Аллеста таблетки покрытые пленочной оболочкой по 40 мг 2 блистера по 15 шт

Фармакодинамика. после перорального приема симвастатин, который является неактивным лактоном, гидролизуется в печени с образованием соответствующего β-гидроксикислотного производного, имеющего высокую ингибирующую активность в отношении гмг-коа-редуктазы (3-гидрокси-3-метилглютарил-коа-редуктазы) — фермента, катализирующего превращение гмг-коа в мевалонат, начальную и наиболее значимую стадию биосинтеза хс.

Доказано, что симвастатин снижает нормальные и повышенные уровни ХС ЛПНП. ЛПНП образуются из ЛПОНП и катаболизируются главным образом рецепторами с высоким сродством к ЛПНП. Механизм ЛПНП-снижающего эффекта симвастатина может состоять как со снижения концентрации ХС ЛПОНП, так и со стимуляции рецепторов ЛПНП, приводя к уменьшенному продуцированию и увеличенному катаболизму ХС ЛПНП. Уровни аполипопротеина B также значительно снижаются в период лечения симвастатином. Кроме того, симвастатин заметно увеличивает ХС ЛПВП и снижает уровень ТГ в плазме крови. В результате этих изменений снижается соотношение общего ХС к ХС ЛПВП и ХС ЛПНП к ХС ЛПВП.

Фармакокинетика. Симвастатин является неактивным лактоном, который легко гидролизуется, превращаясь in vivo в β-гидроксикислоту, мощный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Гидролиз происходит главным образом в печени, скорость гидролиза в плазме крови человека очень мала.

Фармакокинетические свойства оценивали с участием взрослых. Фармакокинетические данные в отношении детей и подростков отсутствуют.

Абсорбция. У человека симвастатин хорошо всасывается и проходит экстенсивный первичный печеночный метаболизм. Выделение в печень зависит от кровотока в печени. Печень является первичным центром действия активной формы. Выявлено, что доступность β-гидроксикислоты в системный кровоток после пероральной дозы симвастатина составляет 5% дозы. C_max активных ингибиторов в плазме крови достигается приблизительно через 1–2 ч после приема симвастатина. Сопутствующий прием пищи не влияет на абсорбцию. Фармакокинетика однократной и многократных доз симвастатина продемонстрировала, что накопления лекарственного препарата после многократного дозирования не происходит.

Распределение. Связывание симвастатина и его активного метаболита с белками плазмы крови составляет 95%.

Выведение. Симвастатин является субстратом CYP 3A4 (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Наибольшими метаболитами симвастатина, представленными в плазме крови человека, являются β-гидроксикислота и 4 дополнительных активных метаболита. После введения человеку пероральной дозы радиоактивного симвастатина за 96 ч 60% меченого препарата было выделено с калом и 13% — с мочой. Выявленное в кале количество представляет собой эквивалентный абсорбированный лекарственный препарат, который выделяется с желчью, а также неабсорбированный лекарственный препарат. После в/в инъекции метаболита β-гидроксикислоты его T_½ составляет в среднем 1,9 ч. В форме ингибиторов с мочой выводится в среднем только 0,3% дозы.

Симвастатиновая кислота активно захватывается гепатоцитами с помощью переносчика OATP1B1.

Полиморфизм SLCO1B1. У носителей аллеля с.521ТC гена SLCO1B1 наблюдается сниженная активность белка OATP1B1. Средняя экспозиция (AUC) основного активного метаболита — симвастатиновой кислоты — составляет 120% у гетерозиготных носителей (СТ) аллеля С и 221% у гомозиготных (СС) носителей по сравнению с пациентами, которые имеют самый распространенный генотип (ТТ). Аллель С в европейской популяции отмечают с частотой 18%, при этом гомозиготный генотип СС выявляют с частотой 1,5%. У пациентов с полиморфизмом гена SLCO1B1 существует риск увеличенной экспозиции симвастатиновой кислоты, что может приводить к повышению риска развития рабдомиолиза (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Гиперхолестеринемия. лечение первичной гиперхолестеринемии или смешанной дислипидемии как дополнение к диете, когда ответ на диету и другие немедикаментозные методы лечения (например физические упражнения, уменьшение массы тела) являются недостаточными.

Лечение гомозиготной семейной гиперхолестеринемии как дополнение к диете и другое липидоснижающее лечение (например аферез липидов низкой плотности) или когда такие методы лечения являются ненадлежащими.

• Сердечно-сосудистая профилактика. Снижение риска летальности у пациентов с сердечно-сосудистым заболеванием и заболеваемости у пациентов с явным атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием или сахарным диабетом с нормальными или повышенными уровнями ХС, как дополнительная терапия для коррекции других факторов риска и другой кардиопротекторной терапии.

Диапазон дозирования препарата — 5–80 мг перорально 1 раз в сутки вечером. подбор дозы препарата при необходимости следует осуществлять с интервалами не менее 4 нед до достижения максимальной суточной дозы 80 мг, которую следует принимать 1 раз в сутки вечером. доза 80 мг рекомендована только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, у которых необходимые результаты не достигаются при применении низших доз, а также когда ожидаемые преимущества превышают потенциальные риски (см. особые указания).

Гиперхолестеринемия. Пациенту следует назначить стандартную холестеринснижающую диету, которая должна соблюдаться в течение всего курса лечения симвастатином. Обычно начальная доза составляет 10–20 мг/сут однократно вечером. Для пациентов, которым необходимо значительное (более чем на 45%) снижение уровня ХС ЛПНП, начальная доза может составлять 20–40 мг 1 раз в сутки вечером. Подбор дозы при необходимости следует проводить, как указано выше.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. Рекомендованная начальная доза симвастатина — 40 мг в сутки однократно вечером. Симвастатин следует применять как дополнение к другому липидоснижающему лечению (например аферез ЛПНП) или если такое лечение недоступно.

Сердечно-сосудистая профилактика. Обычно доза симвастатина для пациентов с высоким риском развития ИБС (в сочетании с гиперлипидемией или без нее) составляет 20–40 мг/сут однократно вечером. Медикаментозную терапию можно назначать одновременно с диетой и физкультурой. Подбор дозы при необходимости следует проводить, как указано выше.

Сопутствующая терапия. Симвастатин эффективен как монотерапия, а также в комбинации с секвестрантами желчных кислот. Применять препарат следует не позже, чем за 2 ч до приема или не ранее, чем через 4 ч после приема секвестрантов желчных кислот.

Для пациентов, применяющих симвастатин одновременно с фибратами, за исключением гемфиброзила (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ), или с фенофибратом, доза симвастатина не должна превышать 10 мг/сут. Для пациентов, применяющих с симвастатином одновременно амиодарон, амлодипин, верапамил или дилтиазем, суточная доза симвастатина не должна превышать 20 мг (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Дозирование при почечной недостаточности. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью нет необходимости в изменении дозирования. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30 мл/мин) следует внимательно рассмотреть вопрос о применении препарата в дозе выше 10 мг/сут и, если такая доза считается необходимой, применять с осторожностью.

Применение у пациентов пожилого возраста. Нет необходимости в коррекции дозы.

Применение у детей (10–17 лет). Для детей (мальчики возрастной стадии Таннера II и старше и девушки, у которых как минимум 1 год есть менструальный цикл) в возрасте 10–17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией рекомендованная обычная начальная доза составляет 10 мг 1 раз в сутки вечером. До начала лечения симвастатином детям следует назначить стандартную холестеринснижающую диету, которой следует придерживаться во время лечения симвастатином.

Рекомендованные дозы — 10–40 мг/сут; максимальная рекомендованная доза составляет 40 мг/сут. Дозу следует подбирать индивидуально, в зависимости от цели терапии и согласно рекомендациям лечения в педиатрии (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Подбор дозы следует проводить с интервалами в 4 нед или более.

Опыт применения симвастатина у детей препубертатного возраста ограничен.

Дети. Безопасность и эффективность применения симвастатина у детей в возрасте 10–17 лет с гетерозиготной семейной гиперлипидемией оценивали в контролируемом клиническом исследовании с участием мальчиков возрастной стадии Таннера II и старше и девушек, у которых как минимум 1 год есть менструальный цикл. Профиль побочных реакций у пациентов, получавших симвастатин, был в целом аналогичным таковому у пациентов, получавших плацебо. Применение доз, превышающих 40 мг, для этой группы пациентов не исследовали. В этом исследовании не зарегистрировано влияние симвастатина на рост или половое созревание детей, а также на длительность менструального цикла у девушек (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Девушек следует проконсультировать относительно имеющихся методов контрацепции во время лечения симвастатином (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, Применение в период беременности или кормления грудью). У пациентов в возрасте до 18 лет эффективность и безопасность препарата на протяжении периодов лечения более 48 нед не изучали; отдаленные последствия относительно физического, интеллектуального и полового развития неизвестны.

Симвастатин не изучали у пациентов в возрасте до 10 лет, у детей препубертатного возраста, а также у девочек до наступления менструации.

Гиперчувствительность к симвастатину или любому компоненту этого препарата; заболевания печени в острой стадии или неясное персистирующее повышение уровня трансаминаз в плазме крови; сопутствующий прием мощных ингибиторов cyp 3a4 (препаратов, которые увеличивают auc приблизительно в 5 раз или больше), таких как итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, ингибиторы вич-протеазы (например нелфинавир), боцепревир, телапревир, эритромицин, кларитромицин, телитромицин и нефазодон (см. особые указания и взаимодействия); сопутствующий прием гемфиброзила, циклоспорина или даназола.

Частота побочных реакций указана как очень часто (1/10), часто (≥1/100, 1/10), нечасто (≥1/1000, 1/100), редко (≥1/10 000, 1/1000), очень редко (1/10 000), неизвестно (невозможно установить по имеющимся данным).

Со стороны системы крови и лимфатической системы: редко — анемия.

Со стороны психики: очень редко — бессонница; неизвестно — депрессия.

Со стороны нервной системы: редко — головная боль, парестезия, головокружение, периферическая нейропатия; очень редко — нарушение памяти.

Со стороны респираторного тракта, органов грудной клетки и средостения: неизвестно — интерстициальное заболевание легких (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Со стороны пищеварительной системы: редко — запор, абдоминальная боль, метеоризм, диспепсия, диарея, тошнота, рвота, панкреатит.

Со стороны гепатобилиарного тракта: редко — гепатит/желтуха; очень редко — летальная и нелетальная печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: редко — высыпания, зуд, алопеция.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: редко — миопатия (включая миозит), рабдомиолиз с или без ОПН (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), миалгия, мышечные спазмы; неизвестно — тендинопатия, иногда осложненная разрывом.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: неизвестно — эректильная дисфункция.

Нарушения общего состояния и связанные со способом применения препарата: редко — астения.

Редко сообщалось о синдроме гиперчувствительности, который включал следующие состояния: ангионевротический отек, волчаночноподобный синдром, ревматическая полимиалгия, дерматомиозит, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, повышение СОЭ, артрит и артралгия, крапивница, фоточувствительность, лихорадка, приливы, диспноэ и недомогание.

Влияние на результаты лабораторных исследований: редко — повышение уровня трансаминаз в плазме крови (АлАТ, АсАТ и гамма-глутамилтранспептидазы) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Влияние на печень); повышение уровня ЩФ; повышение уровней креатинкиназы (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

При применении статинов, в том числе симвастатина, сообщалось о повышении уровней Hba1c и глюкозы плазмы крови в состоянии натощак.

Были сообщения о нарушениях когнитивной функции (например потеря памяти, забывчивость, нарушение памяти, спутанность сознания), связанных с применением статинов, включая симвастатин. В целом случаи были несерьезными и обратимыми и исчезали после прекращения приема статина.

Очень редко сообщалось об иммуно-опосредованной некротической миопатии (ИОНМ), аутоиммунной миопатии, связанной с использованием статинов. ИОНМ характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкиназы в плазме крови, которые сохраняются, несмотря на прекращение приема статинов; признаками некротизующей миопатии по результатам мышечной биопсии без значительного воспаления; улучшением после терапии иммунодепрессивными средствами.

При приеме некоторых статинов сообщалось о таких дополнительных побочных явлениях: расстройства сна, включая ночные кошмары; половая дисфункция; сахарный диабет: частота появления зависит от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы крови натощак ≥5,6 ммоль/л, индекс массы тела 30 кг/м², повышенный уровень ТГ, АГ в анамнезе).

Миопатия/рабдомиолиз. симвастатин, как и другие ингибиторы гмг-коа-редуктазы, может вызвать возникновение миопатии в виде мышечной боли, болезненности или слабости, сопровождающейся повышением активности креатинкиназы более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы. миопатия иногда принимает форму рабдомиолиза с или без опн вследствие миоглобинурии; очень редко отмечались летальные случаи. риск возникновения миопатии повышается за счет высоких уровней ингибирующей активности в отношении гмг-коа-редуктазы в плазме крови.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, риск возникновения миопатии/рабдомиолиза является дозозависимым.

У пациентов, применяющих симвастатин в дозе 80 мг, риск возникновения миопатии выше, чем при применении других статинов с аналогичной эффективностью относительно снижения ХС ЛПНП. Поэтому симвастатин в дозе 80 мг следует применять только у пациентов с тяжелой формой гиперхолестеринемии и высоким риском возникновения сердечно-сосудистых осложнений, у которых не достигнут лечебный эффект при применении более низких доз, а также если ожидаемые преимущества превосходят потенциальный риск. Для пациентов, принимающих симвастатин в дозе 80 мг, которым необходимо назначение взаимодействующего с симвастатином препарата, следует применять симвастатин в более низкой дозе или назначить альтернативный препарат группы статинов с менее выраженным потенциалом взаимодействия с другими препаратами (см. Меры для снижения риска возникновения миопатии вследствие взаимодействия с лекарственными препаратами).

Сниженная функция белков-переносчиков. При сниженной функции печеночных белков-переносчиков из семейства ОАТР может увеличиваться системная экспозиция симвастатиновой кислоты и повышаться риск развития миопатии и рабдомиолиза. Сниженная функция может возникнуть как результат ингибиции взаимодействующих средств (например циклоспорин) или у пациентов, которые являются носителями SLCO1B1 (с.521Т C) генотипа.

У пациентов, которые несут аллель гена SLCO1B1 (c.521T C), который кодирует менее активный белок ОАТР1В1, отмечается увеличенная системная экспозиция симвастатиновой кислоты и повышенный риск миопатии. Без привязки к генетическому тестированию риск развития миопатии, связанной с высокими дозами (80 мг) симвастатина, составляет в целом около 1%.

Результаты исследования SEARCH показывают, что гомозиготные носители аллеля С (которых отмечают как СС), принимающие симвастатин в дозе 80 мг, имеют 15% риск развития миопатии на протяжении года, тогда как такой риск у гетерозиготных носителей аллеля С (СТ) составляет 1,5%.

Соответствующий показатель риска у пациентов с наиболее распространенным генотипом составляет 0,3% (см. Фармакокинетика). Подобное специфическое генотипирование не распространено в клинической практике. При возможности, прежде чем назначать симвастатин в дозе 80 мг отдельным пациентам, следует считать целесообразным проведение у них генотипирования на наличие аллеля С в рамках оценки соотношения польза-риск и избегать назначения высоких доз тем, кто окажется носителем генотипа СС. Однако отсутствие этого гена по результатам генотипирования не исключает возможности развития миопатии у этих пациентов.

Определение креатинкиназы. Уровень креатинкиназы не следует определять после интенсивной физической нагрузки или при наличии любых возможных альтернативных причин для повышения креатинкиназы, поскольку это затрудняет интерпретацию полученных результатов. Если уровни креатинкиназы значительно повышены в начале (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы), следует провести повторный анализ через 5–7 дней для подтверждения результатов.

Перед началом лечения. Всем пациентам, которые начинают лечение симвастатином или которым повышают дозу симвастатина, следует сообщить о риске возникновения миопатии и необходимости немедленно обратиться врачу в случае возникновения боли в мышцах невыясненной этиологии, болезненности или слабости в мышцах.

Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с предрасполагающими факторами для возникновения рабдомиолиза. С целью установить исходное начальное значение уровень креатинкиназы следует определять перед началом лечения в следующих ситуациях:

• пожилой возраст (≥65 лет);
• женский пол;
• нарушение функции почек;
• неконтролируемый гипотиреоз;
• наличие в личном или семейном анамнезе наследственных нарушений со стороны мышечной системы;
• наличие в анамнезе мышечной токсичности при применении статинов или фибратов;
• злоупотребление алкоголем.

В таких ситуациях риск при лечении следует сопоставить с потенциальным преимуществом, а также рекомендовано проводить клинический мониторинг. Если у пациента ранее наблюдались нарушения со стороны мышечной системы при лечении фибратами или статинами, лечение различными препаратами этого класса следует начинать с осторожностью.

Если исходные уровни креатинкиназы значительно повышены (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы), начинать лечение не следует.

Во время лечения. Если у пациента возникают боль, слабость или спазмы во время применения статина, следует проверить уровни креатинкиназы. Если при отсутствии интенсивной физической нагрузки установлено, что эти уровни значительно повышены (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы), лечение следует прекратить. Если симптомы являются тяжелыми и вызывают ежедневно дискомфорт, даже если уровни креатинкиназы в 5 раз меньше верхней границы нормы, следует рассмотреть необходимость прекращения лечения. Если есть подозрение на миопатию по каким-либо другим причинам, лечение следует прекратить.

Если симптомы исчезли и уровни креатинкиназы нормализовались, можно рассмотреть вопрос о возобновлении применения статина или альтернативного препарата группы статинов в самой низкой дозе и под тщательным контролем.

Чаще миопатия наблюдается у пациентов, которым повышали дозу до 80 мг. Рекомендовано периодически проверять уровни креатинкиназы, поскольку это может помочь выявить субклинические случаи миопатии. Однако не всегда такой мониторинг может предупредить развитие миопатии.

Лечение симвастатином следует временно прекратить за несколько дней до запланированного обширного хирургического вмешательства, а также после медицинских или хирургических вмешательств.

Меры для снижения риска возникновения миопатии вследствие взаимодействия с лекарственными препаратами (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Риск развития миопатии и рабдомиолиза значительно повышается при одновременном применении симвастатина с мощными ингибиторами CYP 3A4, такими как итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например нелфинавир), боцепревир, телапревир, нефазодон, а также с гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом. Применение этих препаратов противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Риск развития миопатии и рабдомиолиза также повышается при одновременном применении амиодарона, верапамила или дилтиазема с симвастатином в определенных дозах (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, может повышаться при одновременном применении фузидовой кислоты и статинов (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Следовательно, относительно ингибиторов CYP 3A4 применение симвастатина одновременно с итраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы (например нелфинавир), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином и нефазодоном противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Если терапию мощными ингибиторами CYP 3A4 (препаратами, которые увеличивают AUC приблизительно в 5 раз или больше) невозможно отменить, следует прекратить терапию симвастатином на время приема данных препаратов (либо рассмотреть вариант применения альтернативного препарата группы статинов). Более того, следует с осторожностью назначать симвастатин в комбинации с некоторыми другими менее мощными ингибиторами CYP 3A4: флуконазолом, верапамилом, дилтиаземом (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Следует избегать одновременного приема грейпфрутового сока и симвастатина.

Применение симвастатина с гемфиброзилом противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Из-за повышенного риска развития миопатии и рабдомиолиза не следует превышать суточную дозу 10 мг у пациентов, которые принимают симвастатин в комбинации с фибратами, за исключением фенофибрата (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Следует с осторожностью применять фенофибрат с симвастатином, поскольку каждый из этих препаратов при монотерапии может быть причиной возникновения миопатии.

Симвастатин не следует одновременно применять с фузидовой кислотой. Были сообщения о возникновении рабдомиолиза (включая несколько летальных случаев) у пациентов, которые принимали эту комбинацию (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). У пациентов, для которых системное применение фузидовой кислоты является необходимым, лечение симвастатином необходимо прекратить на весь период лечения фузидовой кислотой. Пациенту следует рекомендовать немедленно обратиться к врачу в случае появления любых симптомов, как, например, слабость, боль или болезненность в мышцах. Терапию статином можно возобновить через 7 дней после приема последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных случаях, когда необходима длительная системная терапия фузидовой кислотой, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения симвастатина и фузидовой кислоты должна быть рассмотрена только в индивидуальном порядке и под тщательным наблюдением врача.

Следует избегать комбинированного применения симвастатина в дозах, превышающих 20 мг/сут, с амиодароном, амлодипином, верапамилом или дилтиаземом (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Пациенты, которые принимают другие лекарственные средства, которые оказывают умеренный ингибирующий эффект на CYP 3A4, одновременно с симвастатином, особенно с высокими дозами симвастатина, могут иметь повышенный риск развития миопатии. При одновременном применении симвастатина и умеренного ингибитора CYP 3A4 (препараты, которые увеличивают AUC приблизительно в 2–5 раз) может потребоваться коррекция дозы симвастатина. Для некоторых ингибиторов CYP 3A4 умеренного действия, например, дилтиазема, рекомендована максимальная доза симвастатина 20 мг (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Редкие случаи миопатии/рабдомиолиза ассоциированы с одновременным применением ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и ниацина (никотиновой кислоты) в липидмодифицирующих дозах (≥1 г/сут); отдельное применение каждого из этих препаратов может послужить причиной возникновения миопатии.

Врачи, рассматривающие вопрос о комбинированной терапии симвастатином и ниацином (никотиновой кислотой) в липидмодифицирующих дозах (≥1 г/сут) или другими препаратами, содержащими ниацин, должны тщательно проанализировать потенциальные преимущества и риски, а также тщательно наблюдать за состоянием пациентов относительно появления таких признаков или симптомов, как боль, болезненность или слабость в мышцах, особенно в первые месяцы лечения и при повышении дозы любого из препаратов.

Следует с осторожностью проводить лечение пациентов китайской национальности, если симвастатин (особенно в дозе 40 мг или выше) назначать одновременно с ниацином (никотиновой кислотой) в липидмодифицирующих дозах (≥1 г/сут) или препаратами, содержащими ниацин. Поскольку риск возникновения миопатии при применении статинов является дозозависимым, не рекомендовано назначать пациентам китайской национальности симвастатин в дозе 80 мг одновременно с ниацином (никотиновой кислотой) в липидмодифицирующих дозах (≥1 г/сут) или препаратами, содержащими ниацин. Неизвестно, повышается ли риск возникновения миопатии у других пациентов монголоидной расы при применении симвастатина одновременно с ниацином (никотиновой кислотой) в липидмодифицирующих дозах (≥1 г/сут) или препаратами, содержащими ниацин.

Влияние на печень. У нескольких взрослых пациентов, получавших симвастатин, наблюдалось стойкое повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы). Уровни трансаминаз, как правило, медленно возвращались к исходным показателям после временного прекращения применения симвастатина или его отмены.

Рекомендовано проверять показатели функции печени перед началом лечения и, если клинически показано, в ходе лечения. Пациентам, которым планируется повышение дозы до 80 мг/сут, следует выполнить дополнительный анализ перед повышением дозы, через 3 мес после повышения дозы до 80 мг и впоследствии — периодически (например 1 раз в полгода) на протяжении первого года лечения. Особое внимание следует уделить пациентам, у которых повысились уровни плазменных трансаминаз. У таких пациентов следует немедленно повторить тесты функции печени и впоследствии проводить их более часто.

Если уровни трасаминаз продолжают повышаться, в частности в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы, и являются стойкими, симвастатин следует отменить. Следует помнить, что уровни АлАТ могут меняться в зависимости от состояния мышечной системы, поэтому повышение АлАТ и креатинкиназы может указывать на миопатию.

Редко сообщалось о случаях развития летальной и нелетальной печеночной недостаточности, которые регистрировали у пациентов, принимающих статины, в том числе симвастатин. Если при лечении симвастатином возникает серьезное поражение печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемия или желтуха, следует немедленно прекратить терапию. Если альтернативная этиология не определена, не следует возобновлять применение препарата.

Препарат следует применять с осторожностью у пациентов, которые злоупотребляют алкоголем.

Как и при применении других препаратов, снижающих уровни липидов, сообщалось об умеренных (менее чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) повышениях активности трансаминаз в плазме крови при лечении симвастатином. Такие изменения возникали вскоре после начала лечения, часто были временными, не сопровождались какими-либо симптомами и не требовали прекращения терапии.

Сахарный диабет. Некоторые данные свидетельствуют о том, что статины как класс повышают уровень глюкозы в крови, а у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета в будущем могут вызвать повышение уровня глюкозы в крови, при котором рекомендовано лечение сахарного диабета. Однако над таким риском преобладает польза снижения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний статинами, поэтому это не должно быть причиной для прекращения лечения. Есть основания для периодического клинического и биохимического мониторинга гликемии у пациентов группы риска (глюкоза натощак 5,6–6,9 ммоль/л, индекс массы тела 30 кг/м², повышение уровня ТГ, АГ) согласно действующим рекомендациям.

Интерстициальное заболевание легких. О случаях интерстициального заболевания легких сообщалось при применении некоторых статинов, включая симвастатин, особенно при длительной терапии. Проявления могут включать диспноэ, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния (повышенная утомляемость, уменьшение массы тела и лихорадка). Если подозревается, что у пациента развилось интерстициальное заболевание легких, лечение статином следует прекратить.

Офтальмологическое обследование. При отсутствии любого медикаментозного лечения увеличение площади помутнения хрусталика считается следствием процесса старения. Известные в настоящее время данные не указывают на существование вредного влияния симвастатина на хрусталик глаза человека.

Применение у пациентов пожилого возраста. Эффективность применения симвастатина для лечения больных в возрасте старше 65 лет, которые получали его во время контролируемых клинических исследований, оценивалась относительно снижения уровней общего и ХС ЛПНП и оказалась такой же, как и для общей популяции. Повышение частоты побочных эффектов, которые бы проявлялись клинически или по лабораторным показателям, не отмечено.

Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной формой непереносимости галактозы, лактазной недостаточностью Лаппа или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует принимать этот препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность. Симвастатин противопоказан в период беременности, поскольку безопасность применения препарата у беременных не установлена. Контролируемые клинические исследования с участием беременных не проводились. Редко сообщалось о развитии врожденной патологии при внутриутробной экспозиции ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Однако при анализе данных, полученных при последующем наблюдении около 200 беременных, которые применяли симвастатин или другие аналогичные ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в I триместр беременности, установлено, что частота возникновения врожденной патологии была сопоставима с частотой в общей популяции. Наблюдения такого количества беременностей было статистически достаточно, чтобы исключить повышение частоты врожденных аномалий в 2,5 и более раз относительно исходной частоты.

Хотя нет доказательств, что частота врожденной патологии у детей пациенток, которые принимали симвастатин или другие аналогичные ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, отличается от частоты в общей популяции, лечение матери симвастатином может сопровождаться снижением уровней мевалоната у плода, который является прекурсором биосинтеза ХС. Атеросклероз является хроническим процессом, и обычно прекращение применения в период беременности препаратов, снижающих уровень липидов, несколько влияет на долгосрочный риск, связанный с первичной гиперхолестеринемией. По этим причинам симвастатин не следует назначать беременным, лицам, планирующим беременность, а также при подозрении на беременность. Лечение симвастатином следует приостановить на период беременности или до того времени, пока не подтвердится отсутствие беременности.

Кормление грудью. Неизвестно, проникают ли симвастатин и его метаболиты в грудное молоко. Поскольку значительное количество лекарственных средств проникает в грудное молоко, а также в связи с высоким риском возникновения серьезных побочных реакций женщинам, принимающим симвастатин, следует отказаться от кормления грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Симвастатин не влияет или влияет незначительно на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Однако при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами следует принимать во внимание, что в течение периода постмаркетинговых исследований редко сообщалось о возникновении головокружения.

Исследования взаимодействия проводили только с участием взрослых.

Фармакодинамическое взаимодействие

Взаимодействия с липидоснижающими препаратами, которые могут приводить к возникновению миопатии при их отдельном применении. Риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз, повышается при одновременном применении с фибратами. Кроме того, существует фармакокинетическое взаимодействие с гемфиброзилом, которое приводит к повышению уровней симвастатина в плазме крови. При одновременном применении симвастатина и фенофибрата нет доказательств того, что риск возникновения миопатии превышает сумму индивидуальных рисков при применении каждого препарата отдельно. Нет достаточных данных фармаконаблюдения и фармакокинетики относительно других фибратов. Иногда случаи миопатии/рабдомиолиза были ассоциированы с одновременным приемом симвастатина с липидомодифицирующими дозами (≥1 г/сут) ниацина (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Фармакокинетическое взаимодействие. Ниже в таблице обобщены рекомендации относительно назначения препаратов взаимодействия (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами, которое ассоциировано с повышенным риском развития миопатии/рабдомиолиза

Влияние других лекарственных средств на симвастатин

Взаимодействие c ингибиторами CYP 3A4. Симвастатин является субстратом цитохрома P450 ЗА4. Мощные ингибиторы цитохрома P450 3A4 повышают риск возникновения миопатии и рабдомиолиза посредством повышения концентрации ингибирующей активности ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови во время лечения симвастатином. К таким ингибиторам относятся итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например нелфинавир), боцепревир, телапревир и нефазодон. Одновременное применение итраконазола приводит более чем к 10-кратному повышению экспозиции симвастатиновой кислоты (активный метаболит β-гидроксикислоты). Телитромицин приводит к 11-кратному повышению экспозиции симвастатиновой кислоты.

Противопоказаны комбинации с итраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы (например нелфинавир), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином и нефазодоном, а также с гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Если терапию мощными ингибиторами CYP 3A4 (препаратами, которые увеличивают AUC приблизительно в 5 раз или больше) невозможно отменить, следует приостановить терапию симвастатином на время приема данных препаратов. С осторожностью следует назначать симвастатин в комбинации с другими менее мощными ингибиторами CYP 3A4: флуконазолом, верапамилом или дилтиаземом (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Флуконазол. Редко сообщалось о развитии рабдомиолиза, связанного с одновременным применением флуконазола и симвастатина.

Циклоспорин. Риск возникновения миопатии/рабдомиолиза повышается при одновременном применении циклоспорина с симвастатином, поэтому применение с циклоспорином пр

Действующее вещество: симвастатин;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит симвастатина 10 мг или 20 мг, 40 мг;

ЦеллюлозаМикрокристаллическая лактоза моногидрат, кислота лимонная моногидрат, аскорбиновая кислота; магния стеарат бутилгидрокситолуол (Е 321) крахмал кукурузный; повидон, опадрай II розовый.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые красно - розового цвета с насечкой с одной стороны.

Гиполипидемические препараты, монокомпонентных. Ингибиторы ГМГ - КоА - редуктазы. Код АТХ С10А А01.

Фармакологические.

После приема внутрь симвастатин, что является неактивным лактонов, гидролизуется в печени с образованием соответствующего бета-гидроксикислотного производного, имеющий высокую ингибирующее активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы (3-гидрокси-3-метилглютарил-КоА-редуктазы) - фермента, который катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалонат, начальную и наиболее значимую стадию биосинтеза холестерина. Доказано, что симвастатин снижает нормальные и повышенные уровни холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП). ЛПНП образуются из липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и катаболизируются главным образом рецепторами с высоким сродством к ЛПНП. Механизм ЛПНП-понижающего эффекта симвастатина может состоять как по снижению концентрации ХС ЛПОНП, так и по стимуляции рецепторов ЛПНП, приводя к уменьшенному выработки и увеличенного катаболизма холестерина ЛПНП. Уровни аполипопротеина B также значительно снижаются при лечении симвастатином. Кроме того, симвастатин заметно увеличивает ХС ЛПВП и снижает уровень триглицеридов в плазме крови. В результате этих изменений снижается соотношение общего ХС к ХС ЛПВП и ХС ЛПНП к ХС ЛПВП.

Фармакокинетика

Симвастатин является неактивным лактонов, легко гидролизуется, превращаясь in vivo в бета-гидроксикислоты, мощный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Гидролиз происходит главным образом в печени; скорость гидролиза в плазме крови человека очень мала. Фармакокинетические свойства оценивались с участием взрослых. Фармакокинетические данные в отношении детей и подростков отсутствуют.

Абсорбция. У человека симвастатин хорошо всасывается и проходит экстенсивный первичный печеночный метаболизм. Выделение в печень зависит от кровотока в печени. Печень является первичным центром действия активной формы. Было обнаружено, что доступность бета-гидроксикислоты в системный кровоток после приема дозы симвастатина составляет менее 5% дозы. Максимальная концентрация активных ингибиторов в плазме крови достигается через 1-2 часа после приема симвастатина. Сопутствующий прием пищи не влияет на абсорбцию. Фармакокинетика однократной и многократных доз симвастатина продемонстрировала, что не происходит никакого накопления лекарственного препарата после многократного дозирования.

Распределение. Связывание симвастатина и его активного метаболита с белками плазмы крови составляет> 95%.

Вывод. Симвастатин является субстратом CYP3A4 (см. Разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Крупнейшими метаболитами симвастатина, представленными в плазме крови человека, является бета-гидроксикислоты и четыре дополнительные активные метаболиты. После введения человеку пероральной дозы радиоактивного симвастатина за 96 часов 60% меченого препарата было выделено в испражнениях и 13% - в моче. Обнаружена в испражнениях количество представляет эквивалентный абсорбированный лекарственный препарат, выделяется с желчью, а также неабсорбированными лекарственный препарат. После инъекции метаболита бета-гидроксикислоты его период полувыведения составляет в среднем 1,9 часа. В форме ингибиторов с мочой выводится в среднем только 0,3% дозы.

Симвастатиновой кислота активно увлекается гепатоцитами с помощью переносчика OATP1B1.

Полиморфизм SLCO1B1

У носителей аллеля с.521Т> C гена SLCO1B1 наблюдается уменьшена активность белка OATP1B1. Средняя экспозиция (AUC) главного активного метаболита - симвастатиновой кислоты - составляет 120% в гетерозиготных носителей (СТ) аллеля С и 221% у гомозиготных (СС) носителей по сравнению с пациентами, которые имеют распространенный генотип (ТТ). Аллель С в европейской популяции встречается с частотой 18%, при этом гомозиготный генотип СС обнаруживают с частотой 1,5%. У пациентов с полиморфизмом гена SLCO1B1 существует риск повышенной экспозиции симвастатиновой кислоты, может увеличивать риск развития рабдомиолиза (см. Раздел «Особенности применения»).

Гиперхолестеринемия

Лечение первичной гиперхолестеринемии или смешанной дислипидемии, как дополнение к диете, когда ответ на диету и другие немедикаментозные средства лечения (например физические упражнения, снижение массы тела) недостаточно.

Лечение гомозиготной семейной гиперхолестеринемии как дополнение к диете и другой липидоснижающей лечения (например афереза липидов низкой плотности) или, если такие методы лечения не являются надлежащими.

Сердечно-сосудистая профилактика.

Снижение риска летальности в пациетив с сердечно-сосудистым заболеванием и заболеваемости у пациентов с явной атеросклеротической сердечно-сосудистой болезнью или сахарным диабетом с нормальными или повышенными уровнями холестерина, как дополнительная терапия для коррекции других факторов риска и к другой Кардиопротекторный терапии.

§ одновременный прием гемфиброзила, циклоспорина или даназол.

§ В случае гомозиготной семейной гиперхолестеринемии пациентам, которые получают ломитапид, cимвастатин в дозах более 40 мг противопоказан (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Несколько механизмов действия лекарственного средства могут способствовать потенциальной взаимодействия с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Лекарственные средства и препараты растительного происхождения, которые тормозят некоторые действия ферментов (например CYP3A4) и / или транспортера (например OATP1B), могут увеличить концентрацию симвастатина и симвастатиновой кислоты в плазме крови и привести к повышению риска миопатии / рабдомиолиза.

Обратитесь к инструкциям по медицинскому применению всех одновременно применяемых средств для получения дополнительной информации об их потенциальном взаимодействии с симвастатином и / или изменения, которые могут происходить с ферментами или транспортерами, и возможна корректировка дозы и применение.

Исследование взаимодействия проводили только с участием взрослых.

Фармакодинамическая взаимодействие

Взаимодействия с липидоснижающая лекарственными средствами, которые при приеме отдельно могут вызвать миопатии.

Риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз, повышается при сопутствующего приема с фибратами. Кроме того, существует фармакокинетическая взаимодействие с гемфиброзилом, которая приводит к повышению уровней симвастатина в плазме крови (см. Раздел «Фармакокинетического взаимодействия» ниже и разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). При одновременном приеме симвастатина и фенофибрата нет ни одного доказательства того, что риск возникновения миопатии превышает сумму индивидуальных рисков каждого отдельного препарата. Нет достаточных данных фармакоспостереження и фармакокинетических данных о других фибраты. Иногда случаи миопатии / рабдомиолиза ассоциировались с сопутствующим приемом симвастатина с липидомодифицирующей дозами (≥ 1 г/сут) ниацина (см. Раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетическая взаимодействие

Ниже в таблице обобщены рекомендации при назначении препаратов взаимодействия (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами, ассоциируется с повышенным риском миопатии / рабдомиолиза.

Влияние других лекарственных средств на симвастатин

Взаимодействие с ингибиторами CYP3A4

Симвастатин - это субстрат цитохрома P450 3A4. Мощные ингибиторы цитохрома P450 3A4 повышают риск возникновения миопатии и рабдомиолиза путем повышения концентрации ингибирующей активности ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови во время лечения симвастатином. К таким ингибиторов принадлежат итраконазол, кетоконазол, Посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например нелфинавир), боцепревир, телапревир и нефазодон и лекарственные средства, содержащие кобицистат. Одновременный прием итраконазола приводит к повышению более чем в 10 раз экспозиции симвастатиновой кислоты (активный метаболит бета-гидроксикислоты). Телитромицин приводит к 11-кратному повышению экспозиции симвастатиновой кислоты.

Противопоказана комбинация с итраконазолом, кетоконазолом, Посаконазол, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы (например нелфинавиром), боцепревир, телапревиром, эритромицин, кларитромицин, телитромицином и нефазодоном, а также с лекарственными средствами, содержащими кобицистат, противопоказана, как и комбинация из гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом (см. раздел «Противопоказания»). Если терапию мощными ингибиторами CYP3A4 (препаратами, увеличивают AUC примерно в 5 раз или более) невозможно отменить, следует приостановить терапию симвастатином на время приема данных препаратов (и рассмотреть вариант применения альтернативного статина). Следует с осторожностью назначать симвастатин в комбинации с другими менее мощными ингибиторами CYP3A4: флуконазолом, верапамилом или дилтиаземом (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Флуконазол

Изредка сообщалось о случаях рабдомиолиза, связанного с сопутствующим приемом симвастатина и флюконазола (см. Раздел «Особенности применения»).

Циклоспорин

Риск возникновения миопатии / рабдомиолиза повышается при одновременном приеме циклоспорина с симвастатином; поэтому применение с циклоспорином противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Хотя механизм действия полностью изучен, было продемонстрировано, что циклоспорин увеличивает AUC ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Увеличение AUC для симвастатина происходит, прежде всего, частично из-за ингибирования CYP3A4 и / или белка ОАТР1В1.

Даназол

Риск развития миопатии и рабдомиолиза возрастает при одновременном приеме даназола с симвастатином; поэтому применение с даназолом противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Гемфиброзил

Гемфиброзил увеличивает AUC симвастатиновой кислоты в 1,9 раза, возможно, за счет ингибирования глюкуронирования и / или белка ОАТР1В1 (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Одновременное применение с гемфиброзилом противопоказано.

Фузидиевая кислота

Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может повышаться при сопутствующего приема системной фузидиевая кислота и статинов. Одновременный прием этой комбинации может привести к повышению концентрации обоих препаратов в плазме крови. Механизм такого взаимодействия (фармакодинамика или фармакокинетика, или оба механизма) в настоящее время неизвестен. Были сообщения о рабдомиолиз (включая летальные случаи) у пациентов, принимавших эту комбинацию. Если считается необходимым применение фузидиевая кислота, лечение симвастатином следует прекратить на время лечения фузидиевая кислота (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Амиодарон

Риск развития миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном приема симвастатина с амиодароном (см. Раздел «Особенности применения»). В ходе клинического исследования о миопатии сообщили 6% пациентов, принимавших симвастатин 80 мг и амиодарон. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг для пациентов, принимающих этот препарат одновременно с амиодароном.

Блокаторы кальциевых каналов

• Верапамил

Риск развития миопатии и рабдомиолиза повышается при сопутствующего приема верапамила с симвастатином в дозе 40 мг или 80 мг (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). В ходе фармакокинетического исследования одновременный прием с верапамилом привел к 2,3-кратного увеличения экспозиции симвастатиновой кислоты, прежде всего вследствие угнетения CYP3A4. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг для пациентов, принимающих этот препарат одновременно с верапамилом.

• Дилтиазем

Риск развития миопатии и рабдомиолиза повышается при сопутствующего приема дилтиазема с симвастатином в дозе 80 мг (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). В ходе фармакокинетического исследования одновременный прием с дилтиаземом привел к 2,7 кратного повышения экспозиции симвастатиновой кислоты, прежде всего вследствие угнетения CYP3A4. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг для пациентов, принимающих этот препарат попутно с дилтиаземом.

• Амлодипин

Пациенты, принимающие амлодипин одновременно с симвастатином, имеют повышенный риск развития миопатии. В ходе фармакокинетического исследования одновременный прием амлодипина привел к 1,6-кратного увеличения экспозиции симвастатиновой кислоты. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг для пациентов, принимающих этот препарат одновременно с амлодипином.

Ломитапид. Риск миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении ломитапиду и симвастатина (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Особенности применения»). Итак, для пациентов с ГоСГ при одновременном назначении с ломитапидом доза симвастатина не должна превышать 40 мг в сутки.

Умеренные ингибиторы CYP3A4

Пациенты, принимающие другие лекарственные средства, маркированные как имеющие умеренный ингибирующий эффект на CYP3A4, одновременно с симвастатином, особенно с высокими дозами симвастатина, могут иметь повышенный риск возникновения миопатии (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Ингибиторы белка-переносчика OATP1B1: симвастатнова кислота является субстратом белка-переносчика OATP1B1. Одновременное назначение лекарственных средств, которые известны как ингибиторы белка-переносчика OATP1B1, может приводить к увеличению концентрации симвастатиновой кислоты в плазме крови и к повышению риска развития миопатии.

Ингибиторы билкa резистентности рака молочной железы (BCRP). Одновременное применение с ингибиторами BCRP (включая лекарственные средства, содержащие елбасвир или гразопревир) может привести к повышению концентрации симвастатина в плазме крови и повышение риска развития миопатии (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Ниацин (никотиновая кислота)

Редкие случаи миопатии / рабдомиолиза ассоциировались с сопутствующим приемом симвастатина с липидомодифицирующей дозами (≥1 г / сутки) ниацина (никотиновой кислоты). В ходе фармакокинетического исследования сопутствующий прием однократно 2 г никотиновой кислоты пролонгированного действия с 20 мг симвастатина привел к умеренному повышению AUC симвастатина и симвастатиновой кислоты и показателя Cmax симвастатиновой кислоты в плазме крови.

Даптомицином. Случаи миопатии и / или рабдомиолиза наблюдались при одновременном приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с даптомицином. Следует соблюдать осторожность при назначении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с даптомицином, поскольку любой из них может вызвать миопатии и / или рабдомиолиз при применении отдельно. Пациентам, принимающим даптомицином, следует временно приостановить применение симвастатина.

Сок грейпфрута. Сок грейпфрута подавляет активность цитохрома P450 3A4. Одновременное употребление больших количеств сока грейпфрута (более 1 л в сутки) и симвастатина вызвало семикратное увеличение активности средства. Употребление 240 мл грейпфрутового сока утром и симвастатина вечером также приводило к увеличению действия в 1,9 раза. Поэтому во время лечения симвастатином следует избегать употребления сока грейпфрута.

Колхицин

Были сообщения о миопатии и рабдомиолиз при одновременном приеме колхицина и симвастатина у пациентов с почечной недостаточностью. Рекомендуется частый клинический мониторинг пациентов, принимающих эту комбинацию.

Рифампицин

Поскольку рифампицин является мощным стимулятором CYP3A4, у пациентов, которые проходят длительную терапию рифампицином (например, при лечении туберкулеза), возможна потеря эффективности симвастатина. В ходе фармакокинетического исследования с участием здоровых добровольцев площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) симвастатиновой кислоты уменьшилась на 93% при одновременном применении рифампицина.

Влияние симвастатина на фармакокинетику других лекарственных средств

Симвастатин не имеет ингибирующего влияния на цитохром P450 3A4. Поэтому ожидается, что симвастатин влиять на концентрации в плазме веществ, которые метаболизируются с участием цитохрома P450 3A4.

Пероральные антикоагулянты

В двух клинических исследованиях, в одном из которых участвовали здоровые добровольцы, а в другом - больные с гиперхолестеринемией, симвастатин в дозе 20 - 40 мг/сут умеренно увеличивал эффект антикоагулянтов кумаринового: протромбиновое время, которое определяли как международное нормализованное отношение (МЧС), рос с начального значения 1,7 до 1,8 и с 2,6 до 3,4 у здоровых добровольцев и больных соответственно. В очень редких случаях наблюдались повышенные показатели МЧС. У пациентов, принимающих антикоагулянты кумаринового, протромбиновое время нужно определять до начала лечения симвастатином, а также достаточно часто - в начале терапии, чтобы убедиться, что не происходило ни одного значительного влияния на протромбиновое время. Если протромбиновое время достигает стабильного уровня, то дальше этот показатель проверяют с интервалами, обычно рекомендуемые пациентам, принимающим антикоагулянты кумаринового.

При изменении дозировки или прекращении приема симвастатина также необходимо проводить контроль протромбинового времени. Терапия симвастатином не ассоциируется с возникновением кровотечения или изменениями протромбинового времени у пациентов, не принимавших антикоагулянты.

Миопатия / рабдомиолиз

Симвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, может вызвать миопатию, что проявляется в виде мышечной боли, болезненности или слабости и сопровождается ростом активности КФК более чем в 10 раз выше верхней границы нормы. Миопатия иногда принимает форму рабдомиолиза, с или без острой почечной недостаточности, обусловленной миоглобинурией; очень редко определялись летальные случаи. Риск возникновения миопатии увеличивается за счет высоких уровней ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови (повышение уровня симвастатина и симвастатиновой кислоты в плазме крови), что частично может быть связано с взаимодействием с лекарственными средствами, которые препятствуют обмену веществ и / или транспорта симвастатина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, риск развития миопатии / рабдомиолиза зависит от дозы препарата. В базе данных клинических исследований, в которых 41 413 пациентов принимали симвастатин, 24747 (примерно 60%) из которых были привлечены к исследованиям со средним периодом наблюдения по крайней мере 4 года, частота появления миопатии составляла примерно 0,03%, 0,08% и 0, 61% соответственно при дозах 20, 40 и 80 мг/сут. Во время этих исследований пациентов тщательно наблюдали и были исключены некоторые одновременно используемые лекарственные средства, вступали в потенциальном взаимодействии.

В ходе клинического исследования, в котором пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе принимали симвастатин 80 мг/сут (средний период наблюдения - 6,7 года), частота миопатии составляла примерно 1,0% по сравнению с 0,02% у пациентов, принимавших 20 мг/сут. Примерно половина из этих случаев миопатии наблюдались в течение первого года лечения. Частота появления миопатии течение каждого следующего года лечения составляла примерно 0,1% (см. Разделы «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства»).

У пациентов, принимающих симвастатин в дозе 80 мг, риск возникновения миопатии выше, чем при применении других статинов с аналогичным эффективностью по снижению Х-ЛПНП. Поэтому симвастатин в дозе 80 мг нужно применять только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений, в которых не было достигнуто лечебного эффекта при применении низких доз, а также, когда ожидается, что польза будет преобладать потенциальные риски. Для пациентов, принимающих симвастатин в дозе 80 мг и нуждаются в назначении препарата, взаимодействует с симвастатином, следует применять более низкую дозу симвастатина или назначать альтернативный препарат группы статинов с меньшим потенциалом взаимодействия с другими препаратами (см. Ниже «Меры для снижения риска появления миопатии, вызванная взаимодействием с другими лекарственными средствами », а также разделы« Противопоказания »,« Способ применения и дозы »и« Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).

В клиническом исследовании, в котором пациенты с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний получали симвастатин в дозе 40 мг/сут (медиана периода наблюдения составила 3,9 года), частота развития миопатии составляла примерно 0,05% у пациентов-некитайцив (n = 7367 ) по сравнению с 0,24% у пациентов-китайцев (n = 5468). Несмотря на то, что в этом клиническом исследовании азиатская популяция была представлена только китайцами, следует с осторожностью применять симвастатин пациентам азиатского происхождения и назначать им маленькую дозу.

Пониженная функция белков-переносчиков

При пониженной функции печени белков-переносчиков из семейства ОАТР может увеличиваться системная экспозиция симвастатиновой кислоты и повышаться риск развития миопатии и рабдомиолиза. Снижена функция может возникнуть как результат ингибирования взаимодействующих средств (например циклоспорин) или у пациентов, являющихся носителями SLCO1B1 (с.521Т> C) генотипа.

У пациентов, которые несут аллель гена SLCO1B1 (c.521T> C), кодирующего менее активный белок ОАТР1В1, отмечается увеличена системная экспозиция симвастатиновой кислоты и повышенный риск миопатии. Без привязки к генетического тестирования риск развития миопатии, связанной с высокими дозами (80 мг) симвастатина, составляет в целом около 1%.

Результаты исследования SEARCH показывают, что гомозиготные носители аллели С (которых обозначают как СС), которые принимают симвастатин в дозе 80 мг, имеют 15% -й риск развития миопатии в течение года, тогда как риск у гетерозиготных носителей аллеля С (СТ) составляет 1, 5%.

Соответствующий показатель риска у пациентов с наиболее распространенным генотипом составляет 0,3% (см. Раздел «Фармакокинетика»). Подобное специфическое генотипирование не распространенный в клинической практике. По возможности, прежде чем назначать симвастатин в дозе 80 мг отдельным пациентам, следует считать целесообразным проведение в них генотипирование на наличие аллеля С в рамках оценки соотношения польза-риск, и избегать назначения высоких доз тем, кто окажется носителем генотипа СС. Однако отсутствие этого гена по результатам генотипирования не исключает возможности развития миопатии у этих пациентов.

Измерение КФК

Уровень КФК не следует измерять после интенсивной физической нагрузки или при наличии каких-либо возможных альтернативных причин для повышения КФК, поскольку это затрудняет интерпретацию полученных результатов. При значительном повышении уровней КФК в начале (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы) следует провести повторный анализ через 5-7 дней для подтверждения результатов.

Перед началом лечения

Всех пациентов, которые начинают терапию симвастатином, а также пациентов, которым была увеличена дозу симвастатина, нужно предупредить о риске возникновения миопатии и необходимости немедленного обращения к врачу в случае возникновения боли в мышцах непонятного характера, болезненности или мышечной слабости.

Следует соблюдать осторожность у пациентов с благоприятными факторами для возникновения рабдомиолиза. С целью установления соответствующего исходного значения, уровень КФК следует измерить до начала лечения в таких ситуациях:

· Пожилой возраст (возраст ≥ 65 лет)

· Женский пол;

· Нарушение функции почек

· Неконтролируемый гипотиреоз

· Наличие в личном или семейном анамнезе наследственных нарушений со стороны мышечной системы;

· Наличие в анамнезе мышечной токсичности при применении статинов или фибратов;

· Злоупотребление алкоголем.

В таких ситуациях риск при лечении следует рассматривать относительно возможной пользы, а также рекомендуется проводить клинический мониторинг. Если раньше у пациента наблюдались нарушения со стороны мышечной системы при лечении фибратами или статинами, лечение другими средствами этого класса нужно начинать с осторожностью.

При значительном начальном повышении уровней КФК (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы) назначать лечение не следует.

Во время лечения

При возникновении боли, слабости или спазмов у пациента во время приема статина следует проверить уровне КФК. Если обнаружено, что эти уровни при отсутствии интенсивной физической нагрузки значительно повышены (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы), лечение следует прекратить. Если симптомы являются тяжелыми и вызывают ежедневный дискомфорт, даже если уровень КФК в 5 раз меньше верхней границы нормы, то следует рассмотреть необходимость прекращения лечения. Если подозревается миопатия с любой другой причины, лечение следует прекратить. Очень редко во время или после лечения статинами наблюдались случаи иммуноопосредованных некротизирующей миопатии (ИОНМ), связанной с применением статинов. ИОНМ клинически характеризуется устойчивой слабостью проксимальных мышц и повышением уровня КФК в сыворотке, которые не исчезают после прекращения приема статинов (см. Раздел «Побочные реакции»).

Если симптомы исчезли и уровни КФК вернулись к норме, можно рассматривать возобновления приема того же препарата или альтернативного препарата группы статинов в низкой дозе и под тщательным контролем.

Миопатия чаще наблюдается у пациентов, которым увеличивали дозу до 80 мг. Рекомендуется проводить периодическое определение уровня КФК, поскольку это поможет выявить субклинические случаи миопатии. Однако не всегда такой мониторинг способен предотвратить развитие миопатии.

Терапию симвастатином нужно временно прекратить за несколько дней до проведения запланированного обширного хирургического вмешательства, а также после медицинских или хирургических вмешательств.

Меры по снижению риска развития миопатии, вызванной взаимодействием с другими лекарственными средствами (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)

Риск развития миопатии и рабдомиолиза значительно увеличивается при одновременном применении симвастатина с мощными ингибиторами CYP3A4, такими как итраконазол, кетоконазол, Посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например нелфинавир), боцепревир, телапревир, нефазодон, лекарственными средствами, содержащих кобицистат а также с гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом. Применение этих лекарственных средств противопоказано (см. «Противопоказания»).

Риск развития миопатии и рабдомиолиза также увеличивается при одновременном применении амиодарона, амлодипина, верапамила или дилтиазема с определенными дозами симвастатина (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, может увеличиться при одновременном применении фузидивои кислоты со статинами (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). У пациентов с ГоСГ при одновременном применении ломитапиду и симвастатина этот риск возрастает.

Соответственно, по ингибиторов CYP3A4, применение симвастатина с итраконазолом, кетоконазолом, Посаконазол, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы (например нелфинавиром), боцепревир, телапревиром, эритромицин, кларитромицин, телитромицином, нефазодоном и лекарственными средствами, содержащими кобицистат, противопоказано (см. Разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если терапию мощными ингибиторами CYP3A4 (препаратами, увеличивают AUC примерно в 5 раз или более) невозможно отменить, следует прекратить терапию симвастатином на время приема данных препаратов (или рассмотреть вариант применения альтернативного препарата группы статинов). Более того, следует с осторожностью назначать симвастатин в сочетании с некоторыми менее мощными ингибиторами CYP3A4: флуконазолом, верапамилом, дилтиаземом (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать одновременного приема грейпфрутового сока и симвастатина.

Применение симвастатина с гемфиброзилом противопоказано (см. «Противопоказания»). -За повышенного риска развития миопатии и рабдомиолиза доза симвастатина не должна превышать 10 мг в сутки для пациентов, принимающих симвастатин с другими фибратами, кроме фенофибрата (см. Раздел «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» ). Следует с осторожностью принимать фенофибрат с симвастатином, поскольку каждый из этих препаратов при монотерапии может вызвать миопатии.

Симвастатин не следует принимать одновременно с фузидиевая кислота, или в течение 7 дней после отмены фузидиновую кислоты. Были сообщения о возникновении рабдомиолиза (включая несколько летальных случаев) у пациентов, принимавших эту комбинацию (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентам, для которых системное применение фузидиевая кислота является жизненно важным, лечение статинами следует прекратить на весь период лечения фузидиевая кислота. Пациенту следует порекомендовать немедленно обратиться к врачу в случае появления каких-либо симптомов слабости, боли или болезненности в мышцах. Терапию статинами можно восстановить через семь дней после приема последней дозы фузидиевая кислота. В исключительных случаях, когда необходимо длительное системная терапия фузидиевая кислота, например для лечения тяжелых инфекций, необходимость сопутствующего приема симвастатина и фузидиевая кислота нужно рассматривать только в индивидуальном порядке и под наблюдением врача.

Следует избегать одновременного применения симвастатина в дозах более 20 мг в сутки вместе с амиодароном, амлодипином, верапамилом или дилтиаземом. Пациентам с ГоСГ противопоказано одновременное применение ломитапиду и симвастатина в дозах более 40 мг в сутки (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты, принимающие другие лекарственные средства, имеющие умеренный ингибирующий эффект на CYP3A4, попутно с симвастатином, особенно с высокими дозами симвастатина, могут иметь повышенный риск развития миопатии. При одновременном приеме симвастатина с умеренным ингибитором CYP3A4 (препараты, которые увеличивают AUC примерно в 2-5 раз) может потребоваться корректировка дозы симвастатина. Для некоторых умеренных ингибиторов CYP3A4, например, дилтиазема, рекомендуется максимальная доза симвастатина 20 мг (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Симвастатин является субстратом ефлюксного переносчика белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Одновременное применение с ингибиторами BCRP (например елбасвир и гразопревир) может привести к повышению концентрации симвастатина в плазме крови и повышение риска развития миопатии. Поэтому в зависимости от назначенной дозы ингибиторов BCRP необходимо корректировать дозу симвастатина. Одновременное применение елбасвиру и гразопревиру с симвастатином не изучалось, однако суточная доза симвастатина не должна превышать 20 мг для пациентов, получающих терапию лекарственными средствами, содержащими елбасвир или гразопревир (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») .

Редкие случаи миопатии / рабдомиолиза ассоциировались с одновременным приемом ингибиторов ГМК-КоА-редуктазы и ниацина (никотиновой кислоты) в липидомодифицирующей дозах (≥ 1 г/сут); отдельное приложение каждого из этих препаратов может вызвать миопатии.

В клиническом исследовании (медиана периода наблюдения составила 3,9 года), в котором принимали участие пациенты с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и с хорошо контролируемым уровнем холестерина ЛПНП на фоне приема симвастатина в дозе 40 мг/сут вместе с эзетимиба в дозе 10 мг или без него, дополнительная польза для сердечно-сосудистой системы при добавлении липидомодифицирующей доз (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) не отличалась. Врачи, которые рассматривают вариант комбинированной терапии симвастатина с ниацином (никотиновой кислотой) в липидомодифицирующей дозах (≥ 1 г/сут) или другими препаратами, содержащими ниацин, должны тщательно проанализировать потенциальную пользу и риски, а также пристально наблюдать за состоянием пациентов относительно появления таких проявлений и симптомов как боль, болезненность или слабость в мышцах, особенно в течение первых месяцев терапии и при увеличении дозы любого из этих лекарственных препаратов.

В исследовании частота развития миопатии составляла примерно 0,24% среди пациентов-китайцев, которые принимали симвастатин в дозе 40 мг или эзетимиб / симвастатин в дозе 10/40 мг, по сравнению с 1,24% пациентов-китайцев, которым назначали симвастатин в дозе 40 мг эзетимиб / симвастатин в дозе 10/40 мг вместе с комбинированным лекарственным средством модифицированного высвобождения никотиновой кислоты / ларопипранту 2000 мг / 40 мг. Несмотря на то, что в этом клиническом исследовании азиатская популяция была представлена только китайцами, поскольку частота развития миопатии у пациентов-китайцев выше, чем среди пациентов-некитайцив, назначать пациентам азиатского происхождения одновременно симвастатин и липидомодифицирующей дозы (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) не рекомендуеться. Аципимокс по структуре похож на ниацин. Несмотря на то, что аципимокс не исследовали, риск развития мышечных токсических эффектов может быть похожим на таковой при приеме ниацина.

Риск миопатии и / или рабдомиолиза может повышаться при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с даптомицином (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Влияние на печень

В нескольких взрослых пациентов, получавших симвастатин, отмечалось устойчивое повышение уровня трансаминаз сыворотки крови (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы). Уровни трансаминаз обычно медленно возвращались к исходным показателям после временного прекращения применения симвастатина или его отмены.

Рекомендуется проверять показатели функции печени перед началом лечения и, если клинически показано, во время лечения. Пациентам, которым планируется повысить дозу симвастатина до 80 мг в сутки, следует провести дополнительный анализ перед повышением дозы, затем через 3 месяца после повышения дозы до 80 мг в сутки, после чего периодически повторять (например 1 раз в полгода) в течение первого года лечения. Особое внимание следует уделять пациентам, у которых повысился уровень сывороточных трансаминаз. У таких пациентов следует немедленно повторить тесты функции печени и в дальнейшем проводить их чаще.

Если уровни трансаминаз продолжают повышаться, в частности в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы и устойчивы, симвастатин следует отменить. Следует помнить, что уровни аланинаминотрансферазы могут изменяться в зависимости от состояния мышечной системы, поэтому повышение АлАТ и КФК может указывать на миопатии (см. Выше «Миопатия / рабдомиолиз»).

Редко сообщалось о случаях развития летальной и нелетального печеночная недостаточность у пациентов, принимавших статины, в том числе симвастатин. Если при лечении симвастатином возникает серьезное поражение печени с клиническими симптомами и / или гипербилирубинемия, желтуха, следует немедленно прекратить терапию. Если альтернативная этиология не определена, не следует снова начинать прием препарата.

Препарат следует применять с осторожностью пациентам, которые злоупотребляют алкоголем.

При лечении симвастатином, как и другими липидоснижающей средствами, сообщалось об умеренном (менее чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) увеличение активности сывороточных трансаминаз. Эти изменения появлялись вскоре после начала лечения, часто имели преходящий характер, не сопровождались какими-либо симптомами и не требовали отмены терапии.

Сахарный диабет

Определенные доказательства указывают на то, что статины как класс повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета в будущем могут привести к повышению уровня сахара в крови, при котором рекомендовано лечение сахарного диабета. Однако над таким риском преобладает пользу снижения статинами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, и поэтому это не повино быть причиной для прекращения лечения статинами. Есть основания для периодического клинического и биохимического мониторинга гликемии у пациентов группы риска (глюкоза натощак 5,6-6,9 ммоль / л, индекс массы тела> 30 кг / м ^2, повышение уровня триглицеридов, гипертензия), согласно действующим рекомендациям.

Интерстициальная болезнь легких

О случаях интерстициальной болезни легких сообщали при приеме некоторых статинов, включая симвастатин, особенно при длительной терапии (см. Раздел «Побочные реакции»). Соответствующие проявления могут включать одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния (повышенная утомляемость, потеря массы тела и лихорадка). Если есть подозрение, что у пациента развилась интерстициальная болезнь легких, терапию статинами следует прекратить.

Офтальмологическое обследование

В случае отсутствия какого-либо медикаментозного лечения увеличение площади помутнения хрусталика считается следствием процесса старения. Известны в настоящее время данные не указывают на существование вредного влияния симвастатина на хрусталик глаза человека.

Применение у пациентов пожилого возраста

Эффективность применения симвастатина для лечения больных старше 65 лет, получали его во время контролируемых клинических исследований, оценивалась в отношении снижения уровней общего и холестерина ЛПНП и оказывалась такой же, как и для общей популяции. Увеличение частоты побочных эффектов, которые проявлялись клинически или лабораторными показателями, не отмечено.

Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, лактазной недостаточностью Лаппа или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует принимать этот препарат.

Беременность.

Симвастатин противопоказан в период беременности (см. Раздел «Противопоказания»).

Безопасность применения препарата беременным не установлена. Не было проведено никаких контролируемых клинических исследований при участии беременных. Редко сообщалось о врожденных аномалиях после внутриматочной экспозиции ингибиторов ГМК-КоА-редуктазы. Однако при анализе данных, полученных при дальнейшем наблюдении около 200 беременных, симвастатин или другие аналогичные ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в I триместре беременности, было установлено, что частота возникновения врожденной патологии была сравнима с частотой в общей популяции. Наблюдение такого количества беременностей было статистически достаточно, чтобы исключить повышение частоты врожденных аномалий в 2,5 раза и выше по сравнению с начальной частотой.

Хотя нет никаких доказательств того, что частота появления врожденных аномалий у детей пациенток, принимавших симвастатин или другие аналогичные ингибиторы ГМК-КоА-редуктазы, отличается от частоты в общей популяции, лечение матери симвастатином может уменьшить у плода уровень мевалоната, который является прекурсором биосинтеза холестерина. Атеросклероз является хроническим процессом, и обычно прекращения приема гиполипидемических средств в период беременности имеет незначительно влиять на удаленный риск, связанный с первичной гиперхолестеринемией. По этим причинам симвастатин нельзя назначать беременным, а также женщинам, которые пытаются забеременеть или есть подозрение, что они беременны. Лечение симвастатином следует приостановить на весь срок беременности или пока не будет подтверждения, что женщина не беременна.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает симвастатин или его метаболиты в грудное молоко. Поскольку значительное количество лекарственных средств проникает в грудное молоко, а также из-за высокого риска серьезных побочных реакций женщинам, которые принимают симвастатин, следует отказаться от кормления грудью.

Симвастатин не имеет никакого или имеет незначительное влияние на способность управлять автомобилем и другими механизмами. Однако при управлении автомобилями или другими механизмами следует учесть, что в течение периода постмаркетинговых исследований изредка поступали сообщения о головокружении.

Диапазон дозирования - от 5 до 80 мг перорально 1 раз в сутки вечером. Подбор дозы препарата, в случае необходимости, следует осуществлять с интервалами не менее 4 недели до достижения максимальной суточной дозы 80 мг, следует принимать 1 раз в сутки вечером. Доза 80 мг рекомендуется только для пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений, в которых необходимы результаты не были достигнуты при применении низких доз, а также, когда ожидается, что польза будет преобладать потенциальные риски (см. Раздел «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Гиперхолестеринемия

Пациенту следует назначить стандартную холестеринознижувальну диету, которой он должен придерживаться в течение всего курса лечения симвастатином. Обычно начальная доза составляет 10-20 мг в сутки однократно вечером. Для пациентов, которым необходимо значительное (более чем на 45%) снижение уровня ХС ЛПНП, начальная доза может составлять 20-40 мг 1 раз в сутки вечером. Подбор дозы, при необходимости, нужно осуществлять способом, изложенным выше.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Рекомендованная начальная доза симвастатина - 40 мг в сутки однократно вечером. Симвастатин следует применять как дополнение к другому липидоснижающей лечения (например аферез ЛПНП) или если такое лечение недоступно.

Для пациентов, которые одновременно с симвастатином принимают ломитапид, доза симвастатина не должен превышать 40 мг/сут (см. Разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сердечно-сосудистая профилактика

Обычно доза симвастатина пациентам с высоким риском развития ишемической болезни сердца (в сочетании с гиперлипидемией или без нее) составляет 20-40 мг в сутки однократно вечером. Медикаментозную терапию можно начать одновременно с диетой и физкультурой. Подбор дозы, при необходимости, нужно осуществлять способом, изложенным выше.

Сопутствующая терапия

Симвастатин эффективен как монотерапия, а также в сочетании с СЕКВЕСТРАНТЫ желчных кислот. Препарат следует принимать не позднее чем за 2:00 до или не ранее чем через 4:00 после приема секвестрантов желчных кислот.

Для пациентов, принимающих симвастатин одновременно с фибратами, кроме гемфиброзила (см. Раздел «Противопоказания»), либо с фенофибратом, доза симвастатина не должна превышать 10 мг в сутки. Для пациентов, которые одновременно с симвастатином принимают амиодарон, амлодипин, верапамил или дилтиазем, лекарственные средства, содержащие елбасвир или гразопревир суточная доза не должна превышать 20 мг (см. Разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).

Почечная недостаточность

У пациентов с умеренной почечной недостаточностью нет необходимости изменения дозировки.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина

Применение у пациентов пожилого возраста

Нет необходимости в коррекции дозы.

Применение детям (10-17 лет)

Детям (ребята возрастной стадии Таннера ИИ и старше и девушки, у которых по крайней мере один год присутствует менструальный цикл) в возрасте 10-17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг 1 раз в сутки вечером. До начала лечения симвастатином детям следует назначить стандартную холестеринознижувальну диету, которой следует придерживаться при лечении симвастатином.

Рекомендуемые дозы - 10-40 мг в сутки максимальная рекомендуемая доза составляет 40 мг в сутки. Дозу следует подбирать индивидуально, в соответствии с целями лечения, по рекомендациям лечения в педиатрии (см. Раздел «Особенности применения» и «Фармакологические»). Подбор дозы следует проводить с интервалами в 4 недели или больше.

Безопасность и эффективность применения доз более 40 мг в сутки детям с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией не изучали. Долгосрочная эффективность терапии симвастатином в детстве для снижения заболеваемости и смертности во взрослом возрасте не установлена.

Опыт применения симвастатина детям подросткового возраста ограничен.

Дети.

Безопасность и эффективность симвастатина для детей 10-17 лет с гетерозиготной семейной гиперлипидемией оценивали в ходе контролируемого клинического исследования с участием ребят возрастной стадии Таннера II и старших и девушек, у которых по крайней мере один год присутствует менструальный цикл. Профиль побочных реакций у пациентов, принимавших симвастатин, в общем был подобен таковому у пациентов, принимавших плацебо. Применение доз свыше 40 мг не исследовали у данной группы пациентов. В этом исследовании не было зафиксировано влияния симвастатина на рост и половое развитие детей, а также на продолжительность менструального цикла у девушек (см. Раздел «Способ применения и дозы», «Побочные реакции» и «Фармакологические»).

Девушек следует проконсультировать по имеющимся методов контрацепции при применении симвастатина (см. Раздел «Противопоказания», «Применение в период беременности или кормления грудью»). Для пациентов в возрасте до 18 лет эффективность и безопасность не исследовалась в течение периодов лечения продолжительностью дольше 48 недель отдаленные эффекты на физическое, умственное и половое развитие неизвестны.

Симвастатин не исследовалась у пациентов в возрасте до 10 лет, у детей подросткового возраста, а также у девочек, у которых еще не начались менструации.

В настоящее время известны несколько случаев передозировки. Максимальная принятая доза составляла

3,6 г. Все пациенты выздоровели без последствий. Не существует специфического лечения передозировки. В случае передозировки следует применять симптоматические и поддерживающие мероприятия.

Частота побочных реакций указана: очень часто (> 1/10), часто (≥ 1/100,

(≥ 1/1000,

Со стороны крови и лимфатической системы

РедкоАнемия.

Со стороны иммунной системы.

Очень редко анафилаксия.

Психические нарушения

Очень редко бессонница.

Неизвестно:Депрессия.

Со стороны нервной системы

Редко:Головная боль, парестезии, головокружение, периферическая невропатия.

Очень редко: нарушение памяти.

Со стороны органа зрения

РедкоЗатуманивание зрения, ухудшение зрения.

Со стороны респираторного тракта, органов грудной клетки и средостения

Неизвестно:Интерстициальная болезнь легких (см. Раздел «Особенности применения»).

Со стороны желудочно-кишечного тракта

РедкоЗапор, боль в животе, метеоризм, диспепсия, диарея, тошнота, рвота, панкреатит.

Со стороны гепатобилиарного тракта

РедкоГепатит / желтуха.

Очень редко летальная и нелетальная печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Редко:Сыпь, зуд, алопеция.

Очень редко лихеноидный реакции.

Со стороны костно-мышечного аппарата и соединительной ткани.

РедкоМиопатия ^* (включая миозит), рабдомиолиз с или без острой почечной недостаточности (см. Раздел «Особенности применения»), миалгия, мышечные спазмы.

^* Во время клинических исследований миопатия чаще возникала у пациентов, принимавших симвастатин в дозе 80 мг в сутки, по сравнению с пациентами, которые принимали 20 мг (1,0% против 0,02% соответственно).

Очень редко: разрыв мышц.

Неизвестно:Тендинопатия, иногда затруднена разрывом, иммуноопосредованных некротическая миопатия ^**.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Очень редко гинекомастия.

Неизвестно:Эректильная дисфункция.

Нарушение общего состояния и связанные со способом применения препарата

РедкоАстения.

Изредка сообщали о синдроме гиперчувствительности, включавший некоторые из таких проявлений: ангионевротический отек, волчаночноподобный синдром, ревматическая полимиалгия, дерматомиозит, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, повышенная СОЭ, артрит и артралгия, крапивница, светочувствительность, лихорадка, приливы, одышка и слабость.

Влияние на результаты лабораторных исследований

Редко:Повышение уровня сывороточных трансаминаз (АлАТ, АсАТ и гамма-глютамилтранспептидазы) (см. Раздел «Особенности применения», «Влияние на печень»); повышение уровня щелочной фосфатазы; повышение уровня сывороточной КФК (см. раздел «Особенности применения»).

При приеме статинов, включая симвастатин, сообщали о повышении HbA1c и уровня глюкозы сыворотки крови в состоянии натощак.

Изредка были сообщения о нарушении когнитивной функции (например потеря памяти, забывчивость, нарушение памяти, спутанность сознания), связанные с применением статинов, включая симвастатин. В целом случаи были несерьезными и оборотными после прекращения приема статина.

^** Очень редко наблюдались случаи иммуноопосредованных некротизирующей миопатии (ИОНМ), аутоиммунной миопатии, связанной с применением статинов. ИОНМ характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкеназы в сыворотке крови, которые не исчезают несмотря на прекращение приема статинов; признаками некротизирующей миопатии на биопсии мышц без значительного воспаления; улучшением при применении иммунодепрессивных средств (см. раздел «Особенности применения. Миопатия / рабдомиолиз»).

При приеме некоторых статинов сообщалось о таких дополнительных побочные явления:

§ расстройства сна, включая ночные кошмары;

§ половая дисфункция

§ сахарным диабетом частота возникновения зависит от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы крови натощак ≥ 5,6 ммоль / л, индекс массы тела> 30 кг / м ^2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

2 года. Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Хранить при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Таблетки, покрытые i пл iвковою оболочкой, 10 мг

По 10 таблеток в блiстерi; по 3 Блистер в картонной коробке.

Таблетки, покрытые i пл iвковою оболочкой, 20 мг

По 10 или 14 таблеток в блiстерi; по 3 Блистер (по 10 таблеток в блiстерi), или по 2 Блистер (по 14 таблеток в блiстерi) в картонной коробке.

Таблетки, покрытые i пл iвковою оболочкой, 40 мг

По 15 или 14 таблеток в блiстерi; по 2 Блистер в картонной коробке.

По рецепту.

Алкалоид АД Скопье.

ALKALOID AD Skopje.

Адрес

Бульвар Александра Македонского, 12 Скопье, 1000, Республика Северная Македония.

Boulevard Aleksandar Makedonski 12 Skopje, 1000, Republic of North Macedonia.