023). Повышение уровня трансаминаз (АЛТ, АСТ) у 8 пациентов из группы приема симвастатина (n=2221) и у 5 пациентов из группы плацебо (n=2223) привело к прекращению лечения. В двух других контролируемых клинических исследованиях у 1105 пациентов частота устойчивого повышения трансаминаз печени, связанного с лекарственным средством, составила 0,7% при дозе 40 мг и 1,8% при дозе 80 мг в течение 6 месяцев. Во время проведения «Исследования защиты сердца» (HPS), в котором 20536 пациентов были рандомизировано распределены на группы лечения симвастатином 40 мг/сут или плацебо, частота повышения трансаминаз (более чем в 3 раза от ВМН) составила у пациентов в группе лечения симвастатином 0 ,21% (n=21), а у пациентов в группе плацебо – 0,09% (n=9).

Особое внимание следует уделять пациентам, у которых повышался уровень сывороточных трансаминаз: рекомендуется проводить функциональные печеночные пробы перед началом лечения, а затем согласно клиническим показаниям. Пациентам, которым планируется повысить дозу до 80 мг, дополнительные функциональные печеночные пробы следует проводить до начала повышения дозы, затем через 3 месяца после достижения дозы 80 мг, после чего периодически повторять (например, 1 раз в полгода) в течение первого года лечения. Пациентам, у которых повысился уровень сывороточных трансаминаз, следует повторить контроль функции печени немедленно и чаще проводить и дальше. В случае когда уровень трансаминаз нарастает, особенно при устойчивом превышении в 3 раза ВМН, препарат необходимо отменить. АЛТ может выделяться из мышечной ткани, поэтому повышение АЛТ с креатинкиназой может указывать на миопатию (см. раздел «Особенности применения. Миопатия/рабдомиолиз»).

В постмаркетинговый период редко сообщалось о летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, принимавших статины, в том числе симвастатина. При появлении серьезного поражения печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемии или желтухи во время лечения препаратом Симвастатин-Тева следует немедленно прервать терапию. Если не установлена другая причина заболевания, не следует снова начинать прием препарата Симвастатин-Тева. Препарат следует с осторожностью применять пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим заболевания печени в анамнезе. Заболевание печени в активной фазе или невыясненное повышение уровня трансаминаз сыворотки крови являются противопоказаниями (см. раздел «Противопоказания»).

При лечении симвастатином, как и другими липидоснижающими средствами, наблюдалось умеренное (менее чем в 3 раза выше ВМН) увеличение активности сывороточных трансаминаз. Эти изменения появлялись вскоре после начала лечения, часто носили временный характер, не сопровождались какими-либо симптомами и не нуждались в отмене терапии.

Интерстициальная заболевание легких. Об исключительных случаях интерстициальной болезни легких сообщалось при приеме некоторых статинов, особенно во время длительной терапии (см. раздел «Побочные реакции»). Соответствующие симптомы могут включать диспноэ, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (усталость, потеря массы тела и лихорадка). Если подозрение, что у пациента развилась интерстициальная болезнь легких, терапию статином следует прекратить.

Глаза. При отсутствии какого-либо медикаментозного лечения увеличение площади помутнения хрусталика считается следствием старения. Известные на сегодняшний день данные длительных клинических испытаний не указывают на существование вредного влияния симвастатина на хрусталик глаза человека.

Гипертриглицеридемия. Лекарственное средство Симвастатин-Тева снижает уровень триглицеридов только умеренно, поэтому не показано к применению, если на переднем плане стоит гипертриглицеридемия. Это касается гиперлипидемии типа I, IV и V.

Сахарный диабет. Есть подтверждения того, что статины как класс увеличивают уровень глюкозы в крови. У некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета в будущем они могут вызвать уровень гипергликемии, при котором рекомендуется начинать лечение сахарного диабета. Однако над таким риском преобладает польза снижения статинами сосудистого риска, поэтому он не должен являться причиной для прекращения лечения статинами. Состояние пациентов с риском развития сахарного диабета (глюкоза натощак 5,6-6,9 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует контролировать как клинически, так и биохимически (см. раздел «Побочные реакции»).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Лекарственное средство Симвастатин-Тева противопоказано беременным. Безопасность применения препарата у беременных не исследовалась. Были получены редкие сообщения о врожденных аномалиях у грудных детей, матери которых в период беременности получали ингибиторы ГМК-КоА-редуктазы. Однако анализ примерно 200 беременных, принимавших в течение первого триместра беременности лекарственное средство Симвастатин-Тева или другой ингибитор ГМК-КоА-редуктазы, частота врожденных аномалий была сравнима с таковой у женщин, не получавших лечение. Лекарственное средство Симвастатин-Тева нельзя применять беременным, а также женщинам, пытающимся забеременеть, или если есть подозрение, что они беременны. Лечение препаратом Симвастатин-Тева следует приостановить на весь период беременности или до тех пор, пока не будет подтверждено, что женщина не беременна (см. раздел «Противопоказания»).

Кормление грудью. Неизвестно, выделяется ли симвастатин или его метаболиты в грудное молоко. Из-за возможного риска для грудного ребенка женщинам, получающим лечение препаратом Симвастатин-Тева, следует воздержаться от кормления грудью (см. «Противопоказания»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

В связи с возможным побочным реакциям применение лекарственного средства может негативно влиять на способность к реагированию, управлению автомобилем или другими механизмами.

Способ применения и дозы

До начала лечения с применением препарата Симвастатин-Тева пациенту следует назначить холестериноснижающую диету, которую он должен соблюдать в течение всего курса лечения. Подбор дозы, при необходимости, следует осуществлять с интервалами не менее 4 нед, при повторной коррекции доза не должна превышать 40 мг/сут. Таблетки обычно принимают во время ужина, не разжевывая. Из-за повышенного риска развития миопатии и рабдомиолиза доза 80 мг рекомендуется только для тех пациентов, которые длительно принимают дозу 80 мг симвастатина без признаков мышечной токсичности.

Из-за этого риска пациентам, у которых не было достигнуто достаточное снижение уровня ХС-ЛПНП с применением дозы 40 мг, следует переходить не на 80 мг симвастатина, а на альтернативную терапию по снижению ЛПНП, более эффективной по снижению уровня ЛПНП. Риск развития миопатии – известный дозозависимый эффект для всех статинов (см. раздел «Особенности применения. Миопатия/рабдомиолиз»).

Стандартная дозировка

Пациенты с высоким риском развития ишемической болезни сердца или с существующей ишемической болезнью сердца

У пациентов с высоким риском развития ишемической болезни сердца (с гиперлипидемией или без гиперлипидемии), включая пациентов с сахарным диабетом, цереброваскулярным заболеванием или заболеванием периферических сосудов, или пациентов с существующей ишемической болезнью сердца, доза препарата Симвастатин-Тева составляет 40 мг/сут. принимают один раз в сутки, вечером.

Пациенты с гиперлипидемией, не относящиеся к указанной выше группе риска

Начальная доза составляет 10-20 мг/сут. Лекарственное средство принимают один раз в сутки, вечером, не разжевывая. Для пациентов, которым необходимо более значительное снижение ЛПНП (более 45%), начальная доза может составлять 40 мг в сутки, принимаемых один раз в сутки вечером. Подбор доз должен производиться, как описано выше.

При снижении уровня общего холестерина ниже 160 мг/дл (4,1 ммоль/л) или ХС-ЛПНП ниже 100 мг/дл (2,6 ммоль/л) необходимо снизить дозу. Лечение препаратом Симвастатин-Тева следует прекратить, если через 3 месяца лечения не установлен удовлетворительный результат.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Рекомендованная доза для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 40 мг Симвастатин-Тева в сутки. Лекарственное средство Симвастатин-Тева следует применять таким пациентам как дополнение к другому липидоснижающему лечению (например, аферез ЛПНП) или если другие виды лечения недоступны.

При одновременном приеме препарата Симвастатин-Тева с ломитапидом доза препарата Симвастатин-Тева не должна превышать 40 мг/сут (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Особенности применения. Миопатия/рабдомиолиз»).

Сопутствующая терапия

Лекарственное средство Симвастатин-Тева эффективно как монотерапия, а также в комбинации с анионитами.

При одновременном приеме Симвастатин-Тева с фибратами, за исключением гемфиброзила (см. раздел «Противопоказания»), или с фенофибратом доза Симвастатин-Тева не должна превышать 10 мг/сут.

При одновременном приеме Симвастатина с верапамилом или дилтиаземом доза Симвастатина не должна превышать 10 мг в сутки.

При одновременном приеме препарата Симвастатин-Тева с амиодароном, амлодипином или ранолазином доза препарата Симвастатин-Тева не должна превышать 20 мг/сут (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Особенности применения. Миопатия/раб» .

Переносимость и эффективность симвастатина в комбинации с препаратами, содержащими элбасвир или гразопревир, не исследовались; одновременное применение может приводить к увеличению концентрации симвастатина в плазме крови. Поэтому не рекомендуется одновременное применение симвастатина с препаратами, содержащими элбасвир или гразопревир (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Особенности применения. Миопатия/рабдомиолиз»).

Особые рекомендации по дозировке

Пациенты с нарушением функции почек. Поскольку симвастатин выводится почками только в незначительном количестве, при умеренной почечной недостаточности нет необходимости снижать дозировку. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина

Пациенты пожилого возраста. У пациентов старше 65 лет, получавших симвастатин в рамках контролируемых клинических исследований, эффективность, измеряемая по снижению показателей ЛПНП и общего холестерина, не отличалась от таковой в общей популяции. Клинические или лабораторные показатели, отклоняющиеся от нормы, не наблюдались в увеличенном количестве. Однако результаты другого клинического исследования, в ходе которого пациенты получали лечение симвастатином в дозе 80 мг/сут, показали повышенный риск развития миопатии у пациентов в возрасте ≥65 лет по сравнению с пациентами в возрасте

Дети и подростки

Дети и подростки в возрасте 10-17 лет при гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии. Рекомендуемая начальная дозировка составляет 10 мг один раз в сутки вечером. Рекомендуемый диапазон доз составляет 10-40 мг/сут. Максимальная рекомендуемая доза составляет 40 мг/сут. Дозу необходимо подбирать в соответствии с индивидуальными целевыми показателями терапии (см. раздел «Фармакологические свойства»). Ребята должны быть, по меньшей мере, возрастной стадии ІІ по Таннеру. У девушек должен быть менструальный цикл по меньшей мере один год (см. раздел «Особенности применения»).

Дети до 10 лет. Применение препарата Симвастатин-Тева не рекомендуется детям до 10 лет, поскольку опыт такого применения отсутствует.

Дети.

Безопасность и эффективность симвастатина для пациентов в возрасте 10-17 лет с гетерозиготной семейной гиперлипидемией оценивали в процессе контролируемого клинического исследования с участием ребят в возрасте II по Таннеру и старших и девушек, у которых по крайней мере один год имеется менструальный цикл. Профиль побочных реакций у пациентов, принимавших симвастатин, в целом был похож на пациентов, принимавших плацебо. Дозы свыше 40 мг не исследовались в данной группе пациентов. В этом исследовании не было зафиксировано влияние симвастатина на рост и половое развитие детей, а также на длительность менструального цикла у девушек (см. разделы «Фармакологические свойства», «Способ применения и дозы», «Побочные реакции»). Девочек-подростков необходимо проконсультировать относительно соответствующих методов контрацепции при применении симвастатина (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения», «Применение в период беременности или кормление грудью»). Для пациентов до 18 лет эффективность и безопасность не исследовали в течение периодов лечения продолжительностью дольше 48 недель. Удаленное влияние на физическое, умственное и половое развитие пока неизвестно. Симвастатин не исследовался у пациентов до 10 лет, у детей препубертатного возраста, а также у девочек, у которых еще не начались менструации.

Передозировка

На сегодняшний день известны несколько случаев передозировки. Максимальная принятая доза составляла 3,6 г. Все пациенты поправились без последствий. Не существует специфического лечения передозировки симвастатином. Рекомендуется симптоматическое лечение и контроль функции печени.

Побочные реакции

Частота указанных ниже побочных реакций, наблюдавшихся в рамках проведения клинических исследований и/или в период постмаркетингового применения, классифицирована по оценке их уровня в процессе больших длительно плацебо-контролируемых клинических исследований, включая HPS (Исследование защиты сердца) и 4S (Скандинавское исследование влияния симвастатина) на выживание) с участием соответственно 20536 и 4444 пациентов. В HPS наблюдались только такие серьезные побочные реакции, как миалгия, повышение уровня трансаминаз сыворотки крови и креатинкиназы. В 4S записывались все следующие побочные реакции. Если в процессе этих исследований уровень при приеме симвастатина был ниже или похож на те, что и при приеме плацебо, и были подобные спонтанные сообщения о побочных реакциях, которые имели обоснованную причинную связь, они классифицировались как редкие.

В процессе исследования HPS с участием 20536 пациентов, принимавших 40 мг в сутки симвастатина (n=10269) или плацебо (n=10267), профили безопасности были сравнимы у пациентов, принимавших симвастатин, и пациентов, принимавших плацебо, в среднем течение 5 лет исследования. Уровни прекращения участия из-за побочных реакций сравнимы в обеих группах лечения (4,8% у пациентов, принимавших симвастатин 40 мг, и 5,1% у пациентов, принимавших плацебо). Частота развития миопатии составляла n=21) пациентов, принимавших симвастатин, по сравнению с 0,09% (n=9) пациентов, принимавших плацебо.

Данные относительно частоты побочных реакций приведены по следующей классификации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и

Исследование: редко – повышение уровня сывороточных трансаминаз (аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы и гамма-глютамилтранспептидазы) (см. раздел «Особенности применения. Влияние на печень»), повышение уровня щелочной фосфатазы, повышение уровня сывороточной креатинкиназы (см. рабдомиолиз»). Сахарный диабет – частота возникновения зависит от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы крови натощак ≥5,6 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе) (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны органов зрения: частота неизвестна – глазная миастения.

Со стороны крови и лимфатической системы: редко – анемия.

Со стороны иммунной системы: редко наблюдался синдром, очевидно связанный с гиперчувствительностью и сопровождавшийся следующими симптомами: анафилаксия, ангионевротический отек, волчанкообразный синдром, ревматическая полимиалгия, дерматомиозит, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, повышенная эозинофилия янка, светочувствительность, лихорадка, приливы, диспноэ и слабость.

Со стороны нервной системы: редко – головная боль, парестезия, головокружение, периферическая невропатия; очень редко – нарушение памяти; частота неизвестна – миастения гравис.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: редко – запор, абдоминальная боль, метеоризм, диспепсия, диарея, тошнота, рвота, панкреатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко – сыпь, зуд, алопеция; частота неизвестна – красный плоский лишай.

Со стороны скелетно-мышечного аппарата, соединительной ткани и костей: редко – миопатия [во время клинического исследования миопатия возникала в большинстве случаев у пациентов, принимавших симвастатин в дозе 80 мг/сут (1,0%), по сравнению с пациентами, которые принимали 20 мг/сут (0,02%)], рабдомиолиз (см. раздел «Особенности применения. Миопатия/рабдомиолиз»), миалгия, мышечные спазмы. Рабдомиолиз является побочной реакцией, потенциально угрожающей жизни. Сообщалось об частных случаях возникновения жалоб на дискомфорт ахиллового сухожилия, редко связанных с разрывом ахиллового сухожилия. Частота неизвестна – иммуноопосредованная некротическая миопатия (см. раздел «Особенности применения»)**.

Общие нарушения: редко – астения.

Заболевания печени и желчного пузыря: редко – гепатит/желтуха; очень редко – летальная и нелетальная печеночная недостаточность.

Психические нарушения: очень редко – бессонница; частота неизвестна – депрессия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: частота неизвестна – эректильная дисфункция.

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: частота неизвестна – интерстициальная заболевание легких.

Побочные реакции при применении статинов

**Очень редко сообщалось о случаях ИОНМ, аутоиммунной миопатии во время или после лечения статинами. ИОНМ клинически характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкиназы в сыворотке крови, которые не исчезают, несмотря на прекращение приема статинов. Результаты исследования мышц указывают на признаки некротической миопатии без значительного воспаления и применения иммуносупрессивных средств приводит к улучшению (см. раздел «Особенности применения. Миопатия/рабдомиолиз»). В процессе постмаркетингового периода изредка были сообщения о нарушении когнитивной функции (например, потеря памяти, забывчивость, амнезия, нарушение памяти, спутанность сознания), связанные с применением статинов. Об этих нарушениях когнитивной функции сообщалось о всех статинах. В общем, случаи были нетяжелыми и обратимыми после прекращения приема статина; время до начала появления симптомов (от 1 дня до нескольких лет) и исчезновения симптомов (в среднем 3 недели) было разным. При приеме некоторых статинов сообщали о следующих побочных реакциях: 1) расстройства сна, включая ночные ужасы; 2) половая дисфункция.

Дети и подростки в возрасте 10-17 лет. В процессе 48-недельного исследования с участием детей и подростков (мальчики возрастной стадии II по Таннеру и выше и девушки, у которых по крайней мере один год имеется менструальный цикл) в возрасте 10-17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (n=175) профиль безопасности и переносимости у пациентов, принимавших симвастатин, был похож на пациентов, принимавших плацебо. Длительное влияние на физическое, умственное и половое развитие неизвестно. Нет достаточного количества данных после одного года лечения.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности препарата следует сообщать по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере; для таблеток по 20 мг и по 40 мг: по 3 или 10 блистеров в коробке; для таблеток по 80 мг: по 3 блистера в коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

АО Фармацевтический завод Тева.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

Участок 1; H-4042 Дебрецен, ул. Паллаги 13, Венгрия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины