Вальпроком Хроно таблетки вкриті плівковою оболонкою пролонгованої дії по 300мг 3 блістера по 10шт

Фармакодинаміка. протисудомний препарат пролонгованої дії. інгібує ГАМК-трансферазу, гальмує біотрансформацію ГАМК (інактивацію), стабілізує і підвищує її вміст в ЦНС. стимулює центральні ГАМК-ергічні процеси (у тому числі гальмівні стрес-лімітуючі), зменшує збудливість і судомну готовність моторних зон головного мозку.

Виявляє транквилизирующие властивості, зменшує відчуття страху, покращує психічний стан і настрій хворих. Високоефективний при абсансах і скроневих псевдоабсансах, малоефективний при психомоторних нападах.

Відомо, що в фармакологічних дослідженнях вальпроат ингибировал різні експериментально індуковані судоми (генералізовані та фокальні). Аналогічно і у людей протиепілептичний ефект вальпроата теж може відзначатися при різних типах епілепсії.

У деяких дослідженнях in vitro спостерігалося стимулюючу дію вальпроата на реплікацію ВІЛ-1. Однак цей ефект не особливо виражений і не є відтвореним у всіх експериментах. Клінічні наслідки цього спостереження у ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів невідомі. Ці дані необхідно враховувати при оцінці вимірювань вірусного навантаження під час застосування вальпроату натрію у ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів.

Фармакокінетика

Всмоктування. Біодоступність препарату - близько 100%.

Препарат Вальпроком Хроно присутній в крові у вигляді вальпроєвої кислоти.

Препарат Вальпроком Хроно негайно всмоктується в шлунково-кишковому тракті. Його абсорбція є постійною і тривалою. Тому немає піків концентрації препарату в плазмі крові, а терапевтичні концентрації вальпроєвої кислоти краще підтримуються з часом.

Розподіл. Обсяг розподілу вальпроєвоїкислоти переважно обмежений кров'ю та позаклітинної рідиною, яка зазнає швидкий обмін.

Зв'язування з білками крові відбувається в основному з альбуміном і залежить від його дози та насиченим. При загальній концентрації вальпроєвої кислоти в плазмі крові 40-100 мг/л частина її вільної фракції переважно становить 6-15%.

Рівень вальпроєвоїкислоти в спинномозковій рідині подібний концентрації її незв'язаної речовини в плазмі крові (приблизно 10%).

Вальпроєва кислота виводиться під час діалізу, але обсяг виведеної фракції значно зменшується в результаті її зв'язування з альбуміном (приблизно 10%).

Терапевтична ефективність препарату проявляється при його концентрації в плазмі крові 40-100 мг/л (278-694 мкмоль/л). При регулярному прийомі препарату Вальпроком Хроно рівноважна концентрація встановлюється на 3-4-й день терапії, в деяких випадках - через більш тривалий період. У разі утримування загального рівня вальпроєвої кислоти в плазмі крові 150 мг/л (1040 мкмоль/л) необхідно зниження добової дози. Більше 96% препарату піддається інтенсивному метаболізму в печінці, 90-95% зв'язується з білками плазми крові, головним чином альбуміном. Препарат проникає крізь гематоенцефалічний бар'єр, плацентарний бар'єр, при застосуванні препарату Вальпроком Хроно жінками, які годують груддю, вальпроєва кислота екскретується в грудне молоко (1-10% від загальної концентрації в плазмі крові).

Метаболізм. Метаболізм препарату Вальпроком Хроно переважно відбувається в печінці. Основними метаболічними шляхами є кон'югація з глюкуроновою кислотою і β-окислення. На відміну від більшості інших протиепілептичних препаратів, вальпроат натрію не прискорює свою власну деградацію або деградацію інших речовин, таких як естрогени-прогестагени. Ця особливість вказує на те, що він не індукує ферменти, що входять до метаболічну систему цитохрому P450.

Виведення. Протягом тривалого часу середній T _½ вальпроєвоїкислоти з плазми крові у дорослих становить 10,6 год (але може варіювати від 5 до 20 год), що є основою для схеми дозування 2 рази на добу.

У доношених немовлят T _½ становить 20-30 год. Однак він швидко наближається до значень, характерних для дорослих, в міру того, як немовля росте.

Вальпроєва кислота виділяється переважно нирками.

Невелика фракція залишається незмінною, але більша частина визначається в сечі у вигляді метаболітів.

Фармакокінетика окремих груп пацієнтів

У пацієнтів з нирковою недостатністю. Рівень зв'язування з альбуміном знижений. Таким чином, слід враховувати збільшення вільної фракції вальпроєвої кислоти в плазмі крові, що є наслідком цього, і відповідно зменшувати дозу.

У пацієнтів похилого віку. Виявлено зміни фармакокінетичних параметрів, але вони виявилися незначними.

Таким чином, для підбору дози вирішальним був клінічний відповідь пацієнта (контроль нападів).

Основним показанням до застосування препарату Вальпроком хроно, бажано в якості монотерапії, є первинна генералізована епілепсія: малі епілептичні припадки / абсансная епілепсія, масивні білатеральні міоклонічні судоми, великі напади епілепсії з міоклонію або без неї, фотосенсітівная форми епілепсії.

Також в якості монотерапії або в комбінації з іншими протиепілептичними препаратами ефективний при таких захворюваннях:

• вторинна генералізована епілепсія, особливо синдром Веста (судоми у дітей раннього віку) і синдром Леннокса - Гасто;
• парціальна епілепсія з простою або комплексної симптоматикою (психосенсорні форми, психомоторні форми);
• епілепсія з вторинною генералізацією;
• змішані форми епілепсії (генералізовані та парціальні).

Лікування епізодів манії, асоційованих з біполярними афективними розладами, при наявності протипоказань до застосування або непереносимості літію.

Профілактика рецидивів дистимических епізодів у дорослих пацієнтів з біполярними розладами, у яких при лікуванні епізодів манії є терапевтичний відповідь на терапію вальпроатом.

Вальпроком хроно - це форма препарату з уповільненим вивільненням діючої речовини, що дозволяє знизити максимальну і забезпечує більш рівномірну концентрацію діючої речовини в плазмі крові протягом доби. препарат приймати всередину, бажано під час їжі. добову дозу рекомендується приймати в 1 або 2 прийоми. одноразове застосування можливе у випадку добре контрольованої епілепсії. таблетку ковтати цілою, не подрібнюючи та не розжовуючи, запиваючи половиною склянки води, молока або іншого безалкогольного напою. через процес тривалого вивільнення препарату і типу допоміжних речовин у складі препарату інертна матриця не всмоктується в шлунково-кишкового тракту, вона виводиться в процесі випорожнення після вивільнення діючої речовини.

епілепсія

Звичайна доза. Добова доза визначається відповідно до віку і масі тіла пацієнта. Однак слід мати на увазі, що діапазон індивідуальної чутливості до вальпроату досить широкий. Оптимальну дозу встановлюють відповідно до отриманого клінічної відповіді. При незадовільному контролі судом або при підозрі на можливість розвитку побічних реакцій може знадобитися, крім клінічного спостереження, визначення концентрацій лікарського засобу в плазмі крові.

Терапевтичним вважається діапазон концентрації 40-100 мг/л (300-700 мкмоль/л).

Монотерапія першої лінії. Завдяки лікарській формі Хроно (пролонговану дію) добову дозу препарату можна застосовувати за один прийом. Препарат слід приймати на початку прийому їжі.

Найчастіше слід застосовувати такі добові дози:

• 25 мг/кг - для дітей;
• 20-25 мг/кг - для підлітків;
• 20 мг/кг - для дорослих;
• 15-20 мг/кг - для пацієнтів похилого віку.

Якщо можливо, терапію препаратом Вальпроком Хроно слід починати поступово.

Початкова добова доза вальпроата становить 10-15 мг/кг, потім дозу слід поступово збільшувати до досягнення оптимальної дози.

Якщо пацієнт не приймає будь-які інші протиепілептичні препарати, дозу слід збільшувати поступово з інтервалом в 2-3 дня, щоб досягти оптимальної дози приблизно через тиждень.

Для пацієнтів, які приймають інші протисудомні препарати, лікування препаратом Вальпроком Хроно слід починати поступово, щоб досягти клінічно ефективної дози приблизно протягом 2 тижнів, після чого, в залежності від ефективності лікування, зменшувати дози препаратів, що приймаються одночасно.

Може бути ініційована фаза спостереження, якщо при застосуванні препарату у вигляді монотерапії досягнуті такі дози: 15 мг/кг/добу у літніх пацієнтів, 20 мг/кг/добу у дорослих і підлітків і 25 мг/кг/добу у дітей і немовлят.

Якщо клінічна ефективність є задовільною, досягнуту дозу необхідно підтримувати на цьому рівні. Добові дози 25 мг/кг у літніх пацієнтів, 30 мг/кг у дорослих і підлітків і 25 мг/кг у дітей і немовлят, особливо при застосуванні вальпроату в якості монотерапії, рідко є необхідними.

Якщо ці дози все ще не дозволяють досягти контролю судом, можна продовжувати підвищувати дози.

Якщо добова доза перевищує 50 мг/кг, рекомендується розділити її на 3 прийоми, при цьому необхідні додаткові клінічні обстеження і контроль показників біохімічного аналізу крові (див. Особливості застосування). У разі необхідності застосування комбінації препарату Вальпроком Хроно з іншими протиепілептичними засобами їх слід вводити в схему лікування поступово.

Застосування препарату Вальпроком Хроно в комбінації з іншими протиепілептичними засобами. Починати застосування вальпроату слід таким же чином, як і при монотерапії першої лінії. Середня добова доза зазвичай ідентична дозі, рекомендованій для монотерапії. Однак в деяких випадках ця доза може бути підвищена на 5-10 мг/кг. Також слід враховувати вплив препарату Вальпроком Хроно на інші протиепілептичні засоби.

Заміна іншого протиепілептичного засобу на препарат Вальпроком Хроно. Якщо планується поступово і повністю замінити попередню лікарський засіб на препарат Вальпроком Хроно, то його необхідно застосовувати відповідно до рекомендацій для монотерапії першої лінії. Дозу певних попередніх лікарських засобів, особливо барбітуратів, відразу поступово зменшувати протягом 2-8 тижнів до повного скасування.

Епізоди манії у пацієнтів з біполярним розладом. Рекомендована початкова доза - 20 мг/кг/добу. Цю дозу необхідно якомога швидше підвищувати, поки не буде досягнута мінімальна терапевтична доза, що дозволяє отримати бажаний клінічний ефект.

Як правило, бажаний клінічний ефект досягається при концентрації вальпроату в плазмі крові 45-125 мкг/мл.

Дозу можна коригувати в залежності від індивідуального клінічного відповіді. Максимальна доза не повинна перевищувати 3000 мг/добу.

Рекомендована підтримуюча доза лікування при біполярних розладах - 1000-2000 мг/добу.

Діти та підлітки: ефективність і безпечність препарату Вальпроком 500 Хроно для лікування епізодів манії, асоційованих з біполярними розладами, що не досліджувалися.

Профілактика рецидивів епізодів манії, якими супроводжуються біполярні розлади. Доза для профілактики рецидивів відповідає найменшій ефективній дозі, що дозволяє належним чином контролювати симптоми гострої манії у даного пацієнта. Не слід перевищувати максимальну добову дозу 3000 мг.

Діти жіночої статі, підлітки жіночої статі, жінки репродуктивного віку і вагітні. Терапію препаратом слід починати та проводити під наглядом фахівця з досвідом лікування епілепсії. Лікування цим препаратом слід призначати тільки в тому випадку, коли інші види терапії є неефективними або не переносяться пацієнтами (див. Особливості застосування та Застосування в період вагітності та годування груддю); користь і ризик застосування цього препарату необхідно ретельно переглядати при регулярній оцінці лікування. Як правило, препарат Вальпроком Хроно призначають як монотерапію в найнижчій дозі, при якій спостерігається ефект лікування і, якщо можливо, у вигляді лікарської форми з пролонгованим вивільненням для уникнення високих пікових концентрацій в плазмі крові. Добову дозу необхідно розділяти принаймні на два прийоми.

Вальпроком 300 Хроно :. У пацієнтів у віці до 18 років оцінка ефективності та безпеки препарату для лікування маніакальних епізодів, які асоціюються з біполярними розладами, не проводилася.

Вальпроком 500 Хроно. Препарат призначають дітям з масою тіла 17 кг. Цю лікарську форму не рекомендується застосовувати у дітей віком до 6 років (існує ризик потрапляння в дихальні шляхи при ковтанні).

Дітям у віці до 3 років рекомендується застосування вальпроату в якості монотерапії, але до початку лікування слід ретельно оцінити терапевтичну користь вальпроата щодо ризику ураження печінки або розвитку панкреатиту (див. Особливості застосування).

Необхідно уникати одночасного застосування саліцилатів для лікування дітей віком до 3 років через ризик розвитку гепатотоксичності.

Підвищена чутливість до вальпроату, дивальпроат, вальпромід або інших компонентів лікарського засобу в анамнезі. гострий гепатит. хронічний гепатит. випадки важкого гепатиту в індивідуальному або сімейному анамнезі пацієнта, особливо спричинені лікарськими препаратами. печінкова порфірія. комбінація з мефлохіном і препаратами звіробою (див. взаємодії). вальпроат протипоказаний пацієнтам з відомими мітохондріальними розладами, викликані мутаціями в ядерному гені, який кодує мітохондріальний фермент полімеразу гамма (polg), наприклад з синдромом Альперса - гуттенлохера, дітям до 2 років, у яких підозрюється наявність розладу, пов'язаного з polg, а також пацієнтам з порушенням орнітінового циклу в анамнезі (див. особливі вказівки).

Побічні реакції класифікуються залежно від частоти розвитку: дуже часто (≥1 / 100, 1/10); часто (≥1 / 100, 1/10); нечасто (≥1 / 1000, 1/100); рідко (≥1 / 10 000, 1/1000); дуже рідко (≥1 / 10 000); частота невідома (не можна оцінити за існуючими даними).

Вроджені, сімейні та генетичні розлади (див. Застосування в період вагітності та годування груддю)

З боку травної системи: дуже часто - нудота; часто - блювання, захворювання ясен (в основному гіперплазія ясен), стоматит, біль в епігастрії, діарея та інші диспепсичні порушення частіше з'являються на початку лікування і, як правило, проходять самостійно протягом декількох днів без відміни препарату. Частоту виникнення цих розладів можна значно знизити, якщо підвищувати дозу препарату Вальпроком Хроно дуже повільно, приймати таблетки, вкриті оболонкою, сповільненого вивільнення (Хроно) і приймати препарат на початку прийому їжі. У цих випадках може бути призначена симптоматична терапія. Нечасто - випадки розвитку панкреатиту, при яких потрібно рання відміна препарату.

Наслідки іноді можуть бути летальними (див. Особливості застосування).

У всіх пацієнтів, які скаржаться на гострий біль в животі на тлі прийому вальпроату натрію / вальпроєвоїкислоти, необхідно негайно проводити медичне обстеження (аналіз ферментів підшлункової залози, яку іншу відповідну лабораторні дослідження).

Гепатобіліарні розлади: часто - порушення функції печінки (транзиторне підвищення рівня печінкових трансаміназ і рівня білірубіну в плазмі крові) (див. Особливості застосування).

Повідомлялося про випадки виникнення важкого ураження печінки, включаючи печінкову недостатність, іноді з летальними наслідками. Підвищення рівня печінкових ферментів, особливо на початку терапії, зазвичай є транзиторним.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: нечасто - плевральнийвипіт.

Психічні розлади: дуже часто - сплутаність свідомості, агресія *, дратівливість, порушення уваги *, галюцинації, збудливість *; рідко - аномальна поведінка *, психомоторна гіперактивність *, труднощі в навчанні *.

* Ці ефекти спостерігаються переважно у дітей.

З боку центральної нервової системи: дуже часто - тремор; часто - сонливість, головний біль, ністагм, екстрапірамідні розлади (іноді незворотні), ступор *, судоми *, погіршення пам'яті, запаморочення (у разі в / в ін'єкції запаморочення виникає через кілька хвилин після ін'єкції і, як правило, спонтанно проходить ще через кілька хвилин); нечасто - парестезія, атаксія, мелкоамплітудних постуральний тремор (в першу чергу верхніх кінцівок, він може бути тимчасовим, може знадобитися зниження дози), ізольований оборотний паркінсонізм, ізольовані ступорние стану, летаргія, що інколи приводить до транзиторної коми (енцефалопатії), ізольованої або в поєднанні з парадоксальним посиленням судом, що закінчуються після скасування або зниження дози препарату. Такі випадки частіше виникають при терапії кількома лікарськими засобами (зокрема з фенобарбіталом або топіраматом) або після різкого підвищення дози вальпроату. Рідко - описані дуже рідкісні випадки порушення когнітивної функції з поступовим виникненням і прогресуючим розвитком, які можуть прогресувати до повної деменції та є оборотними, зникаючими після припинення лікування за період тривалістю від декількох тижнів до декількох місяців; дуже рідко - сплутаність свідомості.

Повідомлялося про декілька випадків гіперактивності та дратівливості на початку лікування, переважно у дітей.

Повідомлялося про випадки седації (особливо при прийомі з іншими протисудомними препаратами). Також були повідомлення про випадки оборотного синдрому Паркінсона, які відмічаються рідше.

З боку органів слуху та рівноваги: часто - глухота (іноді необоротна); частота невідома - шум / дзвін у вухах.

З боку системи кровотворення: часто - анемія, тромбоцитопенія (як правило, безсимптомна, при якій при можливості показано зниження дози препарату з урахуванням рівня тромбоцитів і ступеня контролю захворювання, що зазвичай сприяє зникненню тромбоцитопенії); нечасто - панцитопенія, лейкопенія; рідко - макроцитоз, макроцитарная анемія, аплазія червоного кісткового мозку або істинна еритроцитарна аплазія; агранулоцитоз.

Повідомлялося про випадки зниження рівня фібриногену або збільшення тривалості часу кровотечі (особливо при застосуванні високих доз препарату), як правило, без клінічних наслідків. Вальпроат інгібує другу фазу агрегації тромбоцитів.

Аплазія червоного кісткового мозку або істинна еритроцитарна аплазія.

Існує інформація про порушення з боку зсідання крові, які відповідали хворобі Віллебранда I типу.

Необхідно провести аналіз крові (загальний клінічний аналіз крові з підрахунком кількості тромбоцитів, визначенням часу кровотечі та проведенням тестів на осідання крові, включаючи визначення рівня фактора VIII) перед початком терапії, а також, якщо у пацієнта планується хірургічне втручання або в разі виникнення гематоми або спонтанного кровотечі.

З боку судин: часто - кровотеча; нечасто - васкуліт.

З боку сечостатевої системи: нечасто - ниркова недостатність, ураження нирок; рідко - енурез, нетримання сечі, тубулоінтерстіціальний нефрит, оборотний синдром Фанконі, але механізм дії поки що не з'ясований.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: часто - реакції гіперчутливості, транзиторна і / або дозозалежні алопеція, ураження нігтів і нігтьового ложа; нечасто - ангіоневротичний набряк, висип, проблеми з волоссям (наприклад патологічна текстура волосся, зміна кольору волосся, патологічний ріст волосся); рідко - токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса - Джонсона, мультиформна еритема, синдром гіперчутливості до препарату або DRESS-синдром (синдром медикаментозної висипки з еозинофілією і сісітемной симптоматикою).

З боку скелетно-м'язової системи: нечасто - зниження мінеральної щільності кісткової тканини, остеопенія, остеопороз, переломи у пацієнтів, які перебувають на довгостроковій терапії із застосуванням вальпроату; рідко - системний червоний вовчак, рабдоміоліз.

Метаболічні та аліментарні порушення: часто - підвищення апетиту і збільшення маси тіла (у 5-10% пацієнтів), зокрема у підлітків і молодих жінок. Оскільки збільшення маси тіла може призвести до погіршення клінічних симптомів синдрому полікістозних яєчників (див. Особливості застосування), масу тіла необхідно контролювати; гіпонатріємія. Рідко - ізольована і помірно виражена гипераммониемия без змін з боку показників функції печінки, особливо при терапії кількома лікарськими засобами, і це не повинно призводити до припинення лікування. Описано також випадки гіперамоніємії з неврологічними симптомами. У таких випадках необхідно додаткове дослідження (див. Також Особливості застосування).

Ендокринні порушення: нечасто - синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону, гіперандрогенія (гірсутизм, вирилизм, акне, андрогенна алопеція і / або підвищення рівнів андрогенних гормонів); рідко - гіпотиреоз (див. Застосування в період вагітності та годування груддю).

Репродуктивні порушення: часто - дисменорея, порушення менструального циклу; нечасто - аменорея; рідко - ризик виникнення поликистозного синдрому яєчників, безпліддя у чоловіків; дуже рідко - гінекомастія.

Доброякісні, злоякісні та недіагностовані новоутворення (в тому числі кісти та поліпи): рідко - мієлодиспластичний синдром.

Розлади, пов'язані з вагітністю та післяпологовим періодом, і перинатальні розлади. Порушення інтелектуального розвитку після внутрішньоутробного впливу вальпроату (див. Застосування в період вагітності та годування груддю і Особливості застосування).

Загальні розлади. Повідомлялося про випадки гіпотермії. Дуже рідко повідомлялося про випадки виникнення нетяжких периферичних набряків.

Результати досліджень: рідко - зниження вмісту чинників згортання крові, відхилення від норми з боку показників коагуляції (такі як збільшення протромбінового часу, збільшення активованого часткового тромбопластинового часу, збільшення тромбінового часу, підвищення показника міжнародного нормалізованого відношення). На тлі застосування препарату Вальпроком Хроно число тромбоцитів може зменшуватися на 10 000-30 000 / мм ^3. У більшості випадків таке зниження є дозозалежним і транзиторним. У зв'язку з цим рекомендується проводити підрахунок тромбоцитів перед і через 3 і 6 місяців після початку лікування, а також перед хірургічним втручанням, особливо якщо доза перевищує 30 мг/кг/добу. Рідко - дефіцити біотину / ферментативної активності біотинідази.

Тератогенний ризик (див. Застосування в період вагітності та годування груддю).

Початок застосування протиепілептичного препарату іноді може супроводжуватися поновленням епілептичних нападів або виникненням тяжчих нападів або розвитком у хворого нових типів нападів, незалежно від спонтанних флуктуацій, які спостерігаються при деяких епілептичних станах. перш за все, це може відзначатися при змінах у схемі комбінованої терапії протиепілептичними препаратами та може бути пов'язана із фармакокінетичною взаємодією, токсичністю або передозуванням.

Вальпроат натрію, який є одним з діючих речовин препарату Вальпроком Хроно, в організмі людини перетворюється в вальпроєву кислоту, тому не слід застосовувати одночасно інші препарати, що піддаються такій же трансформації, щоб уникнути передозування вальпроєвої кислоти (наприклад дивальпроат, вальпромід).

Діти жіночої статі / підлітки жіночої статі / жінки репродуктивного віку / вагітні. Через високий тератогенного потенціалу та ризику порушення розвитку у немовлят, які піддавалися внутрішньоутробному впливу вальпроату, препарат Вальпроком Хроно не слід застосовувати у дітей жіночої статі, підлітків жіночої статі, жінок репродуктивного віку та вагітних, за винятком випадків, коли альтернативні методи лікування є неефективними або не переносяться пацієнтами. Користь і ризик застосування цього препарату повинні ретельно переглядатися при регулярній оцінці лікування, при статевому дозріванні та негайного порядку, коли жінка репродуктивного віку, що приймає препарат Вальпроком Хроно, планує вагітність або вже завагітніла. Жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування цим лікарським засобом і повинні бути проінформовані про ризик, пов'язаний із застосуванням препарату Вальпроком Хроно під час вагітності (див. Застосування під час вагітності та годування груддю).

Зокрема, лікар, який призначає препарат, повинен переконатися, що пацієнтка розуміє:

• суть і важливість ризиків, пов'язаних з впливом препарату під час вагітності, зокрема тератогенних ризиків і ризиків порушення розвитку;
• необхідність використання ефективних засобів контрацепції;
• необхідність регулярної оцінки лікування;
• необхідність негайного звернення до лікаря у разі планування або верояного настання вагітності.

По можливості, необхідно вжити всіх заходів щодо заміни препарату у жінок, які планують вагітність, відповідним альтернативним методом лікування перед заплідненням (див. Застосування під час вагітності та годування груддю).

Лікування вальпроатом можна продовжувати тільки після переоцінки лікарем, який має досвід лікування епілепсії, користі та ризику такої терапії для пацієнтки.

Важке ураження печінки

Умови виникнення. Існують поодинокі повідомлення про тяжкі або іноді й летальні ураженнях печінки. Досвід показує, що найбільший ризик, особливо в разі одночасного прийому інших протиепілептичних препаратів, відзначається у немовлят і дітей віком до 3 років з тяжкою епілепсією, зокрема, це стосується дітей з ураженням головного мозку, розумовою відсталістю та / або генетично зумовленими метаболічними або дегенеративними захворюваннями.

У дітей у віці від 3 років ризик значно знижується, який поступово знижується з віком.

У більшості випадків така поразка печінки визначалося протягом перших 6 місяців лікування, зазвичай протягом 2-12 тижнів, і найбільш часто - в комплексній протиепілептичної терапії.

Рекомендується поінформувати пацієнта (якщо дитина - то його батьків) про те, що при появі описаних клінічних симптомів слід негайно звернутися до лікаря. Крім клінічного обстеження необхідно невідкладно провести функціональні печінкові проби.

Ознаки, на які слід звернути увагу. Ранній діагноз гепатотоксичності базується на клінічній картині. Зокрема, слід враховувати симптоми, які можуть передувати жовтяниці, та інші симптоми, які свідчать про гепатотоксичність:

• загальні симптоми та ознаки (зазвичай з'являються раптово): наприклад сонливість, астенія, сплутаність свідомості, збуджений стан, анорексія, біль в животі, блювота, кровоточивість і набряк;
• рецидив епілептичних нападів: незважаючи на дотримання приписів лікаря.

Виявлення. Дослідження функції печінки слід провести до початку терапії, а потім виконувати регулярно протягом перших 6 місяців лікування. Під час терапії необхідно регулярно контролювати функціональні проби печінки (рівень амінотрансфераз, білірубіну, загального білка), згортання крові (протромбіновий час, фібриноген, фактор VIII), кількість тромбоцитів, активність ліпази та альфа-амілази в сечі. При виявленні аномально низького рівня протромбіну, особливо що супроводжується значним зниженням рівня фібриногену та факторів згортання крові, підвищенням рівня білірубіну та трансаміназ, лікування вальпроатом має бути призупинено. Ризик розвитку побічних ефектів з боку печінки підвищений при комбінованої терапії з іншими протиепілептичними засобами.

В якості запобіжного заходу, а також при одночасному застосуванні слід припинити терапію саліцилатами, оскільки вони мають однаковий метаболічний шлях. Слід повторно виконати лабораторні аналізи в залежності від виявлених змін показників.

Панкреатит. Рідко відмічались випадки панкреатиту, які іноді закінчувалися летально. Ці випадки не залежали від віку хворого та тривалості лікування. Панкреатит найчастіше виникає у дітей молодшого віку або у пацієнтів з тяжкою епілепсією, ушкодженням головного мозку, або у пацієнтів, які приймають комплексну протиепілептичну терапію. Якщо панкреатит супроводжується печінковою недостатністю, ризик виникнення летальних випадків значно зростає.

У пацієнтів з гострою абдомінальної болем або такими шлунково-кишковими симптомами, як нудота, блювота і / або анорексія, слід провести диференціальну діагностику з панкреатитом і при підвищенні рівнів трансаміназ негайно відмінити препарат і вдатися до альтернативних терапевтичних заходів.

Пацієнт і / або його сім'я повинні негайно звернутися за медичною допомогою при появі симптомів панкреатиту (таких як біль в животі, нудота і блювота). При наявності симптомів, що свідчать про панкреатит, має бути проведено медичне обстеження, включаючи визначення рівня ліпази та / або амілази в плазмі крові. При підозрі на панкреатит застосування препарату Вальпроком Хроно слід негайно припинити.

В якості запобіжного заходу, враховуючи ризик гепатотоксичності, не слід застосовувати одночасно з цим препаратом похідні саліцилової кислоти.

У дітей у віці до 3 років препарат Вальпроком Хроно необхідно застосовувати тільки в якості монотерапії. У пацієнтів цієї вікової групи терапію слід починати тільки після оцінки клінічних переваг і ризиків ураження печінки або розвитку панкреатиту. Разом з цим не слід застосовувати саліцилати у дітей у віці до 16 років (див. Довідкову інформацію про ацетилсаліцилової кислоти / саліцилатів при синдромі Рея).

У дітей з нез'ясованими симптомами з боку печінки та травного тракту (анорексія, блювання, випадки цитолізу), летаргією або комою в анамнезі, із затримкою розумового розвитку, в разі летального результату у немовляти або дитини в сімейному анамнезі до початку лікування препаратом Вальпроком Хроно необхідно провести дослідження метаболізму, особливо тест на амоніємії натщесерце і після прийому їжі.

Необхідно контролювати вільну концентрацію вальпроєвої кислоти в крові хворих з нирковою недостатністю і при її підвищенні відповідно знижувати дозу препарату.

Вальпроат підвищує ризик гіперамоніємії у пацієнтів з порушенням циклу утворення сечовини. Застосування вальпроату натрію таким пацієнтам слід уникати. У таких хворих описані випадки гіперамоніємії, які супроводжувалися ступором або комою. Хоча в процесі лікування вальпроатом виключно рідко виникають порушення функцій імунної системи, можливу користь від застосування препарату Вальпроком Хроно необхідно порівняти з потенційним ризиком при призначенні препарату пацієнтам на системний червоний вовчак.

Перед початком терапії або хірургічної операції, в разі спонтанних гематом або кровотеч рекомендується провести аналіз крові (визначити формулу крові, включаючи кількість тромбоцитів, час кровотечі та коагуляційні тести).

Перед початком лікування пацієнтів слід попередити про можливість збільшення маси тіла, що може бути фактором ризику розвитку синдрому полікістозу яєчників у жінок. Тому масу тіла пацієнтів слід ретельно моніторити, необхідно вжити відповідних заходів, переважно дієтичного характеру, щоб звести це явище до мінімуму.

Порушення інтелектуального розвитку (див. Застосування в період вагітності та годування груддю і Побічна дія).

Клінічні дані свідчать про те, що діти, що піддавалися впливу вальпроату внутрішньоутробно, мають більш високий ризик порушення інтелектуального розвитку.

Суїцидальні думки та поведінку. Повідомлялося про випадки виникнення суїцидальних думок і поведінки у пацієнтів, які лікувалися протиепілептичними препаратами за кількома показниками.

Метааналіз рандомізованих плацебо-контрольованих клінічних випробувань протиепілептичних лікарських засобів виявив незначне підвищення ризику суїцидальних думок і поведінки. Механізм даного підвищення невідомий, а доступні дані не виключають можливість підвищення ризику суїциду при прийомі препарату Вальпроком Хроно. За станом пацієнтів слід уважно спостерігати з метою своєчасного виявлення ознак депресії, схильності до самоушкодження, суїцидальних думок або поведінки. Пацієнтів (та людей, які за ними доглядають) слід попереджати, що при появі ознак суїцидальних думок або поведінки слід негайно звернутися за медичною допомогою. Пацієнтів з супутнім дефіцитом карнітин-пальмітоілтрансферази тип II слід оповістити про підвищений ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроату.

Вплив довгострокового лікування на метаболізм кісткової тканини. Повідомлялося про випадки зниження мінеральної щільності кісткової тканини, які можуть свідчити про наявність остеопенії або остеопорозу і навіть призводити до виникнення атипових переломів, у пацієнтів, які проходили тривале лікування вальпроєвої кислотою. Механізм дії вальпроєвоїкислоти на метаболізм кісткової тканини ще не з'ясований (див. Побічна дія).

Карбапенеми. Супутнє застосування препарату Вальпроком Хроно і карбапенемів не рекомендується (див. Взаємодія з іншими лікарськими).

Пацієнти з відомим або підозрюваним мітохондріальних захворюваннями. Вальпроат може провокувати або погіршувати клінічні ознаки існуючих мітохондріальних захворювань, викликаних мутаціями мітохондріальної ДНК, а також ядерного гена, що кодує мітохондріальний фермент POLG.

Зокрема, у пацієнтів зі спадковими нейрометаболіческімі синдромами, викликаними мутаціями в гені POLG (наприклад з синдромом Альперса - Гуттенлохера), повідомлялося про випадки гострої печінкової недостатності, викликаної вальпроатом, і летальні випадки через порушення функції печінки. Пов'язані з POLG порушення слід підозрювати у пацієнтів з випадками, асоційованими з POLG порушеннями, в сімейному анамнезі або симптомами, що вказують на існування такого порушення, в тому числі (але не обмежуючись нижчеперелічених) енцефалопатією нез'ясованого походження, рефрактерної на епілепсію (вогнищева, миоклоническая), епілептичних статусом, відставанням у розвитку, регресією психомоторних функцій, аксональной сенсомоторної нейропатией, міопатією, мозочковою атаксією, офтальмоплегией або ускладненою мігренню з потиличної аурою.

Дослідження на наявність мутацій POLG слід виконувати відповідно до поточної клінічною практикою діагностичної оцінки таких порушень (див. Побічна дія).

Вплив на діагностичні методи. Оскільки вальпроат натрію виводиться з сечею частково в формі кетонів, він може обумовити псевдопозитивні результати при дослідженні сечі на наявність ацетону.

Алкоголь. Під час лікування препаратом Вальпроком Хроно протипоказано вживання алкоголю.

Застосування в період вагітності та годування груддю. Вальпроком Хроно не слід застосовувати у дітей жіночої статі, підлітків жіночої статі, жінок репродуктивного віку та вагітних, за винятком випадків, коли інші методи лікування є неефективними або не переносяться пацієнтами. Жінки репродуктивного віку під час лікування цим препаратом повинні використовувати ефективні засоби контрацепції. По можливості, необхідно вжити всіх заходів по заміні препарату у жінок, які планують завагітніти, відповідним альтернативним методом лікування перед заплідненням.

Ризик, пов'язаний з впливом вальпроату під час вагітності. Як монотерапія вальпроатом, так і политерапия, яка містить вальпроат, асоційована з негативними наслідками вагітності. Наявні дані свідчать, що протиепілептична политерапия, одним з препаратів якої є вальпроат, асоціюється з більш високим ризиком вроджених вад розвитку, ніж монотерапія вальпроатом, в 3-4 рази вище, ніж у загальній популяції (приблизно 3%).

Вроджені вади розвитку. Повідомлялося, що в метааналізу, в який включили дослідження-реєстри та когортного дослідження, показано, що у 10,73% дітей, народжених жінками з епілепсією, які отримували монотерапію вальпроатом під час вагітності, були вроджені вади розвитку (95% довірчий інтервал 8,16 -13,29). Такий ризик найбільш частих вад розвитку є вище, ніж у загальній популяції, де ризик складає приблизно 2-3%. Цей ризик є дозозалежним, проте встановити граничні значення дози, нижче яких ризик відсутній, не вдається. Доступні дані свідчать про підвищену частоту рідкісних і частих вад розвитку.

Найбільш часто зустрічаються пороки, пов'язані з порушенням закриття ембріональної нервової трубки (приблизно 2-3%): міеломенінгоцеле, розщеплення хребта, які можна діагностувати в пренатальному періоді; дисморфия особи, розщеплення губи та неба, краніостеноз, пороки розвитку серця та органів сечостатевої системи (особливо гипоспадия), дефекти кінцівок (в тому числі билатеральная аплазія променевої кістки) і множинні аномалії різних систем організму.

Необхідно спеціальне пренатальне обстеження пацієнтки з метою виявлення порушень зрощення нервової трубки або інших аномалій розвитку плода протягом перших місяців вагітності. Найважливішими факторами ризику виникнення побічних вроджених вад розвитку був прийом вальпроатов в дозах, що перевищують 1000 мг/добу, і комбіноване застосування з іншими протисудомними засобами.

Порушення розвитку. Відомо, що внутрішньоутробна експозиція вальпроата може викликати небажані ефекти щодо розумового і фізичного розвитку дітей, які піддавалися його впливу. Цей ризик, ймовірно, залежить від його дози, однак встановити на основі доступних даних граничне значення дози, нижче якого ризик відсутній, не вдається. Точний період вагітності, під час якого існує ризик даних ефектів, не визначений, і можливість ризику протягом всього періоду вагітності не може бути виключена. Повідомлялося, що дослідження за участю дітей дошкільного віку, які при внутрішньоутробному розвитку підпадали під вплив вальпроата, показали, що приблизно в 30-40% випадків визначалися затримки їх розвитку, такі як затримка розвитку мови та ходи, зниження інтелектуальних функцій, недостатні розмовні навички (розмовна мова і розуміння мови) і порушення пам'яті.

Існують дані, що коефіцієнт інтелекту (IQ), який визначається у дітей шкільного віку (до 6 років), які при внутрішньоутробному розвитку підпадали під вплив вальпроата, був в середньому на 7-10 балів нижче, ніж у дітей, на яких впливали інші протиепілептичні засоби.

Хоча роль інших факторів не може бути виключена, є доказові дані, що ризик зниження інтелектуальних функцій у дітей, що піддавалися впливу вальпроату, може надаватися незалежно від материнського рівня IQ. Даних щодо довгострокових наслідків недостатньо. Існуючі дані свідчать, що у дітей, які при внутрішньоутробному розвитку піддавалися впливу вальпроату, існує підвищений ризик розладів аутистичного спектру (приблизно в 3 рази) і дитячого аутизму (приблизно в 5 разів) в порівнянні із загальною досліджуваної популяцією.

Обмежені дані свідчать, що у дітей, які при внутрішньоутробному розвитку підпадали під вплив вальпроата, з більшою ймовірністю можуть розвинутися симптоми синдрому порушення уваги з гіперактивністю.

Діти жіночої статі, підлітки жіночої статі та жінки репродуктивного віку (див. Інформацію вище і Особливості застосування).

Якщо жінка планує вагітність. Якщо жінка планує вагітність, необхідно розглянути можливість застосування інших методів лікування. По можливості треба вжити всіх заходів для заміни препарату у жінок, які планують завагітніти, відповідним альтернативним методом лікування перед заплідненням. Лікування вальпроатом не слід припиняти без переоцінки лікарем, який має досвід лікування при епілепсії, користі та ризику такої терапії для пацієнтки. Якщо на підставі ретельної оцінки ризиків та користі вирішено продовжувати лікування вальпроатом під час вагітності, рекомендується наведені нижче.

Якщо не можна уникнути застосування вальпроату натрію (або немає альтернативи), рекомендується приймати препарат у мінімальній ефективній добовій дозі та надавати перевагу формам пролонгованої дії, а якщо це неможливо, то розділити дозу на декілька прийомів, щоб уникнути досягнення C _max вальпроєвої кислоти в плазмі крові.

Вживання добавок, що містять фолати, перед вагітністю може знизити ризик дефектів розвитку нервової трубки плода, що є характерним для будь-якої вагітності. Однак існуючі дані не підтверджують, що це запобігає родові дефекти або пороки розвитку внаслідок експозиції вальпроата.

Необхідно проводити спеціалізований пренатальний моніторинг з метою виявлення можливих дефектів розвитку нервової трубки у плода або інших вад розвитку.

Під час вагітності, якщо продовжується лікування вальпроатом, рекомендується приймати препарат у мінімальній ефективній добовій дозі та по можливості уникати доз, що перевищують 1000 мг/добу. У матері перед пологами та у новонародженого слід провести коагуляційні тести, зокрема, визначити кількість тромбоцитів, рівень фібриногену в плазмі крові та час згортання крові (активований частковий тромбопластиновий час).

Ризик в неонатальний період. У новонароджених, матері яких в період вагітності приймали вальпроати, можливе виникнення геморагічного синдрому. Даний геморагічний синдром пов'язаний з тромбоцитопенією, гипофибриногенемией і / або зниженням рівня інших факторів згортання крові. Також повідомлялося про афіброгенеміі, що може призвести до летальних наслідків. Однак необхідно відрізняти цей синдром від зниження рівня вітаміну К, викликаного фенобарбіталом і індукторами ферментів. У зв'язку з цим у новонароджених необхідно визначити кількість тромбоцитів, рівень фібриногену в плазмі крові, провести коагуляційні проби та визначити фактори згортання крові. Повідомлялося про випадки гіпоглікемії у новонароджених, чиї матері приймали вальпроат під час III триместру вагітності. Повідомлялося про випадки гіпотиреозу у новонароджених, чиї матері приймали вальпроат під час вагітності.

У новонароджених, чиї матері приймали вальпроат під час останнього триместру вагітності, може розвинутися синдром відміни (зокрема, у вигляді нервового збудження, роздратованості, підвищеній збудливості, підвищеним нервово-рефлекторної збудливості, гиперкинезии, тонічних розладів, тремору, судом і порушення смоктального рефлексу) .

Період годування груддю. Вальпроат потрапляє в материнське молоко в концентрації, що становить 1-10% його рівня в плазмі крові матері. У новонароджених / немовлят, чиї матері отримували лікування цим препаратом, спостерігалися розлади з боку крові (див. Побічна дія).

Рішення щодо того, припинити грудне вигодовування або припинити / утриматися від прийому препарату Вальпроком Хроно, слід приймати з урахуванням користі грудного годування для дитини та користі лікування для жінки.

Фертильність. Були повідомлення про випадки аменореї, полікістозу яєчників і підвищення рівня тестостерону у жінок, що приймали вальпроат (див. Побічна дія). Застосування вальпроату може також привести до порушення фертильної функції у чоловіків (див. Побічна дія). У випадках, про які повідомлялося, відзначається, що фертильна дисфункція є оборотною і зникає після припинення лікування препаратом.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Через можливі небажані ефекти препарат Вальпроком Хроно впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Пацієнтів слід попереджати про ризик виникнення сонливості, особливо якщо вони отримують комплексну протисудомну терапію або супутню терапію з бензодіазепінами (див. Взаємодія з іншими лікарськими).

Вплив вальпроату на інші лікарські засоби. вальпроєва кислота пригнічує ізоферменти цитохрому p450 (cyp 2c9 і cyp 3a). тому метаболічні ефекти, які можна очікувати, можуть бути передбачені, враховуючи відповідні дані. одночасне застосування з препаратами, які можуть викликати судоми або знижувати судомний поріг, повинно бути враховано або не рекомендоване або взагалі протипоказано в залежності від можливого ризику.

Більшість антидепресантів (іміпрамін, селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну), інгібітори МАО, бензодіазепіни, нейролептики (фенотіазини та бутирофенони), мефлохин, хлорохін, бупропріон, трамадол. У зв'язку з цим необхідні клінічне спостереження і, можливо, корекція терапії.

Протипоказані комбінації (див. Побічна дія):

• з мефлохіном - ризик виникнення епілептичних нападів у хворих на епілепсію у зв'язку з посиленням метаболізму вальпроєвої кислоти та конвульсантним ефектом мефлохіну;
• з препаратами звіробою - ризик зниження концентрації вальпроєвої кислоти в плазмі крові та зниження ефективності препарату.

Комбінації, які не рекомендуються

З ламотриджином - натрію вальпроат уповільнює метаболізм ламотриджину і майже вдвічі збільшує середній T _½ ламотриджину.

Ця взаємодія може привести до посилення токсичної дії ламотриджину, зокрема до виникнення тяжких шкірних реакцій.

Повідомлялося про декілька серйозні шкірні реакції, які розвивалися протягом перших 6 тижнів комбінованої терапії і частково зменшувалися при скасуванні такої терапії або іноді - тільки після відповідного лікування.

Тому рекомендується здійснювати клінічний моніторинг, а також, при необхідності, корекцію дози (знижувати дози ламотриджину).

З карбапенемових засобами (паніпенем, меропенем, іміпенем) - повідомлялося про зниження рівнів вальпроєвої кислоти в крові при одночасному застосуванні з карбапенемових засобами, в результаті чого рівні вальпроєвоїкислоти протягом 2 діб зменшуються на 60-100%, що іноді супроводжується судомами. У зв'язку зі швидким і значним зниженням концентрації препарату одночасного застосування карбапенемових коштів у стабілізованих пацієнтів, що приймають вальпроєву кислоту, необхідно уникати. Якщо лікування цими антибіотиками неможливо уникнути, то повинен здійснюватися ретельний моніторинг рівня натрію вальпроату в крові.

Комбінації, що вимагають особливої обережності при застосуванні

З азтреонамом - ризик появи судом через зниження концентрації вальпроєвої кислоти в плазмі крові. Необхідні клінічне спостереження за станом хворого, визначення концентрації препаратів у плазмі крові та корекція дози протисудомної препарату під час лікування антибактеріальним препаратом і після його відміни.

З фенітоїном (і по екстраполяції - з фосфенітоїн) - змінюється загальна концентрація фенітоїну в плазмі крові; виникає ризик зниження концентрації вальпроєвої кислоти в плазмі крові через посилення її метаболізму в печінці під дією фенітоїну. Рекомендуються клінічне спостереження за станом хворого, визначення концентрацій обох протиепілептичних препаратів у плазмі крові та, можливо, корекція їх дозування.

З карбамазепіном - спостерігається збільшення концентрації активного метаболіту карбамазепіну в плазмі крові, поява симптомів його передозування. Крім того, зниження концентрації вальпроєвої кислоти в плазмі крові через посилення її метаболізму в печінці під дією карбамазепіну. При одночасному застосуванні препарату Вальпроком Хроно з карбамазепіном рекомендується клінічне спостереження за станом пацієнта, визначення концентрації обох препаратів в плазмі крові та корекція їх дозування.

З фенобарбіталом, примидоном - препарати прискорюють виведення препарату Вальпроком Хроно з організму і таким чином знижують його ефективність. Крім того, відбувається підвищення концентрації фенобарбіталу або примідону в плазмі крові з появою ознак їх передозування (седативний ефект), зазвичай у дітей. Рекомендуються клінічне спостереження за станом пацієнта протягом перших 15 днів комбінованого лікування та негайне зменшення дози фенобарбіталу або примідону з появою симптомів седації, а також визначення рівнів обох протиепілептичних препаратів у крові.

З топіраматом або ацетазоламідом - ризик виникнення гіперамоніємії або енцефалопатії під дією вальпроєвої кислоти при комбінації з топіраматом або ацетазоламідом. Рекомендований посилений клінічний та лабораторний контроль на початку лікування і в разі появи будь-яких симптомів, що вказують на виникнення цих явищ.

З фелбаматом - знижується показник виведення вальпроєвої кислоти на 22-50%, і тому відбувається підвищення концентрації вальпроєвої кислоти в плазмі крові та ризик передозування. Вальпроєва кислота може зменшити середній показник виведення фелбамату майже на 16%. Рекомендуються клінічне спостереження за станом хворого, визначення концентрації фелбамату в плазмі крові та, можливо, корекція дозування препарату Вальпроком Хроно під час лікування фелбаматом і після його відміни.

З рифампіцином - може зменшувати рівень вальпроату в крові, що призводить до зниження його терапевтичного ефекту. При застосуванні вальпроату одночасно з рифампіцином може знадобитися корекція дози вальпроату.

З зидовудином - застосування вальпроату / вальпроєвоїкислоти може призводити до вираженого збільшення плазмової концентрації зидовудину, при цьому підвищується ризик токсичного впливу зидовудину.

З руфінамідом - вальпроєва кислота може провокувати підвищення концентрацій руфінаміда в плазмі крові. Це підвищення залежить від концентрацій вальпроєвої кислоти. Необхідно дотримуватися обережності, особливо в разі застосування у дітей, оскільки цей ефект більш виражений в цій популяції пацієнтів.

З кветіапіном - одночасне застосування вальпроату і кветиапина може підвищити ризик розвитку нейтропенії / лейкопенії.

Одночасне застосування з інгібіторами протеаз, такими як лопінавір і ритонавір, підвищує концентрації вальпроату в плазмі крові.

Одночасне застосування з холестираміном може призводити до зниження концентрацій вальпроату в плазмі крові.

Комбінації, які слід брати до уваги

З німодипіном (перорально та по екстраполяції - парентеральний) - посилення гіпотензивного ефекту німодипіну через підвищення його концентрації в плазмі крові (ослаблення метаболізму вальпроєвої кислотою).

Інші види взаємодій

З циметидином, еритроміцином, ізоніазидом - підвищення плазмових рівнів вальпроату як результат уповільнення метаболізму при одночасному застосуванні з циметидином, еритроміцином і ізоніазидом.

Слід уникати одночасного застосування препарату Вальпроком Хроно і саліцилатів з огляду на, що ці препарати метаболізуються таким же шляхом, при цьому відбувається витіснення вальпроєвої кислоти із зв'язку з білками та можливе посилення його дії.

З літієм - натрію вальпроат не впливає на рівні літію в плазмі крові.

З пероральними контрацептивами - вальпроат не викликає індукції ферментів, тому він не знижує ефективності естрогенів-прогестагенів у жінок, які застосовують гормональні засоби контрацепції. З цієї ж причини він не знижує загальну плазмову концентрацію антагоністів вітаміну К. Однак на тлі застосування препарату Вальпроком Хроно з антикоагулянтами та ацетилсаліциловою кислотою може призвести до посилення тенденції до кровотечі. Наприклад, при застосуванні препарату Вальпроком Хроно може відзначатися збільшення вільної фракції варфарину, оскільки варфарин конкурентно витісняється з його сайтів зв'язування з альбуміном. Тому протягом лікування антагоністами вітаміну К необхідно здійснювати посилений моніторинг рівнів протромбіну.

Одночасне застосування вальпроату з оланзапіном може підвищувати ризик розвитку нейтропенії, тремору, сухості в роті, підвищення апетиту, збільшення маси тіла, порушення мови та сонливість.

Потенційно гепатотоксичні лікарські засоби та алкоголь можуть підвищувати гепатотоксичність вальпроєвоїкислоти.

Рекомендується з обережністю застосовувати натрію вальпроат у комбінації з новими протиепілептичними засобами, чиї фармакодинамічні та фармакокінетичні властивості можуть бути недостатньо визначені.

Симптоми. при плазмових концентраціях вище в 5-6 разів терапевтичного максимуму можливе виникнення нудоти, блювоти та запаморочення.

При значному передозуванні може виникнути кома, поверхнева або глибока, що супроводжується гіпотонією м'язів, гіпорефлексія, міозит, пригніченням функції дихання і явищами метаболічного ацидозу, можлива внутрішньочерепна гіпертензія, пов'язана з набряком мозку, циркуляторний колапс / шок.

Однак симптоми можуть варіювати, і при наявності дуже високих рівнів діючої речовини в плазмі крові можливе виникнення судом.

Наявність змісту натрію в складі вальпроата може привести до гіпонатріємії при передозуванні.

Лікування. Специфічного антидоту не існує. Лікування симптоматичне: промивання шлунка, якщо після прийому препарату пройшло не більше 10-12 год, забезпечення осмотичного діурезу, моніторинг і корекція функціонального стану серцево-судинної і дихальної систем.

У кількох окремих випадках успішно застосовували налоксон. При необхідності проводять гемодіаліз і гемоперфузію.

Прогноз при передозуванні зазвичай сприятливий. Однак описано кілька випадків передозування вальпроатов з летальним результатом.

В оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C. не охолоджує і не заморожувати!

діючі речовини: вальпроат натрію/вальпроєва кислота;

1 таблетка препарату Вальпроком 300 Хроно містить вальпроату натрію 200 мг і вальпроєвої кислоти 87 мг (що відповідає 300 мг вальпроату натрію на 1 таблетку);

допоміжні речовини: етилцелюлоза, амонійно-метакрилатний сополімер (тип В), кремнію діоксид колоїдний безводний, покриття для нанесення оболонки (гіпромелоза, гліцерин, амонійно-метакрилатний сополімер (тип А), поліакрилатна дисперсія, поліетиленгліколь 1500, тальк).

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, пролонгованої дії.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки круглої форми, з двоопуклою поверхнею, з рискою з одного боку, вкриті плівковою оболонкою білого кольору.

Протиепілептичні засоби. Похідні жирних кислот.

Код АТХ N03A G01.

Фармакодинаміка

Відомо, що у фармакологічних дослідженнях на тваринах вальпроат інгібував різні експериментально індуковані судоми (генералізовані і фокальні). Аналогічно і у людей протиепілептичний ефект вальпроату також може спостерігатися при різних типах епілепсії. Вальпроат, найімовірніше, діє шляхом посилення ГАМК-ергічної активності, інгібуючи або стримуючи розповсюдження електричного розряду.

У деяких дослідженнях in vitro спостерігалася стимулююча дія вальпроату на реплікацію ВІЛ-1. Однак цей ефект не дуже виражений і не є відтворюваним у всіх експериментах. Клінічні наслідки цього спостереження у ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів невідомі. Ці дані потрібно враховувати при оцінці вимірювань вірусного навантаження при застосуванні вальпроату натрію ВІЛ-1-інфікованим пацієнтам.

Фармакокінетика

Всмоктування.

Біодоступність вальпроату в плазмі крові після його перорального прийому становить близько 100 %.

Лікарський засіб Вальпроком 300 Хроно наявний в плазмі крові у вигляді вальпроєвої кислоти.

Лікарський засіб Вальпроком 300 Хроно негайно всмоктується у шлунково-кишковому тракті. Його абсорбція є постійною і тривалою. Тому немає піків концентрацій препарату в плазмі крові, а терапевтичні концентрації вальпроєвої кислоти краще підтримуються з часом.

Розподіл.

Об’єм розподілу вальпроєвої кислоти переважно обмежений кров’ю та позаклітинною рідиною, що зазнає швидкого обміну. Вальпроєва кислота переважно зв’язується з альбуміном плазми крові.

Зв’язування з білками є дозозалежним та насичуваним. При загальних рівнях препарату в плазмі крові 40−100 мг/л, як правило, 6−15 % вальпроєвої кислоти є незв’язаними.

Концентрація вальпроєвої кислоти у спинномозковій рідині подібна до концентрації її вільної фракції у плазмі крові (близько 10 %).

Вальпроєва кислота виводиться при діалізі, проте об’єм виведеної фракції є незначним (близько 10 %) внаслідок зв’язування діючої речовини з альбуміном.

Вальпроєва кислота проникає крізь плацентарний бар’єр (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю») як у тварин, так і в людей.

У тварин вальпроат перетинає плацентарний бар’єр приблизно в такій же кількості, як і у людей.

У кількох публікаціях було оцінено концентрацію вальпроату в пуповині новонароджених під час пологів у людей. Концентрація вальпроату в сироватці пуповини, що відповідає концентрації у плода, була схожою або незначно вищою за концентрацію в організмі матері.

При застосуванні 300 мг вальпроату жінкам, які годували груддю, вальпроєва кислота потрапляла в грудне молоко (1−10 % від загальної концентрації в сироватці крові).

Необхідно приблизно 3−4 дні, а у деяких випадках більше, щоб досягти рівноважної концентрації вальпроєвої кислоти в сироватці крові при ініціюванні тривалого лікування препаратом Вальпроком 300 Хроно.

Ефективним терапевтичним діапазоном рівня вальпроєвої кислоти в плазмі крові, як правило, вважається рівень 40−100 мг/л (278−694 мкмоль/л). Якщо загальний рівень вальпроєвої кислоти в плазмі крові стійко перевищує 150 мг/л (1040 мкмоль/л), необхідне зниження добової дози.

Метаболізм.

Метаболізм препарату Вальпроком 300 Хроно переважно відбувається у печінці. Основними метаболічними шляхами є кон’югація з глюкуроновою кислотою та бета-окислення. На відміну від більшості інших протиепілептичних препаратів, вальпроат натрію не прискорює свою власну деградацію або деградацію інших речовин, таких як естрогени-прогестагени. Ця властивість вказує на те, що він не індукує ферменти, що входять до метаболічної системи цитохрому Р 450.

Виведення.

Протягом тривалого лікування середній період напіввиведення вальпроєвої кислоти з плазми крові у дорослих становить 10,6 години (але може коливатися від 5 до 20 годин), що є основою для схеми дозування два рази на добу.

У доношених немовлят період напіввиведення становить 20-30 годин. Однак він швидко наближається до значень, характерних для дорослих, у міру того, як немовля дорослішає. Вальпроєва кислота виводиться переважно нирками.

Невелика фракція залишається незміненою, але більша частина виявляється у сечі у вигляді метаболітів.

Фармакокінетика в окремих групах пацієнтів.

У пацієнтів з нирковою недостатністю.

Рівень зв’язування з альбуміном знижений. Таким чином, слід враховувати збільшення вільної фракції вальпроєвої кислоти в плазмі крові, що є наслідком цього, і відповідним чином зменшувати дозу.

У пацієнтів літнього віку.

Були виявлені зміни фармакокінетичних параметрів, але вони були незначущими.

Таким чином, для підбору дози вирішальною є клінічна відповідь пацієнта (контроль нападів).

Дані доклінічних досліджень.

У дослідженнях на тваринах відмічалася тератогенна дія препарату у мишей, щурів та кролів.

Мутагенність. Результати генотоксичних досліджень індукції генних мутацій і хромосомних аберацій не вказували на наявність генотоксичних ефектів вальпроату in vitro (в тесті Еймса), в клітинах лімфоми мишей L5178Y у локусі тимідинкінази (аналіз лімфоми мишей). Також не було виявлено індукування активності щодо відновлення ДНК в первинній культурі гепатоцитів щурів. In vivo після перорального прийому вальпроат не індукував хромосомних аберацій у кістковому мозку щурів або домінантних летальних ефектів у мишей.

Однак у публікаціях повідомлялося про зростання кількості випадків пошкодження ДНК та хромосом (розриви ниток ДНК, хромосомні чи мікроядерні аберації) у гризунів після інтраперитонеального впливу вальпроату. Проте значущість цих результатів, отриманих після інтраперитонеального введення, невідома.

Статистично значне збільшення частоти сестринського хроматидного обміну (СХО) спостерігалося у пацієнтів, які приймали вальпроат, порівняно зі здоровими особами, які вальпроат не приймали. Проте, можливо, ці результати неточні через вплив певних факторів. Два опублікованих дослідження частоти СХО у пацієнтів з епілепсією, яких лікували вальпроатом, порівняно з пацієнтами, які не отримували лікування, мали суперечливі результати. Біологічна значущість збільшення частоти СХО невідома.

Канцерогенність. Проводилися дворічні дослідження канцерогенності на мишах і щурах, які отримували пероральні дози вальпроату приблизно 80 і 160 мг/кг/добу (що є максимальними припустимими дозами для цих видів, але нижчими за максимальну рекомендовану дозу для людей на основі площі поверхні тіла). У самців щурів відмічалися підшкірні саркоми, а у самців мишей — гепатоцелюлярні карциноми та бронхіолярно-альвеолярні аденоми з незначно більшою частотою, ніж контрольні показники в паралельному дослідженні, проте порівнянні з контрольними показниками. Таким чином, вальпроат натрію не вважається канцерогенним.

Репродуктивна токсичність.

Ембріофетальний і постнатальний розвиток.

Тератогенні (вади багатьох систем органів) та ембріотоксичні ефекти були продемонстровані на мишах, щурах, кроликах і мавпах.

Повідомлялося про відхилення у поведінці в першому поколінні мишей і щурів після впливу під час їх внутрішньоутробного розвитку (in utero) клінічно значущих доз вальпроату. У мишей також спостерігалися зміни поведінки в другому та третьому поколіннях, хоча в третьому поколінні вони були менш вираженими, після гострого впливу in utero в першому поколінні. Значущість цих результатів для людей невідома.

Фертильність.

Відомо, що у дослідженнях токсичності при повторному введенні вальпроату повідомлялося про дегенерацію/атрофію яєчок або аномалії сперматогенезу та зниження маси яєчок у дорослих щурів і собак після перорального прийому в дозах 1250 мг/кг/добу та 150 мг/кг/добу відповідно.

У молодих щурів зменшення маси яєчок спостерігалося лише при дозах, що перевищували максимальну переносиму дозу (від 240 мг/кг/добу внутрішньочеревно або внутрішньовенно) без пов’язаних гістопатологічних змін. При застосуванні переносимих доз (до 90 мг/кг/добу) впливу на чоловічі репродуктивні органи не відмічено. Виходячи з цих даних, вплив на яєчка молодих тварини не вважався більш вираженим, ніж у дорослих. Результат чутливості яєчок до впливу вальпроатів для педіатричної популяції невідомий.

У дослідженні фертильності на щурах вальпроат у дозах до 350 мг/кг/добу не впливав на репродуктивну функцію самців. Однак чоловіче безпліддя було визначено як побічна реакція у людей (див. розділи «Застосування у період вагітності або годування груддю» та «Побічні реакції»).

Основним показанням до застосування препарату Вальпроком 300 Хроно, бажано як монотерапії, є первинна генералізована епілепсія: малі епілептичні напади/абсансна епілепсія, масивні білатеральні міоклонічні судоми, великі напади епілепсії з міоклонією або без неї, фотосенситивні форми епілепсії.

Також як монотерапія або в комбінації з іншими протиепілептичними препаратами є ефективним при наступних захворюваннях:

- вторинна генералізована епілепсія, особливо синдром Веста (судоми у дітей раннього віку) та синдром Леннокса - Гасто;

- парціальна епілепсія з простою або комплексною симптоматикою (психосенсорні форми, психомоторні форми);

- епілепсія із вторинною генералізацією;

- змішані форми епілепсії (генералізовані та парціальні).

Лікування епізодів манії, асоційованих з біполярними афективними розладами, при наявності протипоказань до застосування або непереносимості літію.

Профілактика рецидивів дистимічних епізодів у дорослих пацієнтів з біполярними розладами, у яких при лікуванні епізодів манії є терапевтична відповідь на терапію вальпроатом.

Лікування епілепсії.

Вагітність, за винятком випадків коли інші методи лікування є неефективними (див. розділи «Особливості застосування» і «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Протипоказано жінкам репродуктивного віку, якщо не виконані умови «Програми запобігання вагітності» (див. розділи «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Лікування та профілактика біполярних розладів.

Протипоказано вагітним жінкам (див. розділи «Особливості застосування» і «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Протипоказано жінкам репродуктивного віку, які не дотримуються та/або стосовно яких не виконані умови «Програми запобігання вагітності» (див. розділи «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Підвищена чутливість до вальпроату, дивальпроату, вальпроміду або до будь-якого з компонентів лікарського засобу в анамнезі.

Гострий гепатит.

Хронічний гепатит.

Тяжкий гепатит в індивідуальному або сімейному анамнезі пацієнта, особливо спричинений лікарськими препаратами.

Печінкова порфірія.

Вальпроат протипоказаний пацієнтам з відомими мітохондріальними розладами, спричиненими мутаціями в ядерному гені, що кодує мітохондріальний фермент полімеразу гамма, наприклад із синдромом Альперса - Гуттенлохера, дітям віком до двох років, у яких підозрюється наявність розладу, пов’язаного з полімеразою гамма, а також пацієнтам з порушенням орнітинового циклу в анамнезі (див. розділ «Особливості застосування»).

Недостатність ферментів циклу сечовини (див. розділ «Особливості застосування»).

Протипоказані комбінації.

Звіробій. Ризик зниження плазмових концентрацій і зменшення ефективності антиконвульсанту.

Вплив вальпроату на інші лікарські засоби. Вальпроєва кислота інгібує ізоферменти цитохрому Р450 CYP2C9 і CYP3A. З огляду на це можуть бути передбачені метаболічні ефекти, яких можна очікувати. Особливо значущими є такі взаємодії:

Нейролептики, інгібітори МАО, антидепресанти і бензодіазепіни. Лікарський засіб Вальпроком 300 Хроно може посилювати дію інших нейропсихотропних засобів, таких як нейролептики, інгібітори моноаміноксидази (МАО), антидепресанти і бензодіазепіни. Тому необхідне клінічне спостереження та, ймовірно, коригування дози препарату.

Літій. Лікарський засіб Вальпроком 300 Хроно не впливає на рівень літію в сироватці крові.

Фенобарбітал. Лікарський засіб Вальпроком 300 Хроно підвищує концентрації фенобарбіталу в плазмі крові (за рахунок інгібування печінкового катаболізму) і може призводити до розвитку седативного ефекту, особливо у дітей. З огляду на це рекомендується клінічний моніторинг протягом перших 15 днів комбінованого лікування та негайне зменшення дози фенобарбіталу у разі розвитку седативного ефекту; за необхідності визначають рівні фенобарбіталу в плазмі крові.

Примідон. Лікарський засіб Вальпроком 300 Хроно підвищує рівні примідону у плазмі крові із загостренням його побічних ефектів (седативний ефект). Ця взаємодія припиняється після тривалого застосування. Рекомендується клінічний моніторинг, особливо на початку комбінованої терапії, з коригуванням дози у разі необхідності.

Фенітоїн. На фоні застосування лікарського засобу Вальпроком 300 Хроно загальні концентрації фенітоїну в плазмі крові зменшуються. Зокрема, це призводить до збільшення вільної фракції фенітоїну з можливими ознаками передозування (вальпроєва кислота впливає на зв’язування фенітоїну з білками плазми крові і уповільнює його печінковий катаболізм). Тому рекомендується клінічний моніторинг. При визначенні рівнів фенітоїну в плазмі крові особливо слід враховувати його незв’язану форму.

Карбамазепін. Повідомлялося про прояви клінічної токсичності при застосуванні вальпроату натрію / вальпроєвої кислоти в комбінації з карбамазепіном, оскільки вальпроат натрію / вальпроєва кислота може посилювати токсичні ефекти карбамазепіну. Показаний клінічний нагляд, визначення концентрацій препарату в плазмі крові та коригування дози обох антиконвульсантів.

Ламотриджин. Лікарський засіб Вальпроком 300 Хроно послаблює метаболізм ламотриджину і майже вдвічі збільшує середній період напіввиведення ламотриджину. Ця взаємодія може призводити до посилення токсичної дії ламотриджину, зокрема до виникнення тяжких шкірних реакцій. Повідомлялося про розвиток декількох серйозних шкірних реакцій, які розвивалися протягом перших 6 тижнів комбінованої терапії і частково зменшувалися при відміні такої терапії, а іноді – лише після відповідного лікування. Потрібно здійснювати ретельний клінічний контроль стану пацієнта, а також, за потреби, слід коригувати дозу (зменшувати дозу ламотриджину).

Пенеми. Існує ризик розвитку судом через швидке зниження плазмових концентрацій вальпроєвої кислоти, які можуть досягти рівнів нижче порога виявлення.

Зидовудин. На фоні застосування вальпроату натрію / вальпроєвої кислоти можуть підвищуватися концентрації зидовудину в плазмі крові, що збільшує ризик токсичної дії зидовудину.

Фелбамат. На фоні застосування лікарського засобу Вальпроком 300 Хроно середній показник виведення фелбамату може зменшуватися майже на 16 %.

Оланзапін. Вальпроєва кислота може знижувати концентрації оланзапіну в плазмі крові.

Руфінамід. Можливе збільшення концентрацій руфінаміду в плазмі крові, що залежить від концентрацій вальпроєвої кислоти. Необхідно дотримуватися обережності, особливо у разі застосування дітям, оскільки цей ефект більш виражений в цій популяції пацієнтів.

Кветіапін. Можливе підвищення ризику розвитку нейтропенії/лейкопенії.

Пропофол. Можливе збільшення рівня пропофолу в крові. При одночасному застосуванні з вальпроатом слід розглянути доцільність зниження дози пропофолу.

Німодипін. Одночасне застосування німодипіну і вальпроєвої кислоти може підвищити концентрацію німодипіну в плазмі крові на 50 %.

Вплив інших лікарських засобів на вальпроєву кислоту.

Протиепілептичні засоби. На фоні застосування протиепілептичних засобів з ефектом індукції ферментів (у тому числі фенітоїну, фенобарбіталу, примідону, карбамазепіну) концентрація вальпроєвої кислоти в сироватці крові знижується. У разі застосування препарату у складі комбінованої терапії дози потрібно скоригувати відповідно до клінічної відповіді і рівнів препарату в крові.

Супутнє застосування фелбамату і вальпроєвої кислоти може спричинити зниження кліренсу вальпроєвої кислоти на 22−50 % і, таким чином, призвести до дозозалежного збільшення концентрацій вальпроєвої кислоти в сироватці крові. Необхідний моніторинг рівнів препарату в плазмі крові.

У разі призначення разом з фенітоїном або фенобарбіталом може збільшуватися концентрація вальпроєвої кислоти в сироватці крові. Через це стан пацієнтів, які отримують обидва препарати, необхідно ретельно контролювати щодо симптомів гіперамоніємії.

Мефлохін. На фоні застосування мефлохіну посилюється метаболізм вальпроєвої кислоти, а також відмічається судомоіндукуючий ефект. Таким чином, існує ризик виникнення епілептичних нападів протягом комбінованого застосування препаратів.

Препарати з високим ступенем зв’язування з білками. Одночасне застосування лікарського засобу Вальпроком 300 Хроно і речовин з високим рівнем зв’язування з білками (наприклад з ацетилсаліциловою кислотою) може призвести до збільшення концентрацій незв’язаної вальпроєвої кислоти в сироватці крові.

Циметидин або еритроміцин. При одночасному застосуванні з циметидином або еритроміцином існує ймовірність збільшення рівня вальпроєвої кислоти в сироватці крові (пригнічення печінкового метаболізму).

Карбапенеми. Повідомлялося про зменшення рівнів вальпроєвої кислоти в крові в разі одночасного застосування з карбапенемами (наприклад з паніпенемом, меропенемом та іміпенемом): рівні вальпроєвої кислоти протягом двох діб зменшуються на 60−100 %, що іноді супроводжується судомами. У зв’язку зі швидким і значним зниженням рівня концентрацій вальпроєвої кислоти наслідки можливої взаємодії вальпроєвої кислоти і карбапенемів у пацієнтів, стан яких був стабільним при застосуванні вальпроєвої кислоти, вважаються неконтрольованими. Слід уникати супутнього застосування препарату з карбапенемами пацієнтам, у яких вдалося досягти стабілізації стану при застосуванні вальпроєвої кислоти (див. розділ «Особливості застосування»). Якщо неможливо уникнути лікування цими антибіотиками, необхідно посилити моніторинг рівнів вальпроєвої кислоти в плазмі крові.

Рифампіцин. На фоні застосування рифампіцину може зменшуватися рівень вальпроєвої кислоти в крові, що призводить до недостатнього терапевтичного ефекту. Тому може бути потрібне коригування дози вальпроату при його одночасному застосуванні з рифампіцином.

Інгібітори протеаз. Одночасне застосування з інгібіторами протеаз, такими як лопінавір та ритонавір, збільшує концентрації вальпроату в плазмі крові.

Холестирамін. Одночасне застосування з холестираміном може призводити до зниження концентрацій вальпроату в плазмі крові.

Естрогенвмісні препарати. Вальпроат не знижує ефективність гормональних контрацептивів, оскільки не індукує ферменти. Однак було показано, що естрогени та естрогенвмісні препарати індукують активність ферменту UGT in vitro та in vivo. Ферменти UGT1A6, UGT1A9 і UGT2B7 відповідають за 40 % біотрансформації вальпроєвої кислоти.

Дослідження фармакокінетики та післяреєстраційні дослідження показали, що естрогенвмісні гормональні контрацептиви здатні підвищувати кліренс вальпроату, що може призвести до зниження концентрації вальпроату в сироватці крові, а отже до зниження ефективності вальпроату (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування», а також «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Інші види взаємодії. Потенційно гепатотоксичні лікарські засоби і алкоголь можуть збільшувати гепатотоксичність вальпроєвої кислоти (див. розділ «Особливості застосування»).

Оскільки вальпроєва кислота, зазвичай, не спричиняє індукції ферментів, застосування вальпроєвої кислоти не призводить до зниження загальних концентрацій естрогену і прогестагену в плазмі крові у жінок, які використовують засоби гормональної контрацепції.

З тієї ж причини застосування вальпроєвої кислоти також не призводить до зменшення загальних рівнів антагоністів вітаміну К в плазмі крові.

Однак на фоні застосування лікарського засобу Вальпроком 300 Хроно можливе збільшення вільної фракції варфарину, оскільки варфарин конкурентно витісняється з його сайтів зв’язування з альбуміном. Тому протягом лікування антагоністами вітаміну К потрібен посилений моніторинг рівнів протромбіну.

Супутнє застосування вальпроату і топірамату або ацетазоламіду асоціюється з енцефалопатією та/або гіперамоніємією. Стан пацієнтів, яким застосовують ці два препарати, необхідно ретельно контролювати щодо наявності симптомів гіперамоніємічної енцефалопатії.

Програма запобігання вагітності.

Через високий тератогенний потенціал вальпроату діти, які піддавались внутрішньоутробному (in utero) впливу, мають високий ризик вроджених вад розвитку та неврологічних порушень (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Лікарський засіб Вальпроком 300 Хроно протипоказано застосовувати в таких випадках:

Лікування епілепсії.

• Лікарський засіб Вальпроком 300 Хроно протипоказаний вагітним жінкам, за винятком випадків, коли інші методи лікування є неефективними (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

• Лікарський засіб Вальпроком 300 Хроно протипоказаний жінкам репродуктивного віку, які не дотримуються та/або стосовно яких не виконані умови Програми запобігання вагітності (див. цей розділ нижче та розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Лікування та профілактика біполярних розладів.

• Лікарський засіб Вальпроком 300 Хроно протипоказаний вагітним жінкам (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Умови Програми запобігання вагітності.

Лікар, який призначає препарат, має:

• у кожному разі оцінювати індивідуальні обставини, обов’язково залучати пацієнтку до обговорення, обговорити варіанти лікування та пояснити, які ризики існують та які заходи необхідні для їх мінімізації;

• оцінювати можливість настання вагітності у всіх пацієнток;

• впевнитись, що пацієнтка зрозуміла та знає про ризики вроджених вад розвитку та порушень розвитку нервової системи, зокрема значимість цих ризиків для дітей, що зазнали внутрішньоутробного впливу вальпроату;

• впевнитись, що пацієнтка розуміє необхідність проведення аналізу на вагітність перед початком лікування і якщо потрібно — протягом лікування;

• порадити пацієнтці застосовувати методи контрацепції та перевірити здатність пацієнтки дотримуватися рекомендацій щодо безперервного застосування ефективних методів контрацепції (додаткова інформація наведена у підрозділі «Контрацепція» нижче) протягом усього курсу лікування вальпроатом;

• впевнитись, що пацієнтка розуміє необхідність регулярного (принаймні щорічного) перегляду лікування фахівцем, який має досвід лікування епілепсії;

• впевнитись, що пацієнтка розуміє необхідність звернення до лікаря, якщо вона планує вагітність, для своєчасного обговорення цього питання та переходу на альтернативні методи лікування перед заплідненням та до початку припинення використання методів контрацепції;

• впевнитись, що пацієнтка розуміє необхідність термінового звернення до свого лікаря у разі настання вагітності;

• видати інформаційний буклет для пацієнта;

• впевнитись, що пацієнтка зрозуміла небезпеку та необхідність запобіжних заходів, пов’язаних із застосуванням вальпроату.

Ці умови також стосуються жінок, які наразі не є сексуально активними, за винятком тих випадків, коли, на думку лікаря, існують переконливі підстави стверджувати про відсутність ризику вагітності.

Діти жіночої статі.

• Лікар, який призначає препарат, має впевнитися у тому, що батьки/опікуни дітей жіночої статі розуміють необхідність звернутися до спеціаліста одразу ж після того, коли у дитини жіночої статі, яка приймає вальпроат, з’являться менструації.

• Лікар, який призначає препарат, має впевнитися у тому, що батьки/опікуни дітей жіночої статі отримали вичерпну інформацію про ризики вроджених вад розвитку і порушень розвитку нервової системи, включаючи ступінь цих ризиків для дітей, які зазнавали впливу вальпроату під час свого внутрішньоутробного розвитку (in utero).

• У пацієнток, у яких вже почалися менструації, лікар, який призначає препарат, має щорічно виконувати переоцінку необхідності лікування вальпроатом та розглядати можливість призначення альтернативних засобів лікування. Якщо вальпроат є єдиним прийнятним засобом лікування, слід обговорити необхідність використання ефективних методів контрацепції та усі інші умови Програми запобігання вагітності. Спеціаліст має вжити усіх можливих заходів, щоб перевести дітей жіночої статі на альтернативні засоби лікування до досягнення ними періоду статевого дозрівання або дорослого віку.

Аналіз на вагітність. Перед початком терапії вальпроатом необхідно виключити вагітність. Лікування вальпроатом не можна починати жінкам репродуктивного віку, у яких не було отримано негативний результат аналізу на вагітність з використанням плазми крові, схвалений медичним працівником, щоб виключити непередбачене застосування препарату під час вагітності. Цей аналіз на вагітність необхідно повторювати через регулярні проміжки часу протягом лікування.

Контрацепція. Жінки репродуктивного віку, яким призначається вальпроат, повинні використовувати ефективні методи контрацепції безперервно протягом усього періоду лікування вальпроатом. Цим пацієнткам необхідно надати вичерпну інформацію з питань запобігання вагітності та направити їх для консультації з питань контрацепції, якщо вони не використовують ефективні методи контрацепції. Слід використовувати принаймні один ефективний метод контрацепції (бажано незалежну від користувача форму, таку як внутрішньоматковий пристрій або імплант) або два взаємодоповнюючі методи контрацепції, один з яких має бути бар’єрним методом. При виборі методу контрацепції у кожному випадку необхідно оцінити індивідуальні обставини із залученням пацієнтки до обговорення, щоб забезпечити її активну участь та дотримання вибраних запобіжних заходів. Навіть якщо у пацієнтки відмічається аменорея, вона має виконувати усі рекомендації з ефективної контрацепції.

Щорічний перегляд лікування спеціалістом. Спеціаліст повинен принаймні щорічно переоцінювати, чи є вальпроат найбільш прийнятним засобом лікування для цієї пацієнтки. Спеціаліст має обговорювати Форму щорічного інформування про ризики на початку лікування та під час кожного щорічного перегляду лікування та впевнюватися у тому, що пацієнтка розуміє наведену в ній інформацію. Форма щорічного інформування про ризики має бути належним чином заповнена і підписана лікарем, який призначає препарат, і пацієнткою (або її законним представником).

Планування вагітності. Щодо застосування при епілепсії, якщо жінка планує завагітніти, спеціаліст із досвідом ведення пацієнтів з епілепсією повинен виконати переоцінку лікування вальпроатом та розглянути можливість застосування альтернативних засобів лікування. Необхідно вжити усіх можливих заходів, щоб перевести пацієнтку на прийнятні альтернативні засоби лікування до зачаття дитини та до припинення застосування методів контрацепції (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»). Якщо таке переведення неможливе, жінка має отримати додаткові консультації стосовно ризиків, пов’язаних з вальпроатом, для ненародженої дитини, щоб забезпечити її належною інформацією для прийняття інформованого рішення стосовно планування сім’ї.

Щодо застосування при біполярних розладах, якщо жінка планує завагітніти, слід проконсультуватися зі спеціалістом, досвідченим у лікуванні біполярного розладу, а терапію вальпроатом припинити і у разі необхідності замінити альтернативним лікуванням (з використанням лікарських засобів (що не містять вальпроєву кислоту) або без) перед зачаттям ще до того, як буде припинено контрацепцію.

Вагітність. Якщо жінка, яка приймає вальпроат, завагітніє, її необхідно негайно направити до спеціаліста для переоцінки лікування вальпроатом та розгляду можливості застосування альтернативних засобів лікування. Вагітних пацієнток, які отримували вальпроат під час вагітності, та їхніх партнерів слід направити до спеціаліста з досвідом у тератології для проведення оцінки та консультування щодо лікування препаратом під час вагітності (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Навчальні матеріали. Для допомоги медичним працівникам і пацієнтам з питань уникнення застосування вальпроату під час вагітності власник реєстраційного посвідчення надає навчальні матеріали, які містять застереження щодо тератогенності (здатності викликати вроджені вади розвитку) і фетотоксичності (здатності викликати порушення розвитку нервової системи) вальпроату, інструкції стосовно застосування вальпроату жінкам репродуктивного віку та детальну інформацію про вимоги Програми запобігання вагітності. Інформаційний буклет для пацієнта та картка пацієнта мають бути видані усім жінкам репродуктивного віку, які застосовують вальпроат.

Необхідно використовувати та належним чином заповнювати і підписувати Форму щорічного інформування про ризики на момент початку лікування та при кожному щорічному перегляді лікування вальпроатом спеціалістом і жінкою, яка планує вагітність або є вагітною.

Тяжке ураження печінки.

Умови виникнення. Відомі випадки тяжкого ураження печінки, яке інколи може призводити до летального наслідку. Досвід свідчить, що найвищий ризик, особливо у разі одночасного прийому інших протиепілептичних препаратів, існує у немовлят і дітей віком до 3 років з тяжкою епілепсією, зокрема це стосується дітей з ураженням головного мозку, розумовою відсталістю та/або генетично зумовленими метаболічними чи дегенеративними захворюваннями.

У дітей віком від 3 років ризик значно знижується і поступово зменшується з віком.

У більшості випадків таке ураження печінки виникало протягом перших 6 місяців лікування, зазвичай, протягом 2–12 тижнів, та найчастіше – при комплексній протиепілептичній терапії.

Ознаки, на які слід звернути увагу. Ранній діагноз базується на клінічній картині. Зокрема, слід враховувати такі симптоми, що можуть передувати жовтяниці, особливо у пацієнтів групи ризику (див. вище «Умови виникнення»):

- неспецифічні симптоми, які з’являються раптово, наприклад астенія, анорексія, летаргія, сонливість, що іноді пов’язані з повторними випадками блювання та болю у животі;

- у пацієнтів з епілепсією – рецидив епілептичних нападів, незважаючи на належне дотримання рекомендацій з терапії.

Пацієнта (або його рідних, якщо пацієнт – дитина) слід поінформувати про необхідність негайно звернутися по медичну допомогу при появі таких симптомів. Необхідно негайно обстежити пацієнта, включаючи клінічні обстеження та лабораторні дослідження функції печінки.

Виявлення. Дослідження функції печінки слід провести до початку терапії, а потім регулярно протягом перших 6 місяців лікування. Необхідно наголосити, що часто спостерігається ізольоване і транзиторне підвищення рівнів трансаміназ без клінічних ознак, особливо на початку терапії. Крім звичайних досліджень, найбільш інформативними є дослідження, що відображують синтез білка, зокрема - рівні протромбіну. У разі підтвердження патологічно низького рівня протромбіну, особливо у зв’язку з іншими біологічними патологічними показниками (значне зниження рівнів фібриногену та факторів коагуляції, підвищення рівня білірубіну та печінкових ферментів) необхідно негайно припинити терапію препаратом Вальпроком 300 Хроно. При одночасній терапії саліцилатами слід також припинити їх застосування, оскільки вони мають такий самий шлях метаболізму. Слід повторно зробити лабораторні аналізи залежно від виявлених змін показників.

Вроджені вади розвитку й порушення розвитку нервової системи у дітей, які зазнали впливу вальпроату (див. розділи «Застосування у період вагітності або годування груддю» та «Побічні реакції»). Дані клінічних досліджень показують, що застосування вальпроату спричиняє високий ризик виникнення вроджених вад розвитку (частота їх виникнення сягає 10,73 % у дітей, які зазнавали впливу вальпроату внутрішньоутробно).

Крім того, діти, які зазнавали впливу вальпроату in utero, мають високий ризик порушень розвитку нервової системи (з частотою до 30–40 %).

Пацієнти із системним червоним вовчаком.

Хоча відомо, що вальпроат натрію зумовлює імунологічні розлади лише у виняткових випадках, у пацієнтів із системним червоним вовчаком перед початком терапії препаратом слід оцінити співвідношення користь/ризик.

Панкреатит. Дуже рідко спостерігалися випадки тяжкого панкреатиту, іноді з летальним наслідком. Цей ризик особливо високий у дітей раннього віку і зменшується з віком пацієнта. Панкреатит з несприятливим клінічним наслідком, як правило, спостерігається у дітей молодшого віку або у пацієнтів з тяжкою епілепсією, ураженням головного мозку та у тих, хто отримує політерапію протиепілептичними препаратами.

Якщо панкреатит розвивається на тлі печінкової недостатності, то ризик летальних наслідків значно зростає.

У разі виникнення гострого болю в животі необхідне оперативне медичне обстеження. У разі розвитку панкреатиту слід припинити прийом вальпроату.

Діти. Дітям віком до 3 років препарат Вальпроком 300 Хроно слід застосовувати лише як монотерапію. Пацієнтам цієї вікової групи терапію слід розпочинати лише після порівняння клінічних переваг та ризику ураження печінки або розвитку панкреатиту. Як застережний захід, необхідно уникати одночасного застосування саліцилатів для лікування всіх пацієнтів через ризик розвитку гепатотоксичності.

Ниркова недостатність. У пацієнтів з нирковою недостатністю слід враховувати підвищені концентрації циркулюючої вальпроєвої кислоти в крові та відповідно зменшувати дозування.

Аналіз крові. Рекомендується виконувати аналізи крові (розгорнутий загальний аналіз крові з визначенням вмісту тромбоцитів, оцінка часу кровотечі й коагулограма) до призначення препарату, а також перед проведенням будь-яких хірургічних втручань і в разі виникнення гематом або спонтанних кровотеч (див. розділ «Побічні реакції»).

Недостатність ферментів циклу перетворення сечовини. У разі підозри на дефіцит ферменту циклу перетворення сечовини слід провести метаболічні дослідження до початку лікування через ризик розвитку гіперамоніємії при прийомі вальпроату (див. розділ «Протипоказання»).

На початку лікування слід поінформувати пацієнта про ризик збільшення маси тіла, і для зведення цього ефекту до мінімуму необхідно вжити відповідних заходів, які мають стосуватися переважно раціону харчування (див. розділ «Побічні реакції»).

Дефіцит карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу ІІ. Пацієнтів із супутнім дефіцитом карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу ІІ слід попередити про підвищений ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроату.

Естрогенвмісні препарати.

Вальпроат не знижує ефективність гормональних контрацептивів. Проте естрогенвмісні препарати, зокрема естрогенвмісні гормональні контрацептиви, можуть підвищувати кліренс вальпроату, що може призвести до зниження концентрації вальпроату в сироватці крові та зниження ефективності вальпроату.

Лікарі, які призначають препарат, повинні контролювати клінічну відповідь (контроль судом або контроль настрою) на початку або при припиненні прийому естрогенвмісних препаратів. Рекомендується моніторинг рівня вальпроату в сироватці крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Суїцидальні думки та поведінка. Надходили повідомлення про виникнення суїцидальних думок та поведінки у пацієнтів, які отримували протиепілептичні засоби за декількома показаннями. Метааналіз даних, отриманих у ході рандомізованих плацебоконтрольованих досліджень протиепілептичних засобів, також показав незначне підвищення ризику виникнення суїцидальних думок та поведінки. Механізм цього ефекту невідомий, і доступні на сьогодні дані не дають можливості виключити підвищення цього ризику на фоні застосування вальпроату.

У зв’язку із цим слід спостерігати за станом пацієнтів для своєчасного виявлення суїцидальних думок та поведінки і призначати належну терапію. Пацієнтів (та осіб, які за ними доглядають) слід попереджати, що при появі ознак суїцидальних думок або поведінки слід негайно звернутися по медичну допомогу.

Вплив довготривалого лікування на метаболізм кісткової тканини. Повідомлялося про випадки зниження мінеральної щільності кісткової тканини, які можуть свідчити про наявність остеопенії або остеопорозу і навіть призводити до виникнення атипових переломів, у пацієнтів, які проходили тривале лікування вальпроєвою кислотою. Механізм дії вальпроєвої кислоти на метаболізм кісткової тканини ще не з’ясований (див. розділ «Побічні реакції»).

Карбапенеми. Супутнє застосування лікарського засобу Вальпроком 300 Хроно і карбапенемів не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти з відомим або підозрюваним мітохондріальним захворюванням. Вальпроат може провокувати або посилювати клінічні симптоми наявних мітохондріальних захворювань, спричинених мутаціями мітохондріальної ДНК, а також ядерного гену, що кодує мітохондріальний фермент полімеразу гамма (POLG).

Зокрема, у пацієнтів зі спадковими нейрометаболічними синдромами, викликаними мутаціями у гені POLG (наприклад із синдромом Альперса – Гуттенлохера), повідомлялося про випадки спричиненої вальпроатом гострої печінкової недостатності та випадки смерті через порушення функції печінки. Пов’язані з POLG порушення слід підозрювати у пацієнтів, які мають випадки асоційованих з POLG порушень у родинному анамнезі або у яких є симптоми, що вказують на існування такого порушення, в тому числі (але не обмежуючись нижченаведеним) енцефалопатія нез’ясованого походження, рефрактерна епілепсія (вогнищева, міоклонічна), епілептичний статус, відставання у розвитку, регресія психомоторних функцій, аксональна сенсомоторна нейропатія, міопатія, мозочкова атаксія, офтальмоплегія або ускладнена мігрень з потиличною аурою. Дослідження на наявність мутації POLG слід виконувати відповідно до поточної клінічної практики діагностичної оцінки таких порушень (див. розділ «Протипоказання»).

Посилення судом. Як і при застосуванні будь-яких протиепілептичних засобів, прийом вальпроату, замість покращення стану, може призводити до оборотного посилення частоти і тяжкості судом (у тому числі епілептичного статусу) або до появи нового типу судом. Пацієнтам необхідно рекомендувати негайно звернутися до свого лікаря у разі посилення судом (див. розділ «Побічні реакції»).

Алкоголь. Під час лікування вальпроатом не слід вживати алкогольні напої.

Вальпроат протипоказаний для лікування біполярного розладу під час вагітності.

Вальпроат протипоказаний для лікування епілепсії під час вагітності, за винятком випадків, коли немає альтернативних методів лікування, а пацієнтку було повністю проінформовано про пов’язані з ним ризики.

Вальпроат протипоказаний для застосування дітям жіночої статі та жінкам репродуктивного віку, які не дотримуються та/або стосовно яких не виконані умови «Програми запобігання вагітності» (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Тератогенність та вплив на розвиток.

Ризик впливу, пов’язаного з вальпроатом, під час вагітності. Вальпроат продемонстрував здатність перетинати плацентарний бар’єр як у тварин, так і в людей (див. розділ «Фармакокінетика»).

Як монотерапія вальпроатом, так і політерапія вальпроатом та іншими протиепілептичними засобами часто пов’язані з відхиленнями нормальної вагітності. Доступні дані показують, що протиепілептична політерапія, включно з вальпроатом, пов’язана з більшим ризиком вроджених вад, аніж монотерапія вальпроатом.

Вроджені вади розвитку.

Повідомлялось, що метааналіз, в який було включено дослідження-реєстри та когортні дослідження, показав, що у 10,73 % дітей, народжених жінками з епілепсією, які отримували монотерапію вальпроатом під час вагітності, були вроджені вади розвитку (95 % довірчий інтервал (ДІ): 8,16-13,29). Такий ризик найбільш частих вад розвитку є вищим, ніж в загальній популяції, де ризик становить приблизно 2-3 %. Цей ризик є дозозалежним, проте встановити граничне значення дози, нижче якого ризик відсутній, не вдається. Наявні дані свідчать про збільшену частоту рідкісних та частих вад розвитку.

Найчастіше зустрічаються такі вади розвитку: дефекти розвитку нервової трубки (приблизно 2–3 %), дисморфія обличчя, розщеплення губи та піднебіння, краніостеноз, вади розвитку серця, нирок, органів сечостатевої системи (особливо гіпоспадія), дефекти розвитку кінцівок (у тому числі білатеральна аплазія променевої кістки) та множинні аномалії різних систем організму.

Вплив вальпроату in utero може також призвести до порушення або втрати слуху через вади вуха та/або носа (побічний ефект) та/або пряму токсичність для функції слуху. Відомо про випадки як однобічної, так і двобічної глухоти чи втрати слуху. Результати відомі не для всіх випадків. Коли результати було повідомлено, більшість випадків не були виявлені. Рекомендовано контролювати ознаки та симптоми ототоксичності.

Результатом внутрішньоутробного впливу вальпроату на плід можуть бути вроджені вади розвитку очей (включаючи колобоми, мікрофтальм), про які повідомлялося в поєднанні з іншими вродженими вадами розвитку. Ці вади розвитку очей можуть вплинути на зір.

Порушення розвитку внаслідок внутрішньоутробного впливу вальпроату (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Відомо, що внутрішньоутробний вплив вальпроату може спричинити небажані ефекти щодо розумового та фізичного розвитку дітей. Цей ризик, ймовірно, є дозозалежним, проте встановити на підставі наявних даних граничне значення дози, нижче якого ризик відсутній, не вдається. Точний період вагітності, під час якого існує ризик даних ефектів, не визначений, і можливість ризику впродовж усього періоду вагітності не може бути виключена. Повідомлялось, що дослідження за участю дітей дошкільного віку, які у період внутрішньоутробного розвитку піддавались впливу вальпроату, показали, що приблизно в 30-40 % випадків відзначались затримки їхнього розвитку, такі як затримка розвитку мовлення та ходьби, зниження інтелектуальних функцій, недостатні мовні навики (розмовна мова та розуміння мови) та порушення пам’яті.

Є дані, що коефіцієнт інтелекту (IQ), що визначався у дітей шкільного віку (віком 6 років), які під час внутрішньоутробного розвитку піддавались впливу вальпроату, був у середньому на 7-10 балів нижчим, ніж у дітей, які піддавались впливу інших протиепілептичних засобів.

Хоча роль інших факторів не може бути виключена, є доказові дані про те, що ризик зниження інтелектуальних функцій у дітей, які піддавались впливу вальпроату, може не залежати від материнського рівня IQ. Дані щодо довгострокових наслідків є обмеженими.

Наявні дані свідчать, що у дітей, які при внутрішньоутробному розвитку піддавались впливу вальпроату, існує підвищений ризик розладів аутистичного спектра (приблизно в 3 рази) та дитячого аутизму (приблизно в 5 разів) у порівнянні із загальною досліджуваною популяцією.

Обмежені дані свідчать, що у дітей, які при внутрішньоутробному розвитку зазнали впливу вальпроату, з більшою ймовірністю можуть розвинутися симптоми синдрому порушення уваги з гіперактивністю.

Доступні дані дослідження, проведеного на основі Данського національного рецептурного реєстру, показують, що діти, які зазнали впливу вальпроату внутрішньоутробно, мають підвищений ризик (приблизно в півтора рази вищий) розвитку симптомів синдрому дефіциту уваги з гіперактивністю (СДУГ) порівняно з популяцією, яка не отримувала лікування в дослідженні.

Естрогенвмісні препарати.

Вальпроат не знижує ефективність гормональних контрацептивів. Проте естрогенвмісні препарати, зокрема естрогенвмісні гормональні контрацептиви, можуть підвищувати кліренс вальпроату, що може призвести до зниження концентрації вальпроату в сироватці крові та зниження ефективності вальпроату.

Лікарі, які призначають препарат, повинні контролювати клінічну відповідь (контроль судом або контроль настрою) на початку або при припиненні прийому естрогенвмісних препаратів. Рекомендується моніторинг рівня вальпроату в сироватці крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Якщо жінка планує вагітність. При епілепсії, якщо жінка планує завагітніти, спеціалісту з досвідом ведення пацієнта з епілепсією слід провести повторну оцінку лікування вальпроатом і розглянути альтернативні варіанти лікування. По можливості потрібно вжити всіх заходів щодо заміни препарату для жінок, які планують завагітніти, відповідним альтернативним методом лікування перед заплідненням та до припинення застосування методів контрацепції (див. розділ «Особливості застосування»). Якщо таке переведення неможливе, жінка має отримати додаткові консультації стосовно ризику застосування вальпроату для ненародженої дитини і прийняти свідоме рішення стосовно планування сім’ї.

При біполярних розладах, якщо жінка планує завагітніти, слід проконсультуватися зі спеціалістом, який має досвід лікування біполярного розладу, а лікування вальпроатом — припинити та у разі необхідності замінити альтернативним лікуванням (з використанням лікарських засобів (що не містять вальпроєву кислоту) або без) перед зачаттям ще до того, як буде припинено контрацепцію.

Прийом препаратів фолієвої кислоти до вагітності та на початку вагітності знижує ризик виникнення дефектів нервової трубки, які можуть виникнути при будь-якій вагітності. Проте наявні дані не підтверджують, що це запобігає пологовим дефектам чи вадам розвитку внаслідок дії вальпроату.

Вагітні жінки. При лікуванні біполярного розладу протипоказано застосовувати вальпроат під час вагітності. Застосування вальпроату для лікування епілепсії протипоказано під час вагітності, за винятком випадків, коли інші методи лікування є неефективними (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Якщо жінка, яка приймає вальпроат, завагітніє, її необхідно негайно направити до спеціаліста для розгляду можливості застосування альтернативних засобів лікування.

Під час вагітності тоніко-клонічні напади та епілептичний статус з гіпоксією у жінки супроводжуються особливим ризиком смерті вагітної і ненародженої дитини.

Якщо на підставі ретельної оцінки ризиків та користі вирішено продовжувати лікування вальпроатом під час вагітності, рекомендується зазначене нижче.

Слід застосовувати найнижчу ефективну дозу та розділити добову дозу вальпроату на кілька доз для прийому впродовж дня. Застосування лікарської форми з пролонгованою дією більш прийнятне у порівнянні з іншими лікарськими формами для уникнення високих пікових концентрацій в плазмі крові (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Усіх вагітних пацієнток, які отримували вальпроат під час вагітності, та їхніх партнерів слід направити до спеціаліста з досвідом у тератології для проведення оцінки та консультування щодо лікування препаратом під час вагітності.

Необхідно проводити спеціалізований пренатальний моніторинг з метою виявлення можливих дефектів розвитку нервової трубки плода чи інших вад розвитку.

Ризик в неонатальному періоді. Дуже рідко повідомлялося про випадки геморагічного синдрому в новонароджених, чиї матері приймали вальпроат під час вагітності. Даний геморагічний синдром пов’язаний з тромбоцитопенією, гіпофібриногенемією та/або зниженням рівня інших факторів згортання крові. Також повідомлялось про афібриногенемію, що може призвести до летального наслідку. Проте потрібно відрізняти цей синдром від зниження рівня вітаміну К, спричиненого фенобарбіталом та індукторами ферментів. У зв’язку з цим у новонароджених потрібно визначити кількість тромбоцитів, рівень фібриногену в плазмі крові, провести коагуляційні проби та визначити фактори згортання крові.

Повідомлялося про випадки гіпоглікемії в новонароджених, чиї матері приймали вальпроат під час третього триместру вагітності.

Повідомлялося про випадки гіпотиреозу в новонароджених, чиї матері приймали вальпроат під час вагітності.

У новонароджених, чиї матері приймали вальпроат під час останнього триместру вагітності, може розвинутися синдром відміни (зокрема, у вигляді нервового збудження, роздратованості, підвищеної збудливості, підвищеної нервово-рефлекторної збудливості, гіперкінезії, тонічних розладів, тремору, судом та розладів смоктання).

Годування груддю. Вальпроат натрію потрапляє в грудне молоко людини в концентрації, що становить від 1 до 10 % його рівня у плазмі крові матері. Цей лікарський засіб може мати фармакологічний вплив на немовлят, яких годують груддю. Рекомендовано припинити годування груддю.

Фертильність. Були повідомлення про випадки аменореї, полікістозу яєчників та підвищення рівнів тестостерону в жінок, які приймали вальпроат (див. розділ «Побічні реакції»). Застосування вальпроату може також призвести до порушення фертильної функції в чоловіків (див. розділ «Побічні реакції»). У випадках, про які повідомлялося, фертильна дисфункція була оборотною та зникала після припинення лікування препаратом.

Через можливі небажані ефекти вальпроат може негативно впливати на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами.

Тому пацієнтів слід попереджати про ризик виникнення сонливості, особливо якщо вони отримують комплексну протисудомну терапію або одночасну терапію бензодіазепінами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вальпроком 300 Хроно – це форма препарату з уповільненим вивільненням діючої речовини, яка дозволяє зменшити максимальну та забезпечує більш рівномірну концентрацію діючої речовини у плазмі впродовж доби. Препарат приймати внутрішньо бажано під час прийому їжі. Добову дозу рекомендовано приймати в один або два прийоми. Одноразове застосування можливе у випадку добре контрольованої епілепсії. Таблетку ковтати цілою, не подрібнюючи і не розжовуючи, запиваючи половиною склянки води, молока або іншого безалкогольного напою. Через процес подовженого вивільнення препарату та тип допоміжних речовин у складі препарату інертна матриця не всмоктується у шлунково-кишковому тракті, вона виводиться у процесі випорожнення після вивільнення діючої речовини.

Діти жіночої статі, підлітки жіночої статі, жінки репродуктивного віку та вагітні жінки. Лікування препаратом потрібно розпочинати та проводити під наглядом спеціаліста, який має досвід лікування епілепсії або біполярних розладів. Лікування вальпроатом слід призначати дітям жіночої статі й жінкам репродуктивного віку тільки в тому випадку, коли інші види терапії є неефективними або не переносяться пацієнтами (див. розділи «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»). В цьому випадку вальпроат призначається відповідно до вимог Програми запобігання вагітності (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Користь та ризик застосування цього препарату необхідно ретельно переглядати при регулярному оцінюванні лікування. В окремих випадках, коли вальпроат є єдиним варіантом лікування під час вагітності в жінок з епілепсією, його призначають як монотерапію в найнижчій дозі, при якій спостерігається ефект лікування, та, якщо можливо, у вигляді лікарської форми з пролонгованим вивільненням для уникнення високих пікових концентрацій в плазмі крові. Добову дозу лікарської форми з непролонгованим вивільненням потрібно розділяти принаймні на два прийоми (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Естрогенвмісні препарати.

Вальпроат не знижує ефективність гормональних контрацептивів. Проте естрогенвмісні препарати, зокрема естрогенвмісні гормональні контрацептиви, можуть підвищувати кліренс вальпроату, що може призвести до зниження концентрації вальпроату в сироватці крові та зниження ефективності вальпроату.

Лікарі, які призначають препарат, повинні контролювати клінічну відповідь (контроль судом або контроль настрою) на початку або при припиненні прийому естрогенвмісних препаратів. Рекомендується моніторинг рівня вальпроату в сироватці крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Епілепсія.

Звичайна доза. Добову дозу препарату та тривалість лікування визначає лікар залежно від віку та маси тіла пацієнта, враховуючи широкий спектр індивідуальної чутливості до вальпроату.

Оптимальна доза препарату встановлюється на основі клінічної відповіді. Інколи може бути доцільним визначення концентрації вальпроєвої кислоти у плазмі крові, наприклад, у випадках, коли не вдається досягнути адекватного контролю над нападами або є загроза розвитку побічних ефектів.

Як монотерапія першої лінії.

Лікарська форма з пролонгованим вивільненням дає змогу застосовувати препарат в однократній добовій дозі. В ідеалі лікарський засіб слід приймати на початку прийому їжі. Рекомендується застосовувати такі добові дози:

- 25 мг/кг для дітей;

- 20-25 мг/кг для підлітків;

- 20 мг/кг для дорослих;

- 15-20 мг/кг для пацієнтів літнього віку.

Якщо можливо, терапію препаратом Вальпроком 300 Хроно слід розпочинати поступово. Початкова добова доза вальпроату становить 10-15 мг/кг, потім дозу слід поступово збільшувати з інтервалом у 2-3 доби, щоб досягти оптимальної дози приблизно через тиждень.

Після досягнення потрібної дози лікарського засобу, який застосовують як монотерапію, наприклад 15 мг/кг/добу для літніх пацієнтів, 20 мг/кг/добу для дорослих та підлітків і 25 мг/кг/добу для дітей, може бути необхідним спостереження протягом певного періоду часу. Якщо клінічна ефективність на цьому етапі є задовільною, слід і надалі дотримуватися цієї дози.

У рідкісних випадках, особливо при монотерапії, може потребуватися застосування добових доз, вищих за 25 мг/кг, для осіб літнього віку, 30 мг/кг для дорослих або підлітків чи 35 мг/кг для дітей.

Якщо ці дози все ще не дають змоги досягти контролю судом, можна продовжувати підвищувати дози. Якщо добова доза перевищує 50 мг/кг, рекомендується розділяти її на 3 прийоми, при цьому необхідні додаткові клінічне спостереження і контроль показників біохімічного аналізу крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Застосування препарату Вальпроком 300 Хроно у комбінації з іншими протиепілептичними засобами.

Розпочинати застосування вальпроату натрію слід таким самим чином, як і при монотерапії першої лінії. Середня добова доза, як правило, є аналогічною такій при застосуванні препарату як монотерапії. Однак у деяких випадках може бути необхідним збільшити дозу на 5-10 мг/кг у порівнянні з дозою при монотерапії препаратом.

Також слід враховувати вплив препарату Вальпроком 300 Хроно на інші протиепілептичні засоби (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Заміна іншого протиепілептичного засобу на препарат Вальпроком 300 Хроно.

Якщо планується поступово і повністю замінити попередньо застосовуваний протиепілептичний лікарський засіб на препарат Вальпроком 300 Хроно, то його слід застосовувати згідно з рекомендаціями для монотерапії першої лінії. Дозу певних попередніх лікарських засобів, особливо барбітуратів, одразу слід зменшити, після чого поступово знижувати їхню дозу до повної відміни. Відміна має тривати 2–8 тижнів.

Епізоди манії у пацієнтів з біполярними розладами.

Рекомендована початкова доза – 20 мг/кг/добу. Цю дозу необхідно якомога швидше збільшувати, доки не буде досягнута мінімальна терапевтична доза, яка дозволяє досягти бажаного клінічного ефекту.

Як правило, бажаний клінічний ефект досягається при концентрації вальпроату у плазмі крові від 45 до 125 мкг/мл.

Рекомендована підтримуюча доза лікування при біполярних розладах – 1000-2000 мг на добу. Інколи доза може бути збільшена до максимального рівня – 3000 мг/добу. Слід коригувати дозу відповідно до індивідуальної клінічної відповіді.

Діти та підлітки: ефективність і безпека вальпроату для лікування епізодів манії, асоційованих з біполярними розладами, не досліджувалися.

Профілактика рецидивів маніакальних епізодів, що асоціюються з біполярними розладами.

Доза препарату, що застосовується для профілактики рецидивів, повинна бути найнижчою можливою, при якій досягається адекватний контроль гострих маніакальних симптомів. Не перевищувати максимальну добову дозу 3000 мг.

Пацієнти з нирковою недостатністю.

Пацієнтам з нирковою недостатністю може знадобитися зменшення дози, а пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі може знадобитися збільшення дози. Вальпроат натрію піддається діалізу (див. розділ «Передозування»). Дозу слід змінювати відповідно до результатів клінічного спостереження за пацієнтом (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти.

Щодо лікування епілепсії у дітей див. розділи «Показання», «Особливості застосування», «Спосіб застосування та дози».

У пацієнтів віком до 18 років оцінка ефективності та безпеки препарату Вальпроком 300 Хроно для лікування маніакальних епізодів, що асоціюються з біполярними розладами, не проводилася.

При значному передозуванні може виникнути кома поверхнева або глибока, яка супроводжується гіпотонією м’язів, гіпорефлексією, міозом, пригніченням функції дихання та явищами метаболічного ацидозу, міокардіальна депресія, що призводить до гіпотензії, циркуляторного колапсу/шоку.

Прогноз при передозуванні зазвичай сприятливий. Однак описано кілька випадків передозування з летальним наслідком.

Симптоми можуть варіювати; повідомлялося про початок епілептичних нападів при високих рівнях препарату в плазмі крові. Описано також кілька випадків підвищення внутрішньочерепного тиску, пов’язані з набряком головного мозку.

Наявність натрію у складі вальпроату може призвести до гіпернатріємії при передозуванні.

Невідкладна допомога в умовах стаціонару має включати промивання шлунка, якщо після прийому препарату пройшло не більше 10-12 годин, ретельне спостереження за станом серцево-судинної та дихальної системи.

У декількох окремих випадках успішно застосовували налоксон. У разі необхідності проводять гемодіаліз та гемоперфузію.

Побічні реакції класифікуються залежно від частоти розвитку: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до

Вроджені, родинні та генетичні розлади. Вроджені вади розвитку та порушення розвитку нервової системи (див. розділи «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Розлади з боку крові та лімфатичної системи.

Часто: анемія, тромбоцитопенія.

Повідомлялося про випадки дозозалежної тромбоцитопенії, які, як правило, не мали жодних клінічних наслідків.

У пацієнтів з асимптомною тромбоцитопенією зниження дози лікарського засобу, якщо можливо з урахуванням рівня тромбоцитів і контролем захворювання, зазвичай усуває тромбоцитопенію.

Нечасто: панцитопенія, лейкопенія.

Рідко: аплазія кісткового мозку, еритроцитарна аплазія, агранулоцитоз, макроцитарна анемія, макроцитоз.

У публікаціях повідомлялося про розлад коагуляції, що відповідає хворобі Віллебранда типу I. Перед початком лікування, а також перед хірургічним втручанням або у випадку гематоми чи спонтанної кровотечі рекомендовано провести гематологічні тести (повний підрахунок клітин крові з тромбоцитами, часом кровотечі та коагуляційними тестами з аналізом фактора VIII).

Результати досліджень.

Рідко: зниження рівня факторів коагуляції (щонайменше одного), патологічні результати тестів на коагуляцію (наприклад подовження протромбінового часу, подовження активованого часткового тромбопластинового часу, подовження тромбінового часу, підвищення показника міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС)) (див. розділи «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»). На тлі застосування вальпроату кількість тромбоцитів може зменшуватися на 10000–30000/мм³. У більшості випадків таке зниження є дозозалежним і транзиторним. У зв’язку із цим рекомендується визначати кількість тромбоцитів до початку лікування та через 3 і 6 місяців після початку лікування, а також перед хірургічним втручанням, особливо якщо доза перевищує 30 мг/кг/добу.

Рідко: дефіцит біотину/ дефіцит біотинідази.

Розлади з боку нервової системи.

Дуже часто: тремор.

Часто: екстрапірамідні розлади (іноді необоротні), ступор, сонливість, судоми, погіршення пам’яті, головний біль, ністагм, нудота або запаморочення (у разі внутрішньовенної ін’єкції запаморочення виникає через кілька хвилин після ін’єкції і, як правило, спонтанно минає ще через кілька хвилин).

Нечасто: кома, енцефалопатія, летаргія, оборотний синдром паркінсонізму, атаксія, парестезія, посилення судом (див. розділ «Особливості застосування»).

Рідко: оборотна деменція з атрофією головного мозку, когнітивні розлади.

Повідомлялося про декілька випадків гіперактивності та дратівливості на початку лікування, переважно у дітей.

Дуже рідко повідомлялося про випадки розвитку неврологічних ефектів, таких як сплутаність свідомості (що, як правило, легко зникають), у пацієнтів, яким вальпроат натрію застосовували в комбінації з іншими протиепілептичними засобами, переважно фенобарбіталом, без поступового впровадження застосування препарату.

На тлі застосування вальпроату спостерігалися випадки ступору або летаргії, що іноді призводили до транзиторної коми/енцефалопатії. Вони могли супроводжуватися рецидивом судом, з приводу яких проводилося лікування, і регресували після відміни препарату або зниження його дози. Найчастіше такі ефекти виникають при комплексному лікуванні (особливо із застосуванням фенобарбіталу або топірамату) або після різкого збільшення дози вальпроату натрію.

Розлади з боку органів зору.

Частота невідома: диплопія.

Розлади з боку органів слуху та вушного каналу.

Часто: глухота (іноді необоротна).

Частота невідома: тинітус.

Розлади з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння.

Нечасто: плевральний випіт.

Шлунково-кишкові розлади.

Дуже часто: нудота.

Часто: блювання, захворювання ясен (в основному гіперплазія ясен), стоматит, біль в епігастральній ділянці, діарея, які зазвичай минають через кілька днів без відміни препарату. Частоту розвитку цих розладів можна суттєво зменшити шляхом дуже поступового початку застосування вальпроату (у формі таблеток, вкритих плівковою оболонкою) та застосування препарату на початку прийому їжі. Таким пацієнтам показане симптоматичне лікування.

Нечасто: панкреатит, іноді з летальним наслідком, який вимагає негайної відміни препарату (див. розділ «Особливості застосування»).

Рекомендується своєчасне проведення медичної оцінки (дослідження рівня ферментів підшлункової залози, інші відповідні огляди) усіх пацієнтів, які застосовують вальпроат натрію / вальпроєву кислоту, за наявності в них гострого болю в животі.

Розлади з боку нирок та сечовивідного тракту.

Часто: нетримання сечі.

Нечасто: ниркова недостатність.

Рідко: енурез, тубулоінтерстиційний нефрит, синдром Фанконі, патофізіологічний механізм якого до цього часу не з’ясований.

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини.

Часто: гіперчутливість, транзиторна та/або дозозалежна алопеція, ураження нігтів та нігтьового ложа.

Нечасто: ангіоневротичний набряк, висипання.

Рідко: токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса – Джонсона, мультиформна еритема, DRESS-синдром (синдром медикаментозного висипання з еозинофілією та системною симптоматикою) або синдром медикаментозної гіперчутливості до препарату, порушення росту волосся (такі як незвичайна текстура волосся, зміна кольору волосся, аномальний ріст волосся).

Ендокринні розлади.

Нечасто: синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону, гіперандрогенія (гірсутизм, вірилізм, акне, андрогенна алопеція та/або збільшення рівнів андрогенних гормонів).

Рідко: гіпотиреоз (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Метаболічні та аліментарні розлади.

Часто: збільшення маси тіла (у 5–10 % пацієнтів), зокрема у підлітків і молодих жінок. Оскільки збільшення маси тіла може призвести до погіршення клінічних симптомів синдрому полікістозних яєчників, масу тіла необхідно ретельно контролювати.

Часто: гіпонатріємія.

Рідко: гіперамоніємія* (див. розділ «Особливості застосування»), ожиріння.

*Повідомлялося про поодинокі випадки помірної гіперамоніємії без будь-яких істотних змін у результатах стандартних тестів з оцінки функції печінки, особливо на фоні політерапії. При відсутності клінічних симптомів припинення лікування не є необхідним. Однак якщо гіперамоніємія супроводжується неврологічними симптомами, необхідні додаткові обстеження (див. також розділ «Особливості застосування»).

Доброякісні, злоякісні та невизначені новоутворення (в тому числі кісти та поліпи).

Рідко: мієлодиспластичний синдром.

Розлади з боку судин.

Часто: кровотеча (див. розділ «Особливості застосування»).

Нечасто: васкуліт.

Загальні розлади.

Нечасто: нетяжкі периферичні набряки, гіпотермія.

Гепатобіліарні розлади.

Часто: ураження печінки (див. розділ «Особливості застосування»).

Розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз.

Часто: дисменорея.

Нечасто: аменорея.

Рідко: вплив на сперматогенез (зокрема, зниження рухливості сперматозоїдів) (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»), полікістозні яєчники.

Розлади з боку опорно-рухового апарату, сполучної тканини та кісток.

Нечасто: зниження мінеральної щільності кісткової тканини, остеопенія, остеопороз, переломи у пацієнтів, які отримували тривале лікування вальпроатом. Механізм впливу вальпроату впливає на метаболізм кісткової тканини не визначений.

Рідко: системний червоний вовчак, рабдоміоліз (див. розділ «Особливості застосування»).

Розлади з боку психіки.

Часто: сплутаність свідомості, галюцинації, агресія*, збудження*, порушення уваги*.

Рідко: анормальна поведінка*, психомоторна гіперактивність*, труднощі з навчанням*.

*Ці ефекти спостерігаються переважно у дітей.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після схвалення лікарського засобу дозвільними органами є важливою процедурою. Це дає змогу здійснювати моніторинг співвідношення користі/ризику застосування цього лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про усі підозрювані побічні реакції через національну систему повідомлень.

3 роки. Не застосовувати лікарський засіб після закінчення терміну придатності.

Зберігати в оригінальній упаковці у недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °C. Не охолоджувати та не заморожувати!

По 10 таблеток у блістері; по 1, 3 або 10 блістерів в картонній пачці.

За рецептом.

ТОВ «Фарма Старт».

Адреса

Україна, 03124, м. Київ, бульвар Вацлава Гавела, 8.

У разі виникнення побічних ефектів та запитань щодо безпеки застосування лікарського засобу просимо звертатися до відділу фармаконагляду ТОВ «АСІНО УКРАЇНА» за адресою: бульвар Вацлава Гавела, 8, м. Київ, 03124, тел/факс:+38 044 281 2333.