ТРИНОМИЯ®

Состав

действующие вещества:

1 капсула содержит 100 мг ацетилсалициловой кислоты, 40 мг аторвастатина (в виде 43,38 мг аторвастатина кальция тригидрата) и 2,5 мг рамиприла;

1 капсула содержит 100 мг ацетилсалициловой кислоты, 40 мг аторвастатина (в виде 43,38 мг аторвастатина кальция тригидрата) и 5 мг рамиприла;

1 капсула содержит 100 мг ацетилсалициловой кислоты, 40 мг аторвастатина (в виде 43,38 мг аторвастатина кальция тригидрата) и 10 мг рамиприла;

другие составляющие:

для капсул 100 мг/40 мг/2,5 мг:

для таблеток ацетилсалициловой кислоты: целлюлоза микрокристаллическая 101; натрия крахмалгликолят (тип A); тальк; Opadry АМВ White ОY-В-28920;

для таблеток аторвастатина: лактоза, моногидрат; крахмал прежелатинизированный; кальция карбонат; гидроксипропилцеллюлоза; полисорбат 80; кросповидон тип А; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат; Opadry Pink 06О34427;

для таблеток рамиприла: гипромелоза 2910; крахмал прежелатинизированный 1500; целлюлоза микрокристаллическая 200, стеарилфумарат натрия; Opadry АМВ Yellow 80W32039;

твердая капсула: желатин; титана диоксид (Е 171);

чернила черные: шеллак; железа оксид черный (Е 172); пропиленгликоль; аммиака раствор концентрированный; гидроксид калия;

для капсул 100 мг/40 мг/5 мг:

для таблеток ацетилсалициловой кислоты: целлюлоза микрокристаллическая 101; натрия крахмалгликолят (тип A); тальк; Opadry АМВ White ОY-В-28920;

для таблеток аторвастатина: лактоза, моногидрат; крахмал прежелатинизированный; кальция карбонат; гидроксипропилцеллюлоза; полисорбат 80; кросповидон тип А; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат; Opadry Pink 06О34427;

для таблеток рамиприла: гипромелоза 2910; крахмал прежелатинизированный 1500; целлюлоза микрокристаллическая 200, стеарилфумарат натрия; Opadry АМВ Yellow 80W32656;

твердая капсула: желатин; титана диоксид (Е 171); железа оксид желтый (Е 172); железа оксид красный (Е 172);

чернила черные: шеллак; железа оксид черный (Е 172); пропиленгликоль; аммиака раствор концентрированный; гидроксид калия;

для капсул 100 мг/40 мг/10 мг:

для таблеток ацетилсалициловой кислоты: целлюлоза микрокристаллическая 101; натрия крахмалгликолят (тип A); тальк; Opadry АМВ White ОY-В-28920;

для таблеток аторвастатина: лактоза, моногидрат; крахмал прежелатинизированный; кальция карбонат; гидроксипропилцеллюлоза; полисорбат 80; кросповидон тип А; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат; Opadry Pink 06О34427;

для таблеток рамиприла: гипромелоза 2910; крахмал прежелатинизированный 1500; целлюлоза микрокристаллическая 200, стеарилфумарат натрия; Opadry АМВ Yellow 80W32880;

твердая капсула: желатин; титана диоксид (Е 171); железа оксид желтый (Е 172); железа оксид красный (Е 172);

чернила черные: шеллак; железа оксид черный (Е 172); пропиленгликоль; аммиака раствор концентрированный; гидроксид калия.

Лекарственная форма

Капсулы жесткие.

Основные физико-химические свойства:

для капсул 100 мг/40 мг/2,5 мг:

непрозрачные твердые желатиновые капсулы размером 0 с корпусом и колпачком белого цвета с надписью «AAR 100/40/2.5», содержащие две таблетки ацетилсалициловой кислоты, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета с гравировкой «AS», две таблетки пленочной оболочкой, розового цвета с гравировкой «AT» и одну таблетку рамиприла, покрытую пленочной оболочкой, бледно-желтого цвета с гравировкой «R2»;

для капсул 100 мг/40 мг/5 мг:

непрозрачные твердые желатиновые капсулы размером 0 с колпачком оранжевого цвета и корпусом белого цвета с надписью «AAR 100/40/5», содержащие две таблетки ацетилсалициловой кислоты, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета с гравировкой «AS». , покрытые пленочной оболочкой, розового цвета с гравировкой «AT» и одну таблетку рамиприла, покрытую пленочной оболочкой, бледно-желтого цвета с гравировкой «R5»;

для капсул 100 мг/40 мг/10 мг:

непрозрачные твердые желатиновые капсулы размером 0 с корпусом и колпачком оранжевого цвета с надписью «AAR 100/40/10», содержащие две таблетки ацетилсалициловой кислоты, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета с гравировкой «AS», две таблетки пленочной оболочкой, розового цвета с гравировкой «AT» и одну таблетку рамиприла, покрытую пленочной оболочкой, бледно-желтого цвета с гравировкой «R1».

Фармакотерапевтическая группа

Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему. Липидомодифицирующие препараты, комбинации. Аторвастатин, ацетилсалициловая кислота и рамиприл.

Код ATH S10V H06.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Ацетилсалициловая кислота

Ацетилсалициловая кислота необратимо ингибирует агрегацию тромбоцитов. Такое влияние на тромбоциты обусловлено ацетилированием циклооксигеназы. Это необратимо ингибирует синтез тромбоксана А2 (который стимулирует агрегацию тромбоцитов и оказывает сосудосуживающее действие) в тромбоцитах. Указанный эффект является постоянным и обычно длится в течение всей 8-дневной жизни тромбоцитов.

Ацетилсалициловая кислота также ингибирует синтез простациклина (простагландина, ингибирующего агрегацию тромбоцитов, но оказывает сосудорасширяющее действие) в эндотелиальных клетках кровеносных сосудов. Этот эффект носит временный характер. После того, как ацетилсалициловая кислота выводится из крови, ядросодержащие эндотелиальные клетки снова начинают синтезировать простациклин. В результате одна низкая суточная доза ацетилсалициловой кислоты (2 в тромбоцитах без существенного влияния на синтез простациклина).

Ацетилсалициловая кислота также относится к группе кислотообразующих нестероидных противовоспалительных средств с обезболивающими, жаропонижающими и противовоспалительными свойствами. Механизм их действия заключается в необратимом ингибировании ферментов циклооксигеназы, участвующих в синтезе простагландинов. Более высокие дозы ацетилсалициловой кислоты применяют для лечения легких и умеренных болей, повышенной температуры тела, а также для лечения острых и хронических воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит.

Экспериментальные данные показали, что при одновременном применении с низкими дозами ацетилсалициловой кислоты ибупрофен может подавлять агрегацию тромбоцитов. В исследовании, в ходе которого сравнивали эффект приема однократной дозы 400 мг ибупрофена за 8 ч до или за 30 минут до приема 81 мг ацетилсалициловой кислоты (в виде таблетки с немедленным высвобождением), наблюдалось снижение влияния ацетилсалициловой кислоты на формирование тромбоцитов. Однако эти данные ограничены, поскольку существует неопределенность относительно экстраполяции таких данных на клиническую практику. Поэтому нет соответствующего вывода относительно регулярного применения ибупрофена, и данные по соответствующему клиническому эффекту, который может считаться связанным с эпизодическим применением ибупрофена, отсутствуют.

Аторвастатин

Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы – фермента, определяющего скорость превращения 3-гидрокси-3-метил-глютарил-коэнзима А в мевалонат, являющийся предшественником стеролов, в том числе холестерина. Триглицериды и холестерин в печени встраиваются в молекулы липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), поступают в плазму крови и транспортируются в периферические ткани. Липопротеин низкой плотности (ЛПНП) образуется из ЛПОНП и катаболизируется преимущественно путем взаимодействия с высокоаффинными рецепторами ЛПНП (ЛПНП-рецепторы).

Аторвастатин снижает уровень холестерина в плазме крови и концентрацию липопротеинов в сыворотке крови путем угнетения ГМГ-КоА-редуктазы, а затем биосинтеза холестерина в печени, а также увеличивает количество печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и НП.

Аторвастатин снижает образование ЛПНП и количество частиц ЛПНП. Аторвастатин вызывает выраженное и продолжительное увеличение активности рецептора ЛПНП в сочетании с благоприятным изменением качества циркулирующих частиц ЛПНП. Аторвастатин эффективно снижает уровень холестерина (ХС) ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (группа, которая не всегда реагировала на терапию гиполипидемическими лекарственными средствами).

Аторвастатин продемонстрировал способность снижать концентрацию общего холестерина (30-46%), ХС ЛПНП (41-61%), аполипопротеина В (34-50%) и триглицеридов (14-33%), вызывая одновременно переменное увеличение концентраций ХС в ходе исследования дозозависимости такого эффекта. Эти результаты согласуются с данными относительно больных с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, неродственными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, включая пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом.

Было доказано, что снижение уровней общего холестерина, ХС ЛПНП и аполипопротеина В уменьшает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и смерти вследствие этих заболеваний.

Рамиприл

Механизм деяния. Рамиприлат, активный метаболит пролекарства рамиприла, ингибирует фермент дипептидил-карбоксипептидазу I (синонимы: ангиотензинпреобразовательный фермент; киназа II). В плазме крови и тканях этот фермент катализирует превращение ангиотензина I в активное вещество сосудосуживающего действия ангиотензин II, а также распад активного вазодилататора брадикинина. Снижение образования ангиотензина II и ингибирование распада брадикинина приводит к расширению сосудов.

Поскольку ангиотензин II также стимулирует высвобождение альдостерона, рамиприлат приводит к снижению секреции альдостерона. У пациентов негроидной расы (афро-карибского происхождения), больных артериальной гипертензией (как правило, пациенты с гипертензией с низким уровнем ренина), средний ответ на монотерапию ингибитором АПФ был ниже, чем у пациентов других рас.

Фармакодинамические эффекты

Гипотензивные свойства. Применение рамиприла приводит к заметному снижению периферического артериального сопротивления. Обычно почечный плазмотек и скорость клубочковой фильтрации не изменяются. Применение рамиприла снижает АД у пациентов с артериальной гипертензией в положении стоя и лежа без компенсаторного роста частоты сердечных сокращений.

У большинства пациентов начало антигипертензивного эффекта разовой дозы становится очевидным через 1–2 ч после приема внутрь. Максимальный эффект разовой дозы обычно достигается через 3–6 ч после приема внутрь. Антигипертензивный эффект разовой дозы обычно длится в течение 24 часов.

При продолжении применения рамиприла максимальный антигипертензивный эффект достигается через 3–4 недели. Установлено, что при длительной терапии антигипертензивный эффект поддерживается в течение 2 лет. Внезапное прекращение лечения рамиприлом не вызывает быстрого и чрезмерного рикошетного повышения АД.

Сердечная недостаточность. Как дополнение к традиционной терапии диуретиками и вспомогательными сердечными гликозидами, рамиприл продемонстрировал свою эффективность у пациентов с сердечной недостаточностью функциональных классов II–IV в соответствии с классификацией Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Препарат оказывал благоприятное действие на сердечную гемодинамику (снижение давления наполнения левого и правого желудочков, снижение общего периферического сосудистого сопротивления, увеличение сердечного выброса и улучшение сердечного индекса). Он также снижал нейроэндокринную активацию.

Фармакокинетика.

Ацетилсалициловая кислота.

Ацетилсалициловая кислота метаболизируется в ее основной активный метаболит салициловой кислотой до, во время и после абсорбции. Метаболиты выводятся преимущественно почками. Помимо салициловой кислоты, основными метаболитами ацетилсалициловой кислоты являются конъюгат глицина салициловой кислоты (салицилмочевая кислота), глюкуронидный эфир и сложный эфир салициловой кислоты (салицилфенол глюкуронид ной кислоты и ее конъюгата глицина.

Абсорбция ацетилсалициловой кислоты после перорального приема является быстрой, полной и зависимой от галеновых препаратов. Гидролиз ацетилового остатка ацетилсалициловой кислоты в некоторой степени происходит при прохождении через слизистую желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 10–20 минут после приема (ацетилсалициловая кислота) или через 0,3–2 часа (общий салицилат).

После приема разовой дозы пища не влияет на общую экспозицию лекарственного средства, но задерживает время до достижения максимальной концентрации (tmax) ацетилсалициловой кислоты на 1,1 ч и снижает примерно на 42%.

Кинетика выведения салициловой кислоты в значительной степени зависит от дозы, поскольку способность метаболизировать салициловую кислоту ограничена (период полувыведения колеблется от 2 до 30 часов).

Период полувыведения ацетилсалициловой кислоты составляет всего несколько минут; период полувыведения салициловой кислоты составляет 2 ч после приема дозы 0,5 г ацетилсалициловой кислоты, 4 ч после приема 1 г и увеличивается до 20 ч после приема однократной дозы 5 г.

Связывание с белками плазмы человека зависит от концентрации; были зарегистрированы значения в диапазоне от 49% до более чем 70% (ацетилсалициловая кислота) и от 66% до 98% (салициловая кислота) соответственно. Салициловая кислота выявляется в ликворе и синовиальной жидкости после приема ацетилсалициловой кислоты. Салициловая кислота проходит через плаценту и проникает в грудное молоко.

Аторвастатин

Абсорбция. Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь; максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается в течение 1–2 часов. Степень абсорбции возрастает пропорционально дозе аторвастатина. После приема внутрь биодоступность аторвастатина в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, составляет от 95% до 99% по сравнению с пероральным раствором. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет примерно 12%, а системная доступность ингибирующей активности относительно ГМГ-КоА-редуктазы – примерно 30%. Низкая системная доступность объясняется системной очисткой в слизистой ЖКТ и/или метаболизмом первого прохождения через печень.

После приема разовой дозы пища не влияет на общую экспозицию лекарственного средства, но задерживает время до достижения максимальной концентрации (tmax) аторвастатина на 1,7 ч и снижает приблизительно 47% Cmax.

Деление. Средний объем распределения аторвастатина составляет около 381 л. Связывание с белками плазмы крови составляет ≥ 98%.

Биотрансформация. Аторвастатин метаболизируется под действием цитохрома Р450 3А4 к орто- и парагидроксилированным производным и другим продуктам бета-окисления. Кроме других путей метаболизма, эти продукты подвергаются глюкуронидаций. В условиях in vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты вызывают угнетение ГМГ-КоА-редуктазы, эквивалентное ее угнетению аторвастатином. Ингибиторное влияние препарата на ГМГ-КоА-редуктазу почти на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов.

Вывод. Аторвастатин выводится преимущественно с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма. Однако аторвастатин не подлежит значимой печеночной рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина из плазмы крови составляет около 14 часов. Полупериод ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет приблизительно 20–30 часов благодаря активным метаболитам.

Аторвастатин является субстратом печеночных транспортеров, органического анионтранспортирующего полипептида 1B1 (OATP1B1) и транспортера 1B3 (OATP1B3). Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат белка множественной лекарственной резистентности 1 (MDR1) эфлюксного транспортера и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), что может ограничивать кишечное всасывание и билиарный клиренс аторвастатина.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Концентрация аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови выше у здоровых участников пожилого возраста, чем у молодых участников, тогда как гиполипидемические эффекты были сопоставимыми с наблюдавшимися у молодых пациентов.

Дети. В открытом 8-недельном исследовании дети со стадией Таннера 1 (N = 15) и стадией Таннера ≥ 2 (N = 24) в возрасте 6–17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и исходным ХС ЛПНП ≥ 4 ммоль/л соответственно получали. , по 5 или 10 мг или таблетки, покрытые плёночной оболочкой, по 10 или 20 мг один раз в сутки. Масса тела являлась единственной значимой ковариацией в модели ФК группы аторвастатина. После перорального приема клиренс аторвастатина у детей оказался таким же, как и у взрослых при аллометрическом масштабировании по массе тела. Последовательное снижение уровня ХС ЛПНП и общего ХС наблюдалось в диапазоне влияния аторвастатина и о-гидроксиаторвастатина.

Стать. Концентрация аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови женщин отличается от таковой у мужчин (у женщин примерно на 20% выше Сmax и на 10% ниже AUC). Эти отличия не были клинически значимыми и не приводили к существенным клиническим различиям влияния на липиды у мужчин и женщин.

Почечная недостаточность. Нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови, его липидный эффект и его активные метаболиты.

Печеночная недостаточность. У пациентов с нарушением функции печени концентрация аторвастатина и его активных метаболитов повышается (приблизительно 16-кратно по Cmax и 11-кратно по AUC) у пациентов с хронической алкогольной болезнью печени (класс В по шкале Чайлда – Пью).

Полиморфизм SLOC1B1. Захват клетками печени ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе аторвастатина, осуществляется посредством транспортного белка OATP1B1. Пациенты с полиморфизмом SLCO1B1 имеют риск усиления экспозиции аторвастатина, что может привести к повышению риска развития рабдомиолиза (см. раздел «Особенности применения»). Полиморфизм гена, кодирующего OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), ассоциируется с 2,4-кратным повышением экспозиции аторвастатина (AUC) по сравнению с пациентами без такого варианта генотипа (c.521TT). У этих пациентов возможно генетическое нарушение захвата аторвастатина клетками печени. Потенциальное влияние на эффективность неизвестно.

Рамиприл

Абсорбция. После приема внутрь рамиприл быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта: максимальная концентрация рамиприла в плазме крови достигается в течение одного часа. С учетом выведения с мочой степень поглощения составляет не менее 56% и существенно не зависит от наличия пищи в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность активного метаболита рамиприлата после приема внутрь 2,5 и 5 мг рамиприла составляет 45%.

После приема однократной дозы еда снижает среднюю AUC на 26% и задерживает время до максимальной концентрации (Тmax) рамиприла на 1,2 часа и снижает Cmax примерно на 69%. Воздействие пищи на AUC и Cmax рамиприла не считается клинически значимым.

Максимальная плазменная концентрация рамиприлата, единственного активного метаболита рамиприла, достигается через 2–4 ч после приема рамиприла. После применения обычных доз рамиприла 1 раз в сутки равновесная концентрация рамиприлата в плазме крови достигается через 4 дня лечения.

Деление. Связывание с белками плазмы крови рамиприла составляет около 73%, а рамиприлата – около 56%.

Метаболизм. Рамиприл почти полностью метаболизируется к рамиприлату и дикетопиперазиновому эфиру, дикетопиперазиновой кислоте, а также глюкуронидам рамиприла и рамиприлата.

Вывод. Выведение метаболитов происходит преимущественно путем почечной экскреции.

Снижение концентрации рамиприлата в плазме крови многофазно. Из-за мощного насыщенного связывания с АПФ и медленной диссоциации из-за фермента рамиприлат демонстрирует пролонгированную терминальную фазу выведения даже при очень низких плазменных концентрациях.

Эффективный период полувыведения рамиприлата после приема повторных доз 5–10 мг рамиприла 1 раз в сутки составляет 13–17 часов и более длительный при применении низших доз (1,25–2,5 мг). Разница обусловлена тем, что способность фермента к связыванию с рамиприлатом насыщенна.

После перорального приема разовой дозы ни рамиприл, ни его метаболит не проявлялись в грудном молоке. Однако неизвестно, какой эффект дает прием повторных дозировок.

Пациенты с почечной недостаточностью (см. «Способ применения и дозы»)

Выведение рамиприлата почками снижается у пациентов с нарушением функции почек, а клиренс рамиприлата почками пропорционально связан с клиренсом креатинина. Это приводит к повышенным плазменным концентрациям рамиприлата, которые снижаются медленнее, чем у лиц с нормальной почечной функцией.

Пациенты с печеночной недостаточностью (см. «Способ применения и дозы»)

У пациентов с нарушениями функции печени метаболизм рамиприла к рамиприлату задерживался из-за уменьшения активности печеночных эстераз и повышения уровня рамиприла в плазме крови. Однако пиковые концентрации рамиприлата у этих пациентов не отличаются от наблюдаемых у лиц с нормальной функцией печени.

Показания

Вторичная профилактика осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы у взрослых пациентов, когда обеспечивается адекватный контроль при терапии монокомпонентными средствами в эквивалентных терапевтических дозах.

Противопоказания

- Гиперчувствительность к активным веществам или другим компонентам препарата, другим салицилатам, нестероидным противовоспалительным средствам (НПВС), другим ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или тартразину.

- гиперчувствительность к сое или арахису.

- Астма или другие аллергические реакции в анамнезе, вызванные применением ацетилсалициловой кислоты или других нестероидных анальгетиков/противовоспалительных средств.

- Острая или рецидивирующая язва желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе и/или желудочно-кишечные кровотечения или другие виды кровотечений, такие как цереброваскулярные кровоизлияния.

- гемофилия и другие нарушения свертывания крови.

- почечная и печеночная недостаточность (см. раздел «Способ применения и дозы»).

- Пребывание на гемодиализе (см. «Способ применения и дозы»).

- сердечная недостаточность тяжелой степени.

- Совместимое применение с метотрексатом в дозе 15 мг или более/неделю (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

- Одновременное применение препарата Триномия® с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ 2) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»).

- Назальные полипы, связанные с астмой, вызванной или обостряющейся при применении ацетилсалициловой кислоты.

- заболевания печени или необъяснимое постоянное повышение уровня трансаминаз сыворотки более чем в 3 раза по сравнению с нормой (см. раздел «Особенности применения»).

- период беременности, период кормления грудью; противопоказаны женщинам репродуктивного возраста, не применяющим эффективные методы контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

- Совместимое применение с типранавиром или ритонавиром из-за риска развития рабдомиолиза (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

- Совместимое применение с циклоспорином из-за риска развития рабдомиолиза (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

- ангионевротический отек в анамнезе (наследственный, идиопатический или вызванный применением ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II).

- экстракорпоральные методы лечения, которые приводят к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

- выраженный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз почечной артерии единственной функционирующей почки.

- Гипотензивные или гемодинамически нестабильные состояния (противопоказания к рамиприлу).

- детский возраст (до 18 лет). У детей до 16 лет при лихорадке, гриппе или ветряной оспе существует риск развития синдрома Рейе.

- лечение гепатита С противовирусными средствами глекапревир/пибрентасвир.

- Совместимое применение с сакубитрилом/валсартаном. Препарат Триномия® не следует принимать раньше чем через 36 ч после последней дозы сакубитрила/валсартана (см. также разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Ацетилсалициловая кислота: фармакодинамические и фармакокинетические взаимодействия

Воздействие на ацетилсалициловую кислоту лекарственных средств, применяемых совместно

Другие ингибиторы агрегации тромбоцитов. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, такие как тиклопидин и клопидогрель, могут продлить время свертывания крови.

Другие нестероидные анальгетики/противовоспалительные и противоревматические средства. Эти препараты повышают риск развития желудочно-кишечных кровотечений и язв.

Системные глюкокортикоиды (за исключением гидрокортизона в качестве заместительной терапии при болезни Аддисона). Системные глюкокортикоиды повышают риск развития желудочно-кишечных язв и кровотечения.

Диуретики. НПВС могут вызывать острую почечную недостаточность, особенно у пациентов с дегидратацией. В случае одновременного применения препарата Триномия® и диуретиков рекомендуется контролировать надлежащую гидратацию пациентов.

Алкоголь. Алкоголь повышает риск развития желудочно-кишечных язв и кровотечения.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОС). СИЗОС повышают риск развития кровотечения, в частности желудочно-кишечного, вследствие синергического воздействия.

Урикозурические средства. Совместное применение с препаратом Триномия® снижает эффект средств, способствующих выведению мочевой кислоты, и повышает плазменные уровни ацетилсалициловой кислоты вследствие снижения ее выведения.

Метамизол. При совместном применении метамизол может снижать влияние ацетилсалициловой кислоты на агрегацию тромбоцитов. Поэтому эту комбинацию следует с осторожностью применять пациентам, принимающим низкие дозы аспирина для кардиопротекции.

Воздействие ацетилсалициловой кислоты на лекарственные средства, применяемые одновременно

Антикоагулянтная и тромболитическая терапия. Ацетилсалициловая кислота повышает риск развития кровотечения при применении до или во время антикоагулянтной и тромболитической терапии. Поэтому следует наблюдать за пациентами, требующими антикоагулянтного и тромболитического лечения, относительно признаков наружного или внутреннего кровотечения.

Дигоксин. НПВС повышают концентрацию дигоксина в плазме крови. При одновременном применении с препаратом Триномия® или при его отмене рекомендуется проводить мониторинг уровня дигоксина в плазме крови.

Противодиабетические средства, включая инсулин. Совместное применение препарата Триномия® с противодиабетическими средствами, включая инсулин, повышает гипогликемический эффект этих средств. Рекомендуется проводить мониторинг уровня глюкозы в крови (см. ниже подраздел «Рамиприл: фармакодинамические и фармакокинетические взаимодействия. Меры предосторожности при применении»).

Метотрексат. Салицилаты могут вытеснять метотрексат из завязок с белками плазмы крови и уменьшать его почечный клиренс, что приводит к токсичным концентрациям метотрексата в плазме. Одновременное применение с метотрексатом в дозе 15 мг или более/неделя противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). При приеме дозы метотрексата ниже 15 мг/нед следует проводить мониторинг функции почек и клинического анализа крови, особенно в начале лечения.

Вальпроевая кислота. Салицилат может вытеснять вальпроевую кислоту из завязок с белками плазмы крови и уменьшать ее метаболизм вследствие повышения ее плазменных концентраций.

Ибупрофен. Данные относительно возможного взаимодействия в случае совместного применения ацетилсалициловой кислоты и длительно принимаемого ибупрофена отсутствуют, хотя данные некоторых исследований показали снижение влияния на агрегацию тромбоцитов (см. раздел «Фармакодинамика»).

Антациды. Антациды могут повысить почечный вывод салицилатов вследствие подщелачивания мочи.

Ингибиторы АПФ. Хотя были получены сообщения о том, что ацетилсалициловая кислота может уменьшить положительное влияние ингибиторов АПФ вследствие снижения синтеза вазодилататорных простагландинов, некоторые исследования обнаружили, что негативное взаимодействие с ингибиторами АПФ возникает при применении высоких (т.е. ≥ 325 мг), а не низких 100 мг) доз аспирина.

Циклоспорин. НПВС могут повысить нефротоксичность циклоспорина из-за эффектов, опосредованных почечными простагландинами. Рекомендуется проводить тщательный мониторинг функции почек, особенно у пациентов пожилого возраста.

Ванкомицын. Ацетилсалициловая кислота повышает риск возникновения ототоксичности ванкомицина.

Интерферон 16

О±

Ацетилсалициловая кислота снижает активность интерферона α.

Литий. НПВС снижают выведение лития, повышая его плазменные уровни, которые могут достичь токсических значений. Совместное применение лития и НПВС не рекомендуется. Если применение такой комбинации необходимо, следует тщательно контролировать плазменные концентрации лития в начале, коррекции дозы и при отмене лечения.

Барбитураты. Ацетилсалициловая кислота повышает плазменные уровни барбитуратов.

Зидовудин. Ацетилсалициловая кислота может повысить плазменные уровни зидовудина вследствие конкурентного ингибирования образования его глюкуронида или непосредственного угнетения метаболизма зидовудина микросомальными ферментами печени.

Фенитоин. Ацетилсалициловая кислота может повысить плазменные уровни фенитоина.

Лабораторное исследование. Ацетилсалициловая кислота может повлиять на результаты следующих анализов:

- Кровь: повышение уровней (биологическое) трансаминаз (АЛТ и АСТ), щелочной фосфатазы, аммиака, билирубина, холестерина, креатинкиназы, дигоксина, свободного тироксина, лактатдегидрогеназы (ЛДГ), тироксинсвязывающего глобулина и триглицеза; повышение уровней (аналитическое вмешательство) глюкозы, парацетамола и общего количества белков; снижение уровней (биологическое) свободного тироксина, глюкозы, фенитоина, ТТГ, ТТГ-РГ, тироксина, триглицеридов, трийодтиронина, мочевой кислоты и клиренса креатинина; снижение уровней (аналитическое вмешательство) трансаминаз (АЛТ), альбумина, щелочной фосфатазы, холестерина, креатинкиназы, лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и общего количества белков.

- Сеча: снижение уровней (биологическое) эстриола; снижение уровней (аналитическое вмешательство) 5-гидроксииндолуксусной кислоты, 4-гидрокси-3-метоксимигдальной кислоты, общего количества эстрогенов и глюкозы.

Аторвастатин: фармакодинамические и фармакокинетические взаимодействия

Влияние лекарственных средств на аторвастатин, применяемые совместно

Аторвастатин метаболизируется с помощью цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4) и является субстратом печеночных транспортеров, органического анион-транспортирующего полипептида 1B1 (OATP1B1) и транспортера 1B3 (OATP1B3). Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат белка множественной лекарственной резистентности 1 (MDR1) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), что может ограничивать кишечное всасывание и билиарный клиренс аторвастатина (см. раздел Фармакокинетика). Совместное применение лекарственных средств, являющихся ингибиторами CYP3A4 или транспортными белками, может привести к повышению плазменной концентрации аторвастатина и повышению риска развития миопатии. Риск также повышается при совместном применении аторвастатина с другими лекарственными средствами, которые могут вызывать миопатию, например с производными фиброевой кислоты, фузидовой кислоты и езетимибом (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Ингибиторы CYP3A4. Как уже отмечалось, мощные ингибиторы CYP3A4 вызывают значительное повышение концентраций аторвастатина (см. таблицу 1 и соответствующую информацию ниже). Если это возможно, следует избегать совместного применения мощных ингибиторов CYP3A4 (например циклоспорина, телитромицина, кларитромицина, делавирдина, стирипентола, кетоконазола, вориконазола, итраконазола, внеконазола, некоторых противовирусных препаратов для лечения ВИЛ). ВИЧ, включая ритонавир , лопинавир, атазанавир, индинавир, даранавир и т.п.). В случае невозможности избежать совместного применения этих лекарственных средств с аторвастатином следует рассмотреть применение низших начальных и максимальных доз аторвастатина и проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента (см. таблицу 1).

Умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут повышать плазменные концентрации аторвастатина (см. таблицу 1). При совместном применении эритромицина со статинами наблюдался повышенный риск развития миопатии. Исследования взаимодействий, которые оценивали влияние амиодарона или верапамила на аторвастатин, не проводились. Как известно, амиодарон и верапамил ингибируют активность CYP3A4, и совместное применение с аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатина. Поэтому при совместном применении с умеренными ингибиторами CYP3A4 следует рассмотреть возможность применения более низких максимальных доз аторвастатина и рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг состояния пациента. Надлежащий клинический мониторинг рекомендуется после начала лечения или после коррекции дозы ингибитора.

Индукторы CYP3A4. Совместное применение аторвастатина с индукторами цитохрома P450 3A (такими как эфавиренз, рифампин, зверобой обычный) может вызвать изменяющееся снижение плазменных концентраций аторвастатина. Из-за двойного взаимодействия рифампицина (индуцирование цитохрома P450 3A и ингибирования печеночного транспортера захвата OATP1B1) рекомендуется одновременное начало применения аторвастатина и рифампицина, поскольку отсроченный прием аторвастатина после приема рифампицина ассоциируется со значительным снижением. Однако влияние рифампицина на концентрации аторвастатина в гепатоцитах неизвестно, так что в тех случаях, когда нельзя избежать совместного применения, рекомендуется проводить тщательный клинический мониторинг эффективности этих препаратов у пациентов.

Ингибиторы транспортных белков. Ингибиторы транспортных белков (например, циклоспорин) могут повышать системную экспозицию аторвастатина (см. таблицу 1). Влияние ингибирования печеночных транспортеров захвата на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах неизвестно. В случае невозможности избежать совместного применения рекомендуется снизить дозу и проводить клинический мониторинг эффективности (см. таблицу 1).

Гемфиброзил/производные фиброевой кислоты. Применение фибратов в качестве монотерапии иногда ассоциируется с возникновением реакций со стороны мышечной системы, включая рабдомиолиз. При одновременном применении производных фиброевой кислоты и аторвастатина риск появления таких явлений возрастает. В случае невозможности избежать совместного применения рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента (см. раздел «Особенности применения»).

Эзетимиб. Применение езетимиба как монотерапии ассоциируется с возникновением реакций со стороны мышечной системы, включая рабдомиолиз. Поэтому при одновременном применении езетимиба и аторвастатина риск появления таких явлений возрастает. Рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов.

Колестипол. При одновременном применении колестипола и аторвастатина плазменные концентрации аторвастатина и его активных метаболитов снижались (приблизительно на 25%). Однако липидные эффекты были большими при совместном приеме аторвастатина и колестипола, чем при применении любого из них в качестве монотерапии.

Фузидова кислота. Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может возрастать вследствие сопутствующего системного применения фузидовой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический, фармакокинетический или оба) пока неизвестен. Сообщалось о развитии рабдомиолиза (включая летальные исходы) у пациентов, получавших эту комбинацию.

Если возникает необходимость в применении системной фузидовой кислоты, терапию аторвастатином следует прекратить на весь период лечения фузидовой кислотой. См. раздел См. также раздел «Особенности применения».

Колхицин. Несмотря на то, что исследования взаимодействия между аторвастатином и колхицином не проводились, были зафиксированы случаи миопатии при применении аторвастатина вместе с колхицином, поэтому назначать эти препараты одновременно необходимо с осторожностью.

Воздействие аторвастатина на лекарственные средства, применяемые совместно

Дигоксин. При совместном применении многократных доз дигоксина и 10 мг аторвастатина отмечали небольшой рост концентрации дигоксина в равновесном состоянии. Следует проводить тщательный мониторинг состояния пациентов, принимающих дигоксин.

Пероральные контрацептивы. Совместное применение аторвастатина с пероральными контрацептивами приводит к повышению плазменных концентраций норетиндрона и этинилэстрадиола.

Варфарин. Во время клинического исследования у пациентов, получавших длительную терапию варфарином, совместное применение аторвастатина в дозе 80 мг/сут и варфарина вызвало небольшое сокращение протромбинового времени почти на 1,7 секунды в течение первых 4 дней приема, вернувшегося в норму в течение 15 дней лечения аторвастатином. . Хотя очень редко сообщалось о случаях клинически значимого антикоагулянтного взаимодействия, необходимо определять протромбиновое время до начала терапии аторвастатином у пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты, и довольно часто в начале лечения для обеспечения отсутствия существенных изменений протромбинового времени. После регистрации стабильного протромбинового времени можно проводить его мониторинг с периодичностью, обычно рекомендуемой для пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты. При прекращении лечения препаратом Триномия® следует повторить ту же процедуру. Терапия аторвастатином не ассоциировалась с возникновением кровотечения или с изменениями протромбинового времени у пациентов, не принимающих антикоагулянты.

Таблица 1

Воздействие совместного применения лекарственных средств на фармакокинетику аторвастатина.

Совместное применение лекарственных средств и режим дозирования	Аторвастатин
	Доза (мг)	Изменения AUC&	Клинические рекомендации#
Типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки в течение 8 дней (с 14 по 21)	40 мг в 1-ый день, 10 мг в 20-й день	↑ 9,4 раза	Применение препарата Триномия® противопоказано в таких случаях.
Телапревер 750 мг каждые 8 часов в течение 10 дней	20 мг, разовая доза	↑ 7,9 раза
Циклоспорин 5,2 мг/кг/сутки, стабильная доза.	10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней	↑ 8,7 раза
Лопинавир 400 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней	20 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	↑ 5,9 раза	При необходимости совместного применения этих лекарственных средств с аторвастатином рекомендуется применять более низкие поддерживающие дозы. При превышении дозы аторвастатина в 20 мг рекомендуется клинический мониторинг состояния пациентов.
Кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки в течение 9 дней	80 мг 1 раз в сутки в течение 8 дней	↑ 4,4 раза
Саквинавир 400 мг 2 раза в сутки/ритонавир (300 мг 2 раза в сутки с 5-го по 7-й день, повышать до 400 мг 2 раза в сутки на 8-й день), а также с 5-го по 18-й день ый день через 30 минут после введения аторвастатина.	40 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	↑ 3,9 раза	При необходимости совместного применения этих лекарственных средств с аторвастатином рекомендуется применять более низкие поддерживающие дозы. При превышении дозы аторвастатина в 40 мг рекомендуется клинический мониторинг состояния пациентов.
Дарунавир 300 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки в течение 9 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	↑ 3,3 раза
Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	40 мг, разовая доза	↑ 3,3 раза
Фосемпренавир 700 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	↑ 2,5 раза
Фосемпренавир 1400 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	↑ 2,3 раза
Нелфинавир 1250 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней	↑ 1,7 раза^	Специальных рекомендаций нет.
Сок грейпфрута 240 мл 1 раз в сутки*	40 мг, разовая доза	↑ 37 %	Совместное употребление большого количества сока грейпфрута и аторвастатина не рекомендуется.
Дилтиазем 240 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней	40 мг, разовая доза	↑ 51 %	После начала приема или после коррекции дозы дилтиазема рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг состояния пациентов.
Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки в течение 7 дней	10 мг, разовая доза	↑ 33 %^	Рекомендуются более низкие максимальные дозы и клинический мониторинг этих пациентов.
Амлодипин 10 мг, разовая доза	80 мг, разовая доза	↑ 18 %	Специальных рекомендаций нет.
Циметидин 300 мг 4 раза в день в течение 2 недель	10 мг 1 раз в сутки в течение 4 недель	↓ менее 1 %	Специальных рекомендаций нет.
Антацидная суспензия гидроксида магния и гидроксида алюминия 30 мл 4 раза в сутки в течение 2 недель	10 мг 1 раз в сутки в течение 4 недель	↓ 35 %^	Специальных рекомендаций нет.
Эфавиренз 600 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней	10 мг в течение 3 дней	↓ 41 %	Специальных рекомендаций нет.
Рифампин 600 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней (совместное применение)	40 мг, разовая доза	↑ 30 %	Если совместное применение аторвастатина с рифампином нельзя избежать, рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациентов.
Рифампин 600 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней (отдельные дозы)	40 мг, разовая доза	↓ 80 %
Гемфиброзил 600 мг 2 раза в день в течение 7 дней	40 мг, разовая доза	↑ 35 %	Рекомендуется более низкая начальная доза и клинический мониторинг состояния этих пациентов.
Фенофибрат 160 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней	40 мг, разовая доза	↑ 3 %	Рекомендуется более низкая начальная доза и клинический мониторинг состояния этих пациентов.
Боцепревер 800 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней	40 мг, разовая доза	↑ 2,3 раза	Рекомендуется более низкая начальная доза и клинический мониторинг состояния этих пациентов. При совместном применении с боцепревиром доза аторвастатина не должна превышать суточную дозу 20 мг.
Глекапревир 400 мг 1 раз в сутки/пибрентасвир 120 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней	↑ 8,3 раза	Совместимое применение с препаратами, содержащими глекапревир или пибрентасвир, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Элбасвир 50 мг 1 раз в сутки/гразопревир 200 мг 1 раз в сутки в течение 13 дней	10 мг, разовая доза	↑ 1,95 раза	При совместном применении с препаратами, содержащими элбасвир или гразопревир, доза аторвастатина не должна превышать суточную дозу 20 мг.

& Данные, представленные в разах, представляют собой простое соотношение между совместимым и монотерапией аторвастатином (т.е. 1 раз = без изменений). Данные, представленные в процентах, представляют собой процент различия в монотерапии аторвастатином (т.е. 0 % = без изменений).

# См. раздел разделы "Противопоказания", "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" для определения клинической значимости.

* Содержит один или несколько компонентов, ингибирующих CYP3A4 и может повысить плазменные концентрации лекарственных средств, метаболизирующихся посредством CYP3A4. Употребление 1 стакана сока грейпфрута (240 мл) также приводило к снижению площади под кривой «концентрация–время» активного ортогидроксиметаболита на 20,4 %. Употребление большого количества сока грейпфрута (более 1,2 л в день в течение 5 дней) увеличивало площадь под кривой «концентрация» аторвастатина в 2,5 раза и этот показатель активного вещества (аторвастатина и метаболитов).

^ Полная эквивалентная активность аторвастатина.

Увеличение обозначается как «↑», уменьшение как «↓».

Таблица 2

Влияние аторвастатина на фармакокинетику совместимых лекарственных средств.

Доза аторвастатина и режим дозирования	Совместимо применяемое лекарственное средство
	Лекарственное средство/доза (мг)	Изменения AUC&	Клинические рекомендации
80 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней	Дигоксин 0,25 мг 1 раз в сутки в течение 20 дней	↑ 15 %	Следует проводить тщательный мониторинг состояния пациентов, принимающих дигоксин.
40 мг 1 раз в сутки в течение 22 дней	Пероральный контрацептив 1 раз в сутки в течение 2 месяцев.	Специальных рекомендаций нет.
	- норетистерон 1 мг		↑ 28 %
	- этинилэстрадиол 35 мкг		↑ 19 %
80 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней	Феназон*, 600 мг, разовая доза	↑ 3,0 %	Специальных рекомендаций нет.
10 мг, разовая доза	Типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней	Без изменений	Специальных рекомендаций нет.
10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	Фосемпренавир 1400 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней	↓ 27 %	Специальных рекомендаций нет.
10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	Фосемпренавир 700 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней	Без изменений	Специальных рекомендаций нет.

& Данные, представленные в процентах, представляют собой различия в монотерапии аторвастатином (т.е. 0 % = без изменений).

* Совместное применение многократных доз аторвастатина и феназона показало незначительное влияние или его отсутствие на клиренс феназона.

Увеличение обозначается как «↑», уменьшение как «↓».

Рамиприл: фармакодинамические и фармакокинетические взаимодействия

Комбинации противопоказаны

- Экстракорпоральные методы лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с использованием определенных мембран с высокой гидравлической проницаемостью (например полиакрилонитрильных мембран) и аферез липопротеинов низкой плотности с применением декстрана сульфата, из-за повышенного риска развития тяжелых (см. раздел «Противопоказания»). Если существует необходимость такого лечения, следует рассмотреть возможность использования другого типа мембраны для диализа или другого класса гипотензивных средств.

- Лекарственные средства, повышающие риск ангионевротического отека: совместное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска возникновения ангионевротического отека (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Меры предосторожности при применении

Калийсберегающие диуретики, калиевые пищевые добавки или калиесодержащие заменители соли. Несмотря на то, что уровень калия в сыворотке крови обычно остается в пределах нормы, у некоторых пациентов, принимающих рамиприл, возможно возникновение гиперкалиемии. Калийсберегающие диуретики (такие как спиронолактон, триамтерен или амилорид), калиевые пищевые добавки или калийсодержащие заменители соли могут приводить к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови. Необходимо также проявлять осторожность при одновременном применении рамиприла с другими лекарственными средствами, повышающими уровень калия в сыворотке крови, такими как триметоприм и котримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку известно, что триметоприм действует как калийсберегающий диуретик, так же, как. Поэтому комбинации рамиприла с указанными лекарственными средствами не рекомендуются. В случае необходимости совместного применения следует проявлять осторожность и проводить частый мониторинг уровня калия в сыворотке крови.

Гепарин. При одновременном применении ингибиторов АПФ с гепарином может возникнуть гиперкалиемия. Рекомендуется проводить мониторинг уровня калия в сыворотке крови.

Гипотензивные средства (например, диуретики) и другие вещества, которые могут снизить артериальное давление (например, нитраты, трициклические антидепрессанты, анестетики, алкоголь в высоких дозах, баклофен, альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин). Следует ожидать потенциального риска артериальной гипотензии.

Данные клинических исследований продемонстрировали, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) при комбинированном применении ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена ассоциируется с более высокой частотой возникновения побочных явлений, таких как гипотензия, гиперкалия числе острая почечная недостаточность), по сравнению с применением одного средства, действующего на РААС (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Вазопрессорные симпатомиметики и другие вещества (например, изопротеренол, добутамин, допамин, адреналин), которые могут уменьшить гипотензивный эффект рамиприла. Рекомендуется проводить мониторинг АД.

Алопуринол, иммунодепрессанты, кортикостероиды, прокаинамид, цитостатики и другие вещества, которые могут изменить количество клеток крови. Повышенная вероятность гематологических реакций (см. «Особенности применения»).

Соли лития. Экскреция лития может быть уменьшена при применении ингибиторов АПФ, что может привести к повышению токсичности лития. Следует проводить мониторинг уровня лития.

Противодиабетические средства, включая инсулин. Возможно возникновение гипогликемических реакций. Рекомендуется проводить мониторинг уровня глюкозы в крови.

Лекарственные средства повышающие риск возникновения ангионевротического отека. Одновременное применение ингибиторов АПФ с рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) или вилдаглиптином может привести к повышению риска развития ангионевротического отека (см. раздел «Особенности применения»).

Циклоспорин. При одновременном применении ингибиторов АПФ с циклоспорином может возникнуть гиперкалиемия. Рекомендуется проводить мониторинг уровня калия в сыворотке крови.

Особенности применения

Препарат Триномия® следует применять только как заместительную терапию пациентам, у которых обеспечивается адекватный контроль факторов риска (гипертонии, дислипидемии и протромботического состояния) при совместной терапии монокомпонентными средствами в эквивалентных терапевтических дозах.

Предостережения для особых групп пациентов

Рекомендуется осуществлять особо тщательное медицинское наблюдение в следующих случаях:

- гиперчувствительность к другим анальгетикам/ противовоспалительным/ жаропонижающим/ противоревматическим средствам или другим аллергенам (см. раздел «Противопоказания»);

- другие известные аллергические реакции (например кожные реакции, зуд, крапивница), бронхиальная астма, поллиноз, отек слизистой носа (аденоидные вегетации) или другие хронические заболевания дыхательной системы (см. раздел «Противопоказания»);

- желудочные или энтеральные язвы или желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе (см. раздел «Противопоказания»);

- пониженная функция печени и/или почек (см. «Способ применения и дозы»);

- риск развития артериальной гипотензии: у пациентов с повышенной активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, транзиторной или персистирующей сердечной недостаточностью после инфаркта миокарда, у пациентов с риском возникновения сердечной или церебральной ишемии, в случае острой артериальной артериальной гипотензии значительное снижение АД и ухудшение функции почек в связи с приемом ингибиторов АПФ (см. раздел «Противопоказания»);

- нарушение кровообращения (вазоренальная гипертензия, застойная сердечная недостаточность, дегидратация, большое оперативное вмешательство, сепсис или серьезные геморрагические осложнения);

- дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;

- риск повышения уровня мочевой кислоты;

- злоупотребление алкоголем и/или заболевание печени в анамнезе;

- беременность: следует немедленно прекратить лечение препаратом и при необходимости начать альтернативную терапию (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»);

- ингибиторы АПФ чаще вызывают возникновение ангионевротического отека у пациентов негроидной расы, чем у других рас.

Как и другие ингибиторы АПФ, рамиприл может иметь меньшую эффективность при снижении АД у пациентов негроидной расы из-за высокого распространения артериальной гипертензии с низким уровнем ренина у представителей этой расы.

Необходим мониторинг состояния пациента при лечении в случае:

- совместного применения с нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС), кортикостероидами, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, антиагрегантными средствами, антикоагулянтами;

- совместного применения с ибупрофеном;

– развития признаков или симптомов поражения печени.

Оперативное вмешательство

Лечение препаратом Триномия® следует временно приостановить за несколько дней до большого планового оперативного вмешательства или в случае возникновения серьезного медицинского или хирургического состояния. При незначительных вмешательствах, таких как удаление зуба, прием препарата может влиять на продолжающееся время кровотечения.

Необходимо проводить особенно тщательный мониторинг состояния пациентов с почечной недостаточностью (см. «Способ применения и дозы»). Есть риск развития нарушения функции почек, особенно у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или после трансплантации почек.

Уровень калия в сыворотке крови

Ингибиторы АПФ могут вызвать гиперкалиемию, поскольку они угнетают высвобождение альдостерона. Этот эффект обычно незначителен у пациентов с нормальной функцией почек. Однако у пациентов с нарушением функции почек и/или у пациентов, принимающих пищевые добавки, содержащие калий (в том числе заменители соли), калийсберегающие диуретики, триметоприм или котримоксазол, также известный как триметоприм/сульфаметоксазол, и особенно антагонисты альдостерона или антагонисты рецепторов ангиотензина, может возникнуть гиперкалиемия. Калийсберегающие диуретики и антагонисты рецепторов ангиотензина следует применять с осторожностью пациентам, принимающим ингибиторы АПФ; рекомендуется проводить регулярный мониторинг уровня калия в сыворотке и функции почек (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). Другие ситуации, которые могут увеличить риск гиперкалиемии: возраст > 70 лет, неконтролируемый сахарный диабет, дегидратация, острая сердечная декомпенсация или метаболический ацидоз.

Предупреждение об особых побочных эффектах

Со стороны печени

Необходимо проводить функциональные пробы печени перед началом и периодически во время лечения аторвастатином. Пациентам, у которых развиваются симптомы или признаки поражения печени, следует провести функциональные пробы печени. Необходимо наблюдать за состоянием пациентов, у которых выявлено повышение уровней трансаминаз, до нормализации показателей. Если уровни трансаминаз в 3 раза превышают верхний предел нормы, следует снизить дозу или отменить применение препарата Триномия.® (см. раздел «Побочные реакции»).

Препарат Триномия® следует с осторожностью назначать пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим заболевания печени в анамнезе.

Профилактика инсульта путем агрессивного понижения уровней холестерина (SPARCL)

При анализе post-hoc подтипов инсульта у пациентов без ишемической болезни сердца (ИБС), недавно перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА), частота геморрагического инсульта была выше у пациентов, первоначально получавших 80 мг аторвастатина. плацебо. Повышенный риск был отмечен, в частности, у пациентов с геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом в анамнезе во время включения в исследование. Для пациентов с геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом в анамнезе соотношение польза/риск 80 мг аторвастатина неопределенно и потенциальный риск возникновения геморрагического инсульта следует тщательно рассмотреть до начала лечения.

Со стороны скелетных мышц

Аторвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в редких случаях может влиять на скелетные мышцы и вызывать миалгию, миозит и миопатию, которые могут прогрессировать к рабдомиолизу, потенциально опасному для жизни состояния, характеризующемуся значительно повышенным уровнем креата. ) (> 10 раз от верхнего предела нормы), миогемоглобинемией и миоглобинурией, которые могут привести к развитию почечной недостаточности.

Со стороны нервной системы и органов зрения

В нескольких случаях сообщалось, что статины вызывают de novo или обостряют уже имеющуюся миастению гравис или глазную миастению (см. раздел «Побочные реакции»). Применение препарата Триномия® следует прекратить при усилении симптомов. Сообщалось о рецидивах, когда (повторно) вводили тот же или другой статин.

До начала лечения

Следует с осторожностью назначать аторвастатин пациентам со склонностью к развитию рабдомиолиза. Перед назначением статинов следует определить уровень УК в следующих ситуациях:

- нарушение функции почек;

- гипотиреоз;

- наследственные мышечные заболевания в личном или семейном анамнезе;

– мышечная токсичность на фоне применения статинов или фибратов в анамнезе;

- злоупотребление алкоголем и/или заболевание печени в анамнезе;

- у пациентов пожилого возраста (> 70 лет) необходимость таких измерений определяют, учитывая наличие факторов склонности к рабдомиолизу;

- ситуации, при которых возможно повышение концентрации лекарственного средства в плазме крови, например, вследствие взаимодействия с другими лекарственными средствами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») и в определенных популяциях, включая пациентов с генетических субпопуляций (см. См. раздел «Фармакокинетика»).

В таких ситуациях следует учесть риски лечения относительно ожидаемой пользы и проводить клинический мониторинг.

Если в начале лечения уровень УК значительно повышен (>5 раз от верхнего предела нормы), не следует начинать лечение.

Измерение креатинкиназы

Креатинкиназу (КК) не следует измерять после физических нагрузок или при наличии какой-либо вероятной альтернативной причины роста уровня КК, поскольку это затрудняет интерпретацию показателей. Если в начале лечения уровень УК значительно повышен (> 5 раз от верхнего предела нормы), необходимо в течение 5-7 дней провести его повторное измерение с целью подтверждения результатов.

В ходе лечения:

- пациентов следует проинформировать о необходимости немедленно сообщать о боли в мышцах, судорогах или слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой;

если такие симптомы возникают в период лечения с применением аторвастатина, необходимо измерить уровень УК. Если уровень оказывается значительно повышенным (>5 раз от верхнего предела нормы), следует прекратить лечение;

- если симптомы со стороны мышц тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт, следует рассмотреть возможность прекращения лечения даже на фоне роста уровня УК в 5 раз выше верхнего предела нормы;

- если симптомы исчезают, а уровень УК возвращается в норму, следует рассмотреть возможность повторного применения аторвастатина или приема альтернативного статина с проведением тщательного мониторинга;

- применение препарата Триномия® следует прекратить в случае клинически значимого роста уровня УК (> 10 раз от верхнего предела нормы) или диагностирования или появления подозрения на рабдомиолиз.

Во время или после применения статинов, включая аторвастатин, сообщалось о редких случаях иммунопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ). Клинически ИОНМ характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышением сывороточного уровня креатинкиназы, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами.

Совместное применение с другими лекарственными средствами

Риск рабдомиолиза возрастает при совместном применении аторвастатина с определенными лекарственными средствами, которые могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови (например, мощные ингибиторы CYP3A4 или транспортные белки (в частности циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавиркон, зол и ингибиторы протеазы ВИЧ, в том числе ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, даравир, типранавир/ритонавир и т.п.)). Риск развития миопатии также может возрастать при совместном применении гемфиброзила и других производных фиброевой кислоты, противовирусных препаратов для лечения гепатита С (ВГС) (боцепревира, телапревира, элвасвир/гразопревира), эритромицина, ниацина или эзетими. Если это возможно, вместо этих лекарственных средств следует назначить альтернативные препараты (не вступающие во взаимодействие).

В случае необходимости совместного использования этих лекарственных средств с аторвастатином следует тщательно взвесить пользу и риск такого лечения. Когда пациенты получают лекарственные средства, повышающие концентрацию аторвастатина в плазме крови, рекомендуется назначать более низкую максимальную дозу аторвастатина. Кроме того, при применении мощных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть более низкую начальную дозу аторвастатина и рекомендовать соответствующий клинический мониторинг состояния таких пациентов (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Препарат Триномия® нельзя применять одновременно с препаратами фузидовой кислоты системного действия или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Пациентам, которым применение фузидовой кислоты системного действия считается необходимым, лечение статинами следует приостановить на весь период применения фузидовой кислоты. Были зарегистрированы случаи (в том числе летальные) рабдомиолиза у пациентов, получавших комбинацию фузидовой кислоты и статинов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенту следует рекомендовать немедленно обратиться за помощью в случае возникновения каких-либо симптомов слабости, боли или болезненной чувствительности в мышцах.

Терапию статинами можно продлить через 7 дней после получения последней дозы фузидовой кислоты.

В исключительных обстоятельствах, когда требуется длительное применение фузидной кислоты системного действия, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость сопутствующего лечения препаратом Триномия® и фузидовой кислотой следует рассмотреть только в индивидуальном порядке и осуществлять под тщательным контролем. Интерстициальные заболевания легких

В исключительных случаях при применении статинов, особенно при длительной терапии, сообщалось о развитии интерстициальных заболеваний легких (см. раздел «Побочные реакции»), признаки которых могут включать одышку, непродуктивный кашель и ухудшение общего самочувствия (усталость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на развитие у пациента интерстициального заболевания легких следует прекратить терапию статинами.

Сахарный диабет

Некоторые данные свидетельствуют о том, что статины как класс повышают уровень глюкозы крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета могут обуславливать уровень гипергликемии, при котором необходимо лечение как при сахарном диабете. Однако снижение сосудистого риска вследствие применения статинов преобладает, поэтому последний не является основанием для прекращения лечения статинами. Следует проводить клинический и биохимический мониторинг состояния пациентов с риском развития сахарного диабета (уровень глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) согласно рекомендациям.

Ангионевротический отек

Сообщалось о развитии ангионевротического отека у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, включая рамиприл (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении ангионевротического отека следует прекратить применение препарата Триномия.® и назначить немедленную терапию. Пациент должен находиться под наблюдением в течение как минимум 12–24 часов или до полного исчезновения симптомов.

Сообщалось о развитии интестинального отека у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, включая рамиприл (см. раздел «Побочные реакции»). У этих пациентов возникала боль в животе (с тошнотой, рвотой или без таковых).

Совместное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска ангионевротического отека. Сакубитрил/валсартан не следует принимать раньше чем через 36 ч после последней дозы препарата Триномия.®. Препарат Триномия® не следует принимать раньше чем через 36 ч после последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Совместное применение ингибиторов АПФ с рацекадотрилом, ингибиторами мишени рапамицина млекопитающих (mTOR) (например сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) или вилдаглиптином может привести к повышению риска развития ангионевротического отека (например отека диых). См. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует соблюдать осторожность при применении рацекадотрила, ингибиторов mTOR (например, сиролимуса, эверолимуса, темсиролимуса) и вилдаглиптина пациентам, уже принимающим ингибиторы АПФ.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Имеются данные о том, что совместное применение ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (в том числе ОПН). Поэтому двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»).

Если двойная блокада считается абсолютно необходимой, эту терапию следует проводить только под наблюдением специалиста и при частом тщательном измерении показателей функции почек, электролитов и артериального давления.

Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II не следует одновременно применять пациентам с диабетической нефропатией.

Анафилактические реакции при десенсибилизации

Вероятность возникновения и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций, вызванных ядом насекомых и другими аллергенами, увеличиваются при ингибировании АПФ. Следует рассмотреть целесообразность временной приостановки лечения препаратом Триномия.® до проведения десенсибилизации.

Нейтропения/агранулоцитоз

Редко наблюдалось развитие нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии и сообщалось о развитии ингибирования деятельности костного мозга. Рекомендуется проводить мониторинг количества лейкоцитов. Более частый контроль следует проводить в начале лечения у пациентов с нарушением функции почек, сопутствующим коллагенозом (например красной волчанкой или склеродермой) и пациентов, принимающих другие лекарственные средства, которые могут повлиять на гематологический статус (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Кашель

При применении ингибиторов АПФ сообщалось о возникновении кашля. Обычно кашель носит непродуктивный, устойчивый характер и прекращается после отмены препарата. Кашель в результате лечения ингибитором АПФ необходимо учитывать при дифференциальной диагностике кашля.

Препарат Триномия® содержит лактозу. Поэтому его не следует назначать пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушение абсорбции глюкозы/галактозы.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободно от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективные методы контрацепции во время лечения (см. «Противопоказания»).

Беременность

Применение препарата Триномия® противопоказано во время беременности (см. раздел «Противопоказания»).

Применение ингибиторов АПФ не рекомендуется в течение первого триместра беременности (см. раздел «Особенности применения»). Применение ингибиторов АПФ противопоказано во втором и третьем триместрах беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Эпидемиологические данные относительно риска тератогенности после экспозиции ингибиторов АПФ в течение I триместра беременности не убедительны, однако небольшое повышение риска исключать нельзя. Если продолжение терапии ингибиторами АПФ не считается необходимым, пациенток, планирующих беременность, следует перевести на альтернативные антигипертензивные методы лечения, имеющие установленный профиль безопасности для применения во время беременности. При выявлении беременности лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и при необходимости начать альтернативную терапию.

Известно, что экспозиция антагонистов рецепторов ангиотензина II во втором и третьем триместрах беременности вызывает у человека фетотоксичность (снижение функции почек, олигогидрамниоз, задержка окостенения черепа) и неонатальную токсичность (почечная недостаточность, гипотензия, гиперкалиемия). Если экспозиция ингибиторов АПФ происходила со второго триместра беременности, рекомендуется проведение ультразвукового исследования почек и черепа. Следует тщательно наблюдать за состоянием новорожденных, матери которых принимали ингибиторы АПФ относительно возникновения гипотензии, олигурии и гиперкалиемии (см. также разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

В течение первого и второго триместра беременности ацетилсалициловую кислоту следует принимать только при необходимости.

Угнетение синтеза простагландинов может негативно повлиять на беременность и/или эмбриональное/внутриутробное развитие. Данные эпидемиологических исследований показывают повышенный риск смерти плода и сердечных пороков развития и гастрошизиса после применения ингибитора синтеза простагландинов на ранних сроках беременности. Предполагается, что риск возрастает в зависимости от дозировки и продолжительности лечения.

Предыдущий опыт применения суточных доз 50–150 мг ацетилсалициловой кислоты беременными женщинами во втором и третьем триместре не проявлял торможения родов, повышенной склонности к кровотечениям или преждевременному закрытию артериального протока.

Нет достаточного количества данных, которые могли бы подтвердить или опровергнуть связь применения ацетилсалициловой кислоты с повышенным риском выкидыша. Кроме того, нет данных, свидетельствующих о связи применения ацетилсалициловой кислоты с недостатками развития, хотя нельзя исключать повышенный риск гастрошизиса.

В метаанализе, включающем 6 когортных исследований, 1 контролируемое рандомизированное исследование и 15 исследований «случай-контроль» (Kozer et al, 2002), посвященных взаимосвязи между пороками развития и лечением ацетилсалициловой кислотой в течение первого триместра беременности, значительного увеличения риска пороков развития не выявлено (отношение шансов 1,33 ВШ ДИ 95%: 0,94–1,89). Важнейшее когортное исследование включало около 15000 беременных женщин, принимавших ацетилсалициловую кислоту в течение первого триместра беременности.

Исследование на животных продемонстрировало репродуктивную токсичность в отношении действующих веществ ацетилсалициловой кислоты, аторвастатина и рамиприла.

В случае если женщины планируют забеременеть или если беременные женщины в первом или втором триместре принимают ацетилсалициловую кислоту, продолжительность лечения должна быть как можно короче.

Во время третьего триместра беременности все ингибиторы синтеза простагландинов могут влиять на плод следующим образом:

- сердечно-легочная токсичность (с преждевременным закрытием артериального протока и легочной гипертензией);

- нарушение функции почек с возможным дальнейшим развитием почечной недостаточности с олигогидрамнионом.

В конце беременности мать и плод могут получить следующие последствия:

– возможность удлинения времени кровотечения, антиагрегантный эффект, который может возникнуть даже после очень низких доз;

- торможение сокращений матки, что может привести к задержке или продлению продолжительности родов.

Безопасность аторвастатина для беременных не установлена. Контролируемые клинические исследования применения аторвастатина с участием беременных женщин не проводили. Приходили единичные сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробной экспозиции ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.

Применение аторвастатина матерью может уменьшить у плода уровень мевалоната, являющегося прекурсором биосинтеза холестерина. Атеросклероз является хроническим процессом, и обычно прекращение применения липидоснижающих лекарственных средств в период беременности оказывает незначительное влияние на долгосрочный риск, связанный с первичной гиперхолестеринемией.

По этим причинам препарат Триномия® не следует применять беременным, а также женщинам, которые пытаются забеременеть или подозревают беременность. Следует прекратить применение препарата на весь срок беременности или пока не будет подтверждено его отсутствие (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Кормление грудью

Небольшое количество ацетилсалициловой кислоты и ее метаболитов проникает в грудное молоко. Неизвестно, проникают ли аторвастатин или его метаболиты в грудное молоко человека. У крыс концентрации аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови аналогичны концентрациям аторвастатина и его активным метаболитам в молоке. Кроме того, нет достаточной информации о применении рамиприла при кормлении грудью (см. раздел «Фармакокинетика»).

В связи с возможным развитием серьезных побочных реакций женщинам, принимающим препарат Триномия®, не следует кормить грудного ребенка. Применение препарата Триномия® противопоказано при кормлении грудью (см. раздел «Противопоказания»).

Фертильность

В исследованиях на животных аторвастатин не оказывал влияния на фертильность самцов или самок.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Ацетилсалициловая кислота и аторвастатин не влияют или оказывают незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

В связи с содержанием рамиприла некоторые побочные эффекты (например симптомы снижения АД, такие как головокружение) могут нарушать способность пациента к концентрации внимания и скорость реакции, что рискованно в тех ситуациях, когда эти качества имеют особо большое значение (например при управлении автотранспортом или другими механизмами). Это возможно, в частности, при переходе с лечения другими препаратами или при повышении дозы. Поэтому в течение нескольких часов после применения препарата Триномия.® не рекомендуется управлять автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Способ применения

Препарат Триномия®, капсулы твердые, предназначены для перорального применения.

Препарат следует принимать 1 раз в сутки, предпочтительно после еды.

Капсулу следует глотать целиком, запивая достаточным количеством жидкости. Капсулу нельзя разжевывать или измельчать. Капсулу нельзя открывать. Система укупорки капсулы обеспечивает сохранение фармакологических свойств активных веществ.

Во время лечения препаратом Триномия не рекомендуется употреблять грейпфрутовый сок.

Пациенты, у которых обеспечивается адекватный контроль при терапии ацетилсалициловой кислотой, аторвастатином и рамиприлом в эквивалентных терапевтических дозах, могут перейти на терапию препаратом Триномия.®, твердыми капсулами.

Начать лечение следует под наблюдением врача (см. раздел «Особенности применения»).

Для предотвращения возникновения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы поддерживающая доза рамиприла должна составлять 10 мг 1 раз в сутки.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Следует учитывать показатель клиренса креатинина при определении суточной дозы для пациентов с почечной недостаточностью (см. раздел «Фармакокинетика»):

- если клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин, максимальная суточная дозировка рамиприла должна составлять 10 мг;

- если клиренс креатинина 30-60 мл/мин, максимальная суточная доза рамиприла должна составлять 5 мг.

Препарат Триномия® противопоказано применять пациентам, находящимся на гемодиализе, и/или пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина)

Пациенты с печеночной недостаточностью

Следует с осторожностью применять препарат Триномия® пациентам с печеночной недостаточностью (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Необходимо проводить функциональные пробы печени перед началом и периодически во время лечения. Пациентам, у которых развиваются симптомы или признаки поражения печени, следует провести функциональные пробы печени. Необходимо наблюдать за состоянием пациентов, у которых было выявлено повышение уровней трансаминаз, пока отклонения не будут устранены. Если уровни трансаминаз в 3 раза превышают верхний предел нормы, следует отменить применение препарата Триномия.® (см. раздел «Побочные реакции»).

Кроме того, максимальная суточная доза рамиприла для этой категории пациентов должна составлять 2,5 мг и лечение следует начинать только под наблюдением врача.

Препарат Триномия® противопоказано применять пациентам с тяжелой или острой печеночной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты пожилого возраста

Из-за высокого риска развития побочных реакций следует с осторожностью начинать лечение пациентов пожилого возраста и очень слабых пациентов.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

Для пациентов, одновременно принимающих с аторвастатином противовирусные средства для лечения гепатита С, такие как элбасвир/гразопревир, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг/сут (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). ).

Дети.

Препарат Триномия® противопоказано применять детям и подросткам (до 18 лет) (см. раздел «Противопоказания»).

Передозировка

Ацетилсалициловая кислота

При хронической передозировке ацетилсалициловой кислотой наиболее характерными нарушениями со стороны ЦНС являются сонливость, головокружение, спутанность сознания или тошнота (салицилизм). Об острой интоксикации ацетилсалициловой кислотой свидетельствует выраженное изменение кислотно-щелочного баланса. Даже при приеме в пределах терапевтических доз частое дыхание приводит к развитию дыхательного алкалоза, компенсирующегося увеличением почечной экскреции гидрокарбоната для поддержания нормального уровня рН крови. При применении токсических доз компенсация уже не достаточна и уровень рН крови, а также концентрация гидрокарбоната снижаются. Парциальное давление углекислого газа (рСО2) в плазме крови периодически возможно в норме. Такое состояние – это метаболический ацидоз, хотя оно является комбинацией респираторного и метаболического ацидоза. Его приводят к угнетению дыхания в связи с приемом токсических доз; накопление кислоты, частично из-за ее пониженного выведения почками (серная и фосфорная кислота, а также салициловая кислота, молочная кислота, ацетоуксусная кислота и другие) и как результат тяжелых нарушений углеводного обмена. Кроме того, наблюдается электролитный дисбаланс и значительные потери калия.

Симптомы острой интоксикации

Кроме нарушения кислотно-щелочного баланса, обмена электролитов (например, потеря калия), гипогликемии, кожных сыпей и желудочно-кишечного кровотечения, проявляется ряд других симптомов, а именно гипервентиляция, шум в ушах, тошнота, рвота, расстройство зрения и слуха, головные боли , головокружение и дезориентация При значительной передозировке (более 400 мкг/мл) развиваются делирии, тремор, респираторный дистресс-синдром, потоотделение, обезвоживание, гипертермия и кома. В случае летальной интоксикации смерть обычно вызвана отсутствием функций дыхательного центра.

Лечение интоксикации

Лечение интоксикации, вызванной отравлением ацетилсалициловой кислотой, определяется степенью тяжести, стадией и клиническими симптомами интоксикации. Проводят общепринятые меры по уменьшению всасывания активного вещества, восстановлению водного и электролитного баланса, а также восстановлению регуляции температуры тела и дыхания. Наиболее характерны меры, ускоряющие выведение активного вещества и нормализующие кислотно-щелочной и электролитный баланс. Вместе с введением растворов бикарбоната натрия и калия хлорида также назначают диуретики. Уровень рН мочи должен быть щелочным для повышения степени ионизации салициловой кислоты, что снижает канальцевую реабсорбцию. Настоятельно рекомендуется проводить контроль биохимии крови (уровень рН, рСО2, бикарбоната, калия и т.п.). В тяжелых случаях проводят гемодиализ.

При подозрении на передозировку следует наблюдать за состоянием пациента в течение 24 часов, поскольку появление симптомов передозировки и салицилатов в плазме крови занимает несколько часов.

Аторвастатин

Специфического лечения передозировки аторвастатином нет. При передозировке пациента следует лечить симптоматически и, если это необходимо, проводить поддерживающие мероприятия. Следует провести функциональные пробы печени и мониторинг уровней КК в сыворотке крови. Из-за высокой степени связывания аторвастатина с белками плазмы крови не следует ожидать значительного усиления клиренса аторвастатина с помощью гемодиализа.

Рамиприл

Симптомы, связанные с передозировкой ингибиторами АПФ, могут включать в себя чрезмерное расширение периферических сосудов (с выраженной артериальной гипотензией, шоком), брадикардию, электролитный дисбаланс и почечную недостаточность. За состоянием пациента нужно установить тщательное наблюдение. Лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим. Поддерживающие меры включают первичную детоксикацию (промывание желудка, прием абсорбентов) и мероприятия по восстановлению гемодинамической стабильности, в частности, применение агонистов α1-адренорецепторов или ангиотензина II (ангиотензинамид). Рамиприлат, активный метаболит рамиприла, в незначительной степени удаляется из общего кровообращения путем гемодиализа.

Побочные реакции

Нежелательные эффекты по частоте возникновения классифицируют по следующим категориям: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до

Ацетилсалициловая кислота

Наиболее распространенными побочными реакциями, связанными с лечением ацетилсалициловой кислотой, являются реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Пептические язвы, желудочно-кишечные кровотечения нечасты (менее 1 случая на 100). Перфорация желудочно-кишечного тракта возникает очень редко (менее 1 случая 10 000). Следует немедленно сообщить врачу в случае стула черного цвета или рвоты с кровью (признаки сильного желудочного кровотечения).

Со стороны кровеносной и лимфатической систем

Редко сообщалось о сильных кровотечениях, которые в некоторых случаях могут быть опасными для жизни, например кровоизлияние в мозг, особенно у пациентов с неконтролируемой гипертензией и/или при совместной терапии антикоагулянтами.

Наблюдались следующие виды кровотечений с возможным продлением времени свертывания крови: носовые, кожные кровотечения, кровотечения десен, кровотечения урогенитального тракта (см. раздел «Особенности применения»). Этот эффект может занять от 4 до 8 дней после приема.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: нарушения желудочно-кишечного тракта, такие как изжога, тошнота, рвота, боль в желудке и диарея.

Незначительная кровопотеря в желудочно-кишечном тракте (микрокровотечение).

Нечасто: образование язв в желудочно-кишечном тракте; желудочно-кишечные кровотечения; железодефицитная анемия вследствие скрытой кровопотери в желудочно-кишечном тракте после длительного приема.

Очень редко: перфорация желудочно-кишечной язвы. Следует немедленно сообщить врачу в случае стула черного цвета или рвоты с кровью (признаки сильного желудочного кровотечения).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Часто: пароксизмальный бронхоспазм, сильная одышка, ринит, заложенность носа.

Неизвестно (могут быть симптомами передозировки. См. раздел «Передозировка»): головная боль, головокружение, нарушение слуха или шум в ушах (тинитус) и спутанность сознания.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Нечасто: кожные реакции.

Очень редко: полиформная эритема.

Со стороны иммунной системы

Редко: реакции гиперчувствительности кожи, дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы, особенно у пациентов с астмой (с такими возможными симптомами: снижение АД, одышка, ринит, заложенность носа, анафилактический шок, отек Квинке).

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень редко повышение показателей функциональных проб печени.

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Очень редко: нарушение функции почек.

Метаболизм и нарушение питания

Очень редко: гипогликемия. Ацетилсалициловая кислота в низких дозах снижает выведение мочевой кислоты. У восприимчивых пациентов это может вызвать приступы подагры.

Аторвастатин

Миалгия (боль в мышцах, мышечные спазмы, отеки суставов) является общим побочным эффектом при лечении статинами. Миопатия и рабдомиолиз встречаются редко (менее 1 случая 1000). Мониторинг УК следует рассматривать как часть оценки состояния пациентов с существенно повышенным уровнем УК на начальном уровне (в 5 раз выше нижнего предела нормы).

В базе данных плацебо-контролируемого клинического исследования аторвастатина с участием 16066 пациентов (8755 принимали аторвастатин, 7311 – плацебо), которые лечились в среднем в течение 53 недель, 5,2% пациентов, принимавших аторвастатин, прекратили лечение из-за развития побочных реакций. % пациентов плацебогруппы.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, сообщалось о повышении уровня трансаминаз сыворотки крови у пациентов, принимавших аторвастатин. Эти изменения были преимущественно легкими, кратковременными и не требовали прекращения лечения. Клинически значимое повышение уровня трансаминаз сыворотки (в 3 раза выше верхней границы нормы) возникало у 0,8% пациентов, принимавших аторвастатин. Такое повышение было дозозависимым и обратимым для всех пациентов.

Повышение уровня креатинкиназы (КК) более чем в 3 раза за предел нормы обычно наблюдалось у 2,5% пациентов, принимавших аторвастатин, как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы во время клинических исследований. Уровень, в 10 раз превышающий верхнюю границу нормы, наблюдался у 0,4% пациентов, получавших аторвастатин (см. раздел «Особенности применения»).

При применении некоторых статинов сообщалось о развитии следующих побочных реакций:

- половая дисфункция;

- депрессия;

- исключительные случаи интерстициального заболевания легких, особенно при длительной терапии (см. раздел «Особенности применения»);

- сахарный диабет: частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе)

Со стороны кровеносной и лимфатической системы

Редко: тромбоцитопения.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: диспепсия, тошнота, диарея; запор; метеоризм.

Нечасто: боли в верхней и нижней части живота, отрыжка, панкреатит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Часто фаринголарингеальная боль, эпистаксис.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто назофарингит.

Со стороны нервной системы

Часто: головные боли.

Нечасто: головокружение, парестезия, дисгевзия, гипостезия, амнезия.

Редко: периферическая нейропатия.

Неизвестно: миастения.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Нечасто: крапивница, сыпь, зуд, алопеция.

Редко: ангионевротический отек, буллезный дерматит, включая мультиформную эритему, синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны иммунной системы

Часто аллергические реакции.

Очень редко: анафилаксия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто: гепатит.

Редко: холестаз.

Очень редко: печеночная недостаточность.

Метаболизм и нарушение питания

Часто гипергликемия.

Нечасто: гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия.

Со стороны психики

Нечасто: кошмарные сновидения, бессонница.

Со стороны органов зрения

Нечасто: затуманивание зрения.

Редко: нарушение зрения.

Неизвестно: глазная миастения.

Со стороны органов слуха

Нечасто: шум в ушах.

Очень редко: потеря слуха.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Часто: миалгия, мышечные спазмы; боли в конечностях, отек суставов, боли в спине; артралгия.

Нечасто: боли в шее, мышечная усталость.

Редко: миопатия, миозит, рабдомиолиз, разрыв мышц, тендинопатия (иногда осложненная разрывом сухожилия).

Очень редко: волчаночный синдром.

Неизвестно: иммунопосредованная некротизирующая миопатия (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Очень редко: гинекомастия.

Общие расстройства и реакции в месте применения

Нечасто: боли в груди, утомляемость; пирексия; недомогание, периферические отеки; астения.

Лабораторные показатели

Часто отклонение функциональных проб печени, повышение уровня креатинкиназы в крови.

Нечасто наличие лейкоцитов в моче.

Рамиприл

Известными побочными эффектами терапии рамиприлом являются постоянный сухой кашель и реакции, связанные с артериальной гипотензией. Нечасто (менее 1 случая на 100) побочные эффекты, связанные с терапией рамиприлом, включали ангионевротический отек, нарушение функции почек и печени. Нейтропения, агранулоцитоз возникают редко (менее 1 случая на 1000).

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: диспепсия, тошнота, диарея; рвота; расстройства пищеварения; ощущение дискомфорта в животе; желудочно-кишечное воспаление.

Нечасто: запор; панкреатит (в исключительных случаях при применении ингибиторов АПФ сообщалось о летальных исходах), увеличении уровня ферментов поджелудочной железы, ангионевротический отек тонкого кишечника, боли в верхней части живота, включая гастрит, сухость во рту.

Редко: глоссит.

Неизвестно: афтозный стоматит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Часто: непродуктивный раздражающий кашель, бронхит, синусит, одышка.

Нечасто: бронхоспазм, включая обострение астмы, заложенность носа.

Со стороны нервной системы

Часто: головная боль; головокружение.

Нечасто: вертиго, агевзия; парестезия, дисгевзия.

Редко: тремор, нарушение равновесия.

Неизвестно: ишемия головного мозга, включая ишемический инсульт и транзиторную ишемическую атаку, нарушение психомоторных навыков, чувство жжения, паросмия.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Часто: сыпь, в частности макуло-папулезная.

Нечасто: ангионевротический отек; в исключительных случаях в результате обструкции дыхательных путей наблюдались летальные исходы; зуд, гипергидроз.

Редко: эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис.

Очень редко: реакция светочувствительности.

Неизвестно: полиформная эритема; токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса – Джонсона; пузырчатка, псориаз с осложнениями, псориазоформный дерматит, пемфигоидная или лихеноидная экзантема или энантема, алопеция.

Со стороны иммунной системы

Неизвестно: анафилактические или анафилактоидные реакции, повышение уровня антинуклеарных антител.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто: рост количества печеночных ферментов и/или конъюгированного билирубина.

Редко: холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярные нарушения.

Неизвестно: острая печеночная недостаточность, холестатический или цитолитический гепатит (в исключительных случаях отмечали летальные исходы).

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Нечасто: нарушения со стороны почек, в том числе ОПН, увеличение продукции мочи, усиление имеющейся протеинурии, увеличение уровня мочевины в крови, увеличение уровня креатинина в крови.

Метаболизм и нарушение питания

Часто повышение уровня калия в крови.

Нечасто: анорексия; снижение аппетита.

Неизвестно: понижение уровня натрия в крови.

Со стороны психики

Нечасто: депрессивное настроение, тревожность, нервозность, неугомонность, нарушение сна, включая бессонницу.

Редко: состояние спутанного сознания.

Неизвестно: нарушение внимания.

Со стороны органов зрения

Нечасто: затуманивание зрения, нарушение зрения.

Редко: конъюнктивит.

Со стороны органов слуха

Редко: шум в ушах, нарушение слуха.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Часто миалгия, мышечные спазмы.

Нечасто: артралгия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Нечасто: временная эректильная импотенция, уменьшение либидо.

Неизвестно: гинекомастия.

Общие расстройства и реакции в месте применения

Часто: боль в груди, утомляемость.

Нечасто: пирексия.

Редко: астения.

Со стороны сердечной системы

Нечасто: ишемия миокарда, включая стенокардию или инфаркт миокарда, тахикардия, аритмия, учащенное сердцебиение, периферический отек.

Со стороны сосудистой системы

Часто: артериальная гипотензия, ортостатическое снижение АД, обморок.

Нечасто гиперемия.

Редко: васкулярный стеноз, гипоперфузия, васкулит.

Неизвестно: синдром Рейно.

Сообщения о нежелательных побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 7 капсул в блистере; по 4 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Феррер Интернациональ, С.А., Испания/Ferrer Internacional, S.A., Spain.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

Джоан Бускалла, 1-9, САНТ-КУГАТ-ДЕЛЬ-ВАЛЛЕС, 08173 Барселона, Іспанія / Joan Buscalla, 1-9, SANT CUGAT DEL VALLES, 08173 Barcelona, Spain.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины