ФИЛГРАСТИМ-ВИСТА

Состав

действующее вещество: филграстым;

1 предварительно наполненный шприц (0,5 мл раствора) содержит филграстиму 300 мкг (30 млн МЕ);

1 предварительно наполненный шприц (0,8 мл раствора) содержит филграстиму 480 мкг (48 млн МЕ);

другие составляющие: кислота уксусная ледяная, полисорбат 80, гидроксид натрия, сорбит, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Раствор для инъекций или инфузий.

Основные физико-химические свойства: раствор бесцветный и прозрачный.

Фармакотерапевтическая группа

Иммуностимуляторы. Колониестимулирующие факторы. Филграстым. Код ATX L03A A02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) является гликопротеином, регулирующим выработку и высвобождение функциональных нейтрофилов из костного мозга. ФИЛГРАСТИМ-ВИСТА, содержащий r-metHuG-CSF (филграстим), вызывает заметное увеличение количества нейтрофилов периферической крови в течение двадцати четырех часов с незначительным повышением количества моноцитов. У некоторых пациентов с синдромом хронической нейтропении (СБН) филграстим также может вызвать незначительное увеличение количества циркулирующих эозинофилов и базофилов по сравнению с начальным уровнем; некоторые из этих пациентов могут иметь эозинофилию или базофилию еще до лечения. Повышение количества нейтрофилов дозозависимо при рекомендованных дозах. Нейтрофилы, образующиеся в ответ на филграстим, демонстрируют нормальную или усиленную функцию, как показали тесты хемотаксической и фагоцитарной функции. После прекращения терапии филграстимом количество циркулирующих нейтрофилов уменьшается на 50% в течение 1–2 дней и достигает нормального уровня в течение 1–7 дней.

Применение филграстима у пациентов, проходящих курс цитотоксической химиотерапии, способствует значительному снижению частоты, тяжести и продолжительности нейтропении и фебрильной нейтропении. миелолейкоза или миелоаблативной терапии с последующей трансплантацией костного мозга. Заболеваемость лихорадкой и количество задокументированных случаев инфекции не уменьшались.

Применение филграстима, отдельно или после химиотерапии стимулирует перемещение гемопоэтических клеток-предшественников в периферическую кровь. Эти автологические клетки предшественники периферической крови могут быть собраны и введены после высокодозовой цитотоксической терапии вместо или в дополнение к трансплантации костного мозга. Инфузия клеток-предшественников периферической крови ускоряет восстановление кроветворения, уменьшая продолжительность риска геморрагических осложнений и потребность в трансфузии тромбоцитов. У реципиентов аллогенных клеток предшественников периферической крови, мобилизованных филграстимом, значительно быстрее происходило гематологическое восстановление, что значительно сокращало время до неподдерживаемого восстановления тромбоцитов по сравнению с аллогенной трансплантацией костного мозга.

Одно ретроспективное европейское исследование, оценивавшее использование Г-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга у пациентов с острыми лейкозами, показало повышение риска реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ), смертности, связанной с лечением (СПЛ), и смертности при введении. Г-КСФ. В отдельном ретроспективном международном исследовании с участием пациентов с острым и хроническим миелолейкозом не наблюдалось влияния на риск РТПХ, СПЧ и смертность. Метаанализ аллогенных исследований трансплантации, в частности результатов девяти проспективных рандомизированных исследований, 8 ретроспективных исследований и 1 контролируемого исследования, не оказал влияния на риски острой РТПХ, хронической РТПХ или ранней смертности, связанной с лечением.

а Анализ включает исследования, связанные с трансплантацией костного мозга в течение этого периода; некоторые исследования использовали Г-КСФ.

б Анализ включает пациентов, получавших трансплантацию костного мозга в течение этого периода.

Использование филграстима для мобилизации клеток-предшественников периферической крови у здоровых доноров перед аллогенной трансплантацией клеток-предшественников периферической крови. У нормальных доноров доза 10 мкг/кг/день, вводимая подкожно в течение 4–5 дней подряд, позволяет собрать ≥4×10.6 CD34+ клеток/кг массы тела реципиента у большинства доноров после двух лейкаферезов.

Применение филграстима пациентам, детям или взрослым, с СБН (тяжелая врожденная, циклическая и идиопатическая нейтропения) вызывает устойчивое повышение абсолютного количества нейтрофилов в периферической крови и уменьшение инфекции и связанных с ней осложнений у пациентов с ВИЧ-инфекцией нейтрофилов, что позволяет планово принимать Противовирусные и/или другие миелосупрессивные препараты.

Как и другие гемопоэтические факторы роста, Г-КСФ продемонстрировал in vitro стимулирующие свойства на эндотелиальных клетках человека

Фармакокинетика

Было показано, что клиренс филграстима соответствует фармакокинетике первого порядка, как после подкожного, так и внутривенного введения. Период полувыведения филграстима из сыворотки составляет около 3,5 часа, клиренс — примерно 0,6 мл/мин/кг. Непрерывная инфузия филграстима в течение периода до 28 дней пациентам, выздоравливающим после автологической трансплантации костного мозга, не привела к накоплению лекарственного средства, а период полувыведения сравним. Существует положительная линейная корреляция между дозой и концентрацией филграстима в сыворотке крови, независимо от того, вводится он внутривенно или подкожно. После подкожного введения рекомендованных доз сывороточные концентрации поддерживались выше 10 нг/мл в течение 8–16 часов. Объем распределения в крови составляет около 150 мл/кг.

Показания

Для сокращения продолжительности нейтропении и уменьшения частоты фебрильной нейтропении у больных, получающих цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественных заболеваний (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома). Для сокращения продолжительности нейтропении у больных, получающих миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга, с высоким риском пролонгированной тяжелой нейтропении. Для мобилизации стволовых клеток периферической крови (СКПК). Для длительной терапии с целью увеличения количества нейтрофилов и уменьшения частоты и длительности инфекционных осложнений у детей и взрослых с тяжелой врожденной, периодической или идиопатической нейтропенией (абсолютное количество нейтрофилов ≤ 0,5×109/л) и тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе. Для уменьшения риска бактериальных инфекций при стойкой нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов ≤ 1,0×109/л) у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции при неэффективности других средств контроля нейтропении.

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.

Особые меры безопасности

Остатки неиспользованного лекарственного средства следует утилизировать согласно действующим требованиям.

Шприцы с устройством для безопасного ввода утилизировать в соответствии с действующими требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Безопасность и эффективность введения филграстима в один и тот же день с миелосупрессивными цитотоксическими средствами не установлены. Из-за чувствительности миелоидных клеток, делящихся быстро, к миелосупрессивной цитотоксической химиотерапии назначать филграстим менее чем за 24 часа до или ранее чем через 24 часа после введения этих средств не рекомендуется. Предварительные данные, полученные от небольшого количества пациентов, одновременно получавших филграстим и 5-фторурацил, свидетельствуют о риске усиления тяжести нейтропении. Возможное взаимодействие с другими гемопоэтическими факторами роста и цитокинами не изучалось в клинических исследованиях.

Учитывая тот факт, что литий стимулирует выход нейтрофилов, возможно усиление действия филграстима при комбинированном применении. Хотя исследования такого взаимодействия не проводились, нет доказательств вредного влияния этого взаимодействия.

Особенности применения

Гиперчувствительность

Реакции гиперчувствительности, в частности анафилактические реакции, наблюдали у пациентов в начале или при дальнейшем лечении филграстимом.

Побочные реакции со стороны легких

Сообщалось о побочных реакциях со стороны легких, в частности интерстициальной болезни легких, после введения Г-КСФ. Пациенты с легочными инфильтратами или пневмонией в недавнем анамнезе имеют более высокий риск возникновения таких реакций. Появление симптомов со стороны дыхательной системы, таких как кашель, лихорадка и одышка в сочетании с рентгенологическими признаками легочных инфильтратов и ухудшением легочной функции могут быть первыми признаками острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). Необходимо прекратить применение филграстима и назначить соответствующее лечение.

Гломерулонефрит

Сообщалось о развитии гломерулонефрита у пациентов, получавших филграстим и пегфилграстим. Обычно гломерулонефрит исчезал после понижения дозы или прекращения применения филграстима и пегфилграстима. Рекомендуется регулярное проведение анализа мочи.

Синдром капиллярной утечки

Сообщалось о случаях синдрома капиллярной утечки после применения Г-КСФ. им стандартное симптоматическое лечение и, если нужно, интенсивное терапию.

Спленомегалия и разрыв селезенки

Обычно асимптоматические случаи спленомегалии и единичные случаи разрыва селезенки были отмечены у пациентов и здоровых доноров, которым применяли филграстим. Несколько случаев разрыва селезенки были летальными. В этой связи у таких пациентов рекомендуется контролировать размеры селезенки (например, клинический осмотр, УЗИ). Следует учитывать возможность разрыва селезенки у доноров и/или пациентов, сообщающих о боли в верхней левой части живота или в левом плече. Уменьшение дозы филграстима замедляло или останавливало увеличение селезенки у пациентов с тяжелой хронической нейтропенией, а 3% больных требовала спленэктомия.

Рост злокачественных клеток

Г-КСФ может вызвать рост миелоидных клеток in vitro. Аналогичные эффекты возможны и для некоторых немиелоидных клеток.

Миелодиспластический синдром или хронический миелоидный лейкоз

Безопасность и эффективность применения филграстима больным с миелодиспластическим синдромом или хроническим миелолейкозом не установлены. Филграст не рекомендуется к применению при этих заболеваниях. Особое внимание следует обращать на дифференциальную диагностику бластного криза при хроническом миелолейкозе и остром миелолейкозе. Острый миелоидный лейкоз

Безопасность и эффективность применения филграстима больным с вторичным острым миелолейкозом исследованы недостаточно, поэтому назначать им филграстим следует с осторожностью. Не установлены безопасность и эффективность применения филграстима при остром миелолейкозе снова у больных в возрасте до 55 лет в случае прогностически благоприятных цитогенетических факторов [t(8;21), t(15;17) и inv(16)].

Тромбоцитопения

Сообщалось о случаях тромбоцитопении у пациентов, получавших филграстим. прекращение применения филграстима или уменьшение его дозы.

Лейкоцитоз

У менее чем 5% больных, получавших филграстим в дозах более 0,3 млн МЕ/кг/сут (3 мкг/кг/сут), число лейкоцитов увеличивалось до 100×109/л и более. Никаких побочных реакций, непосредственно связанных с таким лейкоцитозом, не описано. их численность превысит 50×109/л, лечение филграстимом следует немедленно прекратить. Однако, если филграстим применяется для мобилизации СКПК, его отменяют или снижают дозу при превышении количества лейкоцитов 70×10.9/л.

Иммуногенность

Как и у всех терапевтических белков, есть возможность проявлений иммуногенности. Скорость выработки антител против филграстима обычно низкая. Появление связующих антител происходит ожидаемо, как и при применении других биологических средств; однако на сегодняшний день нет данных об их нейтрализующей активности.

Аортит

Были получены сообщения о развитии аортита после применения Г-КСФ у здоровых лиц и онкобольных. Симптомы могут включать лихорадку, боли в животе, недомогание, боли в спине и могут сопровождаться повышением уровня маркеров воспаления (например С-реактивного белка, количества лейкоцитов). В большинстве случаев аортит диагностировали с помощью компьютерной томографии и обычно исчезал после прекращения применения Г‑КСФ.

Особенности применения, связанные с сопутствующими заболеваниями

Серповидноклеточная аномалия и серповидноклеточная анемия

У пациентов с серповидноклеточной аномалией эритроцитов или серповидноклеточной анемией на фоне применения филграстима наблюдались случаи серповидноклеточного криза, иногда с летальным исходом. Поэтому больным с серповидноклеточной аномалией эритроцитов или серповидноклеточной анемией филграстим следует назначать с осторожностью.

Остеопороз

Пациентам с сопутствующим остеопорозом, получающим непрерывную терапию филграстимом в течение более 6 месяцев, показан контроль плотности костной ткани.

Особые оговорки пациентов с онкологическими заболеваниями

Не следует назначать филграстим для увеличения дозировки цитотоксической химиотерапии сверх установленных пределов.

Риск, эт'связан с высокодозовой химиотерапией

Особую осторожность следует проявлять при лечении больных, получающих высокодозовую химиотерапию, поскольку в этих случаях результативность лечения не установлена, в то время как повышенные дозы химиопрепаратов проявляли более выраженную токсичность, приводя к развитию сердечных, легочных, неврологических и дерматологических реакций (см. инструкцию по применению). соответствующего химиотерапевтического средства).

Влияние химиотерапии на эритроциты и тромбоциты

Монотерапия филграстимом не предотвращает тромбоцитопению и анемию, обусловленную миелосупрессивной химиотерапией. гематокрит С особой осторожностью следует применять однокомпонентные или комбинированные химиотерапевтические схемы, которые могут вызвать тяжелую тромбоцитопению.

Применение СКПК, мобилизованных с помощью филграстима, уменьшает выраженность и длительность тромбоцитопении после миелосупрессивной или миелоаблативной химиотерапии.

Миелодиспластический синдром и острый миелоидный лейкоз у больных раком молочной железы и легких

В обсервационном постмаркетинговом исследовании миелодиспластический синдром (МДС) и острый миелоидный лейкоз (ГМЛ) были связаны с применением пегфилграстима, альтернативного Г-КСФ, в сочетании с химиотерапией и/или лучевой терапией у пациентов с раком молочной железы. Подобной связи между филграстимом и МДС/ГМЛ не наблюдалось. Однако пациенты с раком молочной железы и пациенты с раком легких должны находиться под наблюдением по признакам и симптомам МДС/ГМЛ.

Другие особые оговорки

Действие филграстима у больных со значительно пониженным количеством миелоидных клеток-предшественников не изучалось. Филграстим увеличивает количество нейтрофилов, воздействуя, прежде всего, на клетки-предшественники нейтрофилов. Поэтому у больных с незначительным количеством клеток-предшественников (например, у тех, кто подвергался интенсивной лучевой терапии или химиотерапии, а также при опухолевой инфильтрации костного мозга) степень увеличения количества нейтрофилов может быть снижена.

Иногда у больных, получавших высокодозовую химиотерапию с последующей автологической трансплантацией костного мозга, отмечались сосудистые нарушения, в частности веноокклюзионная болезнь и нарушение водного обмена.

Известно о развитии реакции «трансплантат против хозяина» с летальным исходом у больных, применявших гранулоцитарный колониестимулирующий фактор после аллогенной трансплантации костного мозга.

Сообщалось о повышенной гемопоэтической активности костного мозга в ответ на лечение гранулоцитарным колониестимулирующим фактором, что проявлялось во временно положительных результатах сканирования костей. Это следует учитывать при интерпретации результатов сканирования костей.

Особые оговорки пациентам, у которых проводят мобилизацию СКПК

Мобилизация

Проспективное рандомизированное сравнение двух рекомендованных методов мобилизации (лишь филграстым или филграстим в комбинации с миелосупрессивной химиотерапией) в одной и той же популяции больных не проводили. Индивидуальные особенности больных в различных исследованиях и степень расхождения результатов лабораторного определения количества CD34+-клеток затрудняют непосредственное сравнение результатов этих исследований Поэтому оптимальный метод рекомендовать затруднительно. Метод мобилизации следует выбирать в зависимости от целей лечения больного.

До назначения цитотоксических средств

У больных, которым в прошлом проводили активную миелосупрессивную терапию, может не происходить достаточной активации СКПК до рекомендуемого минимального уровня (≥ 2,0×106 CD34+-клеток/кг) или ускорение нормализации количества тромбоцитов. Некоторые цитостатики имеют особую токсичность в отношении клеток-предшественников гемопоэза и могут негативно влиять на их мобилизацию. клеток, могут снижать ее эффективность. карбоплатина или кармустина совместно с филграстимом оказалось эффективным при активации стволовых клеток. к вышеприведенным критериям недостаточны, следует рассмотреть альтернативные виды лечения, не требующие применения клеток-предшественников.

Оценка количества мобилизованных стволовых клеток периферической крови

Оценивая количество СКПК, мобилизованных у больных с помощью филграстима, следует уделить особое внимание методу количественного определения. Результаты проточного цитометрического анализа количества CD34+-клеток отличаются в зависимости от конкретной методики, поэтому следует с осторожностью относиться к рекомендациям по их количеству, основанным на исследованиях, проведенных в других лабораториях. Результаты статистического анализа связи количества введенных CD34+-клеток и скорости нормализации количества тромбоцитов после проведения химиотерапии с применением высоких доз химиопрепаратов свидетельствуют о сложной, но постоянной зависимости. Рекомендуемое минимальное количество СКПК составляет ≥ 2,0×106 CD34+-клеток/кг и базируется на опубликованных данных об опыте надлежащего восстановления гематологических показателей. Количество клеток-предшественников больше этого значения, судя по всему, влечет за собой более быструю нормализацию, тогда как количество меньше указанного — более медленную нормализацию состава крови.

Особые оговорки о здоровых донорах, в которых проводят мобилизацию СКПК Мобилизация СКПК не обеспечивает прямой клинической пользы для здоровых доноров и должна рассматриваться только с целью аллогенной трансплантации стволовых клеток.

Мобилизацию СКПК можно проводить у доноров только при соответствии обычным клиническим и лабораторным критериям донорства стволовых клеток, особенно следует обращать внимание на гематологические показатели и наличие инфекционных болезней.

Безопасность и эффективность применения филграстима здоровым донорам в возрасте до 16 или более 60 лет не оценивались.

Транзиторная тромбоцитопения (количество тромбоцитов меньше 100×109/л) после применения филграстима и проведения лейкафереза наблюдалось у 35% исследуемых лиц. Среди них было 2 случая тромбоцитопении менее 50×109/л, что связали с проведением процедуры лейкафереза.

При необходимости проведения более одного лейкафереза особое внимание нужно обращать на доноров, у которых количество тромбоцитов до лейкафереза составляет менее 100×109/л; в целом аферез не следует проводить, если количество тромбоцитов меньше 75×109/л. Лейкаферез не следует проводить у доноров, которым назначены антикоагулянты или имеют нарушение гемостаза.

За донорами, принимаемыми Г-КСФ для мобилизации СКПК, следует наблюдать до нормализации гематологических показателей.

У доноров, получающих Г-КСФ, наблюдались временные цитогенетические нарушения. Значимость этих изменений неизвестна. Однако не исключен риск стимуляции злокачественного миелоидного клона. Центрам афереза рекомендуется регистрировать и проводить наблюдения за донорами стволовых клеток в течение как минимум 10 лет для обеспечения мониторинга долгосрочной безопасности.

Особые оговорки относительно реципиентов аллогенных СКПК, мобилизованных филграстимом

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что иммунологическому взаимодействию аллогенных СКПК и реципиента присущ больший риск развития острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина» по сравнению с трансплантацией костного мозга.

Особые оговорки пациентов с тяжелой хронической нейтропенией

Не следует назначать пациентам с тяжелой формой врожденной нейтропении, у которых развивается лейкоз или имеющие признаки развития лейкоза.

Определение количества клеток крови

Возможны и другие изменения формулы крови, в том числе анемия и временное увеличение количества миелоидных клеток-предшественников, требующих тщательного контроля количества клеток.

Трансформация в лейкоз или миелодиспластический синдром

Особую осторожность следует проявлять при диагностике тяжелых хронических нейтропений. Следует отличать их от других гематологических заболеваний, таких как апластическая анемия, миелодисплазия и миелолейкоз. До начала лечения следует провести развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, а также изучить морфологическую картину костного мозга и кариотип.

В клинических исследованиях только у небольшого количества (3%) пациентов с тяжелой хронической нейтропенией, получавших филграстим, наблюдались миелодиспластический синдром (МДС) или лейкоз. Это наблюдение было сделано только у пациентов с врожденной нейтропенией. МДС и лейкоз являются обычными осложнениями этого заболевания; Их связь с лечением филграстимом не определена. У около 12% больных с исходной нормальной цитогенетикой при повторных исследованиях выявились аномалии, в частности моносомия 7. На сегодняшний день не установлено, способствует длительное лечение филграстимом развития цитогенетических аномалий, МДС и лейкоза у пациентов с тяжелой хронической нейтропенией. У таких пациентов рекомендуется регулярно (приблизительно каждые 12 месяцев) проводить морфологические и цитогенетические исследования костного мозга.

Другие особые оговорки

Следует исключить такие причины временной нейтропении, как вирусные инфекции.

У незначительного количества пациентов выявлялась гематурия и/или протеинурия - для их контроля следует регулярно проводить лабораторное исследование мочи.

Безопасность и эффективность применения филграстима новорожденным и больным с автоиммунной нейтропенией не установлены.

Особые оговорки пациентам с ВИЧ-инфекцией

Определение количества клеток крови

Следует тщательно контролировать количество нейтрофилов, особенно в течение первых нескольких недель лечения филграстимом. У некоторых пациентов уже после первой инъекции очень быстро обнаруживается лечебный эффект и количество нейтрофилов значительно увеличивается. Рекомендуется проводить контроль количества нейтрофилов в первые 2–3 дня лечения филграстимом ежедневно, затем в первые две недели лечения не реже 2 раз в неделю и во время поддерживающего лечения по меньшей мере один раз в неделю или на 2 недели. Если доза филграстима 30 млн. МЕ (300 мкг) в сутки вводится пациенту не ежедневно, через некоторое время начинаются сильные колебания количества нейтрофилов. Для определения уменьшения количества нейтрофилов или действительного их минимального уровня рекомендуется брать для анализа образцы крови пациента непосредственно перед введением очередной дозы филграстима.

Риск, связанный с применением высоких доз миелосупрессивных препаратов

Монотерапия филгастимом не предотвращает тромбоцитопению и анемию, обусловленную миелосупрессивной химиотерапией. Из-за возможности применения вместе с филграстимом большего количества или больших доз химиопрепаратов пациент может подвергаться большему риску развития тромбоцитопении и анемии, в связи с чем рекомендуется регулярно определять количество клеток крови (см. выше).

Инфекции и злокачественные новообразования, вызывающие миелосупрессию

Нейтропения может быть обусловлена инфильтрацией костного мозга возбудителями оппортунистических инфекций (такими как бактерии группы Микобактерия авиам) или опухолями (лимфома). Таким пациентам, кроме назначения филграстима для лечения нейтропении, следует применять специфическое лечение основного заболевания. Влияние филграстима на нейтропению, вызванное инфекционными возбудителями или злокачественными опухолями костного мозга, исследовано недостаточно.

Другие оговорки

Отслеживаемость. Для улучшения отслеживаемости гранулоцитарных колониестимулирующих факторов в медицинской карточке пациента следует четко указывать торговое название лекарственного средства.

Важная информация о вспомогательных веществах

Сорбит. Лекарственное средство содержит сорбит. Следует учитывать аддитивный эффект одновременного применения лекарственных средств, содержащих сорбит (или фруктозу) и потребление сорбита (или фруктозы) с пищей. Пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы (СНФ) нельзя применять филграстим, кроме случаев, когда это крайне необходимо. У младенцев и маленьких детей (до 2 лет) СНФ может быть еще не диагностирована. Лекарственные средства для внутривенного введения, содержащие сорбит/фруктозу, могут угрожать жизни, поэтому их не следует назначать этой категории пациентов, за исключением острой клинической необходимости и отсутствия альтернативы. Прежде чем назначать это лекарственное средство, следует выяснить подробный анамнез симптомов СНФ у каждого пациента.

Натрий. 1 предварительно наполненный шприц содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, то есть лекарственное средство практически свободно от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность. Данные по применению филграстима беременным женщинам ограничены или отсутствуют. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Повышенная частота потери эмбрионов наблюдалась у животных при многократных дозах и при наличии токсичности для самки. Есть сообщения о проникновении филграстима через плацентарный барьер. Филграстим не рекомендован в период беременности.

Грудное кормление. Неизвестно, проникает ли филграстим или его метаболиты в грудное молоко человека. Нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев, кормящих грудным молоком. Решение о прекращении кормления грудью или прерывании/прекращении терапии филграстимом следует принимать с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы лечения для женщины.

фертильность.В исследованиях на животных установлено, что филграстим не влияет на их репродуктивную функцию и фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Филграстим может оказывать незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. После применения филграстима может возникнуть головокружение (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы

Лечение должно проходить в сотрудничестве с онкологическим центром, имеющим необходимое диагностическое оборудование, и специалистами с достаточным опытом работы в области гематологии и лечения с применением гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека. Процедуры мобилизации и афереза клеток должны проводить специалисты с достаточным опытом работы в этой области с адекватным мониторингом клеток-предшественников гемопоэза.

Обычная цитотоксическая химиотерапия

Дозировка

Рекомендованная доза филграстима составляет 0,5 млн МЕ (5 мкг)/кг массы тела один раз в сутки. Первую дозу следует вводить не ранее чем через 24 ч после окончания курса цитотоксической химиотерапии. В рандомизированных клинических исследованиях подкожно вводили дозу 23 млн МЕ (230 мкг)/м2/сут (4,0–8,4 мкг/кг массы тела в сутки).

Лекарственное средство вводят ежедневно, пока количество нейтрофилов после ожидаемого снижения не восстановится до нормальных значений. У больных, получающих цитотоксическую химиотерапию по поводу солидных опухолей, лимфом и лимфолейкоза, ожидаемая продолжительность терапии, необходимая для выполнения этих критериев, составляет до 14 дней. После индукционной и консолидационной терапии острого миелолейкоза длительность лечения может значительно увеличиться (до 38 дней) в зависимости от типа, доз и схемы цитотоксической химиотерапии.

Обычно временное увеличение количества нейтрофилов наблюдается через 1–2 дня после начала лечения филграстимом пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию. Однако для достижения стабильного терапевтического эффекта терапию филграстимом нельзя прерывать до того, как количество нейтрофилов после ожидаемого максимального снижения не восстановится до нормальных значений. Не рекомендуется прекращать лечение преждевременно, ранее ожидаемое максимальное снижение количества нейтрофилов.

Способ применения

Лекарственное средство можно вводить путем ежедневных подкожных инъекций или ежедневных коротких (30-минутных) инфузий на 5% растворе глюкозы. Более предпочтительным является подкожный путь введения, поскольку есть данные по клиническим испытаниям разового применения о том, что при внутривенном введении длительность эффекта филграстима может уменьшаться. Клиническая релевантность данных по многократному применению не выяснена. Путь введения следует выбирать в зависимости от особенностей каждого клинического случая.

Подкожное введение

1 2

Шприц с устройством для безопасного ввода и предотвращения ран иглой или повторного использования (рис. 1, 2).

3 4

Предпочтительные участки тела для подкожного введения (рис. 3, 4)

5

6

Подкожное введение лекарственного средства (рис. 5-6).

1. Продезинфицировать место введения салфеткой, смоченной в спиртовом растворе. Зажать область кожи между большим и указательным пальцами, не сжимая ее (рис. 5).
2. Ввести иглу во всю длину в кожу (рис. 6).
3. Слегка потянуть на себя поршень шприца, чтобы проверить, при введении не проколен кровеносный сосуд. Если в шприце отмечена кровь, вытащить иглу и ввести ее повторно в другой участок кожи.

Следует вводить филграстим ежедневно в одно и то же время.

Во избежание боли лучше всего ежедневно менять место введения.

7

Шприцы с устройством для безопасного ввода

Вводить филграстим следует медленно и равномерно, зажав кожу между пальцами, до полного введения дозы и остановки движения поршня шприца.

Запрещается прикладывать чрезмерную силу при нажатии на поршень.

После введения лекарственного средства вытащить иглу, продолжая нажимать пальцем на поршень, затем отпустить кожу (рис. 7).

После того, как палец снять с поршня, защитное устройство шприца быстро опустится на иглу, чтобы закрыть ее.

Для каждой последующей инъекции использовать отдельный шприц. Запрещается повторное введение оставшегося в шприце филграстима.

Миелоаблативная терапия с последующей трансплантацией костного мозга

Дозировка

Рекомендуемая начальная доза составляет 1,0 млн МЕ (10 мкг)/кг массы тела в сутки. Первую дозу филграстима следует вводить не ранее чем через 24 ч после проведения цитотоксической химиотерапии и не ранее чем через 24 ч после трансплантации костного мозга.

После максимального снижения количества нейтрофилов суточная дозировка корректируется в зависимости от изменения количества нейтрофилов (см. табл. 1).

Таблица 1

Способ применения

Лекарственное средство можно вводить путем 30-минутной или 24-часовой внутривенной инфузии или непрерывной 24-часовой подкожной инфузии. Филграстим следует разводить в 20 мл 5% раствора глюкозы для инфузий.

Мобилизация стволовых клеток периферической крови у пациентов, получающих миелосупрессивную или миелоаблативную терапию с последующей автологической трансплантацией СКПК

Дозировка

При применении филграстима в качестве монотерапии для мобилизации СКПК рекомендуемая доза составляет 1,0 млн МЕ (10 мкг)/кг/сут в течение 5–7 дней подряд. Обычно достаточно одного или двух лейкаферезов на 5-й или 6-й день. В случае дополнительного лейкафереза применение филграстима в той же дозе следует продолжать до завершающего лейкафереза.

Для мобилизации СКПК после миелосупрессивной химиотерапии рекомендуемая доза составляет 0,5 млн МЕ (5 мкг)/кг/сут, начиная с первого дня после завершения химиотерапии и до тех пор, пока количество нейтрофилов после ожидаемого максимального снижения не восстановится до нормальных значений. Лейкаферез следует проводить в течение периода роста абсолютного количества нейтрофилов с менее 0,5×109/л до более 5,0×109/л. Больным, не получавшим интенсивной химиотерапии, иногда достаточно одного лейкафереза. В других случаях рекомендуется проводить дополнительные лейкаферезы.

Способ применения

При применении филграстима в качестве монотерапии для мобилизации СКПК его можно вводить в виде непрерывной 24-часовой подкожной инфузии или путем подкожной инъекции. Для инфузии лекарственное средство разводят в 20 мл 5% р-ра глюкозы для инфузий. При применении филграстима для мобилизации СКПК после миелосупрессивной химиотерапии его следует вводить путем подкожной инъекции.

Мобилизация стволовых клеток периферической крови у здоровых доноров для аллогенной трансплантации СКПК

Дозировка

Для мобилизации СКПК у здоровых доноров филграстим следует вводить в дозе 1,0 млн МЕ (10 мкг)/кг/сут в течение 4–5 дней подряд. Лейкаферез следует начинать на 5-й день терапии и в случае необходимости продлить до 6-го дня с целью получения 4×106 CD34+-клеток/кг массы тела реципиента.

Способ применения

Филграстим следует вводить путем подкожной инъекции.

Тяжелая хроническая нейтропения

Дозировка

Врожденная нейтропения. Рекомендуемая начальная доза составляет 1,2 млн МЕ (12 мкг)/кг/сут однократно или за несколько введений.

Идиопатическая или периодическая нейтропения. Рекомендуемая начальная доза составляет 0,5 млн МЕ (5 мкг)/кг/сут однократно или за несколько введений.

Коррекция дозы. Филграстим следует вводить ежедневно путем подкожной инъекции до достижения и стабильного превышения количества нейтрофилов 1,5×109/л. После достижения терапевтического эффекта определяют минимальную дозу эффективную для поддержания этого уровня. Для поддержания необходимого количества нейтрофилов требуется длительное ежедневное введение филграстима. Через 1 или 2 нед лечения начальную дозу можно удвоить или уменьшить вдвое, в зависимости от эффекта терапии. Затем каждые 1–2 недели проводят индивидуальную коррекцию дозы для поддержания среднего количества нейтрофилов в диапазоне от 1,5×10.9/л до 10×109/л. Больным с тяжелыми инфекциями можно использовать схему с более скорым увеличением дозы. В клинических исследованиях у 97% пациентов, ответивших на лечение, полный ответ наблюдался после введения дозы ≤ 2,4 млн МЕ (24 мкг)/кг/сут. Безопасность применения филграстима при длительном лечении пациентов с тяжелой хронической нейтропенией дозами, превышающими 2,4 млн МЕ (24 мкг)/кг/сут, не установлена. Способ применения

Врожденная, идиопатическая или периодическая нейтропения. Филграстим следует вводить путем подкожной инъекции.

Пациенты с ВИЧ-инфекцией

Дозировка

Для устранение нейтропении. Рекомендуемая начальная доза составляет 0,1 млн МЕ (1 мкг)/кг в сутки с увеличением дозы максимально до 0,4 млн МЕ (4 мкг)/кг/сут до устойчивой нормализации количества нейтрофилов (абсолютное количество нейтрофилов более 2,0×109/л). В клинических исследованиях более 90% пациентов ответили на эту дозировку, достигнув восстановления количества нейтрофилов в среднем за 2 суток.

Незначительному количеству пациентов (менее 10%) требовалась доза до 1 млн МЕ (10 мкг)/кг в сутки для устранения нейтропении.

Для поддержания нормального количества нейтрофилов. После устранения нейтропении определяют минимальную эффективную дозу филграстима для поддержания нормального количества нейтрофилов. Рекомендуется начинать с введения 30 млн. МЕ (300 мкг) в сутки через день. В дальнейшем может потребоваться индивидуальная коррекция дозы в зависимости от уровня нейтрофилов у пациента для поддержания количества нейтрофилов более 2,0×109/л. В клинических исследованиях доза 30 млн МЕ (300 мкг) в сутки с 1 по 7 день недели была достаточной для поддержания абсолютного количества нейтрофилов более 2,0×109/л со средней частотой введения 3 раза в неделю. Для поддержания абсолютного количества нейтрофилов более 2,0×109/л может потребоваться длительное применение филграстима.

Способ применения

Устранение нейтропении или поддержание нормального количества нейтрофилов. Филграстим следует вводить путем подкожной инъекции.

Особые категории пациентов

Пациенты пожилого возраста

Клинические исследования филграстима включали небольшое количество пациентов пожилого возраста, но специальных исследований применение этой группы больных не проводилось. Таким образом, специфических рекомендаций по дозировке сделать нельзя.

Пациенты с нарушением функции почек или печени

Пациенты с тяжелыми нарушениями функции почек или печени не нуждаются в коррекции дозы, поскольку исследования продемонстрировали, что их фармакокинетические и фармакодинамические показатели подобны таковым у здоровых добровольцев.

Дети с тяжелой хронической нейтропенией и онкологическими заболеваниями

65% пациентов, принимавших участие в программе клинических исследований лечения тяжелой хронической нейтропении, были в возрасте до 18 лет. от тяжелой хронической нейтропении. Клинические исследования продемонстрировали одинаковую эффективность и безопасность филграстима. для взрослых и детей, получавших цитотоксическую химиотерапию.

Рекомендации по дозировке для детей такие же, как и для взрослых, получающих миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию.

Случайная одноразовая заморозка шприцев не влияет на стабильность филграстима. Особенности обращения с лекарственным средством

Лекарственное средство при необходимости разводят 5% (50 мг/мл) раствором глюкозы для инфузий. Разведение до конечной концентрации менее 0,2 млн МЕ (2 мкг)/мл не рекомендуется ни при каких условиях. Раствор следует визуально проверить перед применением. Можно использовать только прозрачный раствор без видимых частиц.

Если филграстим разводят до концентрации менее 1,5 млн МЕ (15 мкг)/мл, нужно добавлять сывороточный альбумин человека в таком количестве, чтобы конечная концентрация составляла 2 мг/мл. Например, при разведении общей дозы филграстима менее 30 млн. МЕ (300 мкг) к конечному объему раствора 20 мл следует добавить 0,2 мл 20% (200 мг/мл) раствора альбумина человека.

Лекарственное средство не содержит консервантов. Поэтому из-за возможного риска микробной контаминации шприцы с филграстимом предназначены только для однократного применения. Разведенный 5% раствором глюкозы филграстисты совместим со стеклом и рядом пластмасс, в частности с поливинилхлоридом (ПВХ), полиолефином (сополимер полипропилена и полиэтилена) и полипропиленом. Химическая и физическая стабильность разбавленного раствора для инфузий сохраняется 24 ч при температуре от 2 до 8 °С.

С микробиологической точки зрения лекарственное средство следует применять немедленно. Если филграстим не был введен сразу после разведения, время и условия хранения являются пользовательской ответственностью и обычно составляют не более 24 часов при температуре от 2 до 8 °С, если только разведение не было проведено в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Дети

Данные клинических исследований свидетельствуют о том, что безопасность и эффективность лечения филграстимом не отличаются у взрослых и детей, получающих цитотоксическую химиотерапию. Рекомендованная доза для детей и взрослых, получающих миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию, одинакова.

Передозировка

Симптоми. Действие филграстима при передозировке не установлено.

Лечение. После прекращения применения лекарственного средства количество циркулирующих нейтрофилов обычно снижается на 50% в течение 1–2 дней и затем возвращается в норму в течение 1–7 дней.

Побочные реакции

Наиболее серьезные побочные реакции, которые могут возникать при лечении филграстимом, включают: анафилактическую реакцию, серьезные побочные реакции со стороны легких (в частности интерстициальную пневмонию и острый респираторный дистес-синдром), синдром капиллярной утечки, тяжелую спленомегалию/перерыв селезин лейкоз у пациентов с тяжелой хронической нейтропенией, реакцию «трансплантат против хозяина» у пациентов, перенесших аллогенную трансплантацию костного мозга или трансплантацию стволовых клеток периферической крови, и серповидноклеточный криз у пациентов с серповидноклеточной анемией.

Чаще сообщали о таких побочных реакциях: гипертермия, мышечно-скелетная боль (которая включает боль в костях, боль в спине, артралгию, миалгию, боль в конечностях, мышечно-скелетную боль, мышечно-скелетную боль в грудной клетке , боли в шее), анемия, рвота, тошнота. В клинических исследованиях с участием онкологических больных мышечно-скелетная боль была легкой или умеренной у 10% пациентов и тяжелой у 3% пациентов.

Побочные реакции, о которых стало известно по результатам клинических исследований и спонтанных сообщений, приведены в таблице 2. В каждой подгруппе по частоте побочные реакции размещены в порядке уменьшения серьезности.

Таблица 2

а См. раздел подраздел «Описание отдельных побочных реакций».

б Были сообщения о реакции «трансплантат против хозяина» и летальных исходах у пациентов после аллогенной трансплантации костного мозга (см. подраздел «Описание отдельных побочных реакций» ниже).

с Включает боли в костях, боли в спине, артралгию, миалгию, боли в конечностях, мышечно-скелетные боли, мышечно-скелетные боли в грудной клетке, боли в шее.

д Случаи наблюдались в послерегистрационный период у пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга или мобилизацию СКПК.

и Побочные реакции, которые с более высокой частотой возникают у пациентов, принимающих филграстим, по сравнению с частотой в группе плацебо и связанных с последствиями основного онкологического заболевания или цитотоксической химиотерапии.

Описание отдельных побочных реакций

Гиперчувствительность

Отмечались реакции гиперчувствительности, в частности анафилаксия, сыпь, крапивница, ангионевротический отек, одышка и гипотензия, которые развивались в начале или при дальнейшем применении филграстима во время клинических исследований и в послерегистрационный период. В общем, таких реакций было больше после внутривенного применения филграстима. Иногда восстановление лечения сопровождалось рецидивом симптомов, что свидетельствует о причинно-следственной связи. В случае серьезных аллергических реакций применение филграстима следует прекратить и в дальнейшем не возобновлять.

Побочные реакции со стороны дыхательной системы

Во время клинических исследований и в послерегистрационный период сообщали о побочных реакциях со стороны легких, включая интерстициальное заболевание легких, отек легких, легочные инфильтраты, иногда приводившие к дыхательной недостаточности или острому респираторному дистресс-синдрому, которые могут иметь летальное последствие (см. раздел « Особенности применения»).

Спленомегалия и разрыв селезенки

При применении филграстима были зафиксированы случаи спленомегалии и разрыва селезенки. Некоторые случаи разрыва селезенки были летальными (см. раздел «Особенности применения»).

Синдром капиллярной утечки

Сообщалось о случаях синдрома капиллярной утечки при применении гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. Обычно они наблюдаются у пациентов с прогрессирующими злокачественными заболеваниями, сепсисом, при одновременном приеме нескольких химиотерапевтических препаратов или при аферезе (см. «Особенности применения»).

Кожный васкулит

Сообщалось о случаях кожного васкулита у пациентов, получавших филграстим. Механизм васкулита у пациентов, получающих филграстим, не выяснен. При длительном применении кожный васкулит возникал у 2% пациентов с тяжелой хронической нейтропенией. Лейкоцитоз

Лейкоцитоз (количество лейкоцитов > 50×109/л) наблюдался у 41% здоровых доноров, транзиторная тромбоцитопения (количество тромбоцитов 9/л) после применения филграстима и проведение лейкафереза наблюдалось у 35% доноров (см. раздел «Особенности применения»).

Синдром Мира

У пациентов, получавших филграстим, возникали случаи синдрома Свита (острый нейтрофильный фебрильный дерматоз).

Псевдоподагра (хондрокальциноз)

Сообщалось о псевдоподагре (хондрокальциноз) у онкобольных, получавших филграстим.

Реакция "трансплантат против хозяина"

Сообщалось о развитии реакции «трансплантат против хозяина» с летальным исходом у пациентов, применявших Г-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга (см. разделы «Фармакодинамика», «Особенности применения»).

Дети

Данные клинических исследований с участием детей демонстрируют одинаковую эффективность и безопасность филграстима у взрослых и детей, получавших цитотоксическую химиотерапию, что свидетельствует об отсутствии возрастных отличий в фармакокинетике филграстима. Единственной побочной реакцией, о которой постоянно сообщали, была мышечно-скелетная боль, не отличающаяся от опыта применения взрослым. Недостаточно данных для дальнейшей оценки применения филграстима детям.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины