Филстим раствор для инъекций 0,3 мг (30 млн. МЕ) шприц 1 мл 1 шт

Филграстим является высокоочищенным негликолизированным полипептидом, содержащим 175 остатков аминокислот.

M-T-P-L-G-P-A-S-S-L-P-Q-S-F-L-L-K-C-L-E-Q-V-R-K-I-Q-G-D-G-A-A-L-

Q-E-K-L-C-A-T-Y-K-L-C-H-P-E-E-L-V-L-L-G-H-S-L-G-I-P-W-A-P-L-S-S-

C-P-S-Q-A-L-Q-L-A-G-C-L-S-Q-L-H-S-G-L-F-L-Y-Q-G-L-L-Q-A-L-E-G-I-

S-P-E-L-G-P-T-L-D-T-L-Q-L-D-V-A-D-F-A-T-T-I-W-Q-Q-M-E-E-L-G-M-A-

P-A-L-Q-P-T-Q-G-A-M-P-A-F-A-S-A-F-Q-R-R-A-G-G-V-L-V-A-S-H-L-Q-S-

F-L-E-V-S-Y-R-V-L-R-H-L-A-Q-P

C₈₄₅H₁₃₃₆O₂₄₂N₂₂₃S₉ M.м.: 18798

Продуцируется генетически модифицированной культурой Еscherichia соli BL21(DE3)/pES3-7, содержащей ген гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) человека.

Человеческий Г-КСФ регулирует образование функционально активных нейтрофильных гранулоцитов и их поступление в кровь из костного мозга.

Филстим, содержащий рекомбинантный Г-КСФ, заметно увеличивает число нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови уже в течение первых 24 ч после введения и одновременно вызывает некоторое увеличение числа моноцитов.

Увеличение числа нейтрофильных гранулоцитов, их функциональные особенности зависят от дозы.

Применение препаратов филграстима значительно снижает частоту и длительность нейтропении у больных после химиотерапии цитостатиками, миелоаблативной терапии с последующей пересадкой костного мозга.

Больные, получавшие препарат, реже нуждаются в госпитализации, пребывают меньше времени в стационаре, принимают в меньших дозах антибиотики по сравнению с больными, получавшими только цитотоксическую терапию.

Применение Филстима (как первичное, так и после химиотерапии) активирует клетки-предшественники периферической крови (КППК).

У детей и взрослых с тяжелой хронической нейтропенией (тяжелой врожденной, периодической и злокачественной нейтропенией) препарат стабильно увеличивает число нейтрофильных гранулоцитов периферической крови и снижает частоту инфекционных осложнений.

После окончания лечения препаратом количество нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови снижается на 50% в течение 1–2 дней и возвращается к нормальному уровню в течение 1–7 дней.

Фармакокинетика. после п/к введения препарата в рекомендуемых дозах его концентрация в сыворотке крови превышает 10 нг/мл в течение 8–16 ч; объем распределения в крови составляет около 150 мл/кг. среднее значение т½ филграстима из сыворотки крови составляет около 3,5 ч, а скорость клиренса — около 0,6 мл/мин на 1 кг. непрерывная инфузия в течение 28 дней больным, выздоравливающим после аутологичной пересадки костного мозга, не сопровождалась признаками кумуляции и увеличения т½ препарата.

Для сокращения продолжительности и снижения частоты возникновения нейтропении, в том числе сопровождающейся фебрильной реакцией у больных, получающих химиотерапию цитотоксическими средствами, при немиелоидных злокачественных заболеваниях.

Для сокращения продолжительности нейтропении и ее клинических последствий у больных, получавших миелоаблативную терапию с последующей пересадкой костного мозга.

Для мобилизации аутологичных КППК, в том числе после миелосупрессивной терапии, для ускорения восстановления гемопоэза путем введения этих клеток после миелосупрессии или миелоаблации.

При длительной терапии, направленной на увеличение количества нейтрофильных гранулоцитов, для снижения частоты и сокращения продолжительности инфекционных осложнений у детей и взрослых с тяжелой врожденной, периодической или злокачественной нейтропенией (абсолютное число нейтрофильных гранулоцитов 500 в 1 мм³) и с тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе.

При проведении цитотоксической химиотерапии по стандартным схемам препарат назначают по 0,5 млн ед (5 мкг) на 1 кг массы тела 1 раз в сутки п/к или путем в/в введения.

При миелоаблативной терапии с последующей пересадкой костного мозга начальную дозу препарата филграстим — 1 млн ЕД (10 мкг) на 1 кг массы тела в сутки — вводят в/в капельно в течение 30 мин или путем непрерывной в/в инфузии в течение 24 ч, или п/к.

Перед в/в введением препарат разводят в 20 мл 5% р-ра декстрозы; первую дозу вводят не ранее, чем через 24 ч после проведения цитотоксической терапии или пересадки костного мозга.

Филстим вводят ежедневно до тех пор, пока число нейтрофильных гранулоцитов не достигнет ожидаемых минимальных, а затем и нормальных значений. Длительность лечения может составлять до 14 дней в зависимости от типа доз и схемы проводившейся цитотоксической химиотерапии.

На фоне проводимой цитотоксической химиотерапии приходящее увеличение числа нейтрофильных гранулоцитов наблюдается обычно через 1–2 дня после начала лечения Филстимом. Однако для получения стабильного терапевтического эффекта необходимо продолжать терапию до тех пор, пока количество нейтрофильных гранулоцитов не пройдет ожидаемый минимум и не достигнет нормальных значений. Не рекомендуется отменять препарат преждевременно, до достижения необходимого минимального значения количества нейтрофильных гранулоцитов.

После того как пройдет момент максимального уменьшения количества нейтрофильных гранулоцитов, суточную дозу следует откорректировать с учетом динамики их количества: если число нейтрофильных гранулоцитов превышает 1000 в 1 мм³ в течение 3 дней подряд, дозу препарата снижают до 0,5 млн ЕД (5 мкг)/кг в сутки; затем, если абсолютное число нейтрофильных гранулоцитов превышает 1000 в 1 мм³ также в течение 3 дней, препарат отменяют. Если в процессе лечения абсолютное число нейтрофильных гранулоцитов снижается 1000 в 1 мм³, дозу препарата нужно повысить вновь в соответствии с приведенной схемой.

При тяжелой врожденной нейтропении препарат вводят в начальной дозе 1,2 млн ЕД (12 мкг)/кг в сутки п/к однократно или распределяют суточную дозу на несколько введений.

При тяжелой хронической или периодической нейтропении — по 0,5 млн ЕД (5мкг)/кг в сутки п/к однократно или распределяют на несколько введений.

Больным с тяжелой хронической нейтропенией препарат следует вводить ежедневно п/к до тех пор, пока число нейтрофильных гранулоцитов не будет стабильно превышать 1500 в 1 мм³. После достижения терапевтического эффекта определяют эффективную минимальную поддерживающую дозу. Для поддержания необходимого числа нейтрофильных гранулоцитов требуется длительное ежедневное введение препарата. Через 1–2 нед лечения начальную дозу можно удвоить или наполовину снизить в зависимости от реакции больного на терапию. В дальнейшем каждые 1–2 нед можно проводить индивидуальную коррекцию дозы для поддержания среднего числа нейтрофильных гранулоцитов в диапазоне 1500–10 000 в 1 мм³. Для больных с тяжелыми инфекциями можно применять схему с более быстрым повышением дозы.

Разведенные р-ры препарата после приготовления нужно хранить в холодильнике при температуре 2–8 °С не более чем 24 ч.

Повышенная чувствительность к препарату. тяжелая врожденная нейтропения (синдром костмана) с цитогенетическими нарушениями.

У больных, получающих цитотоксическую химиотерапию, лечение филграстимом часто сопровождается болью в костях и мышцах, обычно слабо или умеренно выраженной, иногда интенсивной. в большинстве случаев боль купируется приемом анальгетиков. реже побочные эффекты проявляются расстройством мочеиспускания (в основном слабой или умеренной дизурией). существуют отдельные сообщения о преходящем снижении ад, не требовавшем лечения.

Часто может наблюдаться обратимое, дозозависимое, обычно слабо или умеренно выраженное повышение концентрации ЛДГ, ЩФ, уровня мочевой кислоты и γ-глутамилтрансферазы в сыворотке крови.

Иногда у больных, получавших высокодозовую химиотерапию с последующей аутологичной пересадкой костного мозга, отмечаются сосудистые нарушения (например веноокклюзионная болезнь и нарушение водно-электролитного баланса). Не установлена причинная связь их возникновения с применением препарата. Описаны редкие случаи развития реакций аллергического типа, причем около половины из них были связаны с введением первой дозы. Эти случаи чаще наблюдались после в/в применения препарата. Иногда возобновление лечения сопровождалось рецидивом симптомов аллергии.

У пациентов с тяжелой формой хронической нейтропении описаны побочные реакции, которые возникают вследствие применения филграстима, причем у некоторых из них частота этих реакций со временем снижалась.

Наиболее частыми побочными реакциями являются боль в костях и генерализированная костно-мышечная боль; другие побочные явления включают увеличение размеров селезенки, которое у небольшого числа больных может прогрессировать, а также тромбоцитопению; описаны случаи возникновения головной боли и диареи вскоре после начала лечения филграстимом. Имеются также сообщения об анемии и носовых кровотечениях, развивающихся только при длительном применении препарата.

Наблюдалось преходящее и клинически бессимптомное повышение концентрации в сыворотке крови мочевой кислоты, ЛДГ и ЩФ, а также умеренное и обратимое снижение уровня глюкозы в крови после еды.

У больных с тяжелой формой хронической нейтропении побочные эффекты, возможно, обусловленные применением филграстима, отмечались обычно менее, чем у 2% пациентов и проявлялись реакциями в месте инъекции, увеличением размеров печени, болью в суставах, выпадением волос, остеопорозом и кожной сыпью.

При длительной терапии у 2% пациентов с тяжелой хронической нейтропенией наблюдался васкулит кожи, в очень редких случаях — протеинурия и гематурия.

Г-ксф способствует росту миелоидных клеток in vitro. аналогичный эффект in vitro может наблюдаться и у некоторых немиелоидных клеток. безопасность и эффективность применения филграстима у больных с миелодисплазией, острым и хроническим миелолейкозом не установлены. из-за возможного потенцирования опухолевого роста применять филграстим при злокачественных заболеваниях миелоидного характера следует с осторожностью. при любом миелопролиферативном заболевании применять филграстим следует с осторожностью, учитывая возможный риск развития лейкоза. во время лечения филграстимом необходимо регулярно контролировать количество лейкоцитов; если оно превысит 5000 в 1 мм3, препарат следует немедленно отменить. если препарат применяют для мобилизации кппк, его отменяют в том случае, когда число лейкоцитов превысит 10 000 в 1 мм3.

Особую осторожность следует соблюдать при лечении больных, получающих высокодозовую химиотерапию. Монотерапия филграстимом не предотвращает тромбоцитопению и анемию, обусловленные миелосупрессивной химиотерапией, однако позволяет применять химиопрепараты в более высоких дозах (в соответствии со схемами), вследствие чего больной подвергается высокому риску развития тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярно определять количество тромбоцитов и показатель гематокрита. Особую осторожность следует проявлять при применении однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических схем, которые способны вызывать тромбоцитопению.

Применение КППК, мобилизированных с помощью препаратов филграстима, уменьшает выраженность и продолжительность тромбоцитопении после миелосупрессивной или миелоаблативной химиотерапии.

Особое внимание следует уделять диагностике тяжелых форм хронической нейтропении. Необходимо дифференцировать их от таких гематологических заболеваний, как гипопластическая анемия, миелодисплазия и миелолейкоз. Перед лечением показано проведение развернутого анализа крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, а также исследование морфологического состава костного мозга и кариотипа.

У больных с тяжелой формой врожденной нейтропении (синдром Костмана), получавших филграстим, в некоторых случаях наблюдалось развитие миелодиспластического синдрома и лейкоза, однако их связь с лечением филграстимом не установлена. Если у больных с синдромом Костмана выявляют цитогенетические нарушения, следует тщательно сопоставить риск и пользу от продолжения терапии филграстимом; при выявлении миелодиспластического синдрома или лейкоза препарат следует отменить. В настоящее время не установлено, предрасполагает ли к развитию лейкоза длительное лечение филграстимом больных с синдромом Костмана, поэтому пациентам с этой патологией рекомендуется регулярно (приблизительно каждые 12 мес) проводить морфологическое и цитогенетическое исследование костного мозга.

Необходимо тщательно контролировать количество тромбоцитов в периферической крови, особенно в течение первых нескольких недель лечения филграстимом. Если у больного выявлена тромбоцитопения (число тромбоцитов стабильно ниже 100 000 в 1 мм³), следует рассмотреть вопрос о временной отмене препарата или снижении дозы.

Наблюдаются также и другие изменения состава крови, требующие постоянного контроля, в том числе анемия и преходящее увеличение числа незрелых миелоидных клеток.

Следует исключить такую причину преходящей нейтропении, как вирусные инфекции.

Увеличение размеров селезенки является прямым следствием лечения филграстимом, поэтому необходимо регулярно проводить пальпацию живота для определения размеров селезенки. При снижении дозы препарата увеличение размеров селезенки замедлялось и не прогрессировало. У небольшого количества больных выявлялась гематурия и протеинурия. Для контроля за ними следует регулярно проводить лабораторное исследование мочи.

Безопасность и эффективность применения препарата у новорожденных и больных с аутоиммунной нейтропенией не установлены.

У больных, которым в прошлом проводили активную миелосупрессивную терапию, может не происходить достаточной активации КППК до рекомендованного минимального уровня (2·10⁶ СD34-позитивных клеток/кг) или ускорения нормализации числа тромбоцитов.

Некоторые цитостатики проявляют особую токсичность в отношении КППК и могут отрицательно влиять на их мобилизацию. Такие средства, как мелфалан, кармустин (BCNU) и карбоплатин, если их назначали в течение длительного времени до попытки мобилизации КППК, могут снижать его эффективность. Однако применение мелфалана, карбоплатина или кармустина в сочетании с филграстимом оказалось эффективным при активации КППК.

Если планируется пересадка КППК, рекомендуется проведение мобилизации стволовых клеток в начале курса лечения. Особое внимание следует обратить на число клеток-предшественников, активированных у таких больных до применения высокодозовой химиотерапии. Если результаты мобилизации в соответствии с вышеприведенными критериями недостаточны, следует рассмотреть альтернативные методы лечения, не требующие использования клеток-предшественников. Оценивая число клеток-предшественников, мобилизованных у больных с помощью филграстима, следует уделять особое внимание методу количественного определения. Результаты проточного исследования числа СD34-позитивных клеток различают в зависимости от используемой методики, и нужно с осторожностью относиться к рекомендациям, основанным на исследованиях, проведенных в разных лабораториях.

Больным с остеопорозом и сопутствующей патологией костей, получающим непрерывное лечение филграстимом в течение 6 мес и более, показано проведение контроля за плотностью костного вещества.

Филграстим увеличивает число нейтрофильных гранулоцитов путем воздействия прежде всего на их клетки-предшественники. Поэтому у больных со сниженным содержанием клеток-предшественников (например подвергшихся интенсивной лучевой или химиотерапии) степень повышения числа нейтрофильных гранулоцитов может быть ниже.

Несовместимость. Не изучалась.

Применение в период беременности и кормления грудью. Безопасность применения Филстима в период беременности не установлена, неизвестно, проникает ли Филстим в грудное молоко, поэтому применять его в период кормления грудью не рекомендуется.

Влияние на способность управления транспортными средствами. Не исследовалось.

Не установлены безопасность и эффективность введения филстима в один день с миелосупрессивными цитотоксическими химиопрепаратами. ввиду чувствительности быстроделящихся миелоидных клеток к миелосупрессивной цитотоксической химиотерапии назначать филстим в интервале 24 ч до и после введения этих препаратов не рекомендуется.

Симптомы передозировки филстима неизвестны

В защищенном от света месте при температуре от 2–8 ˚с.

Действующее вещество: filgrastim;

1 мл 0,3 мг (30 млн МЕ) филграстиму гранулоцитов колониестимулирующего фактора (Г-КСФ);

1,6 мл раствора содержит 0,48 мг (48 млн МЕ) филграстиму гранулоцитов колониестимулирующего фактора (Г-КСФ);

Вспомогательные вещества: натрия ацетат тригидрат, полисорбат 80, сорбит (Е420), вода для инъекций.

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачная или слегка опалесцирующая, бесцветная или слегка желтоватого цвета жидкость.

Иммуностимуляторы. Филграстим.

Код АТХ L03A A02.

Фармакодинамика

Филграстим является высокоочищенный негликолизованим полипептидом, содержит 175 остатков аминокислот.

Производится генетически модифицированной культурой Escherichia coli BL21 (DE3)/pES3-7, содержащий G-CSF фактора (Г-КСФ) человека.

Человеческий Г-КСФ регулирует образование функционально активных нейтрофилов и их поступление в кровь из костного мозга.

Филстим®, содержащий рекомбинантный Г-КСФ, заметно увеличивает количество нейтрофилов в периферической крови уже в течение первых 24 часов после введения и одновременно вызывает некоторое увеличение количества моноцитов.

Увеличение количества нейтрофилов и их функциональные особенности зависят от дозы.

Применение препаратов филграстима значительно снижает частоту и продолжительность нейтропении у больных после химиотерапии цитостатиками, миелоаблативной терапии с последующей пересадкой костного мозга.

У больных, получавших препарат, реже возникает потребность в госпитализации, они находятся меньше времени в стационаре, требуют более низких доз антибиотиков по сравнению с больными, получающими только цитотоксическую терапию.

Применение филграстима (как первичное, так и после химиотерапии) активирует клетки-предшественники периферической крови (КППК).

У детей и взрослых с тяжелой хронической нейтропенией (тяжелой врожденной, периодической и злокачественной нейтропенией) препарат стабильно увеличивает количество нейтрофилов периферической крови и уменьшает частоту инфекционных осложнений.

После завершения лечения количество нейтрофилов в периферической крови снижается на 50% в течение 1-2 дней и возвращается к нормальному уровню в течение 1-7 дней.

Фармакокинетика

После подкожного введения препарата в рекомендуемых дозах его концентрация в сыворотке крови превышает 10 нг/мл в течение 8-16 часов; объем распределения в крови составляет около 150 мл/кг. Среднее значение периода полувыведения филграстима из сыворотки крови составляет около 3,5 часа, а скорость клиренса - около 0,6 мл/мин на 1 кг массы тела. Непрерывная инфузия в течение 28 дней больным, выздоравливают после аутологичной пересадки костного мозга не сопровождалась признаками кумуляции и увеличения периода полувыведения препарата.

• Для сокращения продолжительности и снижения частоты возникновения нейтропении, в том числе такой, что сопровождается фебрильной реакцией у больных, получающих химиотерапию цитотоксическими средствами, при немиелоидных злокачественных заболеваниях.
• Для сокращения продолжительности нейтропении и ее клинических последствий у больных, получавших миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга.
• Для мобилизации аутологичных клеток-предшественников периферической крови (КППК) после миелосупрессивной терапии, для ускорения восстановления гемопоэза путем введения этих клеток после миелосупрессии или миелоаблации.
• При длительной терапии, направленной на увеличение количества нейтрофилов, для снижения частоты и для сокращения продолжительности инфекционных осложнений у детей и взрослых с тяжелой врожденной, периодической или злокачественной нейтропенией (абсолютное количество нейтрофилов <500 в 1 мм³) и тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе.

Повышенная чувствительность к филграстима, колониестимулирующий фактор, Escherichia coli или к любому компоненту препарата.

Не следует использовать с целью повышения переносимости увеличенных доз цитотоксических химиотерапевтических препаратов.

Тяжелая врожденная нейтропения (синдром Костманна) с цитогенетическими нарушениями и аутоиммунная нейтропения.

Терминальная стадия хронической почечной недостаточности (ХПН).

Хронический миелолейкоз и миелодиспластический синдром.

Не установлена безопасность и эффективность введения филграстима в один день с миелосупрессивными цитотоксическими химиопрепаратами. Из-за чувствительности миелоидных клеток, которые быстро делятся, в миелосупрессивной цитотоксической химиотерапии, назначать филграстим в интервале 24 часов до и после введения этих препаратов не рекомендуется.

Возможно усиление нейтропении при взаимодействии с 5-фторурацилом. Возможно взаимодействие филграстима с другими гемопоэтическими факторами роста и цитокинами не исследовалась.

Учитывая, что литий стимулирует высвобождение нейтрофилов, возможно усиление действия препарата.

Препарат несовместим с раствором натрия хлорида.

Г-КСФ способствует росту миелоидных клеток in vitro. Аналогичный эффект in vitro может наблюдаться и у некоторых немиелоидных клетках. Безопасность и эффективность применения филграстима у больных с миелодиспластическим синдромом или хроническим миелолейкозом не установлены. Поэтому при этих заболеваниях препарат не показан. Особое внимание следует обращать при проведении дифференциального диагноза между бластной трансформацией при хроническом миелолейкозе и остром миелолейкозе.

Эффективность филграстима при химиотерапии с отсроченным миелосупрессией, например, нитрозомочевины, митомицином С или миелосупрессивными дозами антиметаболитов, таких как 5-ФУ или цитозин-арабинозин, в настоящее время соответствующим образом не подтверждена.

Особые предостережения для пациентов с онкологическими заболеваниями.

Лейкоцитоз:Лейкоцитоз 100х10⁹/л и более редко наблюдался при лечении филграстимом в дозах, превышающих 0300000 МЕ (3 мкг)/кг в сутки. Каких-либо побочных реакций, которые непосредственно были бы связаны с таким уровнем лейкоцитоза, не описано. Однако учитывая возможный риск, связанный с лейкоцитозом, нужно регулярно определять количество лейкоцитов. Если после прохождения ожидаемого низкого уровня количество лейкоцитов превысит 50х10⁹/л, филграстим следует немедленно отменить. Если филграстим применять для мобилизации периферических стволовых клеток крови, препарат следует отменить, если количество лейкоцитов превысит 70х10⁹/л.

Риск, связанный с высокодозной химиотерапии.

Особую осторожность следует проявлять при лечении больных, получающих высокодозную химиотерапию, поскольку улучшения ответа опухоли на такое лечение не наблюдалось, в то время как повышенные дозы химиопрепаратов обладают более выраженной токсичностью, включая сердечно-сосудистые, легочные, неврологические и дерматологические проявления (см. Инструкции для применения конкретных химиопрепаратов). Монотерапия филграстимом не предотвращает тромбоцитопении и анемии, вызванные миелосупрессивной химиотерапией, однако позволяет применять химиопрепараты в более высоких дозах (согласно схеме), вследствие чего больной подвергается высокому риску развития тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярно определять количество тромбоцитов и показатель гематокрита. Особую осторожность следует проявить при применении однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических схем, способных вызвать тромбоцитопению.

Применение КППК, мобилизованных с помощью препаратов филграстима, уменьшает выраженность и длительность тромбоцитопении после миелосупрессивной или миелоаблативной химиотерапии.

Редко после введения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора сообщалось о побочных реакциях со стороны легких, в частности о интерстициальную пневмонию. Пациенты с легочными инфильтратами или пневмонией в недавнем анамнезе могут иметь повышенный риск осложнений. Возникновение со стороны легких симптомов, таких как кашель, лихорадка и одышка, в сочетании с признаками рентгенологических инфильтративных изменений легких, ухудшением функции легких и увеличением количества нейтрофилов могут быть предварительным признакам респираторного дистресс-синдрома взрослых. В таких случаях препарат следует отменить и назначить соответствующее лечение.

Существует ограниченный опыт применения препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени и/или почек.

Особые предостережения для пациентов, которым проводится мобилизация периферических стволовых клеток крови.

Мобилизация.

Проспективных рандомизированных исследований с целью сравнения двух рекомендуемых методов мобилизации периферических стволовых клеток крови (только филграстим или в комбинации с миелосупрессивной терапией) в одной и той же популяции больных не проводилось. Непосредственное сравнение результатов различных исследований затруднено вследствие индивидуальных различий между пациентами, а также вследствие различий лабораторных анализов CD34 + клеток. Поэтому достаточно сложно рекомендовать оптимальный метод мобилизации. Метод мобилизации следует выбирать в зависимости от общей цели лечения для конкретного пациента.

Предшествующее лечение цитотоксическими средствами.

У больных, которые в прошлом интенсивную миелосупрессивную терапию, и которые после этого получали филграстим с целью мобилизации периферических стволовых клеток крови, может не происходить достаточного увеличения периферических стволовых клеток крови к рекомендованному минимального уровня ≥2,0х10⁶ CD34 + клеток/кг. Ускорения восстановления количества тромбоцитов у этих пациентов также может быть менее выражено, чем у ранее леченных пациентов или у пациентов, получавших менее экстенсивное лечения.

Некоторые цитостатики особенно токсическое влияние на клетки-предшественники гемопоэза и могут отрицательно влиять на их мобилизацию. Применение таких препаратов как мелфалан, кармустин и карбоплатин в течение длительного периода до начала запланированной мобилизации стволовых клеток может уменьшить степень ее выраженности. Напротив, применение мелфалана, кармустина или карбоплатина вместе с филграстимом способствует мобилизации стволовых клеток крови. Если планируется трансплантация периферических стволовых клеток крови, рекомендуется запланировать их мобилизацию на ранней стадии курса лечения. У пациентов, получающих такое лечение, особое внимание следует обратить на количество клеток-предшественников, мобилизованных к применению высокодозной химиотерапии. Если результаты мобилизации, в соответствии с вышеприведенными критериями, недостаточны, следует рассмотреть альтернативные виды лечения, не требующие замещения клеток-предшественников.

Оценка количества стволовых клеток крови.

Оценивая количество стволовых клеток крови, мобилизованных у больных с помощью филграстима, следует уделить особое внимание методу количественного определения. Результаты проточного цитометрического анализа количества CD34 + клеток зависят от конкретной методологии, и нужно с осторожностью относиться к рекомендациям по их количеству, основанные на исследованиях, проведенных в других лабораториях.

Существует сложная, но стабильная статистическая зависимость между количеством введенных в реинфузию CD34 + клеток и скоростью нормализации количества тромбоцитов после высокодозной химиотерапии.

Рекомендуемая минимальное количество 2,0х10⁶ CD34 + клеток/кг базируется на опубликованных данных опыта применения и приводит к достаточному восстановлению гематологических показателей. Количество, превышающее это значение, очевидно сопровождается более быстрой нормализацией; количество меньше указанного - более медленной нормализацией картины крови.

Особые предостережения у реципиентов аллогенных периферических стволовых клеток крови, мобилизованных с помощью филграстима.

Были получены сообщения о реакции «трансплантат против хозяина» и летальные исходы у пациентов, получавших Г-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга.

Трансформация в лейкоз или предлейкоз.

Особую осторожность следует проявлять при дифференциальной диагностике тяжелой хронической нейтропении с другими гематологическими заболеваниями, такими как апластическая анемия, миелодисплазия и миелолейкоз.

До начала лечения следует сделать развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, а также исследовать морфологическую картину костного мозга и кариотип.

У пациентов с врожденной нейтропенией при длительном лечении филграстимом наблюдалась миелодисплазия или лейкоз (12,1% в течение 5 лет). Это наблюдение было отмечено только в отношении пациентов с врожденной нейтропенией. Миелодисплазия и лейкоз являются обычными осложнениями данного заболевания, их причинно-следственная связь с применением филграстима не определен. Примерно у 12% больных с начальной нормальной цитогенетикой при повторных исследованиях выявлялись аномалии, в том числе один случай моносомии 7. При развитии лейкоза или предлейкоз (увеличение количества лейкобластив в периферической крови) филграстим следует отменить. До сих пор еще не ясно, длительное лечение филграстимом больных с нарушенным цитогенезом развитию цитогенетических аномалий, миелодисплазии или лейкоза. Рекомендуется регулярно (примерно каждые 12 месяцев) проводить морфологические и цитогенетические исследования костного мозга.

Особые предостережения для пациентов с тяжелой хронической нейтропенией (ТХН).

Формула крови.

Нужно тщательно контролировать количество тромбоцитов, особенно в течение первых нескольких недель лечения филграстимом.

При развитии тромбоцитопении (количество тромбоцитов ниже 100х10⁹/л) следует рассмотреть вопрос о временной отмене препарата или уменьшения дозы. Нужно наблюдать также и по другим изменениями формулы крови, требующие тщательного контроля формулы крови, в том числе с анемией и преходящим увеличением количества миелоидных клеток-предшественников.

Цитогенетические нарушения, лейкоз и остеопороз (9,1%) были обнаружены при длительном наблюдении (более 5 лет) у пациентов с тяжелой хронической нейтропенией. Неизвестно, указанная патология связана с лечением.

Инфекции, приводящие к миелосупрессии.

Нейтропения может развиваться вследствие инфильтрации костного мозга оппортунистическими инфекциями, такими как комплекс Mycobacterium avium или опухолевого поражения костного мозга (лимфома). У больных с известной инфильтрацией костного мозга инфекционными возбудителями или с опухолевыми поражениями костного мозга терапию филграстимом для лечения нейтропении следует проводить одновременно с терапией указанной патологии. Механизм действия филграстима при лечении нейтропении, обусловленной инфильтрацией костного мозга инфекционными возбудителями или опухолевым поражением, не установлена.

Особые предостережения для пациентов с ВИЧ-инфекцией.

Формула крови

Необходимо регулярно определять абсолютное количество нейтрофилов, особенно в первые несколько недель лечения. Некоторые пациенты очень быстро и с существенным увеличением числа нейтрофилов отвечают на начальные дозы филграстима. При лечении препаратом необходимо ежедневно в течение первых нескольких дней определять абсолютное число нейтрофилов. Далее рекомендуется определять абсолютное количество нейтрофилов минимум 2 раза в неделю в течение первых 2 недель и после этого 1 раз в неделю или через неделю во время поддерживающей терапии. При проведении поддерживающей терапии филграстимом в дозе 300 мкг в сутки за прерывистой схеме возможны значительные колебания количества нейтрофилов. С учетом колебания значений абсолютного числа нейтрофилов, для определения действительного низкого уровня абсолютного числа нейтрофилов забор крови для определения абсолютного количества нейтрофилов необходимо проводить непосредственно перед назначением следующей дозы препарата.

Спленомегалия является непосредственным эффектом терапии препаратами филграстима. В 31% пациентов, получавших лечение филграстимом в клинических исследованиях, оказывалась спленомегалия при пальпации. Увеличение размеров селезенки по данным рентгенографии оказывались рано при лечении филграстимом и имели тенденцию к стабилизации. Снижение дозы приводило к замедлению или остановке прогрессирования увеличение селезенки. Проведение спленэктомии требовали 3% пациентов. Рекомендуется регулярное определение размеров селезенки. Размеры селезенки необходимо контролировать регулярно путем абдоминальной пальпации.

У небольшого числа больных наблюдались гематурия/протеинурия. Для контроля этих показателей следует регулярно делать анализ мочи. Безопасность и эффективность применения препарата новорожденным и больным с аутоиммунной нейтропенией не установлены. Согласно литературным данным у пациентов с серповидно-клеточной анемией наличие высокого количества лейкоцитов является неблагоприятным прогностическим фактором. Учитывая эти данные, врачам следует с осторожностью назначать филграстим таким пациентам и тщательно мониторить соответствующие лабораторные параметры и помнить о возможной связи с возникновением спленомегалии и вазооклюзивнимы кризисами.

Вписаны случаи серповидно-клеточных кризисов на фоне приема филграстима, некоторые - с летальным исходом. Поэтому у пациентов с серповидно-клеточной анемией необходимо соблюдать осторожность при назначении филграстима, тщательно оценив пользу и возможные риски.

Больным с остеопорозом и сопутствующей патологией костей, которые получают непрерывно лечения филграстимом в течение 6 месяцев и более, показано проведение контроля за плотностью костного вещества.

Данное лекарственное средство содержит 15 ммоль (или 345 мг)/дозу натрия. Следует соблюдать осторожность при применении в пациентов, применяют натрий-контролируемую диету.

Безопасность применения филграстима в период беременности не установлена. Неизвестно, проникает филграстим в грудное молоко, поэтому применять его в период кормления грудью не рекомендуется.

Не исследовались.

При проведении цитотоксической химиотерапии по стандартным схемам препарат назначать по 0500000 МЕ (5 мкг) на 1 кг массы тела 1 раз в сутки подкожно или путем внутривенного введения.

При миелоаблативной терапии с последующей трансплантацией костного мозга начальную дозу препарата филграстим 1 млн МЕ (10 мкг) на 1 кг массы тела в сутки вводить внутривенно капельно в течение 30 минут путем непрерывной инфузии в течение 24 часов, или подкожно.

Перед введением препарат растворить в 20 мл 5% раствора глюкозы первую дозу вводить не ранее чем через 24 часа после проведения цитотоксической терапии или пересадки костного мозга.

Филграстим вводят ежедневно, пока количество нейтрофилов не достигнет ожидаемых минимальных значений, а затем и нормы. Продолжительность лечения может составлять до 14 дней в зависимости от типа доз и схемы цитотоксической химиотерапии.

На фоне проводимой цитотоксической химиотерапии приобретенное увеличение количества нейтрофилов наблюдается обычно через 1-2 дня после начала лечения филграстимом. Не рекомендуется отменять препарат до достижения необходимого минимального значения количества нейтрофилов.

После момента максимального уменьшения количества нейтрофилов суточную дозу следует откорректировать с учетом динамики их количества: если количество нейтрофилов превышает 1000 в 1 мм³ в течение 3 дней подряд, дозу следует снижать до 0500000 МЕ (5 мкг)/кг в сутки затем, если абсолютное количество нейтрофилов превышает 1000 в 1 мм³ также в течение 3 дней, препарат следует отменить. Если в процессе лечения абсолютное количество нейтрофилов снижается <1000 в 1 мм³, дозу препарата нужно повысить вновь в соответствии с приведенной схемы.

При тяжелой врожденной нейтропении филграстим вводить в начальной дозе 1200000 МЕ (12 мкг)/кг в сутки подкожно или распределять суточную дозу на несколько введений.

При тяжелой хронической или периодической нейтропении - по 0500000 МЕ (5 мкг)/кг в сутки подкожно однократно или распределяя на несколько введений.

Больным с тяжелой хронической нейтропенией филграстим следует вводить ежедневно подкожно, пока количество нейтрофилов не будет стабильным превышать 1500 в 1 мм³. После достижения терапевтического эффекта следует определять эффективную минимальную поддерживающую дозу. Для поддержания необходимого количества нейтрофилов требуется длительное ежедневное введение препарата. Через 1-2 недели лечения начальную дозу можно удвоить или наполовину уменьшить в зависимости от реакции больного на терапию. В дальнейшем каждые 1-2 недели можно проводить индивидуальную коррекцию дозы для поддержания среднего количества нейтрофилов в диапазоне 1500-10000 в 1 мм³. Для больных с тяжелыми инфекциями можно применять схему с более быстрым повышением дозы.

Разбавленные растворы препарата после приготовления нужно хранить в холодильнике при температуре 2-8 °C не более 24 часов.

Дети. Применять детям в возрасте от 2 лет при терапии, направленной на увеличение количества нейтрофилов, для снижения частоты и для сокращения продолжительности инфекционных осложнений у детей с тяжелой врожденной, периодической или злокачественной нейтропенией (абсолютное количество нейтрофилов <500 в 1 мм³) и тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе.

Эффектов, связанных с передозировкой филграстима, установлено не было.

У пациентов с тяжелой хронической нейтропенией при применении филграстима в дозах, превышающих 14500000 МЕ (145 мкг)/кг массы тела в сутки, симптомы передозировки не наблюдалось.

При передозировке отмена филграстиму сопровождалась снижением количества нейтрофилов на 50% в течение 1-2 дней и возвращением к норме в течение 1-7 дней.

Пациенты с тяжелой хронической нейтропенией

Частыми клиническими нежелательными явлениями были боли в костях и общий мышечную боль. Частота этих побочных реакций при применении филграстима со временем уменьшается. Также наблюдалась спленомегалия, которая обычно не прогрессирует, и тромбоцитопения. О головной боли и диарею сообщалось вскоре после начала терапии филграстимом, обычно в менее чем 10% пациентов. Также сообщалось об анемии и носовое кровотечение с такой же частотой возникновения, но только при длительном лечении. Сообщалось о транзиторное повышение концентрации мочевой кислоты, активности лактатдегидрогеназы и щелочной фосфатазы в сыворотке крови без клинических симптомов, а также транзиторную умеренную гипогликемию. Побочные реакции, возможно, связанные с терапией филграстимом, обычно возникали в менее чем 2% пациентов с тяжелой хронической нейтропенией: реакции в месте введения, головная боль, гепатомегалия, артралгия, алопеция и кожные высыпания.

В течение длительного применения филграстима у 2% пациентов с тяжелой хронической нейтропенией сообщалось о кожный васкулит. Редко сообщалось о протеинурию/гематурия.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто анемия, спленомегалия; часто: тромбоцитопения нечасто функции селезенки.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: очень часто гипогликемия, повышение активности щелочной фосфатазы, повышение активности лактатдегидрогеназы, гиперурикемия.

Неврологические расстройства: часто: головная боль.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто носовое кровотечение.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто диарея.

Со стороны пищеварительной часто системы: гепатомегалия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто алопеция, кожный васкулит, кожная сыпь, боль в месте инъекции, сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто скелетно-мышечная боль, артралгия часто: остеопороз.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: нечасто гематурия, протеинурия.

Пациенты после химиотерапии

В клинических исследованиях наиболее частыми побочными реакциями, связанными с применением в рекомендованных дозах, были слабый, умеренный или тяжелый скелетно-мышечная боль. Скелетно-мышечная боль целом контролируется обычными анальгетиками. Менее частыми побочными реакциями были нарушения мочеиспускания, дизурия легкой и умеренной степени.

Побочные реакции, которые наблюдались у больных, получавших химиотерапию с/без адъюванта терапии филграстимом: тошнота, рвота, алопеция, диарея, слабость, анорексия, мукозит, головная боль, кашель, сыпь, боль в грудной клетке, генерализованная слабость, ангина, запор и неуточненной боль.

Наблюдалось повышение активности лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы, гамма глутамилтрансферазы, повышение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови (обратные, дозозависимые изменения, обычно легкие или умеренные). Сообщалось о транзиторную артериальной гипотензии, которая не нуждалась медикаментозной коррекции.

Сообщалось о единичных случаях сосудистых расстройств (веноокклюзионная болезнь, нарушения, связанные с изменением содержания жидкости в организме) у пациентов после получения высокодозной химиотерапии с последующей аутологичной пересадкой костного мозга. Причинно-следственной связи с применением филграстима не установлено.

Изредка сообщалось о симптомах, свидетельствующих о реакции аллергического типа, около половины из которых ассоциировалось с введением первой дозы. В целом такие симптомы чаще наблюдались после введения. В некоторых случаях обновления лечение сопровождалось рецидивом симптомов.

У пациентов, получавших филграстим, сообщалось о аллергические реакции, в том числе анафилаксии, кожные высыпания, крапивницу, ангионевротический отек, одышку и гипотензию, которые развивались в начале терапии или при дальнейшем лечении филграстимом. В отдельных случаях обновления лечение сопровождалось рецидивом симптомов, свидетельствует о наличии взаимосвязи между препаратом и побочной реакцией. При развитии серьезных аллергических реакций терапию филграстимом необходимо прекратить.

Очень редко сообщалось о кожный васкулит у пациентов, получавших длительное лечение. Имеются сообщения об отдельных случаях протеинурии/гематурии. Примерно у 1/3 пациентов развилась в общем Субклиническая спленомегалия при длительной терапии. Сообщалось о единичных случаях синдрома Свита (острый фебрильный дерматоз). На основе имеющихся данных причинно-следственная связь с применением филграстима не установлена. Нельзя исключить вероятность развития синдрома Свита.

В отдельных случаях наблюдалось обострение ревматоидного артрита.

Редко сообщалось о побочных реакциях со стороны легких, иногда летальные, в том числе интерстициальную пневмонию при применении филграстима после химиотерапии, в частности при применении схем, содержащих блеомицин, хотя причинно-следственная связь с лечением не была установлена (см. Инструкцию по медицинскому применение блеомицина).

Редко сообщалось о возникновении побочных эффектов со стороны легких, таких как интерстициальная пневмония, отек легких, легочные инфильтраты и фиброз легких, некоторые из них привели к дыхательной недостаточности или респираторного дистресс-синдрома взрослых, который может иметь летальный исход.

Очень редко сообщалось о псевдоподагру у пациентов со злокачественными опухолями, получавших лечение филграстимом.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто повышение активности щелочной фосфатазы (50%), повышение активности лактатдегидрогеназы (60%), гиперурикемия (30%), гипергликемия.

Неврологические расстройства: часто: головная боль.

Со стороны сосудов: редкие: сосудистые расстройства, капиллярный синдром, синдром повышенной проницаемости капилляров, окклюзия сосудов.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто кашель, ангина; редкие: легочные инфильтраты; отек легких, фиброз легких, интерстициальная пневмония, кровохарканье, коллагеновая болезнь, гипоксия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто тошнота, рвота часто: запор, анорексия, диарея, мукозит.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто: повышение уровня гамма глутамилтранспептидазы (10%).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто алопеция, сыпь, нечасто синдром Свита; редкие: кожный васкулит.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто боль в грудной клетке, скелетно-мышечная боль; редко: обострение ревматоидного артрита, псевдо-подагра, подагра.

Со стороны иммуннойсистемы: реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек, крапивницу, анафилаксии, одышку, гипотонию.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: редко: нарушения со стороны лабораторных показателей мочи (дизурия, аномальная моча).

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто: слабость, генерализованная слабость, нечасто неуточненной боль редко: аллергические реакции.

Пациенты с ВИЧ-инфекцией

В клинических исследованиях единственной побочной реакцией, которая была связана с применением филграстима, были боли в костях и мышцах, которые в основном были слабые или умеренные. Частота возникновения боли была подобна таковой у пациентов с онкологическими заболеваниями.

Было сообщено, что спленомегалия связана с терапией филграстимом в <3% пациентов. Во всех случаях спленомегалия была небольшого или умеренной степени при физикальном обследовании с благоприятным клиническим течением. Не было отмечено случаев гиперспленизму. Спленэктомия не проводилась ни в коем случае. Спленомегалия довольно часто наблюдается у пациентов с ВИЧ-инфекцией, а также различной степени выраженности встречается у большинства пациентов со СПИДом.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто расстройства функции селезенки.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто скелетно-мышечная боль, артралгия.

Побочные реакции, зарегистрированные в пострегистрационный период

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, в том числе анафилаксия, кожная сыпь, крапивница, отек Квинке, тяжелые аллергические реакции, одышка.

Симптомы могут развиваться в начале терапии или при последующем лечении филграстимом. В некоторых случаях восстановление лечения сопровождалось рецидивом симптомов, свидетельствует о наличии причинно-следственной связи.

При развитии серьезных аллергических реакций терапию филграстимом следует прекратить.

Со стороны крови и лимфатической системы: спленомегалия, нарушение функции селезенки, тромбоцитопения, лейкоцитоз, анемия у пациентов с серповидно-клеточной анемией описаны единичные случаи серповидно-клеточной кризиса, в некоторых случаях - с летальным исходом. В редких случаях регистрировались случаи разрыва селезенки у здоровых доноров и у пациентов с онкологическими заболеваниями, получавших филграстим.

Нарушение метаболизма: усиление аппетита, гипергликемия, гиперурикемия.

Со стороны сосудов: гипотония, капиллярный синдром, синдром повышенной проницаемости капилляров.

Со стороны дыхательной системы: носовое кровотечение, кровохарканье, острый респираторный дистресс синдроме, дыхательная недостаточность, отек легких, коллагеновая болезнь, легочная инфильтрация, легочное кровотечение, гипоксия.

Со стороны пищеварительной системы: гепатомегалия, увеличение АСТ крови.

Со стороны костно-мышечнойсистемы: обострение ревматоидного артрита, остеопороз, артралгия, очень редко регистрировались явления псевдоподагры у пациентов с онкологическими заболеваниями, получавших филграстим.

Со стороны почек: дизурия, аномальная моча, протеинурия, гематурия.

Общие расстройства: реакции в месте введения.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: редко сообщалось о единичных случаях острого фебрильного дерматоза (синдром Свита) (с частотой ≥ 0,01% и <0,1%).

Сообщалось о редких случаях кожного васкулита (0,001%) у пациентов с онкологическими зпболеваниями, получавших филграстим.

Лабораторные Показатели: у пациентов, получавших филграстим после цитотоксической химиотерапии, наблюдалось обратимое повышение уровня мочевой кислоты, щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы без клинических проявлений (обычно слабые или умеренные).

2 года.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от действия света при температуре от 2 до 8 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

По 1 мл (30 млн МЕ) (0,3 мг) или по 1,6 мл (48 млн МЕ) (0,48 мг) во флаконе. По 1 флакону в пачке из картона.

По 1 мл (30 млн МЕ) (0,3 мг) или по 1,6 мл (48 млн МЕ) (0,48 мг) в шприце или флаконе. По 1 шприцу или флакона в блистере из пленки ПВХ. По 1 блистера в пачке из картона.

По рецепту.

ЗАО «БИОФАРМА», Украина.

ООО «ФЗ« БИОФАРМА », Украина.

Адрес

Украина, 03680, г. Киев, ул. Н. Амосова, 9

Украина, 09100, Киевская обл., г. Белая Церковь, ул. Киевская, 37.