Аллеста таблетки вкриті плівковою оболонкою по 40 мг 2 блістера по 15 шт

Фармакодинаміка. після перорального прийому симвастатин, який є неактивним лактоном, гідролізується в печінці з утворенням відповідного β-гідроксикислотного похідного, що має високу ингибирующую активність щодо ГМГ-КоА-редуктази (3-гідрокси-3-метилглютарил-коа-редуктази) - ферменту, що каталізує перетворення ГМГ-КоА в мевалонат, початкову і найбільш значущу стадію біосинтезу хс.

Доведено, що симвастатин знижує нормальні та підвищені рівні ХС ЛПНЩ. ЛПНЩ утворюються з ЛПДНЩ і катаболізуються головним чином рецепторами з високою спорідненістю до ЛПНЩ. Механізм ЛПНЩ-знижує ефекту симвастатину може складатися як із зниження концентрації ХС ЛПДНЩ, так і зі стимуляції рецепторів ЛПНЩ, приводячи до зменшеного продукування і збільшеному катаболізму ХС ЛПНЩ. Рівні аполіпопротеїну B також значно знижуються під час лікування симвастатином. Крім того, симвастатин помітно збільшує ХС ЛПВЩ і знижує рівень ТГ в плазмі крові. В результаті цих змін знижується співвідношення загального ХС до ХС ЛПВЩ і ХС ЛПНГ до ХС ЛПВЩ.

Фармакокінетика. Симвастатин є неактивним лактоном, який легко гідролізується, перетворюючись in vivo в β-гідроксикислоти, потужний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази. Гідроліз відбувається головним чином у печінці, швидкість гідролізу в плазмі крові людини дуже мала.

Фармакокінетичнівластивості оцінювали за участю дорослих. Фармакокінетичні дані щодо дітей та підлітків відсутні.

Абсорбція. У людини симвастатин добре всмоктується і проходить екстенсивний первинний печінковий метаболізм. Виділення в печінку залежить від кровотоку в печінці. Печінка є первинним центром дії активної форми. Виявлено, що доступність β-гідроксикислоти в системний кровотік після пероральної дози симвастатину становить 5% дози. C _max активних інгібіторів у плазмі крові досягається приблизно через 1-2 години після прийому симвастатину. Супутній прийом їжі не впливає на абсорбцію. Фармакокінетика одноразової і багаторазових доз симвастатину продемонструвала, що накопичення лікарського препарату після багаторазового дозування не відбувається.

Розподіл. Зв'язування симвастатину і його активного метаболіту з білками плазми крові становить 95%.

Виведення. Симвастатин є субстратом CYP 3A4 (див. Побічна дія, Взаємодія). Найбільшими метаболітами симвастатину, представленими в плазмі крові людини, є β-гідроксикислота і 4 додаткових активних метаболіти. Після введення людині пероральної дози радіоактивного симвастатину за 96 год 60% міченого препарату було виділено з калом і 13% - з сечею. Виявлене в калі кількість являє собою еквівалентний абсорбований лікарський препарат, який виділяється з жовчю, а також неабсорбованими лікарський препарат. Після в / в ін'єкції метаболіту β-гідроксикислоти його T _½ становить в середньому 1,9 ч. У формі інгібіторів з сечею виводиться в середньому тільки 0,3% дози.

Симвастатинової кислота активно захоплюється гепатоцитами за допомогою переносника OATP1B1.

Поліморфізм SLCO1B1. У носіїв аллеля с.521ТC гена SLCO1B1 спостерігається знижена активність білка OATP1B1. Середня експозиція (AUC) основного активного метаболіту - симвастатинової кислоти - становить 120% у гетерозиготних носіїв (СТ) алелі С і 221% у гомозиготних (СС) носіїв в порівнянні з пацієнтами, які мають найпоширеніший генотип (ТТ). Аллель С в європейській популяції відзначають з частотою 18%, при цьому гомозиготний генотип СС виявляють з частотою 1,5%. У пацієнтів з поліморфізмом гена SLCO1B1 існує ризик збільшеної експозиції симвастатинової кислоти, що може призводити до підвищення ризику розвитку рабдоміолізу (див. Особливості застосування).

Гіперхолестеринемія. лікування первинної гіперхолестеринемії або змішаної дисліпідемії як доповнення до дієти, коли відповідь на дієту та інші немедикаментозні методи лікування (наприклад фізичні вправи, зменшення маси тіла) є недостатніми.

Лікування гомозиготною сімейною гіперхолестеринемії як доповнення до дієти та інше ліпідознижуюча лікування (наприклад аферез ліпідів низької щільності) або коли такі методи лікування є неналежними.

• Серцево-судинна профілактика. Зниження ризику летальності у пацієнтів із серцево-судинним захворюванням і захворюваності у пацієнтів з явним атеросклеротичним серцево-судинним захворюванням або цукровим діабетом з нормальними або підвищеними рівнями ХС, як додаткова терапія для корекції інших факторів ризику та іншої кардіопротекторної терапії.

Діапазон дозування препарату - 5-80 мг перорально 1 раз на добу ввечері. підбір дози препарату при необхідності слід здійснювати з інтервалами не менше 4 тижнів до досягнення максимальної добової дози 80 мг, яку слід приймати 1 раз на добу ввечері. доза 80 мг рекомендована тільки пацієнтам із тяжкою гіперхолестеринемією і високим ризиком розвитку ускладнень з боку серцево-судинної системи, у яких необхідні результати не досягаються при застосуванні нижчих доз, а також коли очікувані переваги перевищують потенційні ризики (див. особливі вказівки).

Гіперхолестеринемія. Пацієнту слід призначити стандартну холестеринзнижувальної дієту, яка повинна дотримуватися протягом усього курсу лікування симвастатином. Зазвичай початкова доза становить 10-20 мг/добу одноразово ввечері. Для пацієнтів, яким необхідне значне (більше ніж на 45%) зниження рівня ХС ЛПНЩ, початкова доза може становити 20-40 мг 1 раз на добу ввечері. Підбір дози при необхідності слід проводити, як зазначено вище.

Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія. Рекомендована початкова доза симвастатину - 40 мг на добу одноразово ввечері. Симвастатин слід застосовувати як доповнення до іншого ліпідознижуюча лікуванню (наприклад аферез ЛПНЩ) або якщо таке лікування недоступне.

Серцево-судинна профілактика. Зазвичай доза симвастатину для пацієнтів з високим ризиком розвитку ІХС (у поєднанні з гіперліпідемією або без неї) становить 20-40 мг/добу одноразово ввечері. Медикаментозну терапію можна призначати одночасно з дієтою та фізкультурою. Підбір дози при необхідності слід проводити, як зазначено вище.

Супутня терапія. Симвастатин ефективний як монотерапія, а також в комбінації з посилюють секрецію жовчних кислот. Застосовувати препарат слід не пізніше, ніж за 2 год до прийому або не раніше, ніж через 4 години після прийому речовин, посилюючих жовчних кислот.

Для пацієнтів, які застосовують симвастатин одночасно з фібратами, за винятком гемфиброзила (див. Побічна дія), або з фенофібратом, доза симвастатину не повинна перевищувати 10 мг/добу. Для пацієнтів, які застосовують з симвастатином одночасно аміодарон, амлодипін, верапаміл або дилтіазем, добова доза симвастатину не повинна перевищувати 20 мг (див. Особливості застосування, Взаємодія).

Дозування при нирковій недостатності. У пацієнтів з помірною нирковою недостатністю немає необхідності в зміні дозування. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 30 мл/хв) слід уважно розглянути питання про застосування препарату в дозі вище 10 мг/добу і, якщо така доза вважається необхідною, застосовувати з обережністю.

Застосування у пацієнтів похилого віку. Немає необхідності в корекції дози.

Застосування у дітей (10-17 років). Для дітей (хлопчики вікової стадії Таннера II і старше і дівчата, у яких як мінімум 1 рік є менструальний цикл) у віці 10-17 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією рекомендована звичайна початкова доза становить 10 мг 1 раз на добу ввечері. До початку лікування симвастатином дітям слід призначити стандартну холестеринзнижувальної дієту, якої слід дотримуватися під час лікування симвастатином.

Рекомендовані дози - 10-40 мг/добу; максимальна рекомендована доза становить 40 мг/добу. Дозу слід підбирати індивідуально, залежно від мети терапії та відповідно до рекомендацій лікування в педіатрії (див. Особливості застосування). Підбір дози слід проводити з інтервалами в 4 тижні або більше.

Досвід застосування симвастатину у дітей препубертатного віку обмежений.

Діти. Безпека і ефективність застосування симвастатину у дітей у віці 10-17 років з гетерозиготною сімейною гіперліпідемією оцінювали в контрольованому клінічному дослідженні за участю хлопчиків вікової стадії Таннера II і старше і дівчат, у яких як мінімум 1 рік є менструальний цикл. Профіль побічних реакцій у пацієнтів, які отримували симвастатин, був в цілому аналогічним такому у пацієнтів, які отримували плацебо. Застосування доз, що перевищують 40 мг, для цієї групи пацієнтів не досліджували. У цьому дослідженні не зареєстровано вплив симвастатину на зростання або статеве дозрівання дітей, а також на тривалість менструального циклу у дівчат (див. ЗАСТОСУВАННЯ, Побічна дія).

Дівчат слід проконсультувати щодо наявних методів контрацепції під час лікування симвастатином (див. Побічна дія, Застосування в період вагітності або годування груддю). У пацієнтів у віці до 18 років ефективність і безпеку препарату протягом періодів лікування більше 48 тижнів не вивчали; віддалені наслідки щодо фізичного, інтелектуального і статевого розвитку невідомі.

Симвастатин не вивчалось у пацієнтів у віці до 10 років, у дітей препубертатного віку, а також у дівчаток до настання менструації.

Гіперчутливість до симвастатину або будь-якого компонента цього препарату; захворювання печінки в гострій стадії або незрозуміле персистирующее підвищення рівня трансаміназ у плазмі крові; супутній прийом потужних інгібіторів cyp 3a4 (препаратів, які збільшують auc приблизно в 5 разів або більше), таких як ітраконазол, кетоконазол, Посаконазол, вориконазол, інгібітори ВІЛ-протеази (наприклад нелфінавір), боцепревір, телапревір, еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин і нефазодон (див. особливі вказівки та взаємодії); супутній прийом гемфиброзила, циклоспорину або даназола.

Частота побічних реакцій вказана як дуже часто (1/10), часто (≥1 / 100, 1/10), нечасто (≥1 / 1000, 1/100), рідко (≥1 / 10 000, 1/1000), дуже рідко (1/10 000), невідомо (неможливо встановити за наявними даними).

З боку системи крові та лімфатичної системи: рідко - анемія.

З боку психіки: дуже рідко - безсоння; невідомо - депресія.

З боку нервової системи: рідко - головний біль, парестезія, запаморочення, периферична нейропатія; дуже рідко - порушення пам'яті.

З боку респіраторного тракту, органів грудної клітки та середостіння: невідомо - интерстициальное захворювання легенів (див. Особливості застосування).

З боку травної системи: рідко - запор, абдомінальний біль, метеоризм, диспепсія, діарея, нудота, блювання, панкреатит.

З боку гепатобіліарного тракту: рідко - гепатит / жовтяниця; дуже рідко - летальна і нелетальна печінкова недостатність.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: рідко - висипання, свербіж, алопеція.

З боку скелетно-м'язової системи та сполучної тканини: рідко - міопатія (включаючи міозит), рабдоміоліз з або без гострої ниркової недостатності (див. Особливості застосування), біль у м'язах, м'язові спазми; невідомо - тендінопатія, іноді ускладнена розривом.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: невідомо - еректильна дисфункція.

Порушення загального стану та пов'язані зі способом застосування препарату: рідко - астенія.

Рідко повідомлялося про синдром гіперчутливості, який включав такі стани: ангіоневротичний набряк, вовчакоподібний синдром, ревматична поліміалгія, дерматоміозит, васкуліт, тромбоцитопенія, еозинофілія, підвищення ШОЕ, артрит і артралгія, кропив'янка, фоточутливість, гарячка, припливи, диспное і нездужання.

Вплив на результати лабораторних досліджень: рідко - підвищення рівня трансаміназ у плазмі крові (АСТ, АЛТ і гамма-глутамілтранспептидази) (див. Особливості застосування, вплив на печінку); підвищення рівня ЛФ; підвищення рівнів креатинкінази (див. Особливості застосування).

При застосуванні статинів, в тому числі симвастатину, повідомлялося про підвищення рівнів Hba1c і глюкози плазми крові в стані натще.

Були повідомлення про порушення когнітивної функції (наприклад втрата пам'яті, забудькуватість, порушення пам'яті, сплутаність свідомості), пов'язаних із застосуванням статинів, включаючи симвастатин. В цілому випадки були несерйозними та оборотними та зникали після припинення прийому статини.

Дуже рідко повідомлялося про імуно-опосередкованої некротической міопатії (ІОНМ), аутоімунної міопатії, пов'язаної з використанням статинів. ІОНМ характеризується слабкістю проксимальних м'язів і підвищенням рівня креатинкінази в плазмі крові, які зберігаються, незважаючи на припинення прийому статинів; ознаками некротізі міопатії за результатами м'язової біопсії без значного запалення; поліпшенням після терапії імунодепресивними засобами.

При прийомі деяких статинів повідомлялося про такі додаткові побічні явища: розлади сну, включаючи нічні кошмари; статева дисфункція; цукровий діабет: частота появи залежить від наявності або відсутності факторів ризику (рівень глюкози крові натще ≥5,6 ммоль / л, індекс маси тіла 30 кг / м ^2, підвищений рівень ТГ, АГ в анамнезі).

Міопатія / рабдоміоліз. симвастатин, як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, може спричинити виникнення міопатії у вигляді м'язового болю, хворобливості або слабкості, що супроводжується підвищенням активності креатинкінази більше ніж в 10 разів порівняно з верхньою межею норми. міопатія іноді приймає форму рабдоміолізу з або без ОПН внаслідок миоглобинурии; дуже рідко відзначалися летальні випадки. ризик виникнення міопатії підвищується за рахунок високих рівнів інгібуючої активності щодо ГМГ-КоА-редуктази в плазмі крові.

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, ризик виникнення міопатії / рабдоміолізу залежить від його дози.

У пацієнтів, які застосовують симвастатин в дозі 80 мг, ризик виникнення міопатії вище, ніж при застосуванні інших статинів з аналогічною ефективністю щодо зниження ХС ЛПНЩ. Тому симвастатин в дозі 80 мг слід застосовувати тільки у пацієнтів з важкою формою гіперхолестеринемії і високим ризиком виникнення серцево-судинних ускладнень, які не досягли лікувальний ефект при застосуванні нижчих доз, а також якщо очікувані переваги перевершують потенційний ризик. Для пацієнтів, які приймають симвастатин в дозі 80 мг, яким необхідно призначення взаємодіє з симвастатином препарату, слід застосовувати симвастатин в меншій дозі або призначити альтернативний препарат групи статинів з менш вираженим потенціалом взаємодії з іншими препаратами (див. Заходи для зниження ризику виникнення міопатії внаслідок взаємодії з лікарськими препаратами).

Знижена функція білків-переносників. При зниженій функції печінкових білків-переносників з сімейства ОАТР може збільшуватися системна експозиція симвастатинової кислоти та підвищуватися ризик розвитку міопатії і рабдоміолізу. Знижена функція може виникнути як результат інгібіції взаємодіючих засобів (наприклад циклоспорин) або у пацієнтів, які є носіями SLCO1B1 (с.521Т C) генотипу.

У пацієнтів, які несуть аллель гена SLCO1B1 (c.521T C), який кодує менш активний білок ОАТР1В1, відзначається збільшена системна експозиція симвастатинової кислоти та підвищений ризик міопатії. Без прив'язки до генетичного тестування ризик розвитку міопатії, пов'язаної з високими дозами (80 мг) симвастатину, становить в цілому близько 1%.

Результати дослідження SEARCH показують, що гомозиготні носії алелі С (яких відзначають як СС), які беруть симвастатин в дозі 80 мг, мають 15% ризик розвитку міопатії протягом року, тоді як такий ризик у гетерозиготних носіїв алелі С (СТ) становить 1,5 %.

Відповідний показник ризику у пацієнтів з найбільш поширеним генотипом становить 0,3% (див. Фармакокінетика). Подібне специфічне генотипування не поширене в клінічній практиці. При можливості, перш ніж призначати симвастатин в дозі 80 мг окремим пацієнтам, слід вважати за доцільне проведення у них генотипування на наявність алелі С в рамках оцінки співвідношення користь-ризик і уникати призначення високих доз тим, хто виявиться носієм генотипу СС. Однак відсутність цього гена за результатами генотипування не виключає можливості розвитку міопатії у цих пацієнтів.

Визначення креатинкінази. Рівень креатинкінази не слід визначати після інтенсивного фізичного навантаження або при наявності будь-яких можливих альтернативних причин для підвищення креатинкінази, оскільки це ускладнює інтерпретацію отриманих результатів. Якщо рівні креатинкінази значно підвищені на початку (більш ніж в 5 разів у порівнянні з верхньою межею норми), слід провести повторний аналіз через 5-7 днів для підтвердження результатів.

Перед початком лікування. Всім пацієнтам, які починають лікування симвастатином або яким підвищують дозу симвастатину, слід повідомити про ризик виникнення міопатії і про необхідність негайно звернутися лікаря в разі виникнення болю в м'язах нез'ясованої етіології, хворобливості або слабкості в м'язах.

Слід з обережністю застосовувати препарат у пацієнтів зі сприятливими факторами для виникнення рабдоміолізу. З метою встановити вихідне початкове значення рівень креатинкінази слід визначати перед початком лікування у таких випадках:

• похилий вік (≥65 років);
• жіноча стать;
• порушення функції нирок;
• неконтрольований гіпотиреоз;
• наявність в особистому або сімейному анамнезі спадкових м'язових порушень;
• наявність в анамнезі м'язової токсичності при застосуванні статинів або фібратів;
• зловживання алкоголем.

У таких ситуаціях ризик при лікуванні слід зіставити з потенційним перевагою, а також рекомендовано проводити клінічний моніторинг. Якщо у пацієнта раніше спостерігалися порушення з боку м'язової системи при лікуванні фібратами або статинами, лікування різними препаратами цього класу слід починати з обережністю.

Якщо вихідні рівні креатинкінази значно підвищені (більше ніж в 5 разів у порівнянні з верхньою межею норми), починати лікування не слід.

Під час лікування. Якщо у пацієнта виникають біль, слабкість або спазми під час застосування статини, слід перевірити рівні креатинкінази. Якщо при відсутності інтенсивного фізичного навантаження встановлено, що ці рівні значно підвищені (більше ніж в 5 разів у порівнянні з верхньою межею норми), лікування слід припинити. Якщо симптоми є тяжкими та викликають щодня дискомфорт, навіть якщо рівні креатинкінази в 5 разів менше верхньої межі норми, слід розглянути необхідність припинення лікування. Якщо є підозра на міопатію з яких-небудь інших причин, лікування слід припинити.

Якщо симптоми зникли та рівні креатинкінази нормалізувалися, можна розглянути питання про поновлення застосування статини або альтернативного препарату групи статинів в найнижчій дозі та під ретельним контролем.

Найчастіше міопатія спостерігається у пацієнтів, яким підвищували дозу до 80 мг. Рекомендовано періодично перевіряти рівні креатинкінази, оскільки це може допомогти виявити субклінічні випадки міопатії. Однак не завжди такий моніторинг може попередити розвиток міопатії.

Лікування симвастатином слід тимчасово припинити за кілька днів до запланованого великого хірургічного втручання, а також після медичних або хірургічних втручань.

Заходи для зниження ризику виникнення міопатії внаслідок взаємодії з лікарськими препаратами (див. Взаємодія з іншими лікарськими). Ризик розвитку міопатії і рабдоміолізу значно підвищується при одночасному застосуванні симвастатину з потужними інгібіторами CYP 3A4, такими як ітраконазол, кетоконазол, Посаконазол, вориконазол, еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин, інгібітори ВІЛ-протеази (наприклад нелфінавір), боцепревір, телапревір, нефазодон, а також з гемфіброзилом, циклоспорином і даназолом. Застосування цих препаратів протипоказано (див. Побічна дія).

Ризик розвитку міопатії і рабдоміолізу також підвищується при одночасному застосуванні аміодарону, верапамілу або дилтіазему з симвастатином в певних дозах (див. ЗАСТОСУВАННЯ, Взаємодія). Ризик розвитку міопатії, включаючи рабдоміоліз, може підвищуватися при одночасному застосуванні фузідовой кислоти та статинів (див. Взаємодія з іншими лікарськими).

Отже, щодо інгібіторів CYP 3A4 застосування симвастатину одночасно з ітраконазолом, кетоконазолом, Посаконазол, вориконазолом, інгібіторами ВІЛ-протеази (наприклад нелфінавір), боцепревір, телапревір, еритроміцином, кларитроміцином, телітроміцином і нефазодоном протипоказано (див. Побічна дія, Взаємодія). Якщо терапію потужними інгібіторами CYP 3A4 (препаратами, які збільшують AUC приблизно в 5 разів або більше) неможливо скасувати, слід припинити терапію симвастатином на час прийому даних препаратів (або розглянути варіант застосування альтернативного препарату групи статинів). Більш того, слід з обережністю призначати симвастатин в комбінації з деякими іншими менш потужними інгібіторами CYP 3A4: флуконазолом, верапамілом, дилтіаземом (див. Взаємодія з іншими лікарськими). Слід уникати одночасного прийому грейпфрутового соку і симвастатину.

Застосування симвастатину з гемфіброзилом протипоказано (див. Побічна дія). Через підвищений ризик розвитку міопатії і рабдоміолізу не слід перевищувати добову дозу 10 мг у пацієнтів, які приймають симвастатин в комбінації з фібратами, за винятком фенофібрату (див. Спосіб застосування). Слід з обережністю застосовувати фенофібрат з симвастатином, оскільки кожен з цих препаратів при монотерапії може бути причиною виникнення міопатії.

Симвастатин не слід одночасно застосовувати з фузідовой кислотою. Були повідомлення про виникнення рабдоміолізу (включаючи кілька летальних випадків) у пацієнтів, які приймали цю комбінацію (див. Взаємодія з іншими лікарськими). У пацієнтів, для яких системне застосування фузідовой кислоти є необхідним, лікування симвастатином необхідно припинити на весь період лікування фузідовой кислотою. Пацієнту слід рекомендувати негайно звернутися до лікаря у разі появи будь-яких симптомів, як, наприклад, слабкість, біль або хворобливість в м'язах. Терапію статинами можна відновити через 7 днів після прийому останньої дози фузідовой кислоти. У виняткових випадках, коли необхідна тривала системна терапія фузідовой кислотою, наприклад, для лікування важких інфекцій, необхідність одночасного застосування симвастатину і фузідовой кислоти повинна бути розглянута тільки в індивідуальному порядку і під ретельним наглядом лікаря.

Слід уникати комбінованого застосування симвастатину в дозах, що перевищують 20 мг/добу, з аміодароном, амлодипіном, верапамілом або дилтіаземом (див. ЗАСТОСУВАННЯ, Взаємодія).

Пацієнти, які приймають інші лікарські засоби, які надають помірний інгібуючий ефект на CYP 3A4, одночасно з симвастатином, особливо з високими дозами симвастатину, можуть мати підвищений ризик розвитку міопатії. При одночасному застосуванні симвастатину і помірного інгібітора CYP 3A4 (препарати, які збільшують AUC приблизно в 2-5 разів) може виникнути потреба в регулюванні дози симвастатину. Для деяких інгібіторів CYP 3A4 помірної дії, наприклад, дилтіазему, рекомендована максимальна доза симвастатину 20 мг (див. Спосіб застосування).

Рідкісні випадки міопатії / рабдоміолізу асоційовані з одночасним застосуванням інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази та ніацину (нікотинової кислоти) в ліпідмодіфіцірующіх дозах (≥1 г/добу); окреме застосування кожного з цих препаратів може послужити причиною виникнення міопатії.

Лікарі, які розглядають питання про комбінованої терапії симвастатином і ніацином (нікотинової кислоти) в ліпідмодіфіцірующіх дозах (≥1 г/добу) або іншими препаратами, що містять ніацин, повинні ретельно проаналізувати потенційні переваги та ризики, а також ретельно спостерігати за станом пацієнтів щодо появи таких ознак або симптомів, як біль, хворобливість або слабкість в м'язах, особливо в перші місяці лікування та при підвищенні дози будь-якого з препаратів.

Слід з обережністю проводити лікування пацієнтів китайської національності, якщо симвастатин (особливо в дозі 40 мг або вище) призначати одночасно з ніацином (нікотинової кислоти) в ліпідмодіфіцірующіх дозах (≥1 г/добу) або препаратами, що містять ніацин. Оскільки ризик виникнення міопатії при застосуванні статинів залежить від його дози, що не рекомендовано призначати пацієнтам китайської національності симвастатин в дозі 80 мг одночасно з ніацином (нікотинової кислоти) в ліпідмодіфіцірующіх дозах (≥1 г/добу) або препаратами, що містять ніацин. Невідомо, чи підвищується ризик виникнення міопатії у інших пацієнтів монголоїдної раси при застосуванні симвастатину одночасно з ніацином (нікотинової кислоти) в ліпідмодіфіцірующіх дозах (≥1 г/добу) або препаратами, що містять ніацин.

Вплив на печінку. У кількох дорослих пацієнтів, які отримували симвастатин, спостерігалося стійке підвищення рівня трансаміназ у сироватці крові (більш ніж в 3 рази в порівнянні з верхньою межею норми). Рівні трансаміназ, як правило, повільно поверталися до вихідних показників після тимчасового припинення застосування симвастатину або його скасування.

Рекомендовано перевіряти показники функції печінки перед початком лікування і, якщо клінічно показано, в ході лікування. Пацієнтам, яким планується підвищення дози до 80 мг/добу, слід виконати додатковий аналіз перед підвищенням дози, через 3 місяці після підвищення до 80 мг і згодом - періодично (наприклад 1 раз в півроку) протягом першого року лікування. Особливу увагу слід приділити пацієнтам, у яких підвищилися рівні плазмових трансаміназ. У таких пацієнтів слід негайно повторити тести функції печінки та згодом проводити їх частіше.

Якщо рівні трасаміназ продовжують підвищуватися, зокрема в 3 рази в порівнянні з верхньою межею норми, і є стійкими, симвастатин слід скасувати. Слід пам'ятати, що рівні АлАТ можуть змінюватися в залежності від стану м'язової системи, тому підвищення АлАТ і креатинкінази може вказувати на міопатію.

Рідко повідомлялося про випадки розвитку летальної і нелетальної печінкової недостатності, які реєстрували у пацієнтів, що приймають статини, в тому числі симвастатин. Якщо при лікуванні симвастатином виникає серйозне ураження печінки з клінічними симптомами та / або гіпербілірубінемія або жовтяниця, слід негайно припинити терапію. Якщо альтернативна етіологія не визначена, не слід відновлювати застосування препарату.

Препарат слід застосовувати з обережністю у пацієнтів, які зловживають алкоголем.

Як і при застосуванні інших препаратів, що знижують рівні ліпідів, повідомлялося про помірні (менш ніж в 3 рази в порівнянні з верхньою межею норми) підвищеннях активностітрансаміназ в плазмі крові при лікуванні симвастатином. Такі зміни виникали незабаром після початку лікування, часто були тимчасовими, не супроводжувалися будь-якими симптомами та не вимагали припинення терапії.

Цукровий діабет. Деякі дані свідчать про те, що статини як клас підвищують рівень глюкози в крові, а у деяких пацієнтів з високим ризиком розвитку цукрового діабету в майбутньому можуть викликати підвищення рівня глюкози в крові, при якому рекомендовано лікування цукрового діабету. Однак над таким ризиком переважає користь зниження ризику розвитку серцево-судинних захворювань статинами, тому це не повинно бути причиною для припинення лікування. Є підстави для періодичного клінічного і біохімічного моніторингу глікемії у пацієнтів групи ризику (глюкоза натще 5,6-6,9 ммоль / л, індекс маси тіла 30 кг / м ^2, підвищення рівня ТГ, АГ) відповідно до діючих рекомендацій.

Інтерстиціальне захворювання легенів. Про випадки інтерстиціального захворювання легень повідомлялося при застосуванні деяких статинів, включаючи симвастатин, особливо при тривалій терапії. Прояви можуть включати диспное, непродуктивний кашель і погіршення загального стану (підвищена стомлюваність, зменшення маси тіла і лихоманка). Якщо підозрюється, що у пацієнта розвинулося интерстициальное захворювання легенів, лікування статинами слід припинити.

Офтальмологічне обстеження. При відсутності будь-якого медикаментозного лікування збільшення площі помутніння кришталика вважається наслідком процесу старіння. Відомі нині дані не вказують на існування шкідливого впливу симвастатину на кришталик ока людини.

Застосування у пацієнтів похилого віку. Ефективність застосування симвастатину для лікування хворих віком старше 65 років, які отримували його під час контрольованих клінічних досліджень, оцінювалася щодо зниження рівнів загального та холестерину ЛПНЩ і виявилася такою ж, як і для загальної популяції. Підвищення частоти побічних ефектів, які б виявлялися клінічно або за лабораторними показниками, не відзначено.

Препарат містить лактозу. Пацієнтам з рідкісною спадковою формою непереносимості галактози, лактазной недостатністю Лаппа або синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції не слід приймати цей препарат.

Застосування в період вагітності або годування груддю

Вагітність. Симвастатин протипоказаний в період вагітності, оскільки безпека застосування препарату у вагітних не встановлена. Контрольовані клінічні дослідження за участю вагітних не проводилися. Рідко повідомлялося про розвиток вродженої патології при внутрішньоутробної експозиції інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази. Однак при аналізі даних, отриманих при подальшому спостереженні близько 200 вагітних, які застосовували симвастатин або інші аналогічні інгібітори ГМГ-КоА-редуктази в I триместр вагітності, встановлено, що частота виникнення вродженої патології була порівнянна з частотою в загальній популяції. Спостереження такої кількості вагітностей було статистично досить, щоб виключити підвищення частоти вроджених аномалій в 2,5 і більше разів відносно початкової частоти.

Хоча немає доказів, що частота вродженої патології у дітей пацієнток, які приймали симвастатин або інші аналогічні інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, відрізняється від частоти в загальній популяції, лікування матері симвастатином може супроводжуватися зниженням рівнів мевалоната у плода, який є прекурсором біосинтезу ХС. Атеросклероз є хронічним процесом, і зазвичай припинення застосування в період вагітності препаратів, що знижують рівень ліпідів, кілька впливає на довгостроковий ризик, пов'язаний з первинною гіперхолестеринемією. З цих причин симвастатин не слід призначати вагітним, особам, які планують вагітність, а також при підозрі на вагітність. Лікування симвастатином слід призупинити на період вагітності або до того часу, поки не підтвердиться відсутність вагітності.

Годування грудьми. Невідомо, проникають чи симвастатин і його метаболіти в грудне молоко. Оскільки значна кількість лікарських засобів проникає в грудне молоко, а також у зв'язку з високим ризиком виникнення серйозних побічних реакцій жінкам, які приймають симвастатин, слід відмовитися від годування грудьми.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Симвастатин не впливає або впливає незначно на здатність керувати транспортними засобами та механізмами. Однак при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами слід брати до уваги, що протягом періоду постмаркетингових досліджень рідко повідомлялося про виникнення запаморочення.

Дослідження взаємодії проводили тільки за участю дорослих.

фармакодинамічна взаємодія

Взаємодії з ліпідознижуюча препаратами, які можуть призводити до виникнення міопатії при їх окремому застосуванні. Ризик виникнення міопатії, включаючи рабдоміоліз, збільшується при одночасному застосуванні з фібратами. Крім того, існує фармакокінетична взаємодія з гемфіброзилом, яке призводить до підвищення рівнів симвастатину в плазмі крові. При одночасному застосуванні симвастатину і фенофібрату немає доказів того, що ризик виникнення міопатії перевищує суму індивідуальних ризиків при застосуванні кожного препарату окремо. Немає достатніх даних фармаконаблюденія і фармакокінетики щодо інших фібратів. Іноді випадки міопатії / рабдоміолізу були асоційовані з одночасним прийомом симвастатину з ліпідомодифікуючої дозами (≥1 г/добу) ніацину (див. Особливості застосування).

Фармакокінетична взаємодія. Нижче в таблиці узагальнені рекомендації щодо призначення препаратів взаємодії (див. ЗАСТОСУВАННЯ, Протипоказання, Особливості застосування).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами, яке асоційоване з підвищеним ризиком розвитку міопатії / рабдоміолізу

Вплив інших лікарських засобів на симвастатин

Взаємодія c інгібіторами CYP 3A4. Симвастатин є субстратом цитохрому P450 ЗА4. Потужні інгібітори цитохрому P450 3A4 підвищують ризик виникнення міопатії і рабдоміолізу за допомогою підвищення концентрації інгібуючої активності ГМГ-КоА-редуктази в плазмі крові під час лікування симвастатином. До таких інгібіторів відносяться ітраконазол, кетоконазол, Посаконазол, вориконазол, еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин, інгібітори ВІЛ-протеази (наприклад нелфінавір), боцепревір, телапревір і нефазодон. Одночасне застосування ітраконазолу призводить до більш ніж 10-кратного підвищення експозиції симвастатинової кислоти (активний метаболіт β-гідроксикислоти). Телітроміцин призводить до 11-кратного підвищення експозиції симвастатинової кислоти.

Протипоказані комбінації з ітраконазолом, кетоконазолом, Посаконазол, вориконазолом, інгібіторами ВІЛ-протеази (наприклад нелфінавір), боцепревір, телапревір, еритроміцином, кларитроміцином, телітроміцином і нефазодоном, а також з гемфіброзилом, циклоспорином і даназолом (див. Побічна дія). Якщо терапію потужними інгібіторами CYP 3A4 (препаратами, які збільшують AUC приблизно в 5 разів або більше) неможливо скасувати, слід призупинити терапію симвастатином на час прийому даних препаратів. З обережністю слід призначати симвастатин в комбінації з іншими менш потужними інгібіторами CYP 3A4: флуконазолом, верапамілом або дилтіаземом (див. ЗАСТОСУВАННЯ, Особливості застосування).

Флуконазол. Рідко повідомлялося про розвиток рабдоміолізу, пов'язаного з одночасним застосуванням флуконазолу і симвастатину.

Циклоспорин. Ризик виникнення міопатії / рабдоміолізу підвищується при одночасному застосуванні циклоспорину з симвастатином, тому застосування з циклоспорином ін

діюча речовина: симвастатин;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить симвастатину 10 мг або 20 мг, або 40 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна; лактоза, моногідрат; кислота лимонна, моногідрат; кислота аскорбінова; магнію стеарат; бутилгідрокситолуол (Е 321); крохмаль прежелатинізований; повідон; опадрай II рожевий.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі двоопуклі таблетки червоно-рожевого кольору з рискою з одного боку.

Гіполіпідемічні препарати, монокомпонентні. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази. Код АТХ С10А А01.

Фармакодинаміка

Після прийому внутрішньо симвастатин, що є неактивним лактоном, гідролізується у печінці з утворенням відповідного бета-гідроксикислотного похідного, що має високу інгібуючу активність щодо ГМГ-КоА-редуктази (3-гідрокси-3-метилглютарил-КоА-редуктази) – фермента, що каталізує перетворення ГМГ-КоА в мевалонат, початкову та найбільш значущу стадію біосинтезу холестерину. Доведено, що симвастатин знижує нормальні та підвищені рівні холестерину ліпопротеїнів низкої щільності (ХС ЛПНЩ). ЛПНЩ утворюються з ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ) та катаболізуються головним чином рецепторами з високою спорідненістю до ЛПНЩ. Механізм ЛПНЩ-знижувального ефекту симвастатину може складатись як зі зниження концентрації ХС ЛПДНЩ, так і зі стимуляції рецепторів ЛПНЩ, призводячи до зменшеного продукування та збільшеного катаболізму холестерину ЛПНЩ. Рівні аполіпопротеїну B також значно знижуються під час лікування симвастатином. Крім того, симвастатин помітно збільшує ХС ЛПВЩ та знижує рівень тригліцеридів у плазмі крові. У результаті цих змін знижується співвідношення загального ХС до ХС ЛПВЩ та ХС ЛПНЩ до ХС ЛПВЩ.

Фармакокінетика

Симвастатин є неактивним лактоном, що легко гідролізується, перетворюючись in vivo у бета-гідроксикислоту, потужний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази. Гідроліз відбувається головним чином у печінці; швидкість гідролізу у плазмі крові людини дуже мала. Фармакокінетичні властивості оцінювались за участю дорослих. Фармакокінетичні дані щодо дітей та підлітків відсутні.

Абсорбція. У людини симвастатин добре всмоктується та проходить екстенсивний первинний печінковий метаболізм. Виділення у печінку залежить від кровотоку в печінці. Печінка є первинним центром дії активної форми. Було виявлено, що доступність бета-гідроксикислоти до системного кровообігу після пероральної дози симвастатину становить менше 5 % дози. Максимальна концентрація активних інгібіторів у плазмі крові досягається приблизно через 1-2 години після прийому симвастатину. Супутній прийом їжі не впливає на абсорбцію. Фармакокінетика однократної та багатократних доз симвастатину продемонструвала, що не відбувається ніякого накопичення лікарського препарату після багатократного дозування.

Розподіл. Зв’язування симвастатину та його активного метаболіту з білками плазми крові становить > 95 %.

Виведення. Симвастатин є субстратом CYP3A4 (див. розділи «Протипоказання», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Найбільшими метаболітами симвастатину, представленими у плазмі крові людини, є бета-гідроксикислота та чотири додаткові активні метаболіти. Після введення людині пероральної дози радіоактивного симвастатину за 96 годин 60 % міченого препарату було виділено у випорожненнях і 13 % – у сечі. Виявлена у випорожненнях кількість представляє еквівалентний абсорбований лікарський препарат, що виділяється з жовчю, а також неабсорбований лікарський препарат. Після внутрішньовенної ін’єкції метаболіту бета-гідроксикислоти його період напіввиведення становить у середньому 1,9 години. У формі інгібіторів з сечею виводиться в середньому тільки 0,3 % дози.

Симвастатинова кислота активно захоплюється гепатоцитами за допомогою переносника OATP1B1.

Поліморфізм SLCO1B1

У носіїв алелі с.521Т>C гену SLCO1B1 спостерігається зменшена активність білка OATP1B1. Середня експозиція (AUC) головного активного метаболіту – симвастатинової кислоти – становить 120 % у гетерозиготних носіїв (СТ) алелі С і 221 % у гомозиготних (СС) носіїв порівняно з пацієнтами, які мають найпоширеніший генотип (ТТ). Алель С у європейській популяції зустрічається з частотою 18 %, при цьому гомозиготний генотип СС виявляють із частотою 1,5 %. У пацієнтів з поліморфізмом гену SLCO1B1 існує ризик підвищеної експозиції симвастатинової кислоти, що може збільшувати ризик розвитку рабдоміолізу (див. розділ «Особливості застосування»).

Гіперхолестеринемія

Лікування первинної гіперхолестеринемії або змішаної дисліпідемії, як доповнення до дієти, коли відповідь на дієту та інші немедикаментозні засоби лікування (наприклад фізичні вправи, зниження маси тіла) є недостатньою.

Лікування гомозиготної сімейної гіперхолестеринемії як доповнення до дієти та іншого ліпідознижувального лікування (наприклад аферезу ліпідів низької щільності) або, якщо такі методи лікування не є належними.

Серцево-судинна профілактика.

Зниження ризику летальності у пацієтів із серцево-судинним захворюванням та захворюваності у пацієнтів з явною атеросклеротичною серцево-судинною хворобою або цукровим діабетом з нормальними або підвищеними рівнями холестерину, як додаткова терапія для корекції інших факторів ризику та до іншої кардіопротективної терапії.

§ супутній прийом гемфіброзилу, циклоспорину або даназолу.

§ У разі гомозиготної сімейної гіперхолестеринемії пацієнтам, які отримують ломітапід, cимвастатин в дозах більше 40 мг протипоказаний (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Декілька механізмів дії лікарського засобу можуть сприяти потенційній взаємодії з інгібіторами ГМГ-КоA-редуктази. Лікарські засоби та препарати рослинного походження, які гальмують деякі дії ферментів (наприклад CYP3A4) та/або транспортера (наприклад OATP1B), можуть збільшити концентрацію симвастатину та симвастатинової кислоти в плазмі крові та призвести до підвищення ризику міопатії/рабдоміолізу.

Зверніться до інструкцій для медичного застосування всіх одночасно застосовуваних засобів для отримання додаткової інформації про їх потенційну взаємодію з симвастатином та/або зміни, які можуть відбуватися з ферментами або транспортерами, та можливе коригування дози та застосування.

Дослідження взаємодії проводили тільки з участю дорослих.

Фармакодинамічна взаємодія

Взаємодії з ліпідознижуючими лікарськими засобами, які при прийомі окремо можуть спричинити міопатію.

Ризик виникнення міопатії, включаючи рабдоміоліз, підвищується під час супутнього прийому з фібратами. Крім того, існує фармакокінетична взаємодія з гемфіброзилом, яка призводить до підвищення рівнів симвастатину у плазмі крові (див. підрозділ «Фармакокінетична взаємодія» нижче та розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). При одночасному прийомі симвастатину та фенофібрату немає жодного доказу того, що ризик виникнення міопатії перевищує суму індивідуальних ризиків кожного окремого препарату. Немає достатніх даних фармакоспостереження та фармакокінетичних даних про інші фібрати. Іноді випадки міопатії/рабдоміолізу асоціювалися з супутнім прийомом симвастатину з ліпідомодифікуючими дозами (≥ 1 г/добу) ніацину (див. розділ «Особливості застосування»).

Фармакокінетична взаємодія

Нижче в таблиці узагальнені рекомендації щодо призначення препаратів взаємодії (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання», «Особливості застосування»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами, що асоціюється з підвищеним ризиком міопатії/рабдоміолізу.

Вплив інших лікарських засобів на симвастатин

Взаємодія з інгібіторами CYP3A4

Симвастатин – це субстрат цитохрому P450 3A4. Потужні інгібітори цитохрому P450 3A4 підвищують ризик виникнення міопатії та рабдоміолізу шляхом підвищення концентрації інгібуючої активності ГМГ-КоА-редуктази у плазмі крові під час лікування симвастатином. До таких інгібіторів належать ітраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин, інгібітори ВІЛ-протеази (наприклад нелфінавір), боцепревір, телапревір та нефазодон та лікарські засоби, що містять кобіцистат. Одночасний прийом ітраконазолу призводить до підвищення більш ніж у 10 разів експозиції симвастатинової кислоти (активний метаболіт бета-гідроксикислоти). Телітроміцин призводить до 11-кратного підвищення експозиції симвастатинової кислоти.

Протипоказана комбінація з ітраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, інгібіторами ВІЛ-протеази (наприклад нелфінавіром), боцепревіром, телапревіром, еритроміцином, кларитроміцином, телітроміцином та нефазодоном, також з лікарськими засобами, що містять кобіцистат, протипоказана, як і комбінація з гемфіброзилом, циклоспорином та даназолом (див. розділ «Протипоказання»). Якщо терапію потужними інгібіторами CYP3A4 (препаратами, що збільшують AUC приблизно в 5 разів або більше) неможливо відмінити, слід призупинити терапію симвастатином на час прийому даних препаратів (та розглянути варіант застосування альтернативного статину). Слід з обережністю призначати симвастатин у комбінації з іншими меньш потужними інгібіторами CYP3A4: флуконазолом, верапамілом або дилтіаземом (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).

Флуконазол

Зрідка повідомлялося про випадки рабдоміолізу, пов´язаного з супутнім прийомом симвастатину та флюконазолу (див. розділ «Особливості застосування»).

Циклоспорин

Ризик виникнення міопатії/рабдоміолізу зростає при одночасному прийомі циклоспорину з симвастатином; тому застосування з циклоспорином протипоказане (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Хоча механізм дії неповністю вивчений, було продемонстровано, що циклоспорин збільшує AUC інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази. Збільшення AUC для симвастатину відбувається, насамперед, частково через інгібування CYP3A4 та/або білка ОАТР1В1.

Даназол

Ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу зростає при одночасному прийомі даназолу з симвастатином; тому застосування з даназолом протипоказане (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Гемфіброзил

Гемфіброзил збільшує AUC симвастатинової кислоти в 1,9 раза, можливо, за рахунок інгібування глюкуронізації та/або білка ОАТР1В1 (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Одночасне застосування з гемфіброзилом протипоказане.

Фузидова кислота

Ризик міопатії, включаючи рабдоміоліз, може підвищуватися під час супутнього прийому системної фузидової кислоти та статинів. Одночасний прийом цієї комбінації може спричинити підвищення концентрації обох препаратів у плазмі крові. Механізм такої взаємодії (фармакодинаміка або фармакокінетика, або обидва механізми) на даний час невідомий. Були повідомлення про рабдоміоліз (включаючи летальні випадки) у пацієнтів, які приймали цю комбінацію. Якщо вважається за необхідне застосування фузидової кислоти, лікування симвастатином слід припинити на час лікування фузидовою кислотою (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Аміодарон

Ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу підвищується під час одночасного прийому симвастатину з аміодароном (див. розділ «Особливості застосування»). У ході клінічного дослідження про міопатію повідомили 6 % пацієнтів, які приймали симвастатин 80 мг та аміодарон. Тому доза симвастатину не повинна перевищувати 20 мг на добу для пацієнтів, які приймають цей препарат одночасно з аміодароном.

Блокатори кальцієвих каналів

• Верапаміл

Ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу підвищується під час супутнього прийому верапамілу з симвастатином у дозі 40 мг або 80 мг (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). У ході фармакокінетичного дослідження супутній прийом з верапамілом призвів до 2,3-кратного збільшення експозиції симвастатинової кислоти, насамперед внаслідок пригнічення CYP3A4. Тому доза симвастатину не повинна перевищувати 20 мг на добу для пацієнтів, які приймають цей препарат одночасно з верапамілом.

• Дилтіазем

Ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу підвищується під час супутнього прийому дилтіазему з симвастатином у дозі 80 мг (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). У ході фармакокінетичного дослідження супутній прийом з дилтіаземом призвів до 2,7-кратного підвищення експозиції симвастатинової кислоти, насамперед внаслідок пригнічення CYP3A4. Тому доза симвастатину не повинна перевищувати 20 мг на добу для пацієнтів, які приймають цей препарат супутньо з дилтіаземом.

• Амлодипін

Пацієнти, які приймають амлодипін одночасно з симвастатином, мають підвищений ризик розвитку міопатії. У ході фармакокінетичного дослідження супутній прийом з амлодипіном призвів до 1,6-кратного збільшення експозиції симвастатинової кислоти. Тому доза симвастатину не повинна перевищувати 20 мг на добу для пацієнтів, які приймають цей препарат одночасно з амлодипіном.

Ломітапід. Ризик міопатії та рабдоміолізу підвищується при одночасному застосуванні ломітапіду та симвастатину (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Отже, для пацієнтів з ГоСГ при одночасному призначенні з ломітапідом доза симвастатину має не перевищувати 40 мг на добу.

Помірні інгібітори CYP3A4

Пацієнти, які приймають інші лікарські засоби, марковані як такі, що мають помірний інгібуючий ефект на CYP3A4, одночасно з симвастатином, особливо з вищими дозами симвастатину, можуть мати підвищений ризик виникнення міопатії (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Інгібітори білка-переносника OATP1B1: симвастатнова кислота є субстратом білка-переносника OATP1B1. Супутнє призначення лікарських засобів, які відомі як інгібітори білка-переносника OATP1B1, може призводити до збільшення концентрації симвастатинової кислоти у плазмі крові і до підвищення ризику розвитку міопатії.

Інгібітори білкa резистентності раку молочної залози (BCRP). Одночасне застосування з інгібіторами BCRP (включаючи лікарські засоби, які містять елбасвір або гразопревір) може призвести до підвищення концентрації симвастатину в плазмі крові і підвищення ризику розвитку міопатії (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).

Ніацин (нікотинова кислота)

Рідкісні випадки міопатії/рабдоміолізу асоціювалися з супутнім прийомом симвастатину з ліпідомодифікуючими дозами (≥1 г/добу) ніацину (нікотинової кислоти). У ході фармакокінетичного дослідження супутній прийом однократно 2 г нікотинової кислоти пролонгованої дії з 20 мг симвастатину призвів до помірного підвищення AUC симвастатину та симвастатинової кислоти та показника Cmax симвастатинової кислоти в плазмі крові.

Даптоміцин. Випадки міопатії та/або рабдоміолізу спостерігалися при супутньому прийомі інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази з даптоміцином. Слід дотримуватися обережності при призначенні інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази з даптоміцином, оскільки будь-який з них може викликати міопатію та/або рабдоміоліз при застосуванні окремо. Пацієнтам, які застосовують даптоміцин, слід тимчасово призупинити застосовування симвастатину.

Сік грейпфрута. Сік грейпфрута пригнічує активність цитохрому P450 3A4. Одночасне вживання великих кількостей соку грейпфрута (понад 1 л на добу) і симвастатину викликало семикратне збільшення активності засобу. Вживання 240 мл грейпфрутового соку зранку і симвастатину ввечері також призводило до збільшення дії в 1,9 раза. Тому під час лікування симвастатином слід уникати вживання соку грейпфрута.

Колхіцин

Були повідомлення про міопатію та рабдоміоліз при одночасному прийомі колхіцину та симвастатину пацієнтами з нирковою недостатністю. Рекомендується частий ретельний клінічний моніторинг пацієнтів, які приймають цю комбінацію.

Рифампіцин

Оскільки рифампіцин є потужним стимулятором CYP3A4, у пацієнтів, які проходять довготривалу терапію рифампіцином (наприклад, при лікуванні туберкульозу), можлива втрата ефективності симвастатину. У ході фармакокінетичного дослідження за участю здорових добровольців площа під кривою «концентрація-час» (AUC) симвастатинової кислоти зменшилась на 93 % при супутньому введенні рифампіцину.

Вплив симвастатину на фармакокінетику інших лікарських засобів

Симвастатин не має інгібуючого впливу на цитохром P450 3A4. Тому не очікується, що симвастатин впливатиме на концентрації у плазмі речовин, що метаболізуються з участю цитохрому P450 3A4.

Пероральні антикоагулянти

У двох клінічних дослідженнях, в одному з яких брали участь здорові добровольці, а в іншому – хворі з гіперхолестеринемією, симвастатин у дозах 20 – 40 мг/добу помірно збільшував ефект кумаринових антикоагулянтів: протромбіновий час, який визначали як міжнародне нормалізоване співвідношення (МНС), зростав з початкового значення 1,7 до 1,8 і з 2,6 до 3,4 у здорових добровольців та хворих відповідно. У дуже рідкісних випадках спостерігалися підвищені показники МНС. У пацієнтів, які приймають кумаринові антикоагулянти, протромбіновий час потрібно визначати до початку лікування симвастатином, а також досить часто ‒ на початку терапії, щоб пересвідчитися, що не відбувалося жодного значного впливу на протромбіновий час. Якщо протромбіновий час досягає стабільного рівня, то далі цей показник перевіряють з інтервалами, що зазвичай рекомендовані пацієнтам, які приймають кумаринові антикоагулянти.

При зміні дозування або припиненні прийому симвастатину також необхідно проводити контроль протромбінового часу. Терапія симвастатином не асоціюється з виникненням кровотечі або змінами протромбінового часу у пацієнтів, які не приймали антикоагулянти.

Міопатія/рабдоміоліз

Симвастатин, як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, може спричинити міопатію, що проявляється у вигляді м'язового болю, хворобливості або слабкості та супроводжується зростанням активності креатинкінази більш ніж у 10 разів вище верхньої межі норми. Міопатія іноді набуває форми рабдоміолізу, з або без гострої ниркової недостатності, зумовленої міоглобінурією; дуже рідко визначалися летальні випадки. Ризик виникнення міопатії збільшується за рахунок високих рівнів інгібуючої активності щодо ГМГ-КоА-редуктази в плазмі крові (підвищення рівня симвастатину та симвастатинової кислоти в плазмі крові), що частково може бути пов’язане із взаємодією з лікарськими засобами, які перешкоджають обміну речовин та/або транспорту симвастатину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, ризик розвитку міопатії/рабдоміолізу залежить від дози препарату. В базі даних клінічних досліджень, в яких 41413 пацієнтів приймали симвастатин, 24747 (приблизно 60 %) з яких були залучені до досліджень із середнім періодом спостереження принаймні 4 роки, частота появи міопатії становила приблизно 0,03 %, 0,08 % та 0,61 % відповідно при дозах 20, 40 та 80 мг/добу. Під час цих досліджень за пацієнтами ретельно спостерігали та були виключені деякі одночасно використовувані лікарські засоби, що вступали у потенційну взаємодію.

В ході клінічного дослідження, в якому пацієнти з інфарктом міокарда в анамнезі приймали симвастатин 80 мг/добу (середній період спостереження – 6,7 року), частота міопатії становила приблизно 1,0 % порівняно з 0,02 % у пацієнтів, які приймали 20 мг/добу. Приблизно половина з цих випадків міопатії спостерігалися протягом першого року лікування. Частота появи міопатії протягом кожного наступного року лікування становила приблизно 0,1 % (див. розділи «Побічні реакції» та «Фармакологічні властивості»).

У пацієнтів, які застосовують симвастатин у дозі 80 мг, ризик виникнення міопатії вищий, ніж при застосуванні інших статинів з аналогічною ефективністю щодо зниження Х-ЛПНЩ. Тому симвастатин у дозі 80 мг потрібно застосовувати тільки пацієнтам з тяжкою гіперхолестеринемією та з підвищеним ризиком серцево-судинних ускладнень, у яких не було досягнуто лікувального ефекту при застосуванні нижчих доз, а також, коли очікується, що користь переважатиме потенційні ризики. Для пацієнтів, які приймають симвастатин у дозі 80 мг та потребують призначення препарата, що взаємодіє із симвастатином, слід застосовувати нижчу дозу симвастатину або призначати альтернативний препарат групи статинів з меншим потенціалом взаємодії з іншими препаратами (див. нижче «Заходи для зниження ризику появи міопатії, спричинена взаємодією з іншими лікарськими засобами», а також розділи «Протипоказання», «Спосіб застосування та дози» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У клінічному дослідженні, в якому пацієнти з високим ризиком серцево-судинних захворювань отримували симвастатин у дозі 40 мг/добу (медіана періоду спостереження становила 3,9 року), частота розвитку міопатії становила приблизно 0,05 % у пацієнтів-некитайців (n = 7367) у порівнянні із 0,24 % у пацієнтів-китайців (n=5468). Незважаючи на те, що у цьому клінічному дослідженні азійська популяція була представлена лише китайцями, слід з обережністю застосовувати симвастатин пацієнтам азійського походження і призначати їм найменшу дозу.

Знижена функція білків-переносників

При зниженій функції печінкових білків-переносників із сімейства ОАТР може збільшуватися системна експозиція симвастатинової кислоти і підвищуватися ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу. Знижена функція може виникнути як результат інгібіції взаємодіючих засобів (наприклад циклоспорин) або у пацієнтів, які є носіями SLCO1B1 (с.521Т>C) генотипу.

У пацієнтів, які несуть алель гену SLCO1B1 (c.521T>C), що кодує менш активний білок ОАТР1В1, відзначається збільшена системна експозиція симвастатинової кислоти і підвищений ризик міопатії. Без прив’язки до генетичного тестування ризик розвитку міопатії, пов’язаної з високими дозами (80 мг) симвастатину, становить, в цілому, приблизно 1 %.

Результати дослідження SEARCH показують, що гомозиготні носії алелі С (яких позначають як СС), які приймають симвастатин у дозі 80 мг, мають 15 %-й ризик розвитку міопатії протягом року, тоді як ризик у гетерозиготних носіїв алелі С (СТ) становить 1,5 %.

Відповідний показник ризику у пацієнтів з найбільш розповсюдженим генотипом становить 0,3 % (див. розділ «Фармакокінетика»). Подібне специфічне генотипування не розповсюджене в клінічній практиці. У разі можливості, перш ніж призначати симвастатин у дозі 80 мг окремим пацієнтам, слід вважати доцільним проведення у них генотипування на наявність алелі С у рамках оцінки співвідношення користь-ризик, і уникати призначення високих доз тим, хто виявиться носієм генотипу СС. Однак відсутність цього гену за результатами генотипування не виключає можливості розвитку міопатії у цих пацієнтів.

Вимірювання креатинкінази

Рівень креатинкінази не слід вимірювати після інтенсивного фізичного навантаження або при наявності будь-яких імовірних альтернативних причин для підвищення креатинкінази, оскільки це ускладнює інтерпретацію отриманих результатів. При значному підвищенні рівнів креатинкінази на початку (більше ніж у 5 разів порівняно з верхньою межею норми) слід провести повторний аналіз через 5-7 днів для підтвердження результатів.

Перед початком лікування

Усіх пацієнтів, які починають терапію симвастатином, а також пацієнтів, яким було збільшено дозу симвастатину, потрібно попередити про ризик виникнення міопатії та необхідність негайного звернення до лікаря у разі виникнення болю у м´язах незрозумілого характеру, хворобливості або м'язової слабкості.

Слід дотримуватися обережності у пацієнтів зі сприятливими факторами для виникнення рабдоміолізу. З метою встановлення відповідного початкового значення, рівень креатинкінази слід виміряти до початку лікування в таких ситуаціях:

· літній вік (вік ≥ 65 років);

· жіноча стать;

· порушення функції нирок;

· неконтрольований гіпотиреоз;

· наявність в особистому або сімейному анамнезі спадкових порушень з боку м’язової системи;

· наявність в анамнезі м’язової токсичності при застосуванні статинів або фібратів;

· зловживання алкоголем.

У таких ситуаціях ризик при лікуванні слід розглядати відносно можливої користі, а також рекомендується проводити клінічний моніторинг. Якщо раніше у пацієнта спостерігались порушення з боку м’язової системи при лікуванні фібратами або статинами, лікування іншими засобами цього класу потрібно починати з обережністю.

При значному початковому підвищенні рівнів креатинкінази (більше ніж у 5 разів порівняно з верхньою межею норми) призначати лікування не слід.

Під час лікування

При виникненні болю, слабкості або спазмів у пацієнта під час прийому статину слід перевірити рівні креатинкінази. Якщо виявлено, що ці рівні при відсутності інтенсивного фізичного навантаження значно підвищені (більше ніж у 5 разів порівняно з верхньою межею норми), лікування слід припинити. Якщо симптоми є тяжкими та спричиняють щоденний дискомфорт, навіть якщо рівні креатинкінази у 5 разів менше верхньої межі норми, то слід розглянути необхідність припинення лікування. Якщо підозрюється міопатія з будь-якої іншої причини, лікування слід припинити. Дуже рідко під час або після лікування статинами спостерігалися випадки імуноопосередкованої некротизуючої міопатії (ІОНМ), пов’язаної із застосуванням статинів. ІОНМ клінічно характеризується стійкою слабкістю проксимальних м’язів і підвищенням рівня креатинкінази в сироватці, які не зникають після припинення прийому статинів (див. розділ «Побічні реакції»).

Якщо симптоми зникли та рівні креатинкінази повернулись до норми, можливо розглядати відновлення прийому того ж статину або альтернативного препарату групи статинів у найнижчій дозі та під ретельним контролем.

Міопатія частіше спостерігається у пацієнтів, яким збільшували дозу до 80 мг. Рекомендовано проводити періодичне визначення рівня креатинкінази, оскільки це допоможе виявити субклінічні випадки міопатії. Однак не завжди такий моніторинг здатний запобігти розвитку міопатії.

Терапію симвастатином потрібно тимчасово припинити за кілька днів до проведення запланованого обширного хірургічного втручання, а також після медичних або хірургічних втручань.

Заходи для зниження ризику розвитку міопатії, спричиненої взаємодією з іншими лікарськими засобами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»)

Ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу значно збільшується при одночасному застосуванні симвастатину з потужними інгібіторами CYP3A4, такими як ітраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин, інгібітори ВІЛ-протеази (наприклад нелфінавір), боцепревір, телапревір, нефазодон, лікарськими засобами, що містять кобіцистат а також з гемфіброзилом, циклоспорином та даназолом. Застосування цих лікарських засобів протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу також збільшується при одночасному застосуванні аміодарону, амлодипіну, верапамілу або дилтіазему з певними дозами симвастатину (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Ризик розвитку міопатії, включаючи рабдоміоліз, може збільшитися при одночасному застосуванні фузидивої кислоти зі статинами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У пацієнтів з ГоСГ при одночасному застосуванні ломітапіду і симвастатину цей ризик зростає.

Відповідно, щодо інгібіторів CYP3A4, застосування симвастатину з ітраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, інгібіторами ВІЛ-протеази (наприклад нелфінавіром), боцепревіром, телапревіром, еритроміцином, кларитроміцином, телітроміцином, нефазодоном та лікарськими засобами, що містять кобіцистат, протипоказано (див. розділи «Протипоказання», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Якщо терапію потужними інгібіторами CYP3A4 (препаратами, що збільшують AUC приблизно у 5 разів або більше) неможливо відмінити, слід припинити терапію симвастатином на час прийому даних препаратів (або розглянути варіант застосування альтернативного препарату групи статинів). Більше того, слід з обережністю призначати симвастатин у комбінації з деякими меньш потужними інгібіторами CYP3A4: флуконазолом, верапамілом, дилтіаземом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слід уникати одночасного прийому грейпфрутового соку та симвастатину.

Застосування симвастатину з гемфіброзилом протипоказано (див. розділ «Протипоказання»). Через підвищений ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу доза симвастатину не повинна перевищувати 10 мг на добу для пацієнтів, які приймають симвастатин з іншими фібратами, крім фенофібрату (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слід з обережністю приймати фенофібрат з симвастатином, оскільки кожен із цих препаратів при монотерапії може спричинити виникнення міопатії.

Симвастатин не слід приймати одночасно з фузидовою кислотою, або протягом 7 днів після припинення застосування фузидинової кислоти. Були повідомлення про виникнення рабдоміолізу (включаючи кілька летальних випадків) у пацієнтів, які приймали цю комбінацію (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Пацієнтам, для яких системне застосування фузидової кислоти є життєво важливим, лікування статином слід припинити на весь період лікування фузидовою кислотою. Пацієнту слід порекомендувати негайно звернутися до лікаря у разі появи будь-яких симптомів слабкості, болю або хворобливості у м’язах. Терапію статином можна відновити через сім днів після прийому останньої дози фузидової кислоти. У виняткових випадках, коли необхідне довготривале системна терапія фузидовою кислотою, наприклад для лікування тяжких інфекцій, необхідність супутнього прийому симвастатину та фузидової кислоти потрібно розглядати тільки в індивідуальному порядку та під ретельним наглядом лікаря.

Слід уникати комбінованого застосування симвастатину в дозах понад 20 мг на добу разом з аміодароном, амлодипіном, верапамілом або дилтіаземом. Пацієнтам з ГоСГ протипоказано одночасне застосування ломітапіду і симвастатину в дозах більше ніж 40 мг на добу (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти, які приймають інші лікарські засоби, що мають помірний інгібуючий ефект на CYP3A4, супутньо з симвастатином, особливо з високими дозами симвастатину, можуть мати підвищений ризик розвитку міопатії. При одночасному прийомі симвастатину з помірним інгібітором CYP3A4 (препарати, які збільшують AUC приблизно в 2-5 разів) може знадобитися коригування дози симвастатину. Для деяких помірних інгібіторів CYP3A4, наприклад, дилтіазему, рекомендується максимальна доза симвастатину 20 мг (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Симвастатин є субстратом ефлюксного переносника білка резистентності раку молочної залози (BCRP). Одночасне застосування з інгібіторами BCRP (наприклад елбасвір і гразопревір) може призвести до підвищення концентрації симвастатину в плазмі крові і підвищення ризику розвитку міопатії. Тому залежно від призначеної дози інгібіторів BCRP необхідно коригувати дозу симвастатину. Одночасне застосування елбасвіру і гразопревіру із симвастатином не вивчалось, однак добова доза симвастатину не повинна перевищувати 20 мг для пацієнтів, які отримують супутню терапію лікарськими засобами, що містять елбасвір або гразопревір (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Рідкісні випадки міопатії/рабдоміолізу асоціювалися з одночасним прийомом інгібіторів ГМК-КoA-редуктази та ніацину (нікотинової кислоти) у ліпідомодифікуючих дозах (≥ 1 г/добу); окреме застосування кожного з цих препаратів може спричинити виникнення міопатії.

У клінічному дослідженні (медіана періоду спостереження становила 3,9 року), в якому брали участь пацієнти з високим ризиком розвитку серцево-судинних захворювань і з добре контрольованим рівнем холестерину ЛПНЩ на фоні прийому симвастатину в дозі 40 мг/добу разом з езетимібом в дозі 10 мг або без нього, додаткова користь для серцево-судинної системи при додаванні ліпідомодифікуючих доз (≥ 1 г/добу) ніацину (нікотинової кислоти) не відзначалася. Лікарі, які розглядають варіант комбінованої терапії симвастатину з ніацином (нікотиновою кислотою) у ліпідомодифікуючих дозах (≥ 1 г/добу) або іншими препаратами, що містять ніацин, повинні ретельно проаналізувати потенційну користь та ризики, а також пильно спостерігати за станом пацієнтів щодо появи таких проявів та симптомів як біль, хворобливість або слабкість у м´язах, особливо протягом перших місяців терапії та при збільшенні дози будь-якого з цих лікарських препаратів.

У дослідженні частота розвитку міопатії становила приблизно 0,24 % серед пацієнтів-китайців, які приймали симвастатин в дозі 40 мг або езетиміб/симвастатин в дозі 10/40 мг, у порівнянні з 1,24 % пацієнтів-китайців, яким призначали симвастатин в дозі 40 мг або езетиміб/симвастатин в дозі 10/40 мг разом із комбінованим лікарським засобом модифікованого вивільнення нікотинової кислоти/ларопіпранту 2000 мг/40 мг. Незважаючи на те, що у цьому клінічному дослідженні азійська популяція була представлена лише китайцями, оскільки частота розвитку міопатії серед пацієнтів-китайців вища, ніж серед пацієнтів-некитайців, призначати пацієнтам азійського походження одночасно симвастатин та ліпідомодифікуючі дози (≥ 1 г/добу) ніацину (нікотинової кислоти) не рекомендується. Аципімокс за структурою схожий на ніацин. Незважаючи на те, що аципімокс не досліджувався, ризик розвитку м’язових токсичних ефектів може бути схожим на такий при прийомі ніацину.

Ризик міопатії та/або рабдоміолізу може підвищуватись при супутньому застосуванні інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази з даптоміцином (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вплив на печінку

У декількох дорослих пацієнтів, які одержували симвастатин, відзначалося стійке підвищення рівня трансаміназ сироватки крові (більш ніж в 3 рази порівняно з верхньою межею норми). Рівні трансаміназ зазвичай повільно поверталися до початкових показників після тимчасового припинення застосування симвастатину або його відміни.

Рекомендовано перевіряти показники функції печінки перед початком лікування і, якщо клінічно показано, протягом лікування. Пацієнтам, яким планується підвищити дозу симвастатину до 80 мг на добу, слід провести додатковий аналіз перед підвищенням дози, потім через 3 місяці після підвищення дози до 80 мг на добу, після чого періодично повторювати (наприклад 1 раз на півроку) протягом першого року лікування. Особливу увагу слід приділяти пацієнтам, у яких підвищився рівень сироваткових трансаміназ. У таких пацієнтів слід негайно повторити тести функції печінки і надалі проводити їх частіше.

Якщо рівні трансаміназ продовжують підвищуватися, зокрема в 3 рази порівняно з верхньою межею норми і є стійкими, симвастатин слід відмінити. Слід пам'ятати, що рівні аланінамінотрансферази можуть змінюватися в залежності від стану м'язової системи, тому підвищення аланінамінотрансферази і креатинкінази може вказувати на міопатію (див. вище «Міопатія/рабдоміоліз»).

Рідко повідомлялося про випадки розвитку летальної та нелетальної печінкової недостатністі у пацієнтів, які приймали статини, у тому числі симвастатин. Якщо при лікуванні симвастатином виникає серйозне ураження печінки з клінічними симптомами та/або гіпербілірубінемія або жовтяниця, слід негайно припинити терапію. Якщо альтернативна етіологія не визначена, не слід знову розпочинати прийом препарату.

Препарат слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які зловживають алкоголем.

При лікуванні симвастатином, як і іншими ліпідознижувальними засобами, повідомлялося про помірне (менше ніж у 3 рази порівняно з верхньою межею норми) збільшення активності сироваткових трансаміназ. Ці зміни з'являлися незабаром після початку лікування, часто мали минущий характер, не супроводжувалися будь-якими симптомами та не потребували відміни терапії.

Цукровий діабет

Певні докази вказують на те, що статини як клас підвищують рівень глюкози в крові та у деяких пацієнтів з високим ризиком розвитку цукрового діабету в майбутньому можуть спричинити підвищення рівня цукру в крові, при якому рекомендовано лікування цукрового діабету. Однак над таким ризиком переважає користь зниження статинами ризику розвитку серцево-судинних захворювань, і тому це не повино бути причиною для припинення лікування статинами. Є підстави для періодичного клінічного та біохімічного моніторингу глікемії у пацієнтів групи ризику (глюкоза натще 5,6-6,9 ммоль/л, індекс маси тіла > 30 кг/м², підвищення рівня тригліцеридів, гіпертензія), відповідно до чинних рекомендацій.

Інтерстиціальна хвороба легень

Про випадки інтерстиціальної хвороби легень повідомляли при прийомі деяких статинів, включаючи симвастатин, особливо під час довготривалої терапії (див. розділ «Побічні реакції»). Відповідні прояви можуть включати диспное, непродуктивний кашель та погіршення загального стану (підвищена втомлюваність, втрата маси тіла та гарячка). Якщо є підозра, що у пацієнта розвинулась інтерстиціальна хвороба легень, терапію статином слід припинити.

Офтальмологічне обстеження

У разі відсутності будь-якого медикаментозного лікування збільшення площі помутніння кришталика вважається наслідком процесу старіння. Відомі на теперішній час дані не вказують на існування шкідливого впливу симвастатину на кришталик ока людини.

Застосування пацієнтам літнього віку

Ефективність застосування симвастатину для лікування хворих віком понад 65 років, які отримували його під час контрольованих клінічних досліджень, оцінювалась відносно зниження рівнів загального та холестерину ЛПНЩ і виявлялась такою ж, як і для загальної популяції. Збільшення частоти побічних ефектів, які б проявлялися клінічно або за лабораторними показниками, не відзначено.

Препарат містить лактозу. Пацієнтам з рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, лактазною недостатністю Лаппа або синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції не слід приймати цей препарат.

Вагітність.

Симвастатин протипоказаний у період вагітності (див. розділ «Протипоказання»).

Безпека застосування препарату вагітним не встановлена. Не було проведено жодних контрольованих клінічних досліджень з участю вагітних. Рідко повідомлялося про вроджені аномалії після внутрішньоматкової експозиції інгібіторів ГМК-КoA-редуктази. Однак при аналізі даних, отриманих при подальшому спостереженні близько 200 вагітних, які застосовували симвастатин або інші аналогічні інгібітори ГМГ-КоА-редуктази в I триместрі вагітності, було встановлено, що частота виникнення вродженої патології була порівнянна з частотою в загальній популяції. Спостереження такої кількості вагітностей було статистично достатньо, щоб виключити підвищення частоти вроджених аномалій в 2,5 рази та вище порівняно з початковою частотою.

Хоча немає жодного доказу того, що частота появи вроджених аномалій у дітей пацієнток, які приймали симвастатин або інші аналогічні інгібітори ГМК-КoA-редуктази, відрізняється від частоти в загальній популяції, лікування матері симвастатином може зменшити у плода рівень мевалонату, який є прекурсором біосинтезу холестерину. Атеросклероз є хронічним процесом, і зазвичай припинення прийому ліпідознижувальних засобів у період вагітності має незначно впливати на віддалений ризик, пов’язаний з первинною гіперхолестеринемією. З цих причин симвастатин не можна призначати вагітним, а також жінкам, які намагаються завагітніти або є підозра, що вони вагітні. Лікування симвастатином слід призупинити на весь термін вагітності або поки не буде підтвердження, що жінка не вагітна.

Годування груддю

Невідомо, чи проникає симвастатин або його метаболіти у грудне молоко. Оскільки значна кількість лікарських засобів проникає у грудне молоко, а також через великий ризик серйозних побічних реакцій жінкам, які приймають симвастатин, слід відмовитися від годування груддю.

Симвастатин не має жодного або має незначний вплив на здатність керувати автомобілем та іншими механічними засобами. Однак при керуванні автомобілями або роботі з іншими механічними засобами слід врахувати, що протягом періоду постмаркетингових дослідженнь зрідка надходили повідомлення про запаморочення.

Діапазон дозування препарату – від 5 до 80 мг перорально 1 раз на добу ввечері. Підбір дози препарату, у разі необхідності, слід здійснювати з інтервалами не менше ніж 4 тижні до досягнення максимальної добової дози 80 мг, яку слід приймати 1 раз на добу ввечері. Доза 80 мг рекомендується тільки для пацієнтів з тяжкою гіперхолестеринемією та високим ризиком розвитку серцево-судинних ускладнень, у яких необхідні результати не були досягнуті при застосуванні нижчих доз, а також, коли очікується, що користь переважатиме потенційні ризики (див. розділ «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»).

Гіперхолестеринемія

Пацієнту слід призначити стандартну холестеринознижувальну дієту, якої він повинен дотримуватися протягом усього курсу лікування симвастатином. Зазвичай початкова доза становить 10-20 мг на добу однократно ввечері. Для пацієнтів, яким необхідне значне (більше ніж на 45 %) зниження рівня ХС-ЛПНЩ, початкова доза може становити 20-40 мг 1 раз на добу ввечері. Підбір дози, при необхідності, потрібно здійснювати способом, викладеним вище.

Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія

Рекомендована початкова доза симвастатину − 40 мг на добу однократно ввечері. Симвастатин слід застосовувати як доповнення до іншого ліпідознижувального лікування (наприклад аферез ЛПНЩ) або якщо таке лікування недоступне.

Для пацієнтів, які одночасно з симвастатином приймають ломітапід, доза симвастатину не має перевищувати 40 мг/добу (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Серцево-судинна профілактика

Зазвичай доза симвастатину пацієнтам з високим ризиком розвитку ішемічної хвороби серця (у поєднанні з гіперліпідемією або без неї) становить 20-40 мг на добу однократно ввечері. Медикаментозну терапію можна розпочати одночасно з дієтою та фізкультурою. Підбір дози, при необхідності, потрібно здійснювати способом, викладеним вище.

Супутня терапія

Симвастатин ефективний як монотерапія, а також у комбінації із секвестрантами жовчних кислот. Препарат слід приймати не пізніше ніж за 2 години до або не раніше ніж через 4 години після прийому секвестрантів жовчних кислот.

Для пацієнтів, які приймають симвастатин одночасно з фібратами, крім гемфіброзилу (див. розділ «Протипоказання»), або з фенофібратом, доза симвастатину не повинна перевищувати 10 мг на добу. Для пацієнтів, які одночасно з симвастатином приймають аміодарон, амлодипін, верапаміл або дилтіазем, лікарські засоби, що містять елбасвір або гразопревір добова доза препарату не повинна перевищувати 20 мг (див. розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Дозування при нирковій недостатності

У пацієнтів із помірною нирковою недостатністю немає необхідності зміни дозування.

У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну

Застосування пацієнтам літнього віку

Немає потреби у коригуванні дози.

Застосування дітям (10-17 років)

Дітям (хлопці вікової стадії Таннера ІІ і старші та дівчата, у яких принаймні один рік присутній менструальний цикл) віком 10-17 років із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, рекомендована звичайна початкова доза становить 10 мг 1 раз на добу ввечері. До початку лікування симвастатином дітям слід призначити стандартну холестеринознижувальну дієту, якої слід дотримуватися під час лікування симвастатином.

Рекомендовані дози – 10-40 мг на добу; максимальна рекомендована доза становить 40 мг на добу. Дозу слід підбирати індивідуально, згідно з метою лікування, за рекомендаціями лікування у педіатрії (див. розділ «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»). Підбір дози слід проводити з інтервалами у 4 тижні або більше.

Безпека та ефективність застосування доз понад 40 мг на добу дітям з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією не вивчалися. Довгострокова ефективність терапії симвастатином у дитинстві для зниження захворюваності та смертності у дорослому віці не встановлена.

Досвід застосування симвастатину дітям препубертатного віку обмежений.

Діти.

Безпеку та ефективність симвастатину для дітей 10-17 років із гетерозиготною сімейною гіперліпідемією оцінювали у ході контрольованого клінічного дослідження з участю хлопців вікової стадії Таннера ІІ та старших і дівчат, у яких принаймні один рік присутній менструальний цикл. Профіль побічних реакцій у пацієнтів, які приймали симвастатин, загалом був подібний до такого у пацієнтів, які приймали плацебо. Застосування доз понад 40 мг не досліджували у даної групи пацієнтів. У цьому дослідженні не було зафіксовано впливу симвастатину на ріст та статевий розвиток дітей, а також на тривалість менструального циклу у дівчат (див. розділ «Спосіб застосування та дози», «Побічні реакції» та «Фармакодинаміка»).

Дівчат слід проконсультувати щодо наявних методів контрацепції при застосуванні симвастатину (див. розділ «Протипоказання», «Застосування у період вагітності або годування груддю»). Для пацієнтів віком до 18 років ефективність та безпеку не досліджували протягом періодів лікування тривалістю довше 48 тижнів; віддалені ефекти на фізичний, розумовий та статевий розвиток невідомі.

Симвастатин не досліджували у пацієнтів віком до 10 років, у дітей препубертатного віку, а також у дівчаток, у яких ще не почалися менструації.

На даний час відомі кілька випадків передозування. Максимальна прийнята доза становила

3,6 г. Усі пацієнти одужали без наслідків. Не існує специфічного лікування передозування. У разі передозування слід застосовувати симптоматичні та підтримуючі заходи.

Частота побічних реакцій вказана як: дуже часто (> 1/10), часто (≥ 1/100,

(≥ 1/1000,

З боку крові та лімфатичної системи

Рідко: анемія.

З боку імунної системи.

Дуже рідко: анафілаксія.

Психічні порушення

Дуже рідко: безсоння.

Невідомо: депресія.

З боку нервової системи

Рідко: головний біль, парестезія, запаморочення, периферична невропатія.

Дуже рідко: порушення пам’яті.

З боку органу зору

Рідко: затуманення зору, погіршення зору.

З боку респіраторного тракту, органів грудної клітки і середостіння

Невідомо: інтерстиціальна хвороба легенів (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку шлунково-кишкового тракту

Рідко: запор, абдомінальний біль, метеоризм, диспепсія, діарея, нудота, блювання, панкреатит.

З боку гепатобіліарного тракту

Рідко: гепатит/жовтяниця.

Дуже рідко: летальна та нелетальна печінкова недостатність.

З боку шкіри та підшкірних тканин

Рідко: висипання, свербіж, алопеція.

Дуже рідко: ліхеноїдні реакції.

З боку скелетно-м’язового апарату та сполучної тканини.

Рідко: міопатія^* (включаючи міозит), рабдоміоліз з або без гострої ниркової недостатності (див. розділ «Особливості застосування»), міалгія, м’язові спазми.

^* Під час клінічних досліджень міопатія частіше виникала у пацієнтів, які приймали симвастатин в дозі 80 мг на добу, у порівнянні з пацієнтами, які приймали 20 мг на добу (1,0 % проти 0,02 % відповідно).

Дуже рідко: розрив м’язів.

Невідомо: тендинопатія, іноді ускладнена розривом, імуноопосередкована некротична міопатія^**.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз

Дуже рідко: гінекомастія.

Невідомо: еректильна дисфункція.

Порушення загального стану і пов'язані зі способом застосування препарату

Рідко: астенія.

Зрідка повідомляли про синдром гіперчутливості, що включав деякі з таких проявів: ангіоневротичний набряк, вовчакоподібний синдром, ревматична поліміалгія, дерматоміозит, васкуліт, тромбоцитопенія, еозинофілія, підвищена ШОЕ, артрит та артралгія, кропив’янка, світлочутливість, гарячка, припливи, диспное та слабкість.

Вплив на результати лабораторних досліджень

Рідко: підвищення рівнів сироваткових трансаміназ (аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази і гамма-глютамілтранспептидази) (див. розділ «Особливості застосування», «Вплив на печінку»); підвищення рівня лужної фосфатази; підвищення рівнів сироваткової креатинкінази (див. розділ «Особливості застосування»).

При прийомі статинів, включаючи симвастатин, повідомляли про підвищення HbA1c та рівнів глюкози сироватки крові у стані натще.

Зрідка були повідомлення про порушення когнітивної функції (наприклад втрата пам’яті, забудькуватість, порушення пам’яті, сплутаність свідомості), пов’язані із застосуванням статинів, включаючи симвастатин. У цілому випадки були несерйозними та оборотними після припинення прийому статину.

^**Дуже рідко спостерігалися випадки імуноопосередкованої некротизуючої міопатії (ІОНМ), аутоімунної міопатії, пов’язаної із застосуванням статинів. ІОНМ характеризується слабкістю проксимальних м’язів і підвищенням рівня креатинкенази у сироватці крові, які не зникають незважаючи на припинення прийому статинів; ознаками некротизуючої міопатії на біопсії м’язів без значного запалення; поліпшенням при застосуванні імунодепресивних засобів (див. розділ «Особливості застосування. Міопатія/рабдоміоліз»).

При прийомі деяких статинів повідомляли про такі додаткові побічні явища:

§ розлади сну, включаючи нічні кошмари;

§ статева дисфункція;

§ цукровий діабет: частота виникнення залежить від наявності або відсутності факторів ризику (рівень глюкози крові натще ≥ 5,6 ммоль/л, індекс маси тіла > 30 кг/м², підвищений рівень тригліцеридів, артеріальна гіпертензія в анамнезі).

2 роки. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.

Зберігати при температурі не вище 25 °C.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Таблетки, вкритi плiвковою оболонкою, по 10 мг

По 10 таблеток у блiстерi; по 3 блiстери у картоннiй коробцi.

Таблетки, вкритi плiвковою оболонкою, по 20 мг

По 10 або 14 таблеток у блiстерi; по 3 блiстери (по 10 таблеток у блiстерi), або по 2 блiстери (по 14 таблеток у блiстерi) у картоннiй коробцi.

Таблетки, вкритi плiвковою оболонкою, по 40 мг

По 15 або 14 таблеток у блiстерi; по 2 блiстери у картоннiй коробцi.

За рецептом. 

АЛКАЛОЇД АД Скоп’є.

ALKALOID AD Skopje.

Бульвар Олександра Македонського, 12, Скоп’є, 1000, Республіка Пiвнiчна Македонія.

Boulevard Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Republic of North Macedonia.