ДЕПАКИН®

Состав

Действующее вещество вальпроат натрия;

1 мл сиропа содержит вальпроат натрия 57,64 мг;

Другие составляющие метилпарабен (Е 218), пропилпарабен (Е 216), сахароза, сорбита кристаллизующийся раствор (Е 420), глицерин, искусственная вкусовая добавка вишня, кислота хлористоводородная концентрированная или натрия гидроксид, вода очищенная

Лекарственная форма

Сироп

Основные физико-химические свойства прозрачная сироповидная жидкость бледно-желтого цвета с запахом вишни

Фармакотерапевтическая группа

Противоэпилептические препараты Код ATX N03A G01

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Фармакологическая активность вальпроата ориентирована в большей степени на центральную нервную систему Он обладает противосудорожными свойствами по широкому спектру судорог у животных и эпилепсии у людей

В экспериментальных и клинических исследованиях выявлено два механизма антиконвульсивного действия вальпроата

Первый – прямой фармакологический эффект, зависящий от концентрации вальпроата в плазме крови и тканях головного мозга

Второй – косвенный – возможно, связан с остающимися в головном мозге метаболитами вальпроата, либо с модификациями нейромедиаторов, либо с прямым действием на мембрану

Наиболее вероятна гипотеза, что после введения вальпроата повышается уровень гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК)

Вальпроат сокращает время промежуточной фазы сна и одновременно удлиняет фазу медленного сна

Фармакокинетика

В различных фармакокинетических исследованиях вальпроата было показано, что биодоступность в крови при пероральном применении близка к 100% Объем распределения преимущественно ограничен кровью и внеклеточными жидкостями, подвергающимися быстрому обмену Вальпроат проникает в цереброспинальную жидкость и ткани головного мозга Вальпроат проникает через плацентарный барьер как у животных, так и у человека (см Применение в период беременности или кормления грудью); у животных вальпроат проникает через плацентарный барьер в таком же количестве, как и у человека В нескольких публикациях оценивалась концентрация вальпроата в пуповинной крови новорожденных во время родов у женщин концентрация вальпроата в сыворотке пуповинной крови была одинаковой или несколько превышала таковую в сыворотке крови матери Период полувыведения составляет 15– 17 часов Минимальная концентрация вальпроата в сыворотке крови, необходимая для терапевтического эффекта, обычно составляет 40-50 мг/л; терапевтическая эффективность проявляется в широком диапазоне концентраций от 40 до 100 мг/л В случае необходимости достижения более высокой концентрации следует учесть ожидаемую пользу и вероятность развития побочных эффектов, особенно дозозависимых При концентрации вальпроата выше 150 мг/л следует снизить дозу препарата Равновесная концентрация в плазме крови достигается через 3-4 суток Вальпроат в значительной степени связывается с белками плазмы крови Связывание с белками плазмы зависит от дозы и насыщается Основным путем метаболизма вальпроата является глюкуронирование (приблизительно 40%), которое происходит преимущественно с участием ферментов UGT1A6, UGT1A9 и UGT2B7 Вальпроат выводится главным образом с мочой после метаболизма путем конъюгации с глюкуроновой кислотой и бета-окисления Молекула вальпроата подвергается диализу, но гемодиализ эффективен только в отношении свободной фракции вальпроата в крови (около 10%) Вальпроат не индуцирует ферменты метаболической системы цитохрома Р450; поэтому, в отличие от большинства других противоэпилептических препаратов, он не ускоряет ни свою собственную деградацию, ни деградацию других веществ, таких как эстроген-прогестагенные средства и пероральные антикоагулянты

Доклинические данные по безопасности

Исследования на животных показали, что влияние вальпроата in utero приводит к физическим и функциональным нарушениям в слуховой системе крыс и мышей

In vitro вальпроат не оказывал мутагенного влияния на бактерии или образцы лимфомы мышей и не вызывал активности восстановления ДНК в первичной культуре гепатоцитов крыс Однако in vivo были получены противоречивые результаты при тератогенных дозировках в зависимости от пути введения После перорального введения, являющегося предпочтительным способом применения у людей, вальпроат не вызывал аберраций хромосом в костном мозге крыс или преобладающих летальных эффектов у мышей Внутрибрюшная инъекция вальпроата увеличивала разрывы цепей ДНК и хромосомные аберрации у грызунов Кроме того, в опубликованных исследованиях сообщалось об увеличении обмена сестринскими хроматидами у пациентов с эпилепсией, подвергшихся влиянию вальпроата, по сравнению со здоровыми субъектами, не получавшими такого лечения Однако были противоречивые результаты при сравнении данных, полученных у пациентов с эпилепсией, проходивших лечение вальпроатом, с данными пациентов с эпилепсией, не получавших лечение Клиническое значение этих выводов относительно ДНК/хромосом неизвестно

Доклинические данные традиционных исследований канцерогенности не представляют особого риска для человека

Репродуктивная токсичность

Вальпроат вызывал тератогенные эффекты (пороки развития нескольких систем органов) у мышей, крыс и кроликов

Сообщалось о нарушении поведения у потомства мышей и крыс в первом поколении после внутриутробного воздействия У мышей также наблюдались определенные поведенческие изменения во 2-м и 3-м поколениях, хотя и менее выражены в 3-м поколении после острого внутриутробного воздействия на первое поколение тератогенными дозами вальпроата Основные механизмы и клиническая значимость этих результатов неизвестны

Показания

Взрослые и дети В виде монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами для

- лечение генерализованной эпилепсии при таких типах приступов клонические, тонические, тонико-клонические, абсансы, миоклонические, атонические и синдром Леннокса-Гасто;

- лечение фокальной эпилепсии фокальные приступы с вторичной генерализацией или без нее

Дети Профилактика повторных приступов после одного или более приступов осложненных фебрильным судорог, когда прерывистая профилактика бензодиазепинами неэффективна

Противопоказания

Беременность, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны или плохо переносятся (см разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»)

Вальпроат противопоказан женщинам репродуктивного возраста, для которых не выполнены условия Программы предотвращения беременности (см разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»)

Повышенная чувствительность к вальпроату, соли вальпроевой кислоты, вальпромиду или любому компоненту препарата в анамнезе

Острый гепатит и хронический гепатит Тяжелый гепатит в анамнезе пациента или его родственников, особенно если он вызван лекарственными препаратами

Печеночная порфирия

Вальпроат противопоказан пациентам с известными митохондриальными расстройствами, вызванными мутациями в гене, кодирующим митохондриальный фермент полимеразу гамма, например с синдромом Альперса–Гуттенлохера, детям до двух лет, у которых подозревается наличие расстройства, связанного с полем Особенности применения»)

Недостаточность ферментов цикла мочевины (см «Особенности применения»)

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Противопоказаны комбинации

Зверобой Риск понижения плазменных концентраций и уменьшения эффективности антиконвульсанта

Нерекомендованные композиции

Ламотриджин Повышенный риск серьезных кожных реакций (токсический эпидермальный некролиз)

Кроме того, возможно увеличение плазменных концентраций ламотриджина (снижение его печеночного метаболизма вальпроатом натрия)

Если нельзя избежать одновременного применения этих препаратов, следует осуществлять тщательный клинический контроль состояния пациента

Пенемы Риск развития судорог из-за быстрого снижения плазменных концентраций вальпроевой кислоты, которые могут достичь уровней, ниже порога обнаружения

Комбинации, требующие особых оговорок при применении

Ацетазоламид Усиление гипераммониемии с повышением риска развития энцефалопатии Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей

Азтреонам Риск возникновения судорог из-за снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови Необходимо клиническое наблюдение за состоянием больного, определение концентраций препаратов в плазме крови и возможно коррекция дозы противосудорожного препарата во время лечения антибактериальным препаратом и после его отмены

Карбамазепин Увеличение плазменных концентраций активного метаболита карбамазепина с признаками передозировки Кроме того, снижение плазменных концентраций вальпроевой кислоты из-за усиления ее печеночного метаболизма карбамазепином Показан клинический надзор, определение концентраций препарата в плазме крови и корректировка дозы обоих антиконвульсантов

Фелбомат Увеличение концентраций вальпроевой кислоты в сыворотке крови с риском передозировки

На фоне терапии фелбаматом и после его отмены показан клинический надзор, контроль лабораторных показателей и возможно корректировка дозы вальпроата

Эстрогенсодержащие препараты, в том числе эстрогенсодержащие гормональные контрацептивы Эстрогены являются индукторами изоформ УДФ-глюкуронилтрансферазы (УГТ), которые участвуют в глюкуронировании вальпроата и могут увеличивать клиренс вальпроата, что, как считается, в свою очередь приводит к снижению концентраций вальпроата в сыворотке крови и потенциально может снизить эффективность вальпроата особенности применения) Следует рассмотреть возможность мониторирования уровней вальпроата в сыворотке крови Напротив, вальпроат не влечет за собой индукции ферментов; как следствие, вальпроат не снижает эффективность эстроген-прогестагенных гормональных контрацептивов у женщин

Нимодипин (перорально и, как экстраполяция, парентерально) Риск увеличения концентраций нимодипина в плазме крови на 50% Учитывая это, необходимо снизить дозу нимодипина пациентам с артериальной гипертензией

Фенобарбитал и, как экстраполяция, примидон Усиление гипераммониемии с повышением риска энцефалопатии Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей

Фенитоин и, как экстраполяция, фосфенитоин Усиление гипераммониемии с повышением риска энцефалопатии Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей

Пропофол Возможно увеличение уровня пропофола в крови При одновременном применении с вальпроатом следует рассмотреть целесообразность понижения дозы пропофола

Рифампицин Риск развития судорог из-за усиления печеночного метаболизма вальпроата На фоне терапии рифампицином и после его отмены показан клинический надзор, контроль лабораторных показателей и, возможно, корректировка дозы антиконвульсанта

Руфинамид Возможно увеличение концентраций руфинамида, особенно у детей с массой тела менее 30 кг Для детей, масса тела менее 30 кг, после титрования общая доза не должна превышать 600 мг/сут

Топирамат Увеличение гипераммониемии и увеличение риска развития энцефалопатии Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей

Зидовудин Риск увеличения побочных реакций на зидовудин, особенно гематологических, из-за снижения его метаболизма вальпроевой кислотой Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей В течение первых двух месяцев комбинированного лечения необходимо проводить общий анализ крови относительно анемии

Зонизамид Усиление гипераммониемии с повышением риска развития энцефалопатии Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей

Другие виды взаимодействия

Литий ^{Депакин} не влияет на уровень лития в сыворотке крови

Особенности применения

Программа предотвращения беременности

Из-за высокого тератогенного потенциала и высокого риска врожденных пороков развития и нарушений развития нервной системы у младенцев (см раздел «подвергавшихся внутриутробному воздействию вальпроата, препарат Депакин ^Ò не следует применять детям женского пола и женщинам репродуктивного возраста, за исключением случаев, когда другие методы Если лечение другими препаратами невозможно, вальпроат назначается в соответствии с требованиями Программы предотвращения беременности (см раздел «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»)

Препарат ^{Депакин} противопоказан в следующих ситуациях

• Во время беременности, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны или плохо переносятся (см разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»)

• Женщинам репродуктивного возраста, для которых не выполнены условия Программы предотвращения беременности (см разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»)

Условия программы предотвращения беременности

Врач, назначающий препарат, имеет

• каждый раз оценивать индивидуальные обстоятельства, привлекать пациентку к обсуждению, гарантировать ее привлечение, обсуждать варианты лечения и обеспечить понимание рисков и мер, необходимых для минимизации рисков;

• оценивать возможность наступления беременности у всех пациенток;

• убедиться, что пациентка поняла и знает о рисках врожденных пороков развития и нарушений развития нервной системы, в частности значимость этих рисков для детей, подвергшихся внутриутробному влиянию вальпроата;

• убедиться, что пациентка понимает необходимость проведения анализа на беременность перед началом лечения и в случае необходимости в течение лечения;

• посоветовать пациентке использовать методы контрацепции и проверить способность пациентки соблюдать непрерывное применение эффективных средств контрацепции (дополнительная информация приведена в подразделе «Контрацепция» этой выделенной рамкой оговорки) на протяжении всего курса лечения вальпроатом;

• убедиться, что пациентка понимает необходимость регулярного (по крайней мере, ежегодного) пересмотра лечения специалистом, имеющим опыт лечения эпилепсии;

• убедиться, что пациентка понимает необходимость обращения к врачу, если она планирует беременность, для своевременного обсуждения этого вопроса и перехода на альтернативные методы лечения перед оплодотворением и до прекращения использования методов контрацепции;

• убедиться, что пациентка понимает необходимость срочного обращения к врачу в случае наступления беременности

• издать Информационный буклет для пациента;

• убедиться, что пациентка поняла опасность и необходимые меры предосторожности, связанные с использованием вальпроата (Форма ежегодного информирования о рисках)

Эти условия также касаются женщин, которые пока не сексуально активны, за исключением тех случаев, когда, по мнению врача, существуют убедительные основания утверждать об отсутствии риска во время беременности

Дети женского пола

• Врач, назначающий препарат, должен убедиться в том, что родители/опекуны детей женского пола понимают необходимость обратиться к специалисту сразу же после того, как у ребенка женского пола, принимающего вальпроат, появятся менструации

• Врач, назначающий препарат, должен убедиться в том, что родители/опекуны детей женского пола получили исчерпывающую информацию о рисках врожденных пороков развития и нарушениях развития нервной системы, в том числе степень этих рисков для детей, подвергавшихся влиянию вальпроата во время своего внутриутробного развития

• У пациенток, у которых уже начались менструации, врач, назначающий препарат, должен ежегодно выполнять переоценку необходимости лечения вальпроатом и рассматривать возможность назначения альтернативных средств лечения Если вальпроат является единственным приемлемым средством лечения, следует обсудить необходимость использования эффективных методов контрацепции и все остальные условия программы предотвращения беременности Специалист должен принять все возможные меры, чтобы перевести детей женского пола на альтернативные средства лечения до достижения ими периода полового созревания или взрослого возраста

Анализ беременности Перед началом терапии вальпроатом следует исключить беременность Лечение вальпроатом нельзя начинать женщинам репродуктивного возраста, у которых не был получен отрицательный результат анализа на беременность с использованием плазмы крови с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл, одобренного медицинским работником, чтобы исключить непредвиденное применение препарата во время беременности Этот анализ на беременность необходимо повторять через регулярные интервалы времени в течение лечения

Контрацепция Женщины репродуктивного возраста, которым назначается вальпроат, должны использовать эффективные методы контрацепции на протяжении всего периода лечения вальпроатом Этим пациенткам необходимо предоставить исчерпывающую информацию по предотвращению беременности и направить их для консультации по контрацепции, если они не используют эффективные методы контрацепции Следует использовать по крайней мере одно эффективное средство контрацепции (желательно независимую от пользователя форму, такую как внутриматочное устройство или имплант) или два взаимодополняющих средства контрацепции, одно из которых должно быть барьерным При выборе метода контрацепции в каждом случае необходимо оценить индивидуальные обстоятельства с привлечением пациентки к обсуждению, чтобы обеспечить ее активное участие и соблюдение избранных мер Даже если у пациентки отмечается аменорея, она должна выполнять все рекомендации по эффективной контрацепции

Эстрогенсодержащие препараты Одновременное применение вальпроата с препаратами, содержащими эстрогены, в том числе с эстрогенсодержащими гормональными контрацептивами, может снизить эффективность вальпроата (см раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») Врачи, назначающие этот препарат, должны осуществлять контроль клинического ответа (контроль судорог) в начале применения эстрогенсодержащих средств или в случае их отмены Напротив, вальпроат не снижает эффективность гормональных контрацептивов

Ежегодный пересмотр лечения специалистом Специалист должен ежегодно переоценивать, является ли вальпроат наиболее приемлемым средством лечения для этой пациентки Специалист должен обсуждать Форму ежегодного информирования о рисках в начале лечения и во время каждого ежегодного пересмотра лечения и убедиться в том, что пациент понимает приведенную в ней информацию Форма ежегодного информирования о рисках должна быть должным образом заполнена и подписана врачом, назначаемым препаратом, и пациенткой (или ее законным представителем)

Планирование беременности Если женщина планирует забеременеть, специалист, опытный в ведении эпилепсии, должен провести переоценку лечения вальпроатом и рассмотреть возможность применения альтернативных средств лечения Необходимо принять все возможные меры, чтобы перевести пациентку на приемлемые альтернативные средства лечения до зачатия ребенка и до прекращения применения методов контрацепции (см раздел «Применение в период беременности или кормления грудью») Если такой перевод невозможен, необходимо предоставить дополнительные консультации по рискам, связанным с вальпроатом, для нерожденного ребенка, чтобы обеспечить женщину надлежащей информацией для принятия информированного решения о планировании семьи

Беременность Если женщина, принимающая вальпроат, забеременеет, ее необходимо немедленно направить специалисту для переоценки лечения вальпроатом и рассмотрения возможности применения альтернативных средств лечения Беременных пациенток, получавших вальпроат во время беременности, и их партнеров следует направить специалисту с опытом в тератологии для проведения оценки и консультирования по лечению препаратом во время беременности (см раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»)

Провизор должен убедиться, что

• при каждом отпуске вальпроата пациентке предоставляется карточка пациента и понимает приведенную в ней информацию;

• пациенткам рекомендуется не прекращать прием вальпроата и немедленно обратиться к специалисту при запланированной или подозреваемой беременности

Учебные материалы Для помощи медицинским работникам и пациентам по избежанию применения вальпроата во время беременности владелец регистрационного удостоверения предоставляет учебные материалы для обращения дополнительного внимания на предостережения относительно тератогенности (способности вызывать врожденные пороки развития) и фетотоксичности (способности вызвать нарушения развития нервной системы) вальпроата и для ознакомления с инструкциями по применению вальпроата женщинам репродуктивного возраста и с подробной информацией о требованиях Программы предотвращения беременности Информационный буклет для пациента и карточка пациента должны быть выданы всем женщинам репродуктивного возраста, применяющим вальпроат

Необходимо использовать и правильно заполнять и подписывать Форму ежегодного информирования о рисках на момент начала лечения и при каждом ежегодном пересмотре лечения вальпроатом специалистом и пациенткой (или ее законным представителем)

Ужесточение судорог Как и при применении любых противоэпилептических средств, прием вальпроата вместо улучшения состояния может приводить к обратимому усилению частоты и тяжести судорог (в том числе эпилептического статуса) или к появлению нового типа судорог Пациентам необходимо рекомендовать немедленно обратиться к врачу в случае усиления судорог (см раздел «Побочные реакции»)

Эти судороги необходимо дифференцировать с теми, что могут наблюдаться в результате фармакокинетического взаимодействия (см раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), токсичность (поражение печени или энцефалопатия, см разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции») или передозировка

Поскольку это лекарственное средство метаболизируется к вальпроевой кислоте, его нельзя комбинировать с другими лекарственными средствами, подвергающимися такой же трансформации, во избежание передозировки вальпроевой кислоты (например с вальпроатом семинатрия, вальпромидом)

Заболевание печени

Условия возникновения Отмечены исключительные случаи поражения печени с тяжелыми, а иногда и летальными клиническими последствиями Наивысший риск наблюдается у младенцев и детей младше 3 лет с тяжелой эпилепсией, в частности, это касается детей с поражением головного мозга, умственной отсталостью и/или генетически обусловленными метаболическими или дегенеративными заболеваниями

У детей от 3 лет этот риск значительно снижается и постепенно уменьшается с возрастом

В большинстве случаев такое поражение печени отмечалось в течение первых 6 месяцев лечения, обычно в течение 2-12 недель, и чаще - при комплексной противоэпилептической терапии

Признаки, на которые следует обратить внимание Ранний диагноз основан на клинической картине В частности, следует учитывать симптомы, которые могут предшествовать желтухе, особенно у пациентов группы риска (см выше «Условия возникновения»)

- неспецифические симптомы, обычно появляющиеся внезапно, например астения, анорексия, летаргия, сонливость, иногда связанные с повторными случаями рвоты и боли в животе;

- у пациентов с эпилепсией – рецидив эпилептических приступов, несмотря на надлежащее соблюдение рекомендаций по терапии

Пациента (или его родных, если пациент – ребенок) следует проинформировать о необходимости немедленно обратиться за помощью при появлении таких симптомов Необходимо немедленно обследовать пациента, включая проведение клинических исследований и лабораторных исследований функции печени

Выявление Исследование функции печени следует провести до начала терапии, затем регулярно в течение первых 6 месяцев лечения, особенно у пациентов группы повышенного риска Следует отметить, что на фоне применения препарата, как и при применении большинства противоэпилептических препаратов, может возникать умеренное, транзиторное и изолированное повышение уровней трансаминаз без клинических признаков, особенно в начале терапии В таком случае рекомендуется проделать более развернутое лабораторное исследование (в частности, с определением протромбинового времени), пересмотреть при необходимости дозировку препарата и повторять анализы с учетом динамики показателей Кроме обычных исследований, наиболее информативными являются исследования, отражающие синтез белка, особенно протромбиновое время При подтверждении патологически низкого уровня протромбинового времени, особенно в связи с другими биологическими патологическими показателями (значительное снижение уровней фибриногена и факторов коагуляции, повышение уровня билирубина и печеночных ферментов), необходимо немедленно прекратить терапию препаратом ^{Депакин} В качестве меры предосторожности и при одновременной терапии салицилатами следует также прекратить их применение, поскольку они имеют такой же метаболический путь

Панкреатит Очень редко наблюдались случаи панкреатита, иногда с летальным исходом Он может возникать вне зависимости от возраста пациента и продолжительности лечения, особенно высок этот риск у детей раннего возраста Панкреатит с неблагоприятным клиническим следствием, как правило, наблюдается у детей младшего возраста или у пациентов с тяжелой эпилепсией, поражением головного мозга или у получающих политерапию противоэпилептическими препаратами

Если панкреатит развивается на фоне печеночной недостаточности, риск возникновения летальных исходов значительно возрастает

В случае возникновения острой боли в животе или желудочно-кишечных симптомов, как тошнота, рвота и/или отсутствие аппетита, следует взвесить диагноз панкреатита и пациентам с повышенными уровнями ферментов поджелудочной железы необходимо отменить препарат и принять необходимые меры альтернативной терапии

Детям младше 3 лет препарат ^{Депакин} следует применять только как монотерапию Пациентам этой возрастной группы терапию следует начинать только после сравнения клинических преимуществ и риска поражения печени или развития панкреатита

Рекомендуется выполнять анализы крови (развернутый общий анализ крови с определением содержания тромбоцитов, оценка времени кровотечения и показателей свертывания крови) до назначения препарата, затем через 15 дней и при завершении лечения, а также перед проведением каких-либо хирургических вмешательств и в случае возникновения гематом или спонтанных кровотечений (см раздел «Побочные реакции»)

Следует избегать одновременного назначения детям производных салицилатов в связи с риском гепатотоксичности и риском кровотечений

У пациентов с почечной недостаточностью следует учитывать повышенную концентрацию вальпроевой кислоты в кровообращении и соответствующим образом снижать дозу препарата

Это лекарственное средство противопоказано применению пациентам с недостаточностью ферментов цикла мочевины У таких пациентов было описано несколько случаев гипераммониемии со ступором или запятой (см раздел «Противопоказания»)

Детям, в анамнезе которых печеночные и желудочно-кишечные расстройства невыясненного происхождения (отсутствие аппетита, рвота, острые эпизоды цитолиза), эпизоды летаргии или комы, задержка умственного развития или в семейном анамнезе которых отмечаются случаи смерти новорожденного или не -какой терапии вальпроатом необходимо провести анализы с оценкой метаболических показателей и особенно тесты по оценке содержания аммиака в крови натощак и после приема пищи

Хотя известно, что это лекарственное средство обуславливает иммунологические расстройства только в исключительных случаях, пациентам с системной красной волчанкой следует взвесить соотношение польза/риск

В начале лечения следует проинформировать пациента о риске увеличения массы тела, и для сведения этого эффекта к минимуму необходимо принять соответствующие меры

Суицидальные мысли и поведение Сообщалось о случаях возникновения суицидальных мыслей и поведения у пациентов, лечившихся противоэпилептическими препаратами по нескольким показаниям Метаанализ данных, полученных в ходе рандомизированных плацебоконтролированных исследований противоэпилептических препаратов, также показал небольшое увеличение риска появления суицидальных мыслей и поведения Механизм этого эффекта неизвестен, и доступные на сегодняшний день данные не позволяют исключить повышение этого риска на фоне применения вальпроата

В связи с этим следует наблюдать состояние пациентов для своевременного выявления суицидальных мыслей и поведения и назначать надлежащую терапию Пациентов (и лиц, за ними ухаживающих) следует предупреждать, что при появлении признаков суицидальных мыслей или поведения следует немедленно обратиться за медицинской помощью

Пациенты с известным или подозреваемым митохондриальным заболеванием Вальпроат может провоцировать или усугублять клинические признаки существующих митохондриальных заболеваний, вызванных мутациями митохондриальной ДНК, а также ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент полимераза гамма (POLG)

В частности, у пациентов с наследственными нейрометаболическими синдромами, вызванными мутациями в гене POLG (например с синдромом Альперса - Гуттенлохера), сообщалось о случаях вызванной вальпроатом острой печеночной недостаточности и случаях смерти из-за нарушения функции печени Связанные с POLG нарушения следует подозревать у пациентов, имеющих случаи связанных с POLG нарушений в семейном анамнезе или у которых есть симптомы, указывающие на существование такого нарушения, в том числе (но не ограничиваясь нижеследующим) энцефалопатию невыясненного происхождения, рефрактерную эпилепсию (очаговая, миоклоническая), эпилептический статус на момент обследования, отставание в развитии, регрессию психомоторных функций, аксональную сенсомоторную нейропатию, миопатию, мозжечковую атаксию, офтальмоплегию или осложненную мигрень с затылочной аурой Исследование на наличие мутации POLG следует проводить в соответствии с текущей клинической практикой диагностической оценки таких нарушений (см раздел «Противопоказания»)

Взаимодействие с другими лекарственными средствами Это лекарственное средство не рекомендуется назначать одновременно с ламотриджином и пенемами (см Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий)

Поскольку это лекарственное средство содержит 105 мг сорбитола в 1 мл, не рекомендуется применять его пациентам с непереносимостью фруктозы Этот препарат не рекомендуется применять пациентам с непереносимостью фруктозы, синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы или недостаточностью сахаразы-изомальтазы (редкие наследственные заболевания)

Это лекарственное средство содержит парагидроксибензоаты и может вызвать аллергические реакции (возможно замедленного типа)

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на 100 мг натрия вальпроата, поэтому можно сказать, что оно не содержит натрия Это необходимо принимать во внимание пациентам, соблюдающим строгую диету с низким содержанием натрия

Когнитивные или экстрапирамидные расстройства Когнитивные или экстрапирамидные нарушения могут сопровождаться признаками атрофии головного мозга по данным визуализационных обследований Поэтому этот тип клинической картины может ошибочно интерпретироваться как деменция или болезнь Паркинсона Эти расстройства обратимы после отмены препарата (см раздел «Побочные реакции»)

Пациентам с сопутствующим дефицитом карнитин-пальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II следует предупредить о повышенном риске развития рабдомиолиза при приеме вальпроата

Алкоголь При лечении вальпроатом не следует употреблять алкогольные напитки

Воздействие на диагностические методы Поскольку вальпроат выводится в основном почками, частично в форме кетоновых тел, анализ мочи на кетоновые тела может дать ложноположительный результат у пациентов с сахарным диабетом

Применение в период беременности и кормлении грудью

Вальпроат противопоказан (см разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»)

- во время беременности, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны или плохо переносятся;

- женщинам репродуктивного возраста, для которых не выполнены условия Программы предотвращения беременности

Беременность

Тератогенность и влияние на развитие нервной системы

Применение вальпроата в качестве монотерапии или в составе политерапии, включая другие противоэпилептические средства, часто ассоциируется с неблагоприятными клиническими последствиями беременности Доступные данные свидетельствуют о том, что политерапия противоэпилептическими лекарственными средствами, в которые входит вальпроат, может сопровождаться повышением риска врожденных пороков развития по сравнению с монотерапией вальпроатом Показано, что вальпроат проникает через плацентарный барьер как у животных, так и людей (см раздел «Фармакокинетика») У животных тератогенный эффект был продемонстрирован на мышах, крысах и кролях (см раздел «Доклинические данные по безопасности»)

Врожденные пороки развития

Данные, полученные при метаанализе, в который были включены исследования-реестры и когортные исследования, показали, что у 10,73% детей, рожденных женщинами с эпилепсией, получавших монотерапию вальпроатом во время беременности, были врожденные пороки развития (95% ДИ 8 ,16 – 13,29) Такой риск наиболее частых пороков развития выше, чем в общей популяции, где риск составляет примерно 2-3% Этот риск дозозависим, однако установить предельное значение дозы, ниже которого риск отсутствует, не удается

Имеющиеся данные свидетельствуют об увеличенной частоте малых и значительных пороков развития Наиболее частые пороки развития включают дефекты развития нервной трубки (приблизительно 2-3%), лицевой дизморфизм, несращивание верхней губы и неба, краниостеноз, дефекты развития сердца, почек и мочеполовой системы (особенно гипоспадия), дефекты развития конечностей (в том числе билатеральную) лучевой кости) и множественные аномалии разных систем организма

Воздействие вальпроата in utero также может привести к нарушениям или потере слуха вследствие пороков развития уха и/или носа (вторичный эффект) и/или прямого токсического воздействия на слуховую функцию Описываются случаи одно- и двусторонней глухоты или нарушения слуха Не во всех случаях сообщалось о последствиях Когда о последствиях сообщалось, в большинстве случаев нарушения не были устранены

Нарушения развития нервной системы

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что внутриутробная экспозиция вальпроата увеличивает риск возникновения нарушений развития нервной системы у детей, подвергавшихся его влиянию Этот риск, вероятно, дозозависим, однако установить на основании имеющихся данных предельное значение дозы, ниже которого риск отсутствует, не удается Точный период беременности, во время которого существует риск данных эффектов, не определен и возможность риска на протяжении всего периода беременности не может быть исключена

Исследования с участием детей дошкольного возраста, которые при внутриутробном развитии подвергались воздействию вальпроата, показали, что примерно в 30-40% случаев отмечались задержки их развития, такие как задержка развития речи и ходьбы, снижение интеллектуальных функций, недостаточные языковые навыки (разговорный язык и понимание языка) и нарушение памяти

Коэффициент интеллекта (IQ), определяемый у детей школьного возраста (возрастом 6 лет), которые при внутриутробном развитии подвергались воздействию вальпроата, был в среднем на 7-10 баллов ниже, чем у детей, подвергавшихся воздействию других противоэпилептических средств Хотя роль других факторов не может быть исключена, есть доказательные данные о том, что риск снижения интеллектуальных функций у детей, подвергавшихся воздействию вальпроата in utero , может не зависеть от материнского уровня IQ

Данные о долгосрочных последствиях ограничены

Имеющиеся данные популяционного исследования свидетельствуют, что у детей, подвергавшихся влиянию вальпроата in utero , существует повышенный риск расстройств аутистического спектра (приблизительно в 3 раза) и детского аутизма (приблизительно в 5 раз) по сравнению с исследуемой популяцией, не подвергавшейся влиянию

Доступные данные другого популяционного исследования показывают, что у детей, подвергавшихся влиянию вальпроата in utero , существует повышенный риск развития синдрома дефицита внимания при гиперактивности (СДВГ) (приблизительно в 1,5 раза) по сравнению с популяцией исследования, не подвергшейся влиянию вальпроата

Женщины репродуктивного возраста Препарат ^{Депакин} не следует применять женщинам репродуктивного возраста, за исключением случаев, когда другие средства лечения неэффективны или плохо переносятся пациенткой В случае невозможности применения других средств лечения препарат ^{Депакин} можно назначить только при условии соблюдения требований Программы предотвращения беременности (см раздел «Особенности применения»), в частности

· пациентка не беременна (отрицательные результаты анализа на беременность с использованием плазмы крови с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл в начале лечения и периодически во время лечения);

· пациентка использует по крайней мере один эффективный метод контрацепции;

· пациентка информирована о рисках применения вальпроата во время беременности

Женщинам репродуктивного возраста необходимо выполнять повторную оценку соотношения польза/риск через регулярные интервалы времени на фоне лечения (по крайней мере, ежегодно)

Эстрогенсодержащие препараты Препараты, содержащие эстрогены, в том числе эстрогенные гормональные контрацептивы, могут увеличивать клиренс вальпроата, что, как считается, в свою очередь приводит к снижению концентраций вальпроата в сыворотке крови и потенциально может снизить эффективность вальпроата (см разделы «Особенности применения» и « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий»)

Если женщина планирует беременность Лечение вальпроатом женщин, которые планируют забеременеть или беременны, необходимо переоценить специалисту, опытному в лечении эпилепсии По возможности следует принять все меры по замене препарата женщинам, которые планируют забеременеть, соответствующим альтернативным методом лечения перед оплодотворением и до прекращения применения методов контрацепции (см «Особенности применения») Если такой перевод невозможен, необходимо предоставить дополнительную консультацию по риску применения вальпроата для нерожденного ребенка, чтобы обеспечить женщину надлежащей информацией для принятия информированного решения о планировании семьи

Прием препаратов фолиевой кислоты до беременности и в начале беременности может снизить риск возникновения дефектов нервной трубки, частых при всех беременностях Однако имеющиеся данные не подтверждают, что это предотвращает родовые дефекты или недостатки развития из-за экспозиции вальпроата

Беременные женщины Применение вальпроата для лечения эпилепсии противопоказано во время беременности, за исключением случаев отсутствия соответствующего альтернативного лечения (см разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»)

Если принимающая вальпроат женщина забеременеет, ее необходимо немедленно направить к специалисту для рассмотрения возможности применения альтернативных средств лечения

Во время беременности тонико-клонические приступы и эпилептический статус гипоксии у женщины могут сопровождаться особым риском смерти беременной и плода

Если, несмотря на известные риски применения вальпроата во время беременности и после тщательного рассмотрения возможности применения альтернативных средств лечения в исключительных обстоятельствах, беременная женщина должна получать вальпроат для лечения эпилепсии, рекомендуется нижеперечисленное

Следует применять низкую эффективную дозу и разделить суточную дозу вальпроата на несколько доз для приема в течение дня Применение лекарственной формы с пролонгированным действием более приемлемо по сравнению с другими лекарственными формами во избежание высоких пиковых концентраций в плазме крови (см «Способ применения и дозы»)

Всех беременных пациенток, получавших вальпроат во время беременности, и их партнеров следует направить специалисту с опытом в тератологии для проведения оценки и консультирования по лечению препаратом во время беременности

Необходимо проводить специализированный пренатальный мониторинг для выявления возможных дефектов развития нервной трубки плода или других пороков развития

Перед родами Перед родами у беременной следует выполнить анализы с оценкой показателей свертывания крови, включая, в частности, определение содержания тромбоцитов, уровней фибриногена и времени свертывания крови (активированное частичное тромбопластиновое время, аЧТВ)

Риск в неонатальный период Очень редко сообщалось о случаях геморрагического синдрома у новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время беременности Данный геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и/или снижением уровня других факторов свертывания крови Также сообщалось об афибриногенемии, что может привести к летальному исходу Однако следует отличать этот синдром от снижения уровня витамина К, вызванного фенобарбиталом и индукторами ферментов Нормальные результаты оценки показателей гемостаза у матери не позволяют исключить нарушение гемостаза у ее новорожденного ребенка В этой связи у новорожденных нужно определить количество тромбоцитов, уровень фибриногена в плазме крови, провести коагуляционные пробы и определить факторы свертывания крови сразу после рождения

Сообщалось о случаях гипогликемии у новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время третьего триместра беременности

Сообщалось о случаях гипотиреоза у новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время беременности

У новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время последнего триместра беременности, может развиться синдром отмены (в частности, в виде нервного возбуждения, раздражительности, повышенной возбудимости, повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, гиперкинезии, тонических расстройств, тремора, судорог и расстройств)

Контроль состояния новорожденных/детей постарше У детей, подвергшихся влиянию вальпроата во время своего внутриутробного развития, следует осуществлять тщательный контроль показателей нервно-психического развития и при необходимости как можно раньше назначить соответствующее лечение

Кормление грудью Вальпроат экскретируется в грудное молоко человека в концентрации от 1 до 10% его уровня в плазме крови матери У новорожденных/младенцев, чьи матери получали лечение этим препаратом, наблюдались расстройства со стороны крови (см раздел «Побочные реакции»)

Решение о том, прекратить кормление грудью или прекратить/воздержаться от приема препарата ^{Депакин} , следует принимать с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы лечения для женщины

Фертильность

Были сообщения о случаях аменореи, поликистоза яичников и повышении уровней тестостерона у женщин, принимавших вальпроат (см раздел «Побочные реакции») Применение вальпроата может привести к нарушению фертильной функции у мужчин (в частности, к снижению подвижности сперматозоидов) (см раздел «Побочные реакции») В случаях, о которых было сообщено, отмечается, что фертильная дисфункция обратима и исчезает после прекращения лечения препаратом

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами Пациентов, особенно тех, кто управляет автомобилем или используют другие механизмы, необходимо предупредить об опасности возникновения сонливости, особенно при комбинированной противоэпилептической терапии или при комбинации препарата с другими лекарственными средствами, вызывающими сонливость

Способ применения и дозы

Дети женского пола, женщины репродуктивного возраста

Лечение вальпроатом должно быть инициировано и контролироваться специалистом, имеющим опыт лечения эпилепсии

Вальпроат не следует применять детям женского пола и женщинам репродуктивного возраста, за исключением случаев, когда другие методы лечения являются неэффективными или непереносимыми В этом случае вальпроат назначается в соответствии с требованиями Программы предотвращения беременности (см разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»)

Препарат предназначен для перорального применения Для открывания флакона необходимо нажать на крышку и повернуть ее После применения препарата флакон необходимо тщательно закрыть Сироп следует принимать только с помощью шприца для введения перорального (с поршнем белого цвета), поставляемого в коробке с препаратом Доза на один ввод указана на поршне шприца (дозирующего устройства) Дозу можно увидеть непосредственно на шкале, нанесенной на дозирующее устройство, с градуировкой каждые 20 мг от 10 до 260 мг и промежуточным градуированием 10 мг Для промежуточных доз назначаемую в миллиграммах дозу следует рассчитать, а затем округлить до ближайшей соответствующей отметки градуирования с учетом половины между отметками градуирования

Препарат желательно принимать во время еды, разделив суточную дозу

- на 2 приема – для детей до 1 года,

- на 3 приема – для детей от 1 года

Средняя суточная дозировка составляет

- младенцы и дети 30 мг/кг массы тела (предпочтение при применении следует отдавать сиропу, пероральному раствору или гранулам пролонгированного действия);

- подростки и взрослые 20-30 мг/кг массы тела (предпочтение при применении следует отдавать таблеткам, таблеткам пролонгированного действия или гранулам пролонгированного действия)

Это лекарственное средство должно назначаться в миллиграммах

Флакон с сиропом укомплектован шприцем (дозирующее устройство) для перорального введения препарата

Начало лечения Оптимальной дозы для пациента, уже применяющего противоэпилептические средства, заменяемые препаратом ^{Депакин} , следует достигать постепенно, примерно в течение 2 недель Затем в зависимости от эффективности лечения уменьшать дозу другого противоэпилептического средства

Для пациента, не применяющего другие противоэпилептические препараты, дозу увеличивать постепенно каждые 2–3 дня, чтобы достичь оптимальной дозы примерно в течение недели

В случае необходимости комбинированного лечения с другими противоэпилептическими препаратами добавлять их постепенно (см «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)

Дети Препарат можно использовать в педиатрической практике

Из лекарственных форм для перорального применения для назначения детям до 11 лет лучше подходит сироп

Передозировка

Клиническая картина тяжелой острой передозировки обычно включает более или менее глубокую кому без возбуждения с гипотонией мышц, гипорефлексией, миозом, ослаблением автономной дыхательной функции и метаболическим ацидозом, артериальной гипотензией и сосудистым коллапсом/шоком

Описаны несколько случаев развития внутричерепной гипертензии, связанной с отеком мозга

Неотложная помощь в стационаре должна включать в случае необходимости – промывание желудка, обеспечение эффективного диуреза, постоянное наблюдение за состоянием сердечно-сосудистой и дыхательной систем В очень тяжелых случаях при необходимости следует проводить экстраренальное очищение крови

В общем, прогноз такой передозировки благоприятный Однако известно несколько случаев с летальным исходом

Содержание натрия в составе вальпроата может привести к гипернатриемии при передозировке

Побочные реакции

Побочные эффекты классифицируются в зависимости от частоты развития очень часто (≥1/10); часто (≥1/100,

Врожденные, родственные и генетические расстройства Врожденные пороки развития и нарушения развития нервной системы (см «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»)

Со стороны крови и лимфатической системы

Часто анемия, тромбоцитопения

Сообщалось о случаях дозозависимой тромбоцитопении, которые, как правило, проявлялись в систематическом порядке и не имели никаких клинических последствий

У пациентов с асимптомной тромбоцитопенией простое снижение дозы лекарственного средства, если возможно, с учетом уровня тромбоцитов и контроля заболевания обычно приводит к устранению тромбоцитопении

Нечасто лейкопения, панцитопения

Редко аплазия костного мозга или эритроцитарная аплазия, агранулоцитоз, макроцитарная анемия, макроцитоз

Результаты исследований

Часто увеличение массы тела*

Редко снижение уровня факторов коагуляции (по меньшей мере одного), патологические результаты тестов на коагуляцию (например, удлинение протромбинового времени, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, удлинение тромбинового времени, повышение показателя международного нормализованного соотношения (МЧС)) (см разделы «Особенности применения "Применение в период беременности или кормления грудью"), дефицит витамина B8 (биотина) / дефицит биотинидазы

* Поскольку увеличение массы тела является фактором риска для синдрома поликистоза яичников, следует тщательно контролировать массу тела пациенток (см раздел «Особенности применения»)

Со стороны нервной системы

Очень часто тремор

Часто экстрапирамидные расстройства**, ступор*, седация, судороги*, нарушение памяти, головная боль, нистагм, тошнота или головокружение

Нечасто кома*, энцефалопатия*, летаргия*, обратимый синдром паркинсонизма**, атаксия, парестезия

Редко диплопия, когнитивные нарушения с постепенным началом и прогрессирующим развитием (которые могут прогрессировать вплоть до полной деменции), обратимыми в течение нескольких недель или нескольких месяцев после отмены препарата**

* Сообщалось о случаях ступора и летаргии, которые иногда приводили к транзиторной коме (энцефалопатии) при применении вальпроата После его отмены или снижения дозы их проявления уменьшались Чаще это происходит во время комбинированной терапии (особенно с применением фенобарбитала или топирамата) или после резкого увеличения дозы вальпроата натрия

** Эти симптомы могут сопровождаться признаками атрофии головного мозга по данным визуализационных обследований

Со стороны органов слуха и ушного канала

Часто потеря слуха

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто плевральный выпот

Желудочно-кишечные расстройства

Очень часто тошнота

Часто рвота, заболевания десен (в основном гиперплазия десен), стоматит, боли в верхней части живота, диарея, которые могут наблюдаться в начале лечения и обычно проходят через несколько дней без необходимости отменять препарат

Нечасто панкреатит, иногда с летальным исходом, требующий немедленной отмены препарата (см «Особенности применения»)

Со стороны почек и мочевыводящего тракта

Часто недержание мочи

Нечасто почечная недостаточность

Редко энурез, тубулоинтерстициальный нефрит, обратимый синдром Фанкони

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Часто транзиторная и/или дозозависимая алопеция, поражение ногтей и ногтевого ложа

Нечасто ангионевротический отек, кожные реакции, поражение волос (такие как необычная текстура волос, изменение цвета волос, аномальный рост волос)

Редко токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, синдром гиперчувствительности к препарату, DRESS-синдром (синдром медикаментозной сыпи с эозинофилией и системной симптоматикой) или синдром медикаментозной гиперчувствительности к препарату

Эндокринные расстройства

Нечасто синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, гиперандрогения (гирсутизм, вириллизм, акне, андрогенная алопеция и/или повышение уровня андрогенных гормонов)

Редко гипотиреоз (см раздел Применение в период беременности или кормления грудью)

Метаболические и алиментарные нарушения

Часто гипонатриемия

Редко гипераммониемия* (см раздел «Особенности применения»), ожирение

* Могут возникать единичные случаи умеренной гипераммониемии без изменений в результатах функциональных тестов печени, особенно на фоне политерапии, не требующих прекращения лечения Однако также сообщалось о случаях гипераммониемии, которая сопровождалась неврологическими симптомами (которые могут прогрессировать к коме) и нуждалась в дальнейшем обследовании (см также раздел «Особенности применения»)

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования (в том числе кисты и полипы)

Редко миелодиспластические синдромы

Со стороны сосудов

Часто геморрагии (см раздел «Особенности применения»)

Нечасто кожный васкулит, преимущественно лейкоцитокластический васкулит

Общие нарушения

Нечасто гипотермия, нетяжелые периферические отеки

Гепатобилиарные расстройства

Часто поражение печени (см раздел «Особенности применения»)

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Часто нерегулярные менструации

Нечасто аменорея

Редко влияние на сперматогенез (в том числе снижение подвижности сперматозоидов) (см Применение в период беременности или кормления грудью), поликистозные яичники

Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной ткани и костей

Нечасто снижение минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз, переломы у пациентов, получавших длительное лечение вальпроатом Механизм, с помощью которого вальпроат оказывает влияние на метаболизм костной ткани, не определен

Редко острая системная красная волчанка (см раздел «Особенности применения»), рабдомиолиз (см раздел «Особенности применения»)

Со стороны психики

Часто психоз, галлюцинации, агрессия*, возбуждение*, синдром дефицита внимания*

Редко поведенческие расстройства, психомоторная гиперактивность, трудности с обучением

* Эти эффекты наблюдаются преимущественно у детей

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Это лекарственное средство подлежит дополнительному мониторингу Это позволит быстро идентифицировать новую информацию по безопасности

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после одобрения лекарственного средства разрешительными органами являются важной процедурой Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг соотношения польза/риск применения этого лекарственного средства Медицинских работников просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений

Срок годности

2 года

Срок годности после открытия флакона – 1 месяц

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C

Упаковка

№1 по 150 мл во флаконе; по 1 флакону с дозирующим устройством в картонной коробке

Категория отпуска

По рецепту

Производитель

Юнитер Ликвид Мануфекчуринг, Франция

Адрес

1-3, но где ля Нест, З И эн Сигал, 31770 КОЛОМЬЕ, Франция

Заявитель

ООО «Санофи-Авентис Украина», Украина

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины