Упаковка / 30 шт.
пластина / 10 шт.
| Торговое название | Вальпроком |
| Действующие вещества | Натрия вальпроат |
| Количество действующего вещества: | 300 мг |
| Форма выпуска: | таблетки для внутреннего применения |
| Количество в упаковке: | 30 таблеток (3 блистера по 10 шт.) |
| Первичная упаковка: | блистер |
| Способ применения: | Оральные |
| Взаимодействие с едой: | Во время |
| Температура хранения: | от 5°C до 25°C |
| Чувствительность к свету: | Не чувствительный |
| Признак: | Отечественный |
| Происхождение: | Химический |
| Рыночный статус: | Брендированный дженерик |
| Производитель: | ФАРМА СТАРТ ООО |
| Страна производства: | Украина |
| Заявитель: | Acino |
| Условия отпуска: | По рецепту |
|
Код АТС N Препараты для лечения заболеваний нервной системы N03 Противоэпилептические средства N03A Противоэпилептические средства N03AG Производные жирных кислот N03AG01 Кислота вальпроевая |
|
Фармакодинамика. противосудорожный препарат пролонгированного действия. ингибирует гамк-трансферазу, тормозит биотрансформацию гамк (инактивацию), стабилизирует и повышает ее содержание в цнс. стимулирует центральные гамк-ергические процессы (в том числе тормозные стресс-лимитирующие), уменьшает возбудимость и судорожную готовность моторных зон головного мозга.
Проявляет транквилизирующие свойства, уменьшает чувство страха, улучшает психическое состояние и настроение больных. Высокоэффективный при абсансах и височных псевдоабсансах, малоэффективный при психомоторных приступах.
Известно, что в фармакологических исследованиях вальпроат ингибировал разные экспериментально индуцированные судороги (генерализованные и фокальные). Аналогично и у людей противоэпилептический эффект вальпроата тоже может отмечаться при разных типах эпилепсии.
В некоторых исследованиях in vitro наблюдалось стимулирующее действие вальпроата на репликацию ВИЧ-1. Однако этот эффект не особо выраженный и не является воспроизводимым во всех экспериментах. Клинические последствия этого наблюдения у ВИЧ-1-инфицированных пациентов неизвестны. Эти данные необходимо учитывать при оценке измерений вирусной нагрузки во время применения вальпроата натрия у ВИЧ-1-инфицированных пациентов.
Фармакокинетика
Всасывание. Биодоступность препарата — около 100%.
Препарат Вальпроком Хроно присутствует в крови в виде вальпроевой кислоты.
Препарат Вальпроком Хроно немедленно всасывается в ЖКТ. Его абсорбция является постоянной и длительной. Поэтому нет пиков концентрации препарата в плазме крови, а терапевтические концентрации вальпроевой кислоты лучше поддерживаются со временем.
Распределение. Объем распределения вальпроевой кислоты преимущественно ограничен кровью и внеклеточной жидкостью, которая претерпевает быстрый обмен.
Связывание с белками крови происходит в основном с альбумином и является дозозависимым и насыщенным. При общей концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови 40–100 мг/л часть ее свободной фракции преимущественно составляет 6–15%.
Уровень вальпроевой кислоты в СМЖ подобный концентрации ее несвязанного вещества в плазме крови (приблизительно 10%).
Вальпроевая кислота выводится во время диализа, но объем выведенной фракции значительно уменьшается в результате ее связывания с альбумином (примерно 10%).
Терапевтическая эффективность препарата проявляется при его концентрации в плазме крови 40–100 мг/л (278–694 мкмоль/л). При регулярном приеме препарата Вальпроком Хроно равновесная концентрация устанавливается на 3–4-й день терапии, в некоторых случаях — через более длительный период. В случае удерживания общего уровня вальпроевой кислоты в плазме крови 150 мг/л (1040 мкмоль/л) необходимо снижение суточной дозы. Более 96% препарата подвергается интенсивному метаболизму в печени, 90—95% связывается с белками плазмы крови, главным образом альбумином. Препарат проникает сквозь ГЭБ, плацентарный барьер, при применении препарата Вальпроком Хроно женщинами, кормящими грудью, вальпроевая кислота экскретируется в грудное молоко (1–10% общей концентрации в плазме крови).
Метаболизм. Метаболизм препарата Вальпроком Хроно преимущественно происходит в печени. Основными метаболическими путями являются конъюгация с глюкуроновой кислотой и β-окисление. В отличие от большинства других противоэпилептических препаратов, вальпроат натрия не ускоряет свою собственную деградацию или деградацию других веществ, таких как эстрогены-прогестагены. Эта особенность указывает на то, что он не индуцирует ферменты, входящие в метаболическую систему цитохрома P450.
Выведение. На протяжении длительного времени средний T½ вальпроевой кислоты из плазмы крови у взрослых составляет 10,6 ч (но может варьировать от 5 до 20 ч), что является основой для схемы дозирования 2 раза в сутки.
У доношенных младенцев T½ составляет 20–30 ч. Однако он быстро приближается к значениям, характерным для взрослых, в меру того, как младенец растет.
Вальпроевая кислота выделяется преимущественно почками.
Небольшая фракция остается неизмененной, но большая часть определяется в моче в виде метаболитов.
Фармакокинетика отдельных групп пациентов
У пациентов с почечной недостаточностью. Уровень связывания с альбумином снижен. Таким образом, следует учитывать увеличение свободной фракции вальпроевой кислоты в плазме крови, являющееся последствием этого, и соответственно снижать дозу.
У пациентов пожилого возраста. Выявлены изменения фармакокинетических параметров, но они оказались незначительными.
Таким образом, для подбора дозы решающим был клинический ответ пациента (контроль приступов).
Основным показанием к применению препарата вальпроком хроно, желательно в качестве монотерапии, является первичная генерализованная эпилепсия: малые эпилептические припадки/абсансная эпилепсия, массивные билатеральные миоклонические судороги, большие приступы эпилепсии с миоклонией или без нее, фотосенситивные формы эпилепсии.
Также в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами эффективен при следующих заболеваниях:
Лечение эпизодов мании, ассоциированных с биполярными аффективными расстройствами, при наличии противопоказаний к применению или непереносимости лития.
Профилактика рецидивов дистимических эпизодов у взрослых пациентов с биполярными расстройствами, у которых при лечении эпизодов мании имеется терапевтический ответ на терапию вальпроатом.
Вальпроком хроно — это форма препарата с замедленным высвобождением действующего вещества, позволяющая снизить максимальную и обеспечивающая более равномерную концентрацию действующего вещества в плазме крови в течение суток. препарат принимать внутрь, желательно во время еды. суточную дозу рекомендуется принимать в 1 или 2 приема. однократное применение возможно в случае хорошо контролированной эпилепсии. таблетку глотать целой, не измельчая и не разжевывая, запивая половиной стакана воды, молока или другого безалкогольного напитка. из-за процесса продолжительного высвобождения препарата и типа вспомогательных веществ в составе препарата инертная матрица не всасывается в жкт, она выводится в процессе испражнения после высвобождения действующего вещества.
Эпилепсия
Обычная доза. Суточную дозу определяют соответственно возрасту и массе тела пациента. Однако следует иметь в виду, что диапазон индивидуальной чувствительности к вальпроату достаточно широкий. Оптимальную дозу устанавливают в соответствии с полученным клиническим ответом. При неудовлетворительном контроле судорог или при подозрении на возможность развития побочных реакций может понадобиться, кроме клинического наблюдения, определение концентраций лекарственного средства в плазме крови.
Терапевтическим считается диапазон концентрации 40–100 мг/л (300–700 мкмоль/л).
Монотерапия первой линии. Благодаря лекарственной форме Хроно (пролонгированное действие) суточную дозу препарата можно применять за один прием. Препарат следует принимать в начале приема пищи.
Чаще всего следует применять такие суточные дозы:
Если возможно, терапию препаратом Вальпроком Хроно следует начинать постепенно.
Начальная суточная доза вальпроата составляет 10–15 мг/кг, затем дозу следует постепенно увеличивать до достижения оптимальной дозы.
Если пациент не принимает любые другие противоэпилептические препараты, дозу следует увеличивать постепенно с интервалом в 2–3 дня, чтобы достичь оптимальной дозы примерно через неделю.
Для пациентов, принимающих другие противосудорожные препараты, лечение препаратом Вальпроком Хроно следует начинать постепенно, чтобы достичь клинически эффективной дозы примерно в течение 2 нед, после чего, в зависимости от эффективности лечения, уменьшать дозы препаратов, принимаемых одновременно.
Может быть инициирована фаза наблюдения, если при применении препарата в виде монотерапии достигнуты такие дозы: 15 мг/кг/сут у пожилых пациентов, 20 мг/кг/сут у взрослых и подростков и 25 мг/кг/сут у детей и младенцев.
Если клиническая эффективность является удовлетворительной, достигнутую дозу необходимо поддерживать на этом уровне. Суточные дозы 25 мг/кг у пожилых пациентов, 30 мг/кг у взрослых и подростков и 25 мг/кг у детей и младенцев, особенно при применении вальпроата в качестве монотерапии, редко являются необходимыми.
Если эти дозы все еще не позволяют достичь контроля судорог, можно продолжать повышать дозы.
Если суточная доза превышает 50 мг/кг, рекомендуется разделить ее на 3 приема, при этом необходимы дополнительные клинические обследования и контроль показателей биохимического анализа крови (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). В случае необходимости применения комбинации препарата Вальпроком Хроно с другими противоэпилептическими средствами их следует вводить в схему лечения постепенно.
Применение препарата Вальпроком Хроно в комбинации с другими противоэпилептическими средствами. Начинать применение вальпроата натрия следует таким же образом, как и при монотерапии первой линии. Средняя суточная доза обычно идентична дозе, рекомендованной для монотерапии. Однако в некоторых случаях эта доза может быть повышена на 5–10 мг/кг. Также следует учитывать влияние препарата Вальпроком Хроно на другие противоэпилептические средства.
Замена другого противоэпилептического средства на препарат Вальпроком Хроно. Если планируется постепенно и полностью заменить предыдущее лекарственное средство на препарат Вальпроком Хроно, то его необходимо применять согласно рекомендациям для монотерапии первой линии. Дозу определенных предыдущих лекарственных средств, особенно барбитуратов, сразу постепенно уменьшать в течение 2–8 нед до полной отмены.
Эпизоды мании у пациентов с биполярным расстройством. Рекомендуемая начальная доза — 20 мг/кг/сут. Эту дозу необходимо как можно быстрее повышать, пока не будет достигнута минимальная терапевтическая доза, позволяющая получить желаемый клинический эффект.
Как правило, желаемый клинический эффект достигается при концентрации вальпроата в плазме крови 45–125 мкг/мл.
Дозу можно корректировать в зависимости от индивидуального клинического ответа. Максимальная доза не должна превышать 3000 мг/сут.
Рекомендуемая поддерживающая доза лечения при биполярных расстройствах — 1000–2000 мг/сут.
Дети и подростки: эффективность и безопасность препарата Вальпроком 500 Хроно для лечения эпизодов мании, ассоциированных с биполярными расстройствами, не исследовались.
Профилактика рецидивов эпизодов мании, которыми сопровождаются биполярные расстройства. Доза для профилактики рецидивов отвечает наименьшей эффективной дозе, позволяющей нужным образом контролировать симптомы острой мании у данного пациента. Не следует превышать максимальную суточную дозу 3000 мг.
Дети женского пола, подростки женского пола, женщины репродуктивного возраста и беременные. Терапию препаратом необходимо начинать и проводить под наблюдением специалиста с опытом лечения эпилепсии. Лечение этим препаратом следует назначать только в том случае, когда другие виды терапии являются неэффективными или не переносятся пациентами (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Применение в период беременности и кормления грудью); пользу и риск применения этого препарата необходимо тщательно пересматривать при регулярной оценке лечения. Как правило, препарат Вальпроком Хроно назначают как монотерапию в самой низкой дозе, при которой наблюдается эффект лечения и, если возможно, в виде лекарственной формы с пролонгированным высвобождением для избежания высоких пиковых концентраций в плазме крови. Суточную дозу необходимо разделять по крайней мере на два приема.
Вальпроком 300 Хроно:. У пациентов в возрасте до 18 лет оценка эффективности и безопасности препарата для лечения маниакальных эпизодов, которые ассоциируются с биполярными расстройствами, не проводилась.
Вальпроком 500 Хроно. Препарат назначают детям с массой тела 17 кг. Эту лекарственную форму не рекомендуется применять у детей в возрасте до 6 лет (существует риск попадания в дыхательные пути при глотании).
Детям в возрасте до 3 лет рекомендуется применение вальпроата в качестве монотерапии, но до начала лечения следует тщательно оценить терапевтическую пользу вальпроата относительно риска поражения печени или развития панкреатита (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Необходимо избегать одновременного применения салицилатов для лечения детей в возрасте до 3 лет из-за риска развития гепатотоксичности.
Повышенная чувствительность к вальпроату, дивальпроату, вальпромиду или другим компонентам лекарственного средства в анамнезе. острый гепатит. хронический гепатит. случаи тяжелого гепатита в индивидуальном или семейном анамнезе пациента, особенно вызванные лекарственными препаратами. печеночная порфирия. комбинация с мефлохином и препаратами зверобоя (см. взаимодействия). вальпроат противопоказан пациентам с известными митохондриальными расстройствами, вызванные мутациями в ядерном гене, который кодирует митохондриальный фермент полимеразу гамма (polg), например с синдромом альперса — гуттенлохера, детям до 2 лет, у которых подозревается наличие расстройства, связанного с polg, а также пациентам с нарушением орнитинового цикла в анамнезе (см. особые указания).
Побочные реакции классифицируются в зависимости от частоты развития: очень часто (≥1/100, 1/10); часто (≥1/100, 1/10); нечасто (≥1/1000, 1/100); редко (≥1/10 000, 1/1000); очень редко (≥1/10 000); частота неизвестна (нельзя оценить по существующим данным).
Врожденные, семейные и генетические расстройства (см. Применение в период беременности и кормления грудью)
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота; часто — рвота, заболевание десен (в основном гиперплазия десен), стоматит, боль в эпигастрии, диарея и другие диспептические нарушения чаще появляются в начале лечения и, как правило, проходят самостоятельно в течение нескольких дней без отмены препарата. Частоту возникновения этих расстройств можно значительно снизить, если повышать дозу препарата Вальпроком Хроно очень медленно, принимать таблетки, покрытые оболочкой, замедленного высвобождения (Хроно) и принимать препарат в начале приема пищи. В этих случаях может быть назначена симптоматическая терапия. Нечасто — случаи развития панкреатита, при которых требуется ранняя отмена препарата.
Последствия иногда могут быть летальными (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
У всех пациентов, которые жалуются на острую боль в животе на фоне приема вальпроата натрия/вальпроевой кислоты, необходимо немедленно проводить медицинское обследование (анализ ферментов поджелудочной железы, другие надлежащие лабораторные исследования).
Гепатобилиарные расстройства: часто — нарушение функции печени (транзиторное повышение уровня печеночных трансаминаз и уровня билирубина в плазме крови) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Сообщалось о случаях возникновения тяжелого поражения печени, включая печеночную недостаточность, иногда с летальными последствиями. Повышение уровня печеночных ферментов, особенно в начале терапии, обычно являющееся транзиторным.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — плевральный выпот.
Психические расстройства: очень часто — спутанность сознания, агрессия*, раздражительность, нарушение внимания*, галлюцинации, возбудимость*; редко — аномальное поведение*, психомоторная гиперактивность*, трудности в учебе*.
*Эти эффекты наблюдаются преимущественно у детей.
Со стороны ЦНС: очень часто — тремор; часто — сонливость, головная боль, нистагм, экстрапирамидные расстройства (иногда необратимые), ступор*, судороги*, ухудшение памяти, головокружение (в случае в/в инъекции головокружение возникает через несколько минут после инъекции и, как правило, спонтанно проходит еще через несколько минут); нечасто — парестезия, атаксия, мелкоамплитудный постуральный тремор (в первую очередь верхних конечностей, он может быть временным, может понадобиться снижение дозы), изолированный обратимый паркинсонизм, изолированные ступорные состояния, летаргия, иногда приводящая к транзиторной коме (энцефалопатии), изолированной или в сочетании с парадоксальным усилением судорог, заканчивающихся после отмены или снижения дозы препарата. Такие случаи чаще возникают при терапии несколькими лекарственными средствами (в частности с фенобарбиталом или топираматом) или после резкого повышения дозы вальпроата. Редко — описаны очень редкие случаи нарушения когнитивной функции с постепенным возникновением и прогрессирующим развитием, которые могут прогрессировать до полной деменции и являются обратимыми, исчезающими после прекращения лечения за период продолжительностью от нескольких недель до нескольких месяцев; очень редко — спутанность сознания.
Сообщалось о нескольких случаях гиперактивности и раздражительности в начале лечения, преимущественно у детей.
Сообщалось о случаях седации (особенно при приеме с другими противосудорожными препаратами). Также были сообщения о случаях обратимого синдрома Паркинсона, которые отмечали редко.
Со стороны органов слуха и равновесия: часто — глухота (иногда необратимая); частота неизвестна — шум/звон в ушах.
Со стороны системы кроветворения: часто — анемия, тромбоцитопения (как правило, бессимптомная, при которой при возможности показано снижение дозы препарата с учетом уровня тромбоцитов и степени контроля заболевания, что обычно способствует исчезновению тромбоцитопении); нечасто — панцитопения, лейкопения; редко — макроцитоз, макроцитарная анемия, аплазия красного костного мозга или истинная эритроцитарная аплазия; агранулоцитоз.
Сообщалось о случаях снижения уровня фибриногена или увеличения длительности времени кровотечения (особенно при применении высоких доз препарата), как правило, без клинических последствий. Вальпроат ингибирует вторую фазу агрегации тромбоцитов.
Аплазия красного костного мозга или истинная эритроцитарная аплазия.
Существует информация о нарушениях со стороны оседания крови, соответствовавших болезни Виллебранда I типа.
Необходимо провести анализ крови (общий клинический анализ крови с подсчетом количества тромбоцитов, определением времени кровотечения и проведением тестов на оседание крови, включая определение уровня фактора VIII) перед началом терапии, а также, если у пациента планируется хирургическое вмешательство или в случае возникновения гематомы или спонтанного кровотечения.
Со стороны сосудов: часто — кровотечение; нечасто — васкулит.
Со стороны мочеполовой системы: нечасто — почечная недостаточность, поражение почек; редко — энурез, недержание мочи, тубулоинтерстициальный нефрит, обратимый синдром Фанкони, но механизм действия пока еще не выяснен.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — реакции гиперчувствительности, транзиторная и/или дозозависимая алопеция, поражение ногтей и ногтевого ложа; нечасто — ангионевротический отек, сыпь, проблемы с волосами (например патологическая текстура волос, изменение цвета волос, патологический рост волос); редко — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, мультиформная эритема, синдром гиперчувствительности к препарату или DRESS-синдром (синдром медикаментозной сыпи с эозинофилией и сиситемной симптоматикой).
Со стороны скелетно-мышечной системы: нечасто — снижение минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз, переломы у пациентов, находящихся на долгосрочной терапии с применением вальпроата; редко — системная красная волчанка, рабдомиолиз.
Метаболические и алиментарные нарушения: часто — повышение аппетита и увеличение массы тела (у 5–10% пациентов), в частности у подростков и молодых женщин. Поскольку увеличение массы тела может привести к ухудшению клинических симптомов синдрома поликистозных яичников (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), массу тела необходимо контролировать; гипонатриемия. Редко — изолированная и умеренно выраженная гипераммониемия без изменений со стороны показателей функции печени, особенно при терапии несколькими лекарственными средствами, и это не должно приводить к прекращению лечения. Описаны также случаи гипераммониемии с неврологическими симптомами. В таких случаях необходимо дополнительное исследование (см. также ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Эндокринные нарушения: нечасто — синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, гиперандрогения (гирсутизм, вирилизм, акне, андрогенная алопеция и/или повышение уровней андрогенных гормонов); редко — гипотиреоз (см. Применение в период беременности и кормления грудью).
Репродуктивные нарушения: часто — дисменорея, нарушения менструального цикла; нечасто — аменорея; редко — риск возникновения поликистозного синдрома яичников, бесплодие у мужчин; очень редко — гинекомастия.
Доброкачественные, злокачественные и недиагностированные новообразования (в том числе кисты и полипы): редко — миелодиспластический синдром.
Расстройства, связанные с беременностью и послеродовым периодом, и перинатальные расстройства. Нарушения интеллектуального развития после внутриутробного влияния вальпроата (см. Применение в период беременности и кормления грудью и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Общие расстройства. Сообщалось о случаях гипотермии. Очень редко сообщалось о случаях возникновения нетяжелых периферических отеков.
Результаты исследований: редко — снижение содержания факторов свертывания крови, отклонения от нормы со стороны показателей коагуляции (такие как увеличение протромбинового времени, увеличение активированного частичного тромбопластинового времени, увеличение тромбинового времени, повышение показателя международного нормализованного отношения). На фоне применения препарата Вальпроком Хроно число тромбоцитов может уменьшаться на 10 000–30 000/мм3. В большинстве случаев такое снижение является дозозависимым и транзиторным. В связи с этим рекомендуется определять количество тромбоцитов до и через 3 и 6 мес после начала лечения, а также перед хирургическим вмешательством, особенно если доза превышает 30 мг/кг/сут. Редко — дефициты биотина/ферментативной активности биотинидазы.
Тератогенный риск (см. Применение в период беременности и кормления грудью).
Начало применения противоэпилептического препарата иногда может сопровождаться возобновлением эпилептических приступов или возникновением более тяжелых приступов либо развитием у больного новых типов приступов, независимо от спонтанных флуктуаций, которые наблюдаются при некоторых эпилептических состояниях. прежде всего, это может отмечаться при изменениях в схеме комбинированной терапии противоэпилептическими препаратами и может быть связано с фармакокинетическим взаимодействием, токсичностью или передозировкой.
Вальпроат натрия, являющийся одним из действующих веществ препарата Вальпроком Хроно, в организме человека превращается в вальпроевую кислоту, поэтому не следует применять одновременно другие препараты, подвергающиеся такой же трансформации, во избежание передозировки вальпроевой кислоты (например дивальпроат, вальпромид).
Дети женского пола/подростки женского пола/женщины репродуктивного возраста/беременные. Из-за высокого тератогенного потенциала и риска нарушения развития у младенцев, которые подвергались внутриутробному влиянию вальпроата, препарат Вальпроком Хроно не следует применять у детей женского пола, подростков женского пола, женщин репродуктивного возраста и беременных, за исключением случаев, когда альтернативные методы лечения являются неэффективными или не переносятся пациентами. Польза и риск применения этого препарата должны тщательно пересматриваться при регулярной оценке лечения, при половом созревании и в немедленном порядке, когда женщина репродуктивного возраста, принимающая препарат Вальпроком Хроно, планирует беременность или уже забеременела. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения этим лекарственным средством и должны быть проинформированы о риске, связанном с применением препарата Вальпроком Хроно во время беременности (см. Применение во время беременности и кормления грудью).
В частности, врач, который назначает препарат, должен убедиться, что пациентка понимает:
По возможности, необходимо предпринять все меры относительно замены препарата у женщин, планирующих беременность, соответствующим альтернативным методом лечения перед оплодотворением (см. Применение во время беременности и кормления грудью).
Лечение вальпроатом можно продолжать только после переоценки врачом, который имеет опыт лечения эпилепсии, пользы и риска такой терапии для пациентки.
Тяжелое поражение печени
Условия возникновения. Существуют единичные сообщения о тяжелых или иногда и летальных поражениях печени. Опыт показывает, что наибольший риск, особенно в случае одновременного приема других противоэпилептических препаратов, отмечается у младенцев и детей в возрасте до 3 лет с тяжелой эпилепсией, в частности, это касается детей с поражением головного мозга, умственной отсталостью и/или генетически обусловленными метаболическими или дегенеративными заболеваниями.
У детей в возрасте от 3 лет риск значительно снижается, который постепенно снижается с возрастом.
В большинстве случаев такое поражение печени определялось в течение первых 6 мес лечения, обычно на протяжении 2–12 нед, и наиболее часто — в комплексной противоэпилептической терапии.
Рекомендуется проинформировать пациента (если ребенок — то его родителей) о том, что при появлении описанных клинических симптомов следует немедленно обратиться к врачу. Кроме клинического обследования необходимо безотлагательно провести функциональные печеночные пробы.
Признаки, на которые следует обратить внимание. Ранний диагноз гепатотоксичности основывается на клинической картине. В частности, следует учитывать симптомы, которые могут предшествовать желтухе, и другие симптомы, свидетельствующие о гепатотоксичности:
Выявление. Исследование функции печени следует провести до начала терапии, а потом выполнять регулярно в течение первых 6 мес лечения. Во время терапии необходимо регулярно контролировать функциональные пробы печени (уровень аминотрансфераз, билирубина, общего белка), свертываемость крови (протромбиновое время, фибриноген, фактор VIII), количество тромбоцитов, активность липазы и альфа-амилазы в моче. При выявлении аномально низкого уровня протромбина, особенно сопровождающегося значительным снижением уровня фибриногена и факторов свертываемости крови, повышением уровня билирубина и трансаминаз, лечение вальпроатом должно быть приостановлено. Риск развития побочных эффектов со стороны печени повышен при комбинированной терапии с другими противоэпилептическими средствами.
В качестве меры предосторожности, а также при одновременном применении следует прекратить терапию салицилатами, поскольку они имеют одинаковый метаболический путь. Следует повторно выполнить лабораторные анализы в зависимости от выявленных изменений показателей.
Панкреатит. Редко отмечались случаи панкреатита, которые иногда заканчивались летально. Эти случаи не зависели от возраста больного и продолжительности лечения. Панкреатит чаще всего возникает у детей младшего возраста или у пациентов с тяжелой эпилепсией, повреждением головного мозга, или у пациентов, принимающих комплексную противоэпилептическую терапию. Если панкреатит сопровождается печеночной недостаточностью, риск возникновения летальных случаев значительно возрастает.
У пациентов с острой абдоминальной болью или такими желудочно-кишечными симптомами, как тошнота, рвота и/или анорексия, следует провести дифференциальную диагностику с панкреатитом и при повышении уровней трансаминаз немедленно отменить препарат и прибегнуть к альтернативным терапевтическим мероприятиям.
Пациент и/или его семья должны немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении симптомов панкреатита (таких как боль в животе, тошнота и рвота). При наличии симптомов, свидетельствующих о панкреатите, должно быть проведено медицинское обследование, включая определение уровня липазы и/или амилазы в плазме крови. При подозрении на панкреатит применение препарата Вальпроком Хроно следует немедленно прекратить.
В качестве меры предосторожности, учитывая риск гепатотоксичности, не следует применять одновременно с этим препаратом производные салициловой кислоты.
У детей в возрасте до 3 лет препарат Вальпроком Хроно необходимо применять только в качестве монотерапии. У пациентов этой возрастной группы терапию следует начинать только после оценки клинических преимуществ и рисков поражения печени или развития панкреатита. Вместе с этим не следует применять салицилаты у детей в возрасте до 16 лет (см. справочную информацию об ацетилсалициловой кислоте/салицилатах при синдроме Рея).
У детей с невыясненными симптомами со стороны печени и пищеварительного тракта (анорексия, рвота, случаи цитолиза), летаргией или комой в анамнезе, с задержкой умственного развития, в случае летального исхода у младенца или ребенка в семейном анамнезе до начала лечения препаратом Вальпроком Хроно необходимо провести исследование метаболизма, особенно тест на аммониемию натощак и после приема пищи.
Необходимо контролировать свободную концентрацию вальпроевой кислоты в крови больных с почечной недостаточностью и при ее повышении соответственно снижать дозу препарата.
Вальпроат натрия повышает риск гипераммониемии у пациентов с нарушением цикла образования мочевины. Применения вальпроата натрия таким пациентам следует избегать. У таких больных описаны случаи гипераммониемии, сопровождавшиеся ступором или комой. Хотя в процессе лечения вальпроатами исключительно редко возникают нарушения функций иммунной системы, возможную пользу от применения препарата Вальпроком Хроно необходимо сравнить с потенциальным риском при назначении препарата пациентам с системной красной волчанкой.
Перед началом терапии или хирургической операции, в случае спонтанных гематом или кровотечений рекомендуется провести анализ крови (определить формулу крови, включая количество тромбоцитов, время кровотечения и коагуляционные тесты).
Перед началом лечения пациентов следует предупредить о возможности увеличения массы тела, что может быть фактором риска развития синдрома поликистоза яичников у женщин. Поэтому массу тела пациентов следует тщательно мониторить, необходимо принять соответствующие меры, преимущественно диетического характера, чтобы свести это явление к минимуму.
Нарушение интеллектуального развития (см. Применение в период беременности и кормления грудью и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Клинические данные свидетельствуют о том, что дети, подвергавшиеся влиянию вальпроата внутриутробно, имеют более высокий риск нарушения интеллектуального развития.
Суицидальные мысли и поведение. Сообщалось о случаях возникновения суицидальных мыслей и поведения у пациентов, лечившихся противоэпилептическими препаратами по нескольким показаниям.
Метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых клинических испытаний противоэпилептических лекарственных средств выявил незначительное повышение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм данного повышения неизвестен, а доступные данные не исключают возможность повышения риска суицида при приеме препарата Вальпроком Хроно. За состоянием пациентов следует внимательно наблюдать с целью своевременного выявления признаков депрессии, склонности к самоповреждению, суицидальных мыслей или поведения. Пациентов (и людей, которые за ними ухаживают) следует предупреждать, что при появлении признаков суицидальных мыслей или поведения следует немедленно обратиться за медицинской помощью. Пациентов с сопутствующим дефицитом карнитин-пальмитоилтрансферазы тип II следует оповестить о повышенном риске развития рабдомиолиза при приеме вальпроата.
Влияние долгосрочного лечения на метаболизм костной ткани. Сообщалось о случаях снижения минеральной плотности костной ткани, которые могут свидетельствовать о наличии остеопении или остеопороза и даже приводить к возникновению атипичных переломов, у пациентов, которые проходили длительное лечение вальпроевой кислотой. Механизм действия вальпроевой кислоты на метаболизм костной ткани еще не выяснен (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Карбапенемы. Сопутствующее применение препарата Вальпроком Хроно и карбапенемов не рекомендуется (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Пациенты с известным или подозреваемым митохондриальным заболеваниями. Вальпроат может провоцировать или ухудшать клинические признаки существующих митохондриальных заболеваний, вызванных мутациями митохондриальной ДНК, а также ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент POLG.
В частности, у пациентов с наследственными нейрометаболическими синдромами, вызванными мутациями в гене POLG (например с синдромом Альперса — Гуттенлохера), сообщалось о случаях острой печеночной недостаточности, вызванной вальпроатом, и летальных исходах из-за нарушения функции печени. Связанные с POLG нарушения следует подозревать у пациентов со случаями, ассоциированными с POLG нарушениями, в семейном анамнезе или симптомами, указывающими на существование такого нарушения, в том числе (но не ограничиваясь нижеперечисленным) энцефалопатией невыясненного происхождения, рефрактерной эпилепсией (очаговая, миоклоническая), эпилептическим статусом, отставанием в развитии, регрессией психомоторных функций, аксональной сенсомоторной нейропатией, миопатией, мозжечковой атаксией, офтальмоплегией или осложненной мигренью с затылочной аурой.
Исследования на наличие мутаций POLG следует выполнять в соответствии с текущей клинической практикой диагностической оценки таких нарушений (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Влияние на диагностические методы. Поскольку вальпроат натрия выводится с мочой частично в форме кетонов, он может обусловить псевдоположительные результаты при исследовании мочи на наличие ацетона.
Алкоголь. Во время лечения препаратом Вальпроком Хроно противопоказано употребление алкоголя.
Применение в период беременности и кормления грудью. Вальпроком Хроно не следует применять у детей женского пола, подростков женского пола, женщин репродуктивного возраста и беременных, за исключением случаев, когда другие методы лечения являются неэффективными или не переносятся пациентами. Женщины репродуктивного возраста во время лечения этим препаратом должны использовать эффективные средства контрацепции. По возможности, необходимо принять все меры по замене препарата у женщин, планирующих забеременеть, соответствующим альтернативным методом лечения перед оплодотворением.
Риск, связанный с влиянием вальпроата во время беременности. Как монотерапия вальпроатом, так и политерапия, которая содержит вальпроат, ассоциирована с негативными последствиями беременности. Имеющиеся данные свидетельствуют, что противоэпилептическая политерапия, одним из препаратов которой является вальпроат, ассоциируется с более высоким риском врожденных пороков развития, чем монотерапия вальпроатом, в 3–4 раза выше, чем в общей популяции (примерно 3%).
Врожденные пороки развития. Сообщалось, что в метаанализе, в который включили исследования-реестры и когортные исследования, показано, что у 10,73% детей, рожденных женщинами с эпилепсией, получавшими монотерапию вальпроатом во время беременности, были врожденные пороки развития (95% доверительный интервал 8,16–13,29). Такой риск наиболее частых пороков развития является выше, чем в общей популяции, где риск составляет примерно 2–3%. Этот риск является дозозависимым, однако установить граничные значения дозы, ниже которых риск отсутствует, не удается. Доступные данные свидетельствуют о повышенной частоте редких и частых пороков развития.
Наиболее часто встречаются пороки, связанные с нарушением закрытия эмбриональной нервной трубки (приблизительно 2–3%): миеломенингоцеле, расщепление позвоночника, которые можно диагностировать в пренатальном периоде; дисморфия лица, расщепление губы и неба, краниостеноз, пороки развития сердца и органов мочеполовой системы (особенно гипоспадия), дефекты конечностей (в том числе билатеральная аплазия лучевой кости) и множественные аномалии разных систем организма.
Необходимо специальное пренатальное обследование пациентки с целью выявления нарушений заращения нервной трубки или других аномалий развития плода в течение первых месяцев беременности. Важнейшими факторами риска возникновения побочных врожденных пороков развития был прием вальпроатов в дозах, превышающих 1000 мг/сут, и комбинированное применение с другими противосудорожными средствами.
Нарушение развития. Известно, что внутриутробная экспозиция вальпроата может вызвать нежелательные эффекты относительно умственного и физического развития детей, которые поддавались его влиянию. Этот риск, вероятно, является дозозависимым, однако установить на основе доступных данных граничное значение дозы, ниже которого риск отсутствует, не удается. Точный период беременности, во время которого существует риск данных эффектов, не определен, и возможность риска в течение всего периода беременности не может быть исключена. Сообщалось, что исследования с участием детей дошкольного возраста, которые при внутриутробном развитии подвергались влиянию вальпроата, показали, что приблизительно в 30–40% случаев определялись задержки их развития, такие как задержка развития речи и походки, снижение интеллектуальных функций, недостаточные разговорные навыки (разговорная речь и понимание речи) и нарушение памяти.
Существуют данные, что коэффициент интеллекта (IQ), определяемый у детей школьного возраста (до 6 лет), которые при внутриутробном развитии подвергались влиянию вальпроата, был в среднем на 7–10 баллов ниже, чем у детей, на которых воздействовали другие противоэпилептические средства.
Хотя роль других факторов не может быть исключена, есть доказательные данные, что риск снижения интеллектуальных функций у детей, подвергавшихся влиянию вальпроата, может не зависеть от материнского уровня IQ. Данных относительно долгосрочных последствий недостаточно. Существующие данные свидетельствуют, что у детей, которые при внутриутробном развитии подвергались воздействию вальпроата, существует повышенный риск расстройств аутистического спектра (примерно в 3 раза) и детского аутизма (приблизительно в 5 раз) по сравнению с общей исследуемой популяцией.
Ограниченные данные свидетельствуют, что у детей, которые при внутриутробном развитии подвергались влиянию вальпроата, с большей вероятностью могут развиться симптомы синдрома нарушения внимания с гиперактивностью.
Дети женского пола, подростки женского пола и женщины репродуктивного возраста (см. информацию выше и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Если женщина планирует беременность. Если женщина планирует беременность, необходимо рассмотреть возможность применения других методов лечения. По возможности нужно принять все меры для замены препарата у женщин, планирующих забеременеть, соответствующим альтернативным методом лечения перед оплодотворением. Лечение вальпроатом не следует прекращать без переоценки врачом, который имеет опыт лечения при эпилепсии, пользы и риска такой терапии для пациентки. Если на основании тщательной оценки рисков и пользы решено продолжать лечение вальпроатом во время беременности, рекомендуется нижеперечисленное.
Если нельзя избежать применения вальпроата натрия (или нет альтернативы), рекомендуется принимать препарат в минимальной эффективной суточной дозе и оказывать предпочтение формам пролонгированного действия, а если это невозможно, то разделить дозу на несколько приемов, чтобы избежать достижения Cmax вальпроевой кислоты в плазме крови.
Употребление добавок, содержащих фолаты, перед беременностью может снизить риск дефектов развития нервной трубки плода, что является характерным для любой беременности. Однако существующие данные не подтверждают, что это предотвращает родовые дефекты или пороки развития вследствие экспозиции вальпроата.
Необходимо проводить специализированный пренатальный мониторинг с целью выявления возможных дефектов развития нервной трубки у плода или других пороков развития.
Во время беременности, если продолжается лечение вальпроатами, рекомендуется принимать препарат в минимальной эффективной суточной дозе и по возможности избегать доз, превышающих 1000 мг/сут. У матери перед родами и у новорожденного следует провести коагуляционные тесты, в частности, определить количество тромбоцитов, уровень фибриногена в плазме крови и время свертывания крови (активированное частичное тромбопластиновое время).
Риск в неонатальный период. У новорожденных, матери которых в период беременности принимали вальпроаты, возможно возникновение геморрагического синдрома. Данный геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и/или снижением уровня других факторов свертывания крови. Также сообщалось об афиброгенемии, что может привести к летальным последствиям. Однако необходимо отличать этот синдром от снижения уровня витамина К, вызванного фенобарбиталом и индукторами ферментов. В связи с этим у новорожденных необходимо определить количество тромбоцитов, уровень фибриногена в плазме крови, провести коагуляционные пробы и определить факторы свертывания крови. Сообщалось о случаях гипогликемии у новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время III триместра беременности. Сообщалось о случаях гипотиреоза у новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время беременности.
У новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время последнего триместра беременности, может развиться синдром отмены (в частности, в виде нервного возбуждения, раздраженности, повышенной возбудимости, повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, гиперкинезии, тонических расстройств, тремора, судорог и нарушения сосательного рефлекса).
Период кормления грудью. Вальпроат экскретируется в грудное молоко в концентрации, составляющей 1–10% его уровня в плазме крови матери. У новорожденных/младенцев, чьи матери получали лечение этим препаратом, наблюдались расстройства со стороны крови (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Решение относительно того, прекратить грудное вскармливание или прекратить/воздержаться от приема препарата Вальпроком Хроно, следует принимать с учетом пользы грудного кормления для ребенка и пользы лечения для женщины.
Фертильность. Были сообщения о случаях аменореи, поликистоза яичников и повышения уровня тестостерона у женщин, принимавших вальпроат (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Применение вальпроата может также привести к нарушению фертильной функции у мужчин (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). В случаях, о которых сообщалось, отмечается, что фертильная дисфункция является обратимой и исчезает после прекращения лечения препаратом.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Из-за возможных нежелательных эффектов препарат Вальпроком Хроно влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентов следует предупреждать о риске возникновения сонливости, особенно если они получают комплексную противосудорожную терапию или одновременную терапию с бензодиазепинами (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Влияние вальпроата на другие лекарственные средства. вальпроевая кислота ингибирует изоферменты цитохрома p450 (cyp 2c9 и cyp 3a). поэтому метаболические эффекты, которые можно ожидать, могут быть предусмотрены, учитывая соответствующие данные. одновременное применение с препаратами, которые могут вызывать судороги или снижать судорожный порог, должно быть учтено или не рекомендовано либо вообще противопоказано в зависимости от возможного риска.
Большинство антидепрессантов (имипрамины, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина), ингибиторы МАО, бензодиазепины, нейролептики (фенотиазины и бутирофеноны), мефлохин, хлорохин, бупроприон, трамадол. В связи с этим необходимы клиническое наблюдение и, возможно, коррекция терапии.
Противопоказанные комбинации (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ):
Комбинации, которые не рекомендуются
С ламотриджином — натрия вальпроат замедляет метаболизм ламотриджина и почти вдвое увеличивает средний T½ ламотриджина.
Это взаимодействие может привести к усилению токсического действия ламотриджина, в частности к возникновению тяжелых кожных реакций.
Сообщалось о нескольких серьезных кожных реакциях, которые развивались на протяжении первых 6 нед комбинированной терапии и частично уменьшались при отмене такой терапии или иногда — только после соответствующего лечения.
Поэтому рекомендуется осуществлять клинический мониторинг, а также, при необходимости, коррекцию дозы (снижать дозы ламотриджина).
С карбапенемовыми средствами (панипенем, меропенем, имипенем) — сообщалось о снижении уровней вальпроевой кислоты в крови при одновременном применении с карбапенемовыми средствами, в результате чего уровни вальпроевой кислоты в течение 2 сут уменьшаются на 60–100%, что иногда сопровождается судорогами. В связи с быстрым и значительным снижением концентрации препарата одновременного применения карбапенемовых средств у стабилизированных пациентов, принимающих вальпроевую кислоту, необходимо избегать. Если лечения этими антибиотиками невозможно избежать, то должен осуществляться тщательный мониторинг уровня натрия вальпроата в крови.
Комбинации, требующие особой осторожности при применении
С азтреонамом — риск появления судорог из-за снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. Необходимы клиническое наблюдение за состоянием больного, определение концентрации препаратов в плазме крови и коррекция дозы противосудорожного препарата во время лечения антибактериальным препаратом и после его отмены.
С фенитоином (и по экстраполяции — с фосфенитоином) — изменяется общая концентрация фенитоина в плазме крови; возникает риск снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови из-за усиления ее метаболизма в печени под действием фенитоина. Рекомендуются клиническое наблюдение за состоянием больного, определение концентраций обоих противоэпилептических препаратов в плазме крови и, возможно, коррекция их дозирования.
С карбамазепином — наблюдается увеличение концентрации активного метаболита карбамазепина в плазме крови, появление симптомов его передозировки. Кроме того, снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови из-за усиления ее метаболизма в печени под действием карбамазепина. При сочетанном применении препарата Вальпроком Хроно с карбамазепином рекомендуется клиническое наблюдение за состоянием пациента, определение концентрации обоих препаратов в плазме крови и коррекция их дозирования.
С фенобарбиталом, примидоном — препараты ускоряют выведение препарата Вальпроком Хроно из организма и таким образом снижают его эффективность. Кроме того, происходит повышение концентрации фенобарбитала или примидона в плазме крови с появлением признаков их передозировки (седативный эффект), обычно у детей. Рекомендуются клиническое наблюдение за состоянием пациента на протяжении первых 15 дней комбинированного лечения и немедленное снижение дозы фенобарбитала или примидона с появлением симптомов седации, а также определение уровней обоих противоэпилептических препаратов в крови.
С топираматом или ацетазоламидом — риск возникновения гипераммониемии или энцефалопатии под действием вальпроевой кислоты, принимаемой в комбинации с топираматом или ацетазоламидом. Рекомендован усиленный клинический и лабораторный контроль в начале лечения и в случае появления каких-либо симптомов, указывающих на возникновение этих явлений.
С фелбаматом — снижается показатель выведения вальпроевой кислоты на 22–50%, и поэтому происходит повышение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови и риск передозировки. Вальпроевая кислота может уменьшить средний показатель выведения фелбамата почти на 16%. Рекомендуются клиническое наблюдение за состоянием больного, определение концентрации фелбамата в плазме крови и, возможно, коррекция дозировки препарата Вальпроком Хроно во время лечения фелбаматом и после его отмены.
С рифампицином — может уменьшать уровень вальпроата в крови, что приводит к снижению его терапевтического эффекта. При применении вальпроата одновременно с рифампицином может понадобиться коррекция дозы вальпроата.
С зидовудином — применение вальпроата натрия/вальпроевой кислоты может приводить к выраженному увеличению плазменной концентрации зидовудина, при этом повышается риск токсического влияния зидовудина.
С руфинамидом — вальпроевая кислота может провоцировать повышение концентраций руфинамида в плазме крови. Это повышение зависит от концентраций вальпроевой кислоты. Необходимо соблюдать осторожность, особенно в случае применения у детей, поскольку этот эффект более выраженный в этой популяции пациентов.
С кветиапином — одновременное применение вальпроата и кветиапина может повысить риск развития нейтропении/лейкопении.
Одновременное применение с ингибиторами протеаз, такими как лопинавир и ритонавир, повышает концентрации вальпроата в плазме крови.
Одновременное применение с колестирамином может приводить к снижению концентраций вальпроата в плазме крови.
Комбинации, которые следует принимать во внимание
С нимодипином (перорально и по экстраполяции — парентерально) — усиление гипотензивного эффекта нимодипина из-за повышения его концентрации в плазме крови (ослабление метаболизма вальпроевой кислотой).
Другие виды взаимодействий
С циметидином, эритромицином, изониазидом — повышение плазменных уровней вальпроата как результат замедления печеночного метаболизма при одновременном применении с циметидином, эритромицином и изониазидом.
Следует избегать одновременного применения препарата Вальпроком Хроно и салицилатов, учитывая, что эти препараты метаболизируются таким же путем, при этом происходит вытеснение вальпроевой кислоты из связи с белками и возможно усиление его действия.
С литием — натрия вальпроат не влияет на уровни лития в плазме крови.
С пероральными контрацептивами — вальпроат не вызывает индукции ферментов, поэтому он не снижает эффективности эстрогенов-прогестагенов у женщин, применяющих гормональные средства контрацепции. По этой же причине он не снижает общую плазменную концентрацию антагонистов витамина К. Однако на фоне применения препарата Вальпроком Хроно с антикоагулянтами и ацетилсалициловой кислотой может привести к усилению тенденции к кровотечению. Например, при применении препарата Вальпроком Хроно может отмечаться увеличение свободной фракции варфарина, поскольку варфарин конкурентно вытесняется из его сайтов связывания с альбумином. Поэтому на протяжении лечения антагонистами витамина К следует осуществлять усиленный мониторинг уровней протромбина.
Одновременное применение вальпроата с оланзапином может повышать риск развития нейтропении, тремора, сухости во рту, повышение аппетита, увеличение массы тела, нарушения речи и сонливость.
Потенциально гепатотоксические лекарственные средства и алкоголь могут повышать гепатотоксичность вальпроевой кислоты.
Рекомендуется с осторожностью применять натрия вальпроат в комбинации с новыми противоэпилептическими средствами, чьи фармакодинамические и фармакокинетические свойства могут быть недостаточно определены.
Симптомы. при плазменных концентрациях выше в 5–6 раз терапевтического максимума возможно возникновение тошноты, рвоты и головокружения.
При значительной передозировке может возникнуть кома, поверхностная или глубокая, сопровождающаяся гипотонией мышц, гипорефлексией, миозом, угнетением функции дыхания и явлениями метаболического ацидоза, возможна внутричерепная гипертензия, связанная с отеком мозга, циркуляторный коллапс/шок.
Однако симптомы могут варьировать, и при наличии очень высоких уровней действующего вещества в плазме крови возможно возникновение судорог.
Наличие содержания натрия в составе вальпроата может привести к гипонатриемии при передозировке.
Лечение. Специфического антидота не существует. Лечение симптоматическое: промывание желудка, если после приема препарата прошло не более 10–12 ч, обеспечение осмотического диуреза, мониторинг и коррекция функционального состояния сердечно-сосудистой и дыхательной систем.
В нескольких отдельных случаях успешно применяли налоксон. При необходимости проводят гемодиализ и гемоперфузию.
Прогноз при передозировке обычно благоприятный. Однако описано несколько случаев передозировки вальпроатов с летальным исходом.
В оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °c. не охлаждать и не замораживать!
Описание лекарственного средства/медицинского изделия Вальпроком Хроно табл. п/о 300мг №30 на этой странице подготовлено на основании инструкции о его применении и предоставляется исключительно для выполнения требований Закона Украины «О защите прав потребителей». Перед применением лекарственного средства/медицинского изделия следует ознакомиться с инструкцией по его применению и проконсультироваться с врачом. Помните, самолечение может быть вредным для Вашего здоровья.
Полными аналогами Вальпроком Хроно табл. п/о 300мг №30 являются:
Упаковка / 30 шт.
Склад:
діючі речовини: вальпроат натрію/вальпроєва кислота;
1 таблетка препарату Вальпроком 300 Хроно містить вальпроату натрію 200 мг і вальпроєвої кислоти 87 мг (що відповідає 300 мг вальпроату натрію на 1 таблетку);
допоміжні речовини: етилцелюлоза, амонійно-метакрилатний сополімер (тип В), кремнію діоксид колоїдний безводний, покриття для нанесення оболонки (гіпромелоза, гліцерин, амонійно-метакрилатний сополімер (тип А), поліакрилатна дисперсія, поліетиленгліколь 1500, тальк).
Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, пролонгованої дії.
Основні фізико-хімічні властивості: таблетки круглої форми, з двоопуклою поверхнею, з рискою з одного боку, вкриті плівковою оболонкою білого кольору.
Фармакотерапевтична група. Протиепілептичні засоби. Похідні жирних кислот.
Код АТХ N03A G01.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Відомо, що у фармакологічних дослідженнях на тваринах вальпроат інгібував різні експериментально індуковані судоми (генералізовані і фокальні). Аналогічно і у людей протиепілептичний ефект вальпроату також може спостерігатися при різних типах епілепсії. Вальпроат, найімовірніше, діє шляхом посилення ГАМК-ергічної активності, інгібуючи або стримуючи розповсюдження електричного розряду.
У деяких дослідженнях in vitro спостерігалася стимулююча дія вальпроату на реплікацію ВІЛ-1. Однак цей ефект не дуже виражений і не є відтворюваним у всіх експериментах. Клінічні наслідки цього спостереження у ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів невідомі. Ці дані потрібно враховувати при оцінці вимірювань вірусного навантаження при застосуванні вальпроату натрію ВІЛ-1-інфікованим пацієнтам.
Фармакокінетика.
Всмоктування.
Біодоступність вальпроату в плазмі крові після його перорального прийому становить близько 100 %.
Лікарський засіб Вальпроком 300 Хроно наявний в плазмі крові у вигляді вальпроєвої кислоти.
Лікарський засіб Вальпроком 300 Хроно негайно всмоктується у шлунково-кишковому тракті. Його абсорбція є постійною і тривалою. Тому немає піків концентрацій препарату в плазмі крові, а терапевтичні концентрації вальпроєвої кислоти краще підтримуються з часом.
Розподіл.
Об’єм розподілу вальпроєвої кислоти переважно обмежений кров’ю та позаклітинною рідиною, що зазнає швидкого обміну. Вальпроєва кислота переважно зв’язується з альбуміном плазми крові.
Зв’язування з білками є дозозалежним та насичуваним. При загальних рівнях препарату в плазмі крові 40−100 мг/л, як правило, 6−15 % вальпроєвої кислоти є незв’язаними.
Концентрація вальпроєвої кислоти у спинномозковій рідині подібна до концентрації її вільної фракції у плазмі крові (близько 10 %).
Вальпроєва кислота виводиться при діалізі, проте об’єм виведеної фракції є незначним (близько 10 %) внаслідок зв’язування діючої речовини з альбуміном.
Вальпроєва кислота проникає крізь плацентарний бар’єр (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю») як у тварин, так і в людей.
У тварин вальпроат перетинає плацентарний бар’єр приблизно в такій же кількості, як і у людей.
У кількох публікаціях було оцінено концентрацію вальпроату в пуповині новонароджених під час пологів у людей. Концентрація вальпроату в сироватці пуповини, що відповідає концентрації у плода, була схожою або незначно вищою за концентрацію в організмі матері.
При застосуванні 300 мг вальпроату жінкам, які годували груддю, вальпроєва кислота потрапляла в грудне молоко (1−10 % від загальної концентрації в сироватці крові).
Необхідно приблизно 3−4 дні, а у деяких випадках більше, щоб досягти рівноважної концентрації вальпроєвої кислоти в сироватці крові при ініціюванні тривалого лікування препаратом Вальпроком 300 Хроно.
Ефективним терапевтичним діапазоном рівня вальпроєвої кислоти в плазмі крові, як правило, вважається рівень 40−100 мг/л (278−694 мкмоль/л). Якщо загальний рівень вальпроєвої кислоти в плазмі крові стійко перевищує 150 мг/л (1040 мкмоль/л), необхідне зниження добової дози.
Метаболізм.
Метаболізм препарату Вальпроком 300 Хроно переважно відбувається у печінці. Основними метаболічними шляхами є кон’югація з глюкуроновою кислотою та бета-окислення. На відміну від більшості інших протиепілептичних препаратів, вальпроат натрію не прискорює свою власну деградацію або деградацію інших речовин, таких як естрогени-прогестагени. Ця властивість вказує на те, що він не індукує ферменти, що входять до метаболічної системи цитохрому Р 450.
Виведення.
Протягом тривалого лікування середній період напіввиведення вальпроєвої кислоти з плазми крові у дорослих становить 10,6 години (але може коливатися від 5 до 20 годин), що є основою для схеми дозування два рази на добу.
У доношених немовлят період напіввиведення становить 20-30 годин. Однак він швидко наближається до значень, характерних для дорослих, у міру того, як немовля дорослішає. Вальпроєва кислота виводиться переважно нирками.
Невелика фракція залишається незміненою, але більша частина виявляється у сечі у вигляді метаболітів.
Фармакокінетика в окремих групах пацієнтів.
У пацієнтів з нирковою недостатністю.
Рівень зв’язування з альбуміном знижений. Таким чином, слід враховувати збільшення вільної фракції вальпроєвої кислоти в плазмі крові, що є наслідком цього, і відповідним чином зменшувати дозу.
У пацієнтів літнього віку.
Були виявлені зміни фармакокінетичних параметрів, але вони були незначущими.
Таким чином, для підбору дози вирішальною є клінічна відповідь пацієнта (контроль нападів).
Дані доклінічних досліджень.
У дослідженнях на тваринах відмічалася тератогенна дія препарату у мишей, щурів та кролів.
Мутагенність. Результати генотоксичних досліджень індукції генних мутацій і хромосомних аберацій не вказували на наявність генотоксичних ефектів вальпроату in vitro (в тесті Еймса), в клітинах лімфоми мишей L5178Y у локусі тимідинкінази (аналіз лімфоми мишей). Також не було виявлено індукування активності щодо відновлення ДНК в первинній культурі гепатоцитів щурів. In vivo після перорального прийому вальпроат не індукував хромосомних аберацій у кістковому мозку щурів або домінантних летальних ефектів у мишей.
Однак у публікаціях повідомлялося про зростання кількості випадків пошкодження ДНК та хромосом (розриви ниток ДНК, хромосомні чи мікроядерні аберації) у гризунів після інтраперитонеального впливу вальпроату. Проте значущість цих результатів, отриманих після інтраперитонеального введення, невідома.
Статистично значне збільшення частоти сестринського хроматидного обміну (СХО) спостерігалося у пацієнтів, які приймали вальпроат, порівняно зі здоровими особами, які вальпроат не приймали. Проте, можливо, ці результати неточні через вплив певних факторів. Два опублікованих дослідження частоти СХО у пацієнтів з епілепсією, яких лікували вальпроатом, порівняно з пацієнтами, які не отримували лікування, мали суперечливі результати. Біологічна значущість збільшення частоти СХО невідома.
Канцерогенність. Проводилися дворічні дослідження канцерогенності на мишах і щурах, які отримували пероральні дози вальпроату приблизно 80 і 160 мг/кг/добу (що є максимальними припустимими дозами для цих видів, але нижчими за максимальну рекомендовану дозу для людей на основі площі поверхні тіла). У самців щурів відмічалися підшкірні саркоми, а у самців мишей — гепатоцелюлярні карциноми та бронхіолярно-альвеолярні аденоми з незначно більшою частотою, ніж контрольні показники в паралельному дослідженні, проте порівнянні з контрольними показниками. Таким чином, вальпроат натрію не вважається канцерогенним.
Репродуктивна токсичність.
Ембріофетальний і постнатальний розвиток.
Тератогенні (вади багатьох систем органів) та ембріотоксичні ефекти були продемонстровані на мишах, щурах, кроликах і мавпах.
Повідомлялося про відхилення у поведінці в першому поколінні мишей і щурів після впливу під час їх внутрішньоутробного розвитку (in utero) клінічно значущих доз вальпроату. У мишей також спостерігалися зміни поведінки в другому та третьому поколіннях, хоча в третьому поколінні вони були менш вираженими, після гострого впливу in utero в першому поколінні. Значущість цих результатів для людей невідома.
Фертильність.
Відомо, що у дослідженнях токсичності при повторному введенні вальпроату повідомлялося про дегенерацію/атрофію яєчок або аномалії сперматогенезу та зниження маси яєчок у дорослих щурів і собак після перорального прийому в дозах 1250 мг/кг/добу та 150 мг/кг/добу відповідно.
У молодих щурів зменшення маси яєчок спостерігалося лише при дозах, що перевищували максимальну переносиму дозу (від 240 мг/кг/добу внутрішньочеревно або внутрішньовенно) без пов’язаних гістопатологічних змін. При застосуванні переносимих доз (до 90 мг/кг/добу) впливу на чоловічі репродуктивні органи не відмічено. Виходячи з цих даних, вплив на яєчка молодих тварини не вважався більш вираженим, ніж у дорослих. Результат чутливості яєчок до впливу вальпроатів для педіатричної популяції невідомий.
У дослідженні фертильності на щурах вальпроат у дозах до 350 мг/кг/добу не впливав на репродуктивну функцію самців. Однак чоловіче безпліддя було визначено як побічна реакція у людей (див. розділи «Застосування у період вагітності або годування груддю» та «Побічні реакції»).
Клінічні характеристики.
Показання.
Основним показанням до застосування препарату Вальпроком 300 Хроно, бажано як монотерапії, є первинна генералізована епілепсія: малі епілептичні напади/абсансна епілепсія, масивні білатеральні міоклонічні судоми, великі напади епілепсії з міоклонією або без неї, фотосенситивні форми епілепсії.
Також як монотерапія або в комбінації з іншими протиепілептичними препаратами є ефективним при наступних захворюваннях:
- вторинна генералізована епілепсія, особливо синдром Веста (судоми у дітей раннього віку) та синдром Леннокса - Гасто;
- парціальна епілепсія з простою або комплексною симптоматикою (психосенсорні форми, психомоторні форми);
- епілепсія із вторинною генералізацією;
- змішані форми епілепсії (генералізовані та парціальні).
Лікування епізодів манії, асоційованих з біполярними афективними розладами, при наявності протипоказань до застосування або непереносимості літію.
Профілактика рецидивів дистимічних епізодів у дорослих пацієнтів з біполярними розладами, у яких при лікуванні епізодів манії є терапевтична відповідь на терапію вальпроатом.
Протипоказання.
Лікування епілепсії.
Вагітність, за винятком випадків коли інші методи лікування є неефективними (див. розділи «Особливості застосування» і «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Протипоказано жінкам репродуктивного віку, якщо не виконані умови «Програми запобігання вагітності» (див. розділи «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Лікування та профілактика біполярних розладів.
Протипоказано вагітним жінкам (див. розділи «Особливості застосування» і «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Протипоказано жінкам репродуктивного віку, які не дотримуються та/або стосовно яких не виконані умови «Програми запобігання вагітності» (див. розділи «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Підвищена чутливість до вальпроату, дивальпроату, вальпроміду або до будь-якого з компонентів лікарського засобу в анамнезі.
Гострий гепатит.
Хронічний гепатит.
Тяжкий гепатит в індивідуальному або сімейному анамнезі пацієнта, особливо спричинений лікарськими препаратами.
Печінкова порфірія.
Вальпроат протипоказаний пацієнтам з відомими мітохондріальними розладами, спричиненими мутаціями в ядерному гені, що кодує мітохондріальний фермент полімеразу гамма, наприклад із синдромом Альперса - Гуттенлохера, дітям віком до двох років, у яких підозрюється наявність розладу, пов’язаного з полімеразою гамма, а також пацієнтам з порушенням орнітинового циклу в анамнезі (див. розділ «Особливості застосування»).
Недостатність ферментів циклу сечовини (див. розділ «Особливості застосування»).
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Протипоказані комбінації.
Звіробій. Ризик зниження плазмових концентрацій і зменшення ефективності антиконвульсанту.
Вплив вальпроату на інші лікарські засоби. Вальпроєва кислота інгібує ізоферменти цитохрому Р450 CYP2C9 і CYP3A. З огляду на це можуть бути передбачені метаболічні ефекти, яких можна очікувати. Особливо значущими є такі взаємодії:
Нейролептики, інгібітори МАО, антидепресанти і бензодіазепіни. Лікарський засіб Вальпроком 300 Хроно може посилювати дію інших нейропсихотропних засобів, таких як нейролептики, інгібітори моноаміноксидази (МАО), антидепресанти і бензодіазепіни. Тому необхідне клінічне спостереження та, ймовірно, коригування дози препарату.
Літій. Лікарський засіб Вальпроком 300 Хроно не впливає на рівень літію в сироватці крові.
Фенобарбітал. Лікарський засіб Вальпроком 300 Хроно підвищує концентрації фенобарбіталу в плазмі крові (за рахунок інгібування печінкового катаболізму) і може призводити до розвитку седативного ефекту, особливо у дітей. З огляду на це рекомендується клінічний моніторинг протягом перших 15 днів комбінованого лікування та негайне зменшення дози фенобарбіталу у разі розвитку седативного ефекту; за необхідності визначають рівні фенобарбіталу в плазмі крові.
Примідон. Лікарський засіб Вальпроком 300 Хроно підвищує рівні примідону у плазмі крові із загостренням його побічних ефектів (седативний ефект). Ця взаємодія припиняється після тривалого застосування. Рекомендується клінічний моніторинг, особливо на початку комбінованої терапії, з коригуванням дози у разі необхідності.
Фенітоїн. На фоні застосування лікарського засобу Вальпроком 300 Хроно загальні концентрації фенітоїну в плазмі крові зменшуються. Зокрема, це призводить до збільшення вільної фракції фенітоїну з можливими ознаками передозування (вальпроєва кислота впливає на зв’язування фенітоїну з білками плазми крові і уповільнює його печінковий катаболізм). Тому рекомендується клінічний моніторинг. При визначенні рівнів фенітоїну в плазмі крові особливо слід враховувати його незв’язану форму.
Карбамазепін. Повідомлялося про прояви клінічної токсичності при застосуванні вальпроату натрію / вальпроєвої кислоти в комбінації з карбамазепіном, оскільки вальпроат натрію / вальпроєва кислота може посилювати токсичні ефекти карбамазепіну. Показаний клінічний нагляд, визначення концентрацій препарату в плазмі крові та коригування дози обох антиконвульсантів.
Ламотриджин. Лікарський засіб Вальпроком 300 Хроно послаблює метаболізм ламотриджину і майже вдвічі збільшує середній період напіввиведення ламотриджину. Ця взаємодія може призводити до посилення токсичної дії ламотриджину, зокрема до виникнення тяжких шкірних реакцій. Повідомлялося про розвиток декількох серйозних шкірних реакцій, які розвивалися протягом перших 6 тижнів комбінованої терапії і частково зменшувалися при відміні такої терапії, а іноді – лише після відповідного лікування. Потрібно здійснювати ретельний клінічний контроль стану пацієнта, а також, за потреби, слід коригувати дозу (зменшувати дозу ламотриджину).
Пенеми. Існує ризик розвитку судом через швидке зниження плазмових концентрацій вальпроєвої кислоти, які можуть досягти рівнів нижче порога виявлення.
Зидовудин. На фоні застосування вальпроату натрію / вальпроєвої кислоти можуть підвищуватися концентрації зидовудину в плазмі крові, що збільшує ризик токсичної дії зидовудину.
Фелбамат. На фоні застосування лікарського засобу Вальпроком 300 Хроно середній показник виведення фелбамату може зменшуватися майже на 16 %.
Оланзапін. Вальпроєва кислота може знижувати концентрації оланзапіну в плазмі крові.
Руфінамід. Можливе збільшення концентрацій руфінаміду в плазмі крові, що залежить від концентрацій вальпроєвої кислоти. Необхідно дотримуватися обережності, особливо у разі застосування дітям, оскільки цей ефект більш виражений в цій популяції пацієнтів.
Кветіапін. Можливе підвищення ризику розвитку нейтропенії/лейкопенії.
Пропофол. Можливе збільшення рівня пропофолу в крові. При одночасному застосуванні з вальпроатом слід розглянути доцільність зниження дози пропофолу.
Німодипін. Одночасне застосування німодипіну і вальпроєвої кислоти може підвищити концентрацію німодипіну в плазмі крові на 50 %.
Вплив інших лікарських засобів на вальпроєву кислоту.
Протиепілептичні засоби. На фоні застосування протиепілептичних засобів з ефектом індукції ферментів (у тому числі фенітоїну, фенобарбіталу, примідону, карбамазепіну) концентрація вальпроєвої кислоти в сироватці крові знижується. У разі застосування препарату у складі комбінованої терапії дози потрібно скоригувати відповідно до клінічної відповіді і рівнів препарату в крові.
Супутнє застосування фелбамату і вальпроєвої кислоти може спричинити зниження кліренсу вальпроєвої кислоти на 22−50 % і, таким чином, призвести до дозозалежного збільшення концентрацій вальпроєвої кислоти в сироватці крові. Необхідний моніторинг рівнів препарату в плазмі крові.
У разі призначення разом з фенітоїном або фенобарбіталом може збільшуватися концентрація вальпроєвої кислоти в сироватці крові. Через це стан пацієнтів, які отримують обидва препарати, необхідно ретельно контролювати щодо симптомів гіперамоніємії.
Мефлохін. На фоні застосування мефлохіну посилюється метаболізм вальпроєвої кислоти, а також відмічається судомоіндукуючий ефект. Таким чином, існує ризик виникнення епілептичних нападів протягом комбінованого застосування препаратів.
Препарати з високим ступенем зв’язування з білками. Одночасне застосування лікарського засобу Вальпроком 300 Хроно і речовин з високим рівнем зв’язування з білками (наприклад з ацетилсаліциловою кислотою) може призвести до збільшення концентрацій незв’язаної вальпроєвої кислоти в сироватці крові.
Циметидин або еритроміцин. При одночасному застосуванні з циметидином або еритроміцином існує ймовірність збільшення рівня вальпроєвої кислоти в сироватці крові (пригнічення печінкового метаболізму).
Карбапенеми. Повідомлялося про зменшення рівнів вальпроєвої кислоти в крові в разі одночасного застосування з карбапенемами (наприклад з паніпенемом, меропенемом та іміпенемом): рівні вальпроєвої кислоти протягом двох діб зменшуються на 60−100 %, що іноді супроводжується судомами. У зв’язку зі швидким і значним зниженням рівня концентрацій вальпроєвої кислоти наслідки можливої взаємодії вальпроєвої кислоти і карбапенемів у пацієнтів, стан яких був стабільним при застосуванні вальпроєвої кислоти, вважаються неконтрольованими. Слід уникати супутнього застосування препарату з карбапенемами пацієнтам, у яких вдалося досягти стабілізації стану при застосуванні вальпроєвої кислоти (див. розділ «Особливості застосування»). Якщо неможливо уникнути лікування цими антибіотиками, необхідно посилити моніторинг рівнів вальпроєвої кислоти в плазмі крові.
Рифампіцин. На фоні застосування рифампіцину може зменшуватися рівень вальпроєвої кислоти в крові, що призводить до недостатнього терапевтичного ефекту. Тому може бути потрібне коригування дози вальпроату при його одночасному застосуванні з рифампіцином.
Інгібітори протеаз. Одночасне застосування з інгібіторами протеаз, такими як лопінавір та ритонавір, збільшує концентрації вальпроату в плазмі крові.
Холестирамін. Одночасне застосування з холестираміном може призводити до зниження концентрацій вальпроату в плазмі крові.
Естрогенвмісні препарати. Вальпроат не знижує ефективність гормональних контрацептивів, оскільки не індукує ферменти. Однак було показано, що естрогени та естрогенвмісні препарати індукують активність ферменту UGT in vitro та in vivo. Ферменти UGT1A6, UGT1A9 і UGT2B7 відповідають за 40 % біотрансформації вальпроєвої кислоти.
Дослідження фармакокінетики та післяреєстраційні дослідження показали, що естрогенвмісні гормональні контрацептиви здатні підвищувати кліренс вальпроату, що може призвести до зниження концентрації вальпроату в сироватці крові, а отже до зниження ефективності вальпроату (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування», а також «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Інші види взаємодії. Потенційно гепатотоксичні лікарські засоби і алкоголь можуть збільшувати гепатотоксичність вальпроєвої кислоти (див. розділ «Особливості застосування»).
Оскільки вальпроєва кислота, зазвичай, не спричиняє індукції ферментів, застосування вальпроєвої кислоти не призводить до зниження загальних концентрацій естрогену і прогестагену в плазмі крові у жінок, які використовують засоби гормональної контрацепції.
З тієї ж причини застосування вальпроєвої кислоти також не призводить до зменшення загальних рівнів антагоністів вітаміну К в плазмі крові.
Однак на фоні застосування лікарського засобу Вальпроком 300 Хроно можливе збільшення вільної фракції варфарину, оскільки варфарин конкурентно витісняється з його сайтів зв’язування з альбуміном. Тому протягом лікування антагоністами вітаміну К потрібен посилений моніторинг рівнів протромбіну.
Супутнє застосування вальпроату і топірамату або ацетазоламіду асоціюється з енцефалопатією та/або гіперамоніємією. Стан пацієнтів, яким застосовують ці два препарати, необхідно ретельно контролювати щодо наявності симптомів гіперамоніємічної енцефалопатії.
Особливості застосування.
Програма запобігання вагітності.
Через високий тератогенний потенціал вальпроату діти, які піддавались внутрішньоутробному (in utero) впливу, мають високий ризик вроджених вад розвитку та неврологічних порушень (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Лікарський засіб Вальпроком 300 Хроно протипоказано застосовувати в таких випадках:
Лікування епілепсії.
• Лікарський засіб Вальпроком 300 Хроно протипоказаний вагітним жінкам, за винятком випадків, коли інші методи лікування є неефективними (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
• Лікарський засіб Вальпроком 300 Хроно протипоказаний жінкам репродуктивного віку, які не дотримуються та/або стосовно яких не виконані умови Програми запобігання вагітності (див. цей розділ нижче та розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Лікування та профілактика біполярних розладів.
• Лікарський засіб Вальпроком 300 Хроно протипоказаний вагітним жінкам (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Умови Програми запобігання вагітності.
Лікар, який призначає препарат, має:
• у кожному разі оцінювати індивідуальні обставини, обов’язково залучати пацієнтку до обговорення, обговорити варіанти лікування та пояснити, які ризики існують та які заходи необхідні для їх мінімізації;
• оцінювати можливість настання вагітності у всіх пацієнток;
• впевнитись, що пацієнтка зрозуміла та знає про ризики вроджених вад розвитку та порушень розвитку нервової системи, зокрема значимість цих ризиків для дітей, що зазнали внутрішньоутробного впливу вальпроату;
• впевнитись, що пацієнтка розуміє необхідність проведення аналізу на вагітність перед початком лікування і якщо потрібно — протягом лікування;
• порадити пацієнтці застосовувати методи контрацепції та перевірити здатність пацієнтки дотримуватися рекомендацій щодо безперервного застосування ефективних методів контрацепції (додаткова інформація наведена у підрозділі «Контрацепція» нижче) протягом усього курсу лікування вальпроатом;
• впевнитись, що пацієнтка розуміє необхідність регулярного (принаймні щорічного) перегляду лікування фахівцем, який має досвід лікування епілепсії;
• впевнитись, що пацієнтка розуміє необхідність звернення до лікаря, якщо вона планує вагітність, для своєчасного обговорення цього питання та переходу на альтернативні методи лікування перед заплідненням та до початку припинення використання методів контрацепції;
• впевнитись, що пацієнтка розуміє необхідність термінового звернення до свого лікаря у разі настання вагітності;
• видати інформаційний буклет для пацієнта;
• впевнитись, що пацієнтка зрозуміла небезпеку та необхідність запобіжних заходів, пов’язаних із застосуванням вальпроату.
Ці умови також стосуються жінок, які наразі не є сексуально активними, за винятком тих випадків, коли, на думку лікаря, існують переконливі підстави стверджувати про відсутність ризику вагітності.
Діти жіночої статі.
• Лікар, який призначає препарат, має впевнитися у тому, що батьки/опікуни дітей жіночої статі розуміють необхідність звернутися до спеціаліста одразу ж після того, коли у дитини жіночої статі, яка приймає вальпроат, з’являться менструації.
• Лікар, який призначає препарат, має впевнитися у тому, що батьки/опікуни дітей жіночої статі отримали вичерпну інформацію про ризики вроджених вад розвитку і порушень розвитку нервової системи, включаючи ступінь цих ризиків для дітей, які зазнавали впливу вальпроату під час свого внутрішньоутробного розвитку (in utero).
• У пацієнток, у яких вже почалися менструації, лікар, який призначає препарат, має щорічно виконувати переоцінку необхідності лікування вальпроатом та розглядати можливість призначення альтернативних засобів лікування. Якщо вальпроат є єдиним прийнятним засобом лікування, слід обговорити необхідність використання ефективних методів контрацепції та усі інші умови Програми запобігання вагітності. Спеціаліст має вжити усіх можливих заходів, щоб перевести дітей жіночої статі на альтернативні засоби лікування до досягнення ними періоду статевого дозрівання або дорослого віку.
Аналіз на вагітність. Перед початком терапії вальпроатом необхідно виключити вагітність. Лікування вальпроатом не можна починати жінкам репродуктивного віку, у яких не було отримано негативний результат аналізу на вагітність з використанням плазми крові, схвалений медичним працівником, щоб виключити непередбачене застосування препарату під час вагітності. Цей аналіз на вагітність необхідно повторювати через регулярні проміжки часу протягом лікування.
Контрацепція. Жінки репродуктивного віку, яким призначається вальпроат, повинні використовувати ефективні методи контрацепції безперервно протягом усього періоду лікування вальпроатом. Цим пацієнткам необхідно надати вичерпну інформацію з питань запобігання вагітності та направити їх для консультації з питань контрацепції, якщо вони не використовують ефективні методи контрацепції. Слід використовувати принаймні один ефективний метод контрацепції (бажано незалежну від користувача форму, таку як внутрішньоматковий пристрій або імплант) або два взаємодоповнюючі методи контрацепції, один з яких має бути бар’єрним методом. При виборі методу контрацепції у кожному випадку необхідно оцінити індивідуальні обставини із залученням пацієнтки до обговорення, щоб забезпечити її активну участь та дотримання вибраних запобіжних заходів. Навіть якщо у пацієнтки відмічається аменорея, вона має виконувати усі рекомендації з ефективної контрацепції.
Щорічний перегляд лікування спеціалістом. Спеціаліст повинен принаймні щорічно переоцінювати, чи є вальпроат найбільш прийнятним засобом лікування для цієї пацієнтки. Спеціаліст має обговорювати Форму щорічного інформування про ризики на початку лікування та під час кожного щорічного перегляду лікування та впевнюватися у тому, що пацієнтка розуміє наведену в ній інформацію. Форма щорічного інформування про ризики має бути належним чином заповнена і підписана лікарем, який призначає препарат, і пацієнткою (або її законним представником).
Планування вагітності. Щодо застосування при епілепсії, якщо жінка планує завагітніти, спеціаліст із досвідом ведення пацієнтів з епілепсією повинен виконати переоцінку лікування вальпроатом та розглянути можливість застосування альтернативних засобів лікування. Необхідно вжити усіх можливих заходів, щоб перевести пацієнтку на прийнятні альтернативні засоби лікування до зачаття дитини та до припинення застосування методів контрацепції (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»). Якщо таке переведення неможливе, жінка має отримати додаткові консультації стосовно ризиків, пов’язаних з вальпроатом, для ненародженої дитини, щоб забезпечити її належною інформацією для прийняття інформованого рішення стосовно планування сім’ї.
Щодо застосування при біполярних розладах, якщо жінка планує завагітніти, слід проконсультуватися зі спеціалістом, досвідченим у лікуванні біполярного розладу, а терапію вальпроатом припинити і у разі необхідності замінити альтернативним лікуванням (з використанням лікарських засобів (що не містять вальпроєву кислоту) або без) перед зачаттям ще до того, як буде припинено контрацепцію.
Вагітність. Якщо жінка, яка приймає вальпроат, завагітніє, її необхідно негайно направити до спеціаліста для переоцінки лікування вальпроатом та розгляду можливості застосування альтернативних засобів лікування. Вагітних пацієнток, які отримували вальпроат під час вагітності, та їхніх партнерів слід направити до спеціаліста з досвідом у тератології для проведення оцінки та консультування щодо лікування препаратом під час вагітності (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Навчальні матеріали. Для допомоги медичним працівникам і пацієнтам з питань уникнення застосування вальпроату під час вагітності власник реєстраційного посвідчення надає навчальні матеріали, які містять застереження щодо тератогенності (здатності викликати вроджені вади розвитку) і фетотоксичності (здатності викликати порушення розвитку нервової системи) вальпроату, інструкції стосовно застосування вальпроату жінкам репродуктивного віку та детальну інформацію про вимоги Програми запобігання вагітності. Інформаційний буклет для пацієнта та картка пацієнта мають бути видані усім жінкам репродуктивного віку, які застосовують вальпроат.
Необхідно використовувати та належним чином заповнювати і підписувати Форму щорічного інформування про ризики на момент початку лікування та при кожному щорічному перегляді лікування вальпроатом спеціалістом і жінкою, яка планує вагітність або є вагітною.
Тяжке ураження печінки.
Умови виникнення. Відомі випадки тяжкого ураження печінки, яке інколи може призводити до летального наслідку. Досвід свідчить, що найвищий ризик, особливо у разі одночасного прийому інших протиепілептичних препаратів, існує у немовлят і дітей віком до 3 років з тяжкою епілепсією, зокрема це стосується дітей з ураженням головного мозку, розумовою відсталістю та/або генетично зумовленими метаболічними чи дегенеративними захворюваннями.
У дітей віком від 3 років ризик значно знижується і поступово зменшується з віком.
У більшості випадків таке ураження печінки виникало протягом перших 6 місяців лікування, зазвичай, протягом 2–12 тижнів, та найчастіше – при комплексній протиепілептичній терапії.
Ознаки, на які слід звернути увагу. Ранній діагноз базується на клінічній картині. Зокрема, слід враховувати такі симптоми, що можуть передувати жовтяниці, особливо у пацієнтів групи ризику (див. вище «Умови виникнення»):
- неспецифічні симптоми, які з’являються раптово, наприклад астенія, анорексія, летаргія, сонливість, що іноді пов’язані з повторними випадками блювання та болю у животі;
- у пацієнтів з епілепсією – рецидив епілептичних нападів, незважаючи на належне дотримання рекомендацій з терапії.
Пацієнта (або його рідних, якщо пацієнт – дитина) слід поінформувати про необхідність негайно звернутися по медичну допомогу при появі таких симптомів. Необхідно негайно обстежити пацієнта, включаючи клінічні обстеження та лабораторні дослідження функції печінки.
Виявлення. Дослідження функції печінки слід провести до початку терапії, а потім регулярно протягом перших 6 місяців лікування. Необхідно наголосити, що часто спостерігається ізольоване і транзиторне підвищення рівнів трансаміназ без клінічних ознак, особливо на початку терапії. Крім звичайних досліджень, найбільш інформативними є дослідження, що відображують синтез білка, зокрема - рівні протромбіну. У разі підтвердження патологічно низького рівня протромбіну, особливо у зв’язку з іншими біологічними патологічними показниками (значне зниження рівнів фібриногену та факторів коагуляції, підвищення рівня білірубіну та печінкових ферментів) необхідно негайно припинити терапію препаратом Вальпроком 300 Хроно. При одночасній терапії саліцилатами слід також припинити їх застосування, оскільки вони мають такий самий шлях метаболізму. Слід повторно зробити лабораторні аналізи залежно від виявлених змін показників.
Вроджені вади розвитку й порушення розвитку нервової системи у дітей, які зазнали впливу вальпроату (див. розділи «Застосування у період вагітності або годування груддю» та «Побічні реакції»). Дані клінічних досліджень показують, що застосування вальпроату спричиняє високий ризик виникнення вроджених вад розвитку (частота їх виникнення сягає 10,73 % у дітей, які зазнавали впливу вальпроату внутрішньоутробно).
Крім того, діти, які зазнавали впливу вальпроату in utero, мають високий ризик порушень розвитку нервової системи (з частотою до 30–40 %).
Пацієнти із системним червоним вовчаком.
Хоча відомо, що вальпроат натрію зумовлює імунологічні розлади лише у виняткових випадках, у пацієнтів із системним червоним вовчаком перед початком терапії препаратом слід оцінити співвідношення користь/ризик.
Панкреатит. Дуже рідко спостерігалися випадки тяжкого панкреатиту, іноді з летальним наслідком. Цей ризик особливо високий у дітей раннього віку і зменшується з віком пацієнта. Панкреатит з несприятливим клінічним наслідком, як правило, спостерігається у дітей молодшого віку або у пацієнтів з тяжкою епілепсією, ураженням головного мозку та у тих, хто отримує політерапію протиепілептичними препаратами.
Якщо панкреатит розвивається на тлі печінкової недостатності, то ризик летальних наслідків значно зростає.
У разі виникнення гострого болю в животі необхідне оперативне медичне обстеження. У разі розвитку панкреатиту слід припинити прийом вальпроату.
Діти. Дітям віком до 3 років препарат Вальпроком 300 Хроно слід застосовувати лише як монотерапію. Пацієнтам цієї вікової групи терапію слід розпочинати лише після порівняння клінічних переваг та ризику ураження печінки або розвитку панкреатиту. Як застережний захід, необхідно уникати одночасного застосування саліцилатів для лікування всіх пацієнтів через ризик розвитку гепатотоксичності.
Ниркова недостатність. У пацієнтів з нирковою недостатністю слід враховувати підвищені концентрації циркулюючої вальпроєвої кислоти в крові та відповідно зменшувати дозування.
Аналіз крові. Рекомендується виконувати аналізи крові (розгорнутий загальний аналіз крові з визначенням вмісту тромбоцитів, оцінка часу кровотечі й коагулограма) до призначення препарату, а також перед проведенням будь-яких хірургічних втручань і в разі виникнення гематом або спонтанних кровотеч (див. розділ «Побічні реакції»).
Недостатність ферментів циклу перетворення сечовини. У разі підозри на дефіцит ферменту циклу перетворення сечовини слід провести метаболічні дослідження до початку лікування через ризик розвитку гіперамоніємії при прийомі вальпроату (див. розділ «Протипоказання»).
На початку лікування слід поінформувати пацієнта про ризик збільшення маси тіла, і для зведення цього ефекту до мінімуму необхідно вжити відповідних заходів, які мають стосуватися переважно раціону харчування (див. розділ «Побічні реакції»).
Дефіцит карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу ІІ. Пацієнтів із супутнім дефіцитом карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу ІІ слід попередити про підвищений ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроату.
Естрогенвмісні препарати.
Вальпроат не знижує ефективність гормональних контрацептивів. Проте естрогенвмісні препарати, зокрема естрогенвмісні гормональні контрацептиви, можуть підвищувати кліренс вальпроату, що може призвести до зниження концентрації вальпроату в сироватці крові та зниження ефективності вальпроату.
Лікарі, які призначають препарат, повинні контролювати клінічну відповідь (контроль судом або контроль настрою) на початку або при припиненні прийому естрогенвмісних препаратів. Рекомендується моніторинг рівня вальпроату в сироватці крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Суїцидальні думки та поведінка. Надходили повідомлення про виникнення суїцидальних думок та поведінки у пацієнтів, які отримували протиепілептичні засоби за декількома показаннями. Метааналіз даних, отриманих у ході рандомізованих плацебоконтрольованих досліджень протиепілептичних засобів, також показав незначне підвищення ризику виникнення суїцидальних думок та поведінки. Механізм цього ефекту невідомий, і доступні на сьогодні дані не дають можливості виключити підвищення цього ризику на фоні застосування вальпроату.
У зв’язку із цим слід спостерігати за станом пацієнтів для своєчасного виявлення суїцидальних думок та поведінки і призначати належну терапію. Пацієнтів (та осіб, які за ними доглядають) слід попереджати, що при появі ознак суїцидальних думок або поведінки слід негайно звернутися по медичну допомогу.
Вплив довготривалого лікування на метаболізм кісткової тканини. Повідомлялося про випадки зниження мінеральної щільності кісткової тканини, які можуть свідчити про наявність остеопенії або остеопорозу і навіть призводити до виникнення атипових переломів, у пацієнтів, які проходили тривале лікування вальпроєвою кислотою. Механізм дії вальпроєвої кислоти на метаболізм кісткової тканини ще не з’ясований (див. розділ «Побічні реакції»).
Карбапенеми. Супутнє застосування лікарського засобу Вальпроком 300 Хроно і карбапенемів не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Пацієнти з відомим або підозрюваним мітохондріальним захворюванням. Вальпроат може провокувати або посилювати клінічні симптоми наявних мітохондріальних захворювань, спричинених мутаціями мітохондріальної ДНК, а також ядерного гену, що кодує мітохондріальний фермент полімеразу гамма (POLG).
Зокрема, у пацієнтів зі спадковими нейрометаболічними синдромами, викликаними мутаціями у гені POLG (наприклад із синдромом Альперса – Гуттенлохера), повідомлялося про випадки спричиненої вальпроатом гострої печінкової недостатності та випадки смерті через порушення функції печінки. Пов’язані з POLG порушення слід підозрювати у пацієнтів, які мають випадки асоційованих з POLG порушень у родинному анамнезі або у яких є симптоми, що вказують на існування такого порушення, в тому числі (але не обмежуючись нижченаведеним) енцефалопатія нез’ясованого походження, рефрактерна епілепсія (вогнищева, міоклонічна), епілептичний статус, відставання у розвитку, регресія психомоторних функцій, аксональна сенсомоторна нейропатія, міопатія, мозочкова атаксія, офтальмоплегія або ускладнена мігрень з потиличною аурою. Дослідження на наявність мутації POLG слід виконувати відповідно до поточної клінічної практики діагностичної оцінки таких порушень (див. розділ «Протипоказання»).
Посилення судом. Як і при застосуванні будь-яких протиепілептичних засобів, прийом вальпроату, замість покращення стану, може призводити до оборотного посилення частоти і тяжкості судом (у тому числі епілептичного статусу) або до появи нового типу судом. Пацієнтам необхідно рекомендувати негайно звернутися до свого лікаря у разі посилення судом (див. розділ «Побічні реакції»).
Алкоголь. Під час лікування вальпроатом не слід вживати алкогольні напої.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Вальпроат протипоказаний для лікування біполярного розладу під час вагітності.
Вальпроат протипоказаний для лікування епілепсії під час вагітності, за винятком випадків, коли немає альтернативних методів лікування, а пацієнтку було повністю проінформовано про пов’язані з ним ризики.
Вальпроат протипоказаний для застосування дітям жіночої статі та жінкам репродуктивного віку, які не дотримуються та/або стосовно яких не виконані умови «Програми запобігання вагітності» (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).
Тератогенність та вплив на розвиток.
Ризик впливу, пов’язаного з вальпроатом, під час вагітності. Вальпроат продемонстрував здатність перетинати плацентарний бар’єр як у тварин, так і в людей (див. розділ «Фармакокінетика»).
Як монотерапія вальпроатом, так і політерапія вальпроатом та іншими протиепілептичними засобами часто пов’язані з відхиленнями нормальної вагітності. Доступні дані показують, що протиепілептична політерапія, включно з вальпроатом, пов’язана з більшим ризиком вроджених вад, аніж монотерапія вальпроатом.
Вроджені вади розвитку.
Повідомлялось, що метааналіз, в який було включено дослідження-реєстри та когортні дослідження, показав, що у 10,73 % дітей, народжених жінками з епілепсією, які отримували монотерапію вальпроатом під час вагітності, були вроджені вади розвитку (95 % довірчий інтервал (ДІ): 8,16-13,29). Такий ризик найбільш частих вад розвитку є вищим, ніж в загальній популяції, де ризик становить приблизно 2-3 %. Цей ризик є дозозалежним, проте встановити граничне значення дози, нижче якого ризик відсутній, не вдається. Наявні дані свідчать про збільшену частоту рідкісних та частих вад розвитку.
Найчастіше зустрічаються такі вади розвитку: дефекти розвитку нервової трубки (приблизно 2–3 %), дисморфія обличчя, розщеплення губи та піднебіння, краніостеноз, вади розвитку серця, нирок, органів сечостатевої системи (особливо гіпоспадія), дефекти розвитку кінцівок (у тому числі білатеральна аплазія променевої кістки) та множинні аномалії різних систем організму.
Вплив вальпроату in utero може також призвести до порушення або втрати слуху через вади вуха та/або носа (побічний ефект) та/або пряму токсичність для функції слуху. Відомо про випадки як однобічної, так і двобічної глухоти чи втрати слуху. Результати відомі не для всіх випадків. Коли результати було повідомлено, більшість випадків не були виявлені. Рекомендовано контролювати ознаки та симптоми ототоксичності.
Результатом внутрішньоутробного впливу вальпроату на плід можуть бути вроджені вади розвитку очей (включаючи колобоми, мікрофтальм), про які повідомлялося в поєднанні з іншими вродженими вадами розвитку. Ці вади розвитку очей можуть вплинути на зір.
Порушення розвитку внаслідок внутрішньоутробного впливу вальпроату (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).
Відомо, що внутрішньоутробний вплив вальпроату може спричинити небажані ефекти щодо розумового та фізичного розвитку дітей. Цей ризик, ймовірно, є дозозалежним, проте встановити на підставі наявних даних граничне значення дози, нижче якого ризик відсутній, не вдається. Точний період вагітності, під час якого існує ризик даних ефектів, не визначений, і можливість ризику впродовж усього періоду вагітності не може бути виключена. Повідомлялось, що дослідження за участю дітей дошкільного віку, які у період внутрішньоутробного розвитку піддавались впливу вальпроату, показали, що приблизно в 30-40 % випадків відзначались затримки їхнього розвитку, такі як затримка розвитку мовлення та ходьби, зниження інтелектуальних функцій, недостатні мовні навики (розмовна мова та розуміння мови) та порушення пам’яті.
Є дані, що коефіцієнт інтелекту (IQ), що визначався у дітей шкільного віку (віком 6 років), які під час внутрішньоутробного розвитку піддавались впливу вальпроату, був у середньому на 7-10 балів нижчим, ніж у дітей, які піддавались впливу інших протиепілептичних засобів.
Хоча роль інших факторів не може бути виключена, є доказові дані про те, що ризик зниження інтелектуальних функцій у дітей, які піддавались впливу вальпроату, може не залежати від материнського рівня IQ. Дані щодо довгострокових наслідків є обмеженими.
Наявні дані свідчать, що у дітей, які при внутрішньоутробному розвитку піддавались впливу вальпроату, існує підвищений ризик розладів аутистичного спектра (приблизно в 3 рази) та дитячого аутизму (приблизно в 5 разів) у порівнянні із загальною досліджуваною популяцією.
Обмежені дані свідчать, що у дітей, які при внутрішньоутробному розвитку зазнали впливу вальпроату, з більшою ймовірністю можуть розвинутися симптоми синдрому порушення уваги з гіперактивністю.
Доступні дані дослідження, проведеного на основі Данського національного рецептурного реєстру, показують, що діти, які зазнали впливу вальпроату внутрішньоутробно, мають підвищений ризик (приблизно в півтора рази вищий) розвитку симптомів синдрому дефіциту уваги з гіперактивністю (СДУГ) порівняно з популяцією, яка не отримувала лікування в дослідженні.
Естрогенвмісні препарати.
Вальпроат не знижує ефективність гормональних контрацептивів. Проте естрогенвмісні препарати, зокрема естрогенвмісні гормональні контрацептиви, можуть підвищувати кліренс вальпроату, що може призвести до зниження концентрації вальпроату в сироватці крові та зниження ефективності вальпроату.
Лікарі, які призначають препарат, повинні контролювати клінічну відповідь (контроль судом або контроль настрою) на початку або при припиненні прийому естрогенвмісних препаратів. Рекомендується моніторинг рівня вальпроату в сироватці крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Якщо жінка планує вагітність. При епілепсії, якщо жінка планує завагітніти, спеціалісту з досвідом ведення пацієнта з епілепсією слід провести повторну оцінку лікування вальпроатом і розглянути альтернативні варіанти лікування. По можливості потрібно вжити всіх заходів щодо заміни препарату для жінок, які планують завагітніти, відповідним альтернативним методом лікування перед заплідненням та до припинення застосування методів контрацепції (див. розділ «Особливості застосування»). Якщо таке переведення неможливе, жінка має отримати додаткові консультації стосовно ризику застосування вальпроату для ненародженої дитини і прийняти свідоме рішення стосовно планування сім’ї.
При біполярних розладах, якщо жінка планує завагітніти, слід проконсультуватися зі спеціалістом, який має досвід лікування біполярного розладу, а лікування вальпроатом — припинити та у разі необхідності замінити альтернативним лікуванням (з використанням лікарських засобів (що не містять вальпроєву кислоту) або без) перед зачаттям ще до того, як буде припинено контрацепцію.
Прийом препаратів фолієвої кислоти до вагітності та на початку вагітності знижує ризик виникнення дефектів нервової трубки, які можуть виникнути при будь-якій вагітності. Проте наявні дані не підтверджують, що це запобігає пологовим дефектам чи вадам розвитку внаслідок дії вальпроату.
Вагітні жінки. При лікуванні біполярного розладу протипоказано застосовувати вальпроат під час вагітності. Застосування вальпроату для лікування епілепсії протипоказано під час вагітності, за винятком випадків, коли інші методи лікування є неефективними (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).
Якщо жінка, яка приймає вальпроат, завагітніє, її необхідно негайно направити до спеціаліста для розгляду можливості застосування альтернативних засобів лікування.
Під час вагітності тоніко-клонічні напади та епілептичний статус з гіпоксією у жінки супроводжуються особливим ризиком смерті вагітної і ненародженої дитини.
Якщо на підставі ретельної оцінки ризиків та користі вирішено продовжувати лікування вальпроатом під час вагітності, рекомендується зазначене нижче.
Слід застосовувати найнижчу ефективну дозу та розділити добову дозу вальпроату на кілька доз для прийому впродовж дня. Застосування лікарської форми з пролонгованою дією більш прийнятне у порівнянні з іншими лікарськими формами для уникнення високих пікових концентрацій в плазмі крові (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Усіх вагітних пацієнток, які отримували вальпроат під час вагітності, та їхніх партнерів слід направити до спеціаліста з досвідом у тератології для проведення оцінки та консультування щодо лікування препаратом під час вагітності.
Необхідно проводити спеціалізований пренатальний моніторинг з метою виявлення можливих дефектів розвитку нервової трубки плода чи інших вад розвитку.
Ризик в неонатальному періоді. Дуже рідко повідомлялося про випадки геморагічного синдрому в новонароджених, чиї матері приймали вальпроат під час вагітності. Даний геморагічний синдром пов’язаний з тромбоцитопенією, гіпофібриногенемією та/або зниженням рівня інших факторів згортання крові. Також повідомлялось про афібриногенемію, що може призвести до летального наслідку. Проте потрібно відрізняти цей синдром від зниження рівня вітаміну К, спричиненого фенобарбіталом та індукторами ферментів. У зв’язку з цим у новонароджених потрібно визначити кількість тромбоцитів, рівень фібриногену в плазмі крові, провести коагуляційні проби та визначити фактори згортання крові.
Повідомлялося про випадки гіпоглікемії в новонароджених, чиї матері приймали вальпроат під час третього триместру вагітності.
Повідомлялося про випадки гіпотиреозу в новонароджених, чиї матері приймали вальпроат під час вагітності.
У новонароджених, чиї матері приймали вальпроат під час останнього триместру вагітності, може розвинутися синдром відміни (зокрема, у вигляді нервового збудження, роздратованості, підвищеної збудливості, підвищеної нервово-рефлекторної збудливості, гіперкінезії, тонічних розладів, тремору, судом та розладів смоктання).
Годування груддю. Вальпроат натрію потрапляє в грудне молоко людини в концентрації, що становить від 1 до 10 % його рівня у плазмі крові матері. Цей лікарський засіб може мати фармакологічний вплив на немовлят, яких годують груддю. Рекомендовано припинити годування груддю.
Фертильність. Були повідомлення про випадки аменореї, полікістозу яєчників та підвищення рівнів тестостерону в жінок, які приймали вальпроат (див. розділ «Побічні реакції»). Застосування вальпроату може також призвести до порушення фертильної функції в чоловіків (див. розділ «Побічні реакції»). У випадках, про які повідомлялося, фертильна дисфункція була оборотною та зникала після припинення лікування препаратом.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Через можливі небажані ефекти вальпроат може негативно впливати на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами.
Тому пацієнтів слід попереджати про ризик виникнення сонливості, особливо якщо вони отримують комплексну протисудомну терапію або одночасну терапію бензодіазепінами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Спосіб застосування та дози.
Вальпроком 300 Хроно – це форма препарату з уповільненим вивільненням діючої речовини, яка дозволяє зменшити максимальну та забезпечує більш рівномірну концентрацію діючої речовини у плазмі впродовж доби. Препарат приймати внутрішньо бажано під час прийому їжі. Добову дозу рекомендовано приймати в один або два прийоми. Одноразове застосування можливе у випадку добре контрольованої епілепсії. Таблетку ковтати цілою, не подрібнюючи і не розжовуючи, запиваючи половиною склянки води, молока або іншого безалкогольного напою. Через процес подовженого вивільнення препарату та тип допоміжних речовин у складі препарату інертна матриця не всмоктується у шлунково-кишковому тракті, вона виводиться у процесі випорожнення після вивільнення діючої речовини.
Діти жіночої статі, підлітки жіночої статі, жінки репродуктивного віку та вагітні жінки. Лікування препаратом потрібно розпочинати та проводити під наглядом спеціаліста, який має досвід лікування епілепсії або біполярних розладів. Лікування вальпроатом слід призначати дітям жіночої статі й жінкам репродуктивного віку тільки в тому випадку, коли інші види терапії є неефективними або не переносяться пацієнтами (див. розділи «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»). В цьому випадку вальпроат призначається відповідно до вимог Програми запобігання вагітності (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Користь та ризик застосування цього препарату необхідно ретельно переглядати при регулярному оцінюванні лікування. В окремих випадках, коли вальпроат є єдиним варіантом лікування під час вагітності в жінок з епілепсією, його призначають як монотерапію в найнижчій дозі, при якій спостерігається ефект лікування, та, якщо можливо, у вигляді лікарської форми з пролонгованим вивільненням для уникнення високих пікових концентрацій в плазмі крові. Добову дозу лікарської форми з непролонгованим вивільненням потрібно розділяти принаймні на два прийоми (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Естрогенвмісні препарати.
Вальпроат не знижує ефективність гормональних контрацептивів. Проте естрогенвмісні препарати, зокрема естрогенвмісні гормональні контрацептиви, можуть підвищувати кліренс вальпроату, що може призвести до зниження концентрації вальпроату в сироватці крові та зниження ефективності вальпроату.
Лікарі, які призначають препарат, повинні контролювати клінічну відповідь (контроль судом або контроль настрою) на початку або при припиненні прийому естрогенвмісних препаратів. Рекомендується моніторинг рівня вальпроату в сироватці крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Епілепсія.
Звичайна доза. Добову дозу препарату та тривалість лікування визначає лікар залежно від віку та маси тіла пацієнта, враховуючи широкий спектр індивідуальної чутливості до вальпроату.
Оптимальна доза препарату встановлюється на основі клінічної відповіді. Інколи може бути доцільним визначення концентрації вальпроєвої кислоти у плазмі крові, наприклад, у випадках, коли не вдається досягнути адекватного контролю над нападами або є загроза розвитку побічних ефектів.
Як монотерапія першої лінії.
Лікарська форма з пролонгованим вивільненням дає змогу застосовувати препарат в однократній добовій дозі. В ідеалі лікарський засіб слід приймати на початку прийому їжі. Рекомендується застосовувати такі добові дози:
- 25 мг/кг для дітей;
- 20-25 мг/кг для підлітків;
- 20 мг/кг для дорослих;
- 15-20 мг/кг для пацієнтів літнього віку.
Якщо можливо, терапію препаратом Вальпроком 300 Хроно слід розпочинати поступово. Початкова добова доза вальпроату становить 10-15 мг/кг, потім дозу слід поступово збільшувати з інтервалом у 2-3 доби, щоб досягти оптимальної дози приблизно через тиждень.
Після досягнення потрібної дози лікарського засобу, який застосовують як монотерапію, наприклад 15 мг/кг/добу для літніх пацієнтів, 20 мг/кг/добу для дорослих та підлітків і 25 мг/кг/добу для дітей, може бути необхідним спостереження протягом певного періоду часу. Якщо клінічна ефективність на цьому етапі є задовільною, слід і надалі дотримуватися цієї дози.
У рідкісних випадках, особливо при монотерапії, може потребуватися застосування добових доз, вищих за 25 мг/кг, для осіб літнього віку, 30 мг/кг для дорослих або підлітків чи 35 мг/кг для дітей.
Якщо ці дози все ще не дають змоги досягти контролю судом, можна продовжувати підвищувати дози. Якщо добова доза перевищує 50 мг/кг, рекомендується розділяти її на 3 прийоми, при цьому необхідні додаткові клінічне спостереження і контроль показників біохімічного аналізу крові (див. розділ «Особливості застосування»).
Застосування препарату Вальпроком 300 Хроно у комбінації з іншими протиепілептичними засобами.
Розпочинати застосування вальпроату натрію слід таким самим чином, як і при монотерапії першої лінії. Середня добова доза, як правило, є аналогічною такій при застосуванні препарату як монотерапії. Однак у деяких випадках може бути необхідним збільшити дозу на 5-10 мг/кг у порівнянні з дозою при монотерапії препаратом.
Також слід враховувати вплив препарату Вальпроком 300 Хроно на інші протиепілептичні засоби (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Заміна іншого протиепілептичного засобу на препарат Вальпроком 300 Хроно.
Якщо планується поступово і повністю замінити попередньо застосовуваний протиепілептичний лікарський засіб на препарат Вальпроком 300 Хроно, то його слід застосовувати згідно з рекомендаціями для монотерапії першої лінії. Дозу певних попередніх лікарських засобів, особливо барбітуратів, одразу слід зменшити, після чого поступово знижувати їхню дозу до повної відміни. Відміна має тривати 2–8 тижнів.
Епізоди манії у пацієнтів з біполярними розладами.
Рекомендована початкова доза – 20 мг/кг/добу. Цю дозу необхідно якомога швидше збільшувати, доки не буде досягнута мінімальна терапевтична доза, яка дозволяє досягти бажаного клінічного ефекту.
Як правило, бажаний клінічний ефект досягається при концентрації вальпроату у плазмі крові від 45 до 125 мкг/мл.
Рекомендована підтримуюча доза лікування при біполярних розладах – 1000-2000 мг на добу. Інколи доза може бути збільшена до максимального рівня – 3000 мг/добу. Слід коригувати дозу відповідно до індивідуальної клінічної відповіді.
Діти та підлітки: ефективність і безпека вальпроату для лікування епізодів манії, асоційованих з біполярними розладами, не досліджувалися.
Профілактика рецидивів маніакальних епізодів, що асоціюються з біполярними розладами.
Доза препарату, що застосовується для профілактики рецидивів, повинна бути найнижчою можливою, при якій досягається адекватний контроль гострих маніакальних симптомів. Не перевищувати максимальну добову дозу 3000 мг.
Пацієнти з нирковою недостатністю.
Пацієнтам з нирковою недостатністю може знадобитися зменшення дози, а пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі може знадобитися збільшення дози. Вальпроат натрію піддається діалізу (див. розділ «Передозування»). Дозу слід змінювати відповідно до результатів клінічного спостереження за пацієнтом (див. розділ «Особливості застосування»).
Діти.
Щодо лікування епілепсії у дітей див. розділи «Показання», «Особливості застосування», «Спосіб застосування та дози».
У пацієнтів віком до 18 років оцінка ефективності та безпеки препарату Вальпроком 300 Хроно для лікування маніакальних епізодів, що асоціюються з біполярними розладами, не проводилася.
Передозування.
При значному передозуванні може виникнути кома поверхнева або глибока, яка супроводжується гіпотонією м’язів, гіпорефлексією, міозом, пригніченням функції дихання та явищами метаболічного ацидозу, міокардіальна депресія, що призводить до гіпотензії, циркуляторного колапсу/шоку.
Прогноз при передозуванні зазвичай сприятливий. Однак описано кілька випадків передозування з летальним наслідком.
Симптоми можуть варіювати; повідомлялося про початок епілептичних нападів при високих рівнях препарату в плазмі крові. Описано також кілька випадків підвищення внутрішньочерепного тиску, пов’язані з набряком головного мозку.
Наявність натрію у складі вальпроату може призвести до гіпернатріємії при передозуванні.
Невідкладна допомога в умовах стаціонару має включати промивання шлунка, якщо після прийому препарату пройшло не більше 10-12 годин, ретельне спостереження за станом серцево-судинної та дихальної системи.
У декількох окремих випадках успішно застосовували налоксон. У разі необхідності проводять гемодіаліз та гемоперфузію.
Побічні реакції.
Побічні реакції класифікуються залежно від частоти розвитку: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до
Вроджені, родинні та генетичні розлади. Вроджені вади розвитку та порушення розвитку нервової системи (див. розділи «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Розлади з боку крові та лімфатичної системи.
Часто: анемія, тромбоцитопенія.
Повідомлялося про випадки дозозалежної тромбоцитопенії, які, як правило, не мали жодних клінічних наслідків.
У пацієнтів з асимптомною тромбоцитопенією зниження дози лікарського засобу, якщо можливо з урахуванням рівня тромбоцитів і контролем захворювання, зазвичай усуває тромбоцитопенію.
Нечасто: панцитопенія, лейкопенія.
Рідко: аплазія кісткового мозку, еритроцитарна аплазія, агранулоцитоз, макроцитарна анемія, макроцитоз.
У публікаціях повідомлялося про розлад коагуляції, що відповідає хворобі Віллебранда типу I. Перед початком лікування, а також перед хірургічним втручанням або у випадку гематоми чи спонтанної кровотечі рекомендовано провести гематологічні тести (повний підрахунок клітин крові з тромбоцитами, часом кровотечі та коагуляційними тестами з аналізом фактора VIII).
Результати досліджень.
Рідко: зниження рівня факторів коагуляції (щонайменше одного), патологічні результати тестів на коагуляцію (наприклад подовження протромбінового часу, подовження активованого часткового тромбопластинового часу, подовження тромбінового часу, підвищення показника міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС)) (див. розділи «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»). На тлі застосування вальпроату кількість тромбоцитів може зменшуватися на 10000–30000/мм3. У більшості випадків таке зниження є дозозалежним і транзиторним. У зв’язку із цим рекомендується визначати кількість тромбоцитів до початку лікування та через 3 і 6 місяців після початку лікування, а також перед хірургічним втручанням, особливо якщо доза перевищує 30 мг/кг/добу.
Рідко: дефіцит біотину/ дефіцит біотинідази.
Розлади з боку нервової системи.
Дуже часто: тремор.
Часто: екстрапірамідні розлади (іноді необоротні), ступор, сонливість, судоми, погіршення пам’яті, головний біль, ністагм, нудота або запаморочення (у разі внутрішньовенної ін’єкції запаморочення виникає через кілька хвилин після ін’єкції і, як правило, спонтанно минає ще через кілька хвилин).
Нечасто: кома, енцефалопатія, летаргія, оборотний синдром паркінсонізму, атаксія, парестезія, посилення судом (див. розділ «Особливості застосування»).
Рідко: оборотна деменція з атрофією головного мозку, когнітивні розлади.
Повідомлялося про декілька випадків гіперактивності та дратівливості на початку лікування, переважно у дітей.
Дуже рідко повідомлялося про випадки розвитку неврологічних ефектів, таких як сплутаність свідомості (що, як правило, легко зникають), у пацієнтів, яким вальпроат натрію застосовували в комбінації з іншими протиепілептичними засобами, переважно фенобарбіталом, без поступового впровадження застосування препарату.
На тлі застосування вальпроату спостерігалися випадки ступору або летаргії, що іноді призводили до транзиторної коми/енцефалопатії. Вони могли супроводжуватися рецидивом судом, з приводу яких проводилося лікування, і регресували після відміни препарату або зниження його дози. Найчастіше такі ефекти виникають при комплексному лікуванні (особливо із застосуванням фенобарбіталу або топірамату) або після різкого збільшення дози вальпроату натрію.
Розлади з боку органів зору.
Частота невідома: диплопія.
Розлади з боку органів слуху та вушного каналу.
Часто: глухота (іноді необоротна).
Частота невідома: тинітус.
Розлади з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння.
Нечасто: плевральний випіт.
Шлунково-кишкові розлади.
Дуже часто: нудота.
Часто: блювання, захворювання ясен (в основному гіперплазія ясен), стоматит, біль в епігастральній ділянці, діарея, які зазвичай минають через кілька днів без відміни препарату. Частоту розвитку цих розладів можна суттєво зменшити шляхом дуже поступового початку застосування вальпроату (у формі таблеток, вкритих плівковою оболонкою) та застосування препарату на початку прийому їжі. Таким пацієнтам показане симптоматичне лікування.
Нечасто: панкреатит, іноді з летальним наслідком, який вимагає негайної відміни препарату (див. розділ «Особливості застосування»).
Рекомендується своєчасне проведення медичної оцінки (дослідження рівня ферментів підшлункової залози, інші відповідні огляди) усіх пацієнтів, які застосовують вальпроат натрію / вальпроєву кислоту, за наявності в них гострого болю в животі.
Розлади з боку нирок та сечовивідного тракту.
Часто: нетримання сечі.
Нечасто: ниркова недостатність.
Рідко: енурез, тубулоінтерстиційний нефрит, синдром Фанконі, патофізіологічний механізм якого до цього часу не з’ясований.
Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини.
Часто: гіперчутливість, транзиторна та/або дозозалежна алопеція, ураження нігтів та нігтьового ложа.
Нечасто: ангіоневротичний набряк, висипання.
Рідко: токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса – Джонсона, мультиформна еритема, DRESS-синдром (синдром медикаментозного висипання з еозинофілією та системною симптоматикою) або синдром медикаментозної гіперчутливості до препарату, порушення росту волосся (такі як незвичайна текстура волосся, зміна кольору волосся, аномальний ріст волосся).
Ендокринні розлади.
Нечасто: синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону, гіперандрогенія (гірсутизм, вірилізм, акне, андрогенна алопеція та/або збільшення рівнів андрогенних гормонів).
Рідко: гіпотиреоз (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Метаболічні та аліментарні розлади.
Часто: збільшення маси тіла (у 5–10 % пацієнтів), зокрема у підлітків і молодих жінок. Оскільки збільшення маси тіла може призвести до погіршення клінічних симптомів синдрому полікістозних яєчників, масу тіла необхідно ретельно контролювати.
Часто: гіпонатріємія.
Рідко: гіперамоніємія* (див. розділ «Особливості застосування»), ожиріння.
*Повідомлялося про поодинокі випадки помірної гіперамоніємії без будь-яких істотних змін у результатах стандартних тестів з оцінки функції печінки, особливо на фоні політерапії. При відсутності клінічних симптомів припинення лікування не є необхідним. Однак якщо гіперамоніємія супроводжується неврологічними симптомами, необхідні додаткові обстеження (див. також розділ «Особливості застосування»).
Доброякісні, злоякісні та невизначені новоутворення (в тому числі кісти та поліпи).
Рідко: мієлодиспластичний синдром.
Розлади з боку судин.
Часто: кровотеча (див. розділ «Особливості застосування»).
Нечасто: васкуліт.
Загальні розлади.
Нечасто: нетяжкі периферичні набряки, гіпотермія.
Гепатобіліарні розлади.
Часто: ураження печінки (див. розділ «Особливості застосування»).
Розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз.
Часто: дисменорея.
Нечасто: аменорея.
Рідко: вплив на сперматогенез (зокрема, зниження рухливості сперматозоїдів) (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»), полікістозні яєчники.
Розлади з боку опорно-рухового апарату, сполучної тканини та кісток.
Нечасто: зниження мінеральної щільності кісткової тканини, остеопенія, остеопороз, переломи у пацієнтів, які отримували тривале лікування вальпроатом. Механізм впливу вальпроату впливає на метаболізм кісткової тканини не визначений.
Рідко: системний червоний вовчак, рабдоміоліз (див. розділ «Особливості застосування»).
Розлади з боку психіки.
Часто: сплутаність свідомості, галюцинації, агресія*, збудження*, порушення уваги*.
Рідко: анормальна поведінка*, психомоторна гіперактивність*, труднощі з навчанням*.
*Ці ефекти спостерігаються переважно у дітей.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції після схвалення лікарського засобу дозвільними органами є важливою процедурою. Це дає змогу здійснювати моніторинг співвідношення користі/ризику застосування цього лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про усі підозрювані побічні реакції через національну систему повідомлень.
Термін придатності.
3 роки. Не застосовувати лікарський засіб після закінчення терміну придатності.
Умови зберігання.
Зберігати в оригінальній упаковці у недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °С. Не охолоджувати та не заморожувати!
Упаковка.
По 10 таблеток у блістері; по 1, 3 або 10 блістерів в картонній пачці.
Категорія відпуску.
За рецептом.
Виробник.
ТОВ «Фарма Старт».
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.
Україна, 03124, м. Київ, бульвар Вацлава Гавела, 8.
У разі виникнення побічних ефектів та запитань щодо безпеки застосування лікарського засобу просимо звертатися до відділу фармаконагляду ТОВ «АСІНО УКРАЇНА» за адресою: бульвар Вацлава Гавела, 8, м. Київ, 03124, тел/факс:+38 044 281 2333.
Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины
ВНИМАНИЕ! Цены актуальны только при оформлении заказа в электронной медицинской информационной системе Аптека 9-1-1. Цены на товары при покупке непосредственно в аптечных заведениях-партнерах могут отличаться от указанных на сайте!
Добавление отзыва
{{docMaster.documentName}}
{{docVisa.documentName}}
