ДОПОЛО

Состав

действующее вещество:доксорубицин;

1 мл концентрата содержит доксорубицина гидрохлорида пегилированного липосомального в перечислении на доксорубицину гидрохлорид - 2 мг;

другие составляющие: холестерин, полностью гидрогенизированный соевый фосфатидилхолин (ГСФХ), N-(карбонил-метоксиполиэтиленгликоль 2000)-1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламина натриевая соль (МПЭГ 2000-Д д , кислота хлористоводородная, вода для инъекций

Лекарственная форма

Концентрат для раствора для инфузий, липосомальный.

Основные физико-химические свойства: полупрозрачная липосомальная дисперсия красного цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Антрациклины и родственные соединения. Доксорубицин. Код ATX L01D B01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Доксорубицина гидрохлорид цитотоксический антрациклиновый антибиотик получен изStreptomyces peucetius var. более смертоносный. Точный механизм противоопухолевого действия неизвестен. В целом считается, что большинство цитотоксических эффектов обусловлены угнетением синтеза ДНК, РНК и белков. Это, вероятно, результат интеркаляции антрациклина между соседними парами основ двойной спирали ДНК, что препятствует ее развертыванию для дальнейшей репликации.

Исследования структуры клеток показали быстрое проникновение лекарственного средства в клетки и связывание перинуклеарного хроматина, быстрое угнетение митотической активности и синтеза нуклеиновых кислот и индукцию мутагенеза и хромосомных аберраций.

Фармакокинетика

Дополо представляет собой пегилированную липосомальную форму доксорубицина гидрохлорида, длительно циркулирующую в кровотоке. Пегилированные липосомы содержат связанные с поверхностью сегменты гидрофильного полимера метотоксиполиэтиленгликоля (МПЭГ). Эти линейные МПЭГ-группы выступают над поверхностью липосомы, образуя защитную оболочку, что уменьшает возможность взаимодействия между двухслойной липидной мембраной и компонентами плазмы крови. Это позволяет липосомам доксорубицина длительно циркулировать в кровотоке. Прямые измерения липосомального доксорубицина показывают, что по меньшей мере 90% лекарственного средства остается инкапсулированным в липосомах в кровотоке. Пегилированные липосомы достаточно малы (средний диаметр примерно 100 нм) для интактного прохождения (экстравазации) через поврежденные кровеносные сосуды, питающие опухоль. Признаки проникновения пегилированных липосом из кровеносных сосудов в опухоли и их накопление в тканях опухолей были замечены у мышей с карциномой толстой кишки C-26 и у трансгенных мышей с поражениями, подобными саркоме Капоши. Пегилированные липосомы имеют также малопроницаемую липидную матрицу и внутреннюю систему водного буфера, которые вместе содержат гидрохлорид доксорубицина инкапсулированным в течение времени во время пребывания липосомы в циркуляции (кровотока).

Фармакокинетика доксорубицина в плазме крови значительно отличается от описанной в литературе фармакокинетики стандартных лекарственных средств доксорубицина гидрохлорида. В низких дозах (10 мг/м2– 20 мг/м2) доксорубицин демонстрировал линейную фармакокинетику; в интервале доз от 10 мг/м2 до 60 мг/м2 – нелинейную. Стандартный доксорубицина гидрохлорид значительно распределяется в тканях (объем распределения: 700-1100 л/м.2) и быстро выводится (24-73 л/ч/м2). В отличие от него фармакокинетический профиль доксорубицина указывает, что лекарственное средство находится преимущественно в объеме сосудистой жидкости, и его клиренс из плазмы крови зависит от липосомного носителя. Доксорубицин становится биодоступным после транссудации липосом и их попадания в ткани.

При эквивалентных дозах концентрация в плазме крови и величина площади под кривой (AUC) для лекарственного средства, представленного преимущественно пегилированным липосомальным доксорубицина гидрохлоридом (который составляет от 90% до 95% измеренного доксорубицина), значительно выше показателей, полученных для стандарта.

Метаболизм

Доксорубицинол, основной метаболит доксорубицина, определяли в плазме крови в концентрациях.

0,8-26,2 нг/мл у пациентов, получавших 10 или 20 мг/м2 лекарственного средства.

Вывод

Плазматический клиренс общего доксорубицина после применения гидрохлорида липосомального доксорубицина составлял 0,041 л/ч/м.2 при дозе 20 мг/м2. После введения гидрохлорида доксорубицина, плазматический клиренс доксорубицина составлял 24 - 35 л/ч/м2.

Дополо не следует применять взаимозаменяемо с другими лекарственными средствами гидрохлорида доксорубицина.

Показания

– Как монотерапия у пациентов с метастатическим раком молочной железы при существовании повышенного риска со стороны сердечно-сосудистой системы, ассоциированного с обычной формой доксорубицина.

– Для лечения прогрессирующего рака яичников у женщин, когда химиотерапия первой линии на основе соединений платины оказалась неэффективной.

– Для лечения множественной миеломы в комбинации с бортезомибом пациентам, ранее не получавшим лечение бортезомибом и получившим по меньшей мере одну предварительную терапию, перенесли трансплантацию костного мозга или которым трансплантация не показана.

– Для лечения СПИД-ассоциированной саркомы Капоши пациентам после неудачной предварительной системной химиотерапии или непереносимости такой терапии, пациентам с низким уровнем CD4 (3) и распространенными формами болезни с поражениями слизистых и кожи или внутренних органов.

Допол можно применять как средство первой линии системной химиотерапии или как средство терапии второй линии химиотерапии у пациентов, больных СПИД-ассоциированной саркомой Капоши, у которых болезнь прогрессировала во время проведения терапии, или у пациентов, для которых неприемлема предыдущая комбинированная системная химиотерапия, включавшая по крайней мере, два из таких агентов: алкалоид барвинка, блеомицин и стандартный доксорубицин (или другой антрациклин).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу, арахису или сое, или к любому из вспомогательных веществ.

Препарат не следует применять для лечения СПИД-ассоциированной саркомы Капоши, которая может эффективно лечиться с помощью местной терапии или системного применения альфа-интерферона.

Не следует применять пациенткам в период кормления грудью.

Особые меры безопасности

Учитывая отличия фармакокинетического профиля и схем применения, Дополо не следует применять взаимозаменяемо с другими лекарственными средствами гидрохлорида доксорубицина.

Допускается только одноразовый отбор лекарственного средства из флакона.

При манипуляциях с лекарственным средством необходимо соблюдать правила работы с цитотоксическими веществами.

Учитывая токсичность лекарственного средства, рекомендуются следующие меры предосторожности:

• Персонал следует ознакомить с правилами работы с лекарственным средством.
• Беременным медицинским работникам запрещается работать с лекарственным средством.
• При манипуляциях с лекарственным средством необходимо пользоваться защитной одеждой (одноразовыми перчатками, масками, очками, халатами, шапочками).
• Неиспользованные остатки лекарственного средства и все инструменты и материалы, которые использовали при приготовлении растворов для инфузий и введении лекарственного средства, включая перчатки, необходимо уничтожать согласно утвержденной процедуре утилизации отходов цитотоксических веществ (все оборудование, применяемое для введения лекарственного средства или очистки, числе перчатки, следует складывать в мешки для отходов высокого уровня риска и уничтожать путем сжигания при высокой температуре (700 °C).

В случае случайного попадания раствора на кожу или в глаза пораженное место следует немедленно промыть большим количеством воды, водой с мылом или раствором бикарбоната натрия и обратиться за медицинской помощью.

Определив необходимую дозу доксорубицина (исходя из рекомендуемой дозы и площади поверхности тела пациента) отобрать соответствующий объем лекарственного средства в стерильный шприц. Следует строго соблюдать требования асептики, поскольку лекарственное средство не содержит никаких консервантов и бактериостатических веществ. Перед введением подходящую дозу доксорубицина разбавляют 5% (50 мг/мл) раствором глюкозы для инфузий. Если доза

Использование другого растворителя, кроме 5% (50 мг/мл) раствора глюкозы для инфузий, или наличие в растворе любых бактериостатических средств, таких как бензиловый спирт, может привести к образованию осадка доксорубицина.

Рекомендуется соединять инфузионную систему для введения лекарственного средства через боковой порт с 5%-ным раствором глюкозы (50 мл/мг) для внутривенной инфузии. Лекарственное средство можно вводить в периферическую вену. Нельзя использовать инфузионные системы со встроенными фильтрами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследования взаимодействия Дополо с другими лекарственными средствами не проводились.

Есть данные, что при исследованиях второй фазы лекарственное средство применяли в комбинации с традиционными средствами химиотерапии пациенткам с гинекологическими злокачественными новообразованиями. Следует соблюдать осторожность при сопутствующем применении лекарственных средств, способных взаимодействовать со стандартным гидрохлоридом доксорубицином. Дополо может усугублять токсическое действие других противораковых средств. У пациентов с солидными опухолями (в том числе раком яичников), сопутствующим циклофосфамиду или таксанам, новых аддитивных токсических реакций замечено не было. У больных СПИДом при применении стандартного доксорубицина гидрохлорида были зарегистрированы случаи обострения геморрагического цистита, вызванного циклофосфамидом и усиления гепатотоксического действия

6-меркаптопурина. При одновременном применении других цитотоксических средств, особенно миелотоксических, необходимо соблюдать осторожность.

Особенности применения

Для ведения случаев нежелательных реакций, таких как ладонно-подошвенная эритродизестезия (ДПЭ), стоматит или гематологическая токсичность, можно снизить дозу лекарственного средства или отложить его введение. Рекомендации по модификации доз лекарственного средства при развитии таких побочных реакций приведены в разделе «Способ применения и дозы».

Пациенты с нарушениями функции печени

Фармакокинетика липосомального гидрохлорида доксорубицина у пациентов с нарушениями функции печени изучена недостаточно. Выведение доксорубицина из организма происходит в основном с участием печени. Следует уменьшать дозу липосомального гидрохлорида доксорубицина при уровне билирубина в сыворотке крови 1,2 мг/дл или выше.

До получения дальнейшего опыта пациентам с нарушениями функции печени дозу лекарственного средства следует уменьшать исходя из опыта применения средства в клинических исследованиях лечения рака молочной железы и рака яичников, таким образом в начале терапии, если уровень билирубина составляет 1,2-3,0 мг/ дл, первую дозу уменьшают на 25%. Если уровень билирубина

3,0 мг/дл, первую дозу уменьшать на 50%. Если пациент перенес первую дозу без повышения сывороточного уровня билирубина или печеночных ферментов, во 2 цикле дозу можно повысить до следующего уровня, то есть, если первую дозу снижали на 25%, во 2 цикле применять полную дозу; если дозу снижали на 50%, во 2-м цикле ее следует повышать до 75% полной дозы. При переносимости дозу в последующих циклах можно повысить до полной дозы. Перед применением лекарственного средства следует оценить функцию печени с помощью традиционных клинико-лабораторных тестов, таких как определение уровня АЛТ/АСТ, щелочной фосфатазы и билирубина.

Пациенты с нарушениями функции почек

Поскольку доксорубицин метаболизируется в основном печенью и выводится с желчью, потребности коррекции дозы нет. Данные популяционной фармакокинетики (в интервале исследованных значений клиренса креатинина: 30-156 мл/мин) показывают, что состояние функции почек не влияет на клиренс гидрохлорида доксорубицина. Данные о фармакокинетике лекарственного средства у пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин отсутствуют.

Пациенты со СПИД-ассоциированной саркомой Капоши и спленэктомией

Из-за отсутствия опыта применения Дополо пациентам, которым была сделана спленэктомия, таким пациентам применять лекарственное средство не рекомендуется.

Дополо не следует применять для лечения СПИД-ассоциированной саркомы Капоши, которую можно эффективно лечить с помощью местной терапии или системного применения альфа-интерферона.

Пациенты пожилого возраста

Результаты популяционного анализа показывают, что возраст в интервале исследованных значений

(21-75 лет) не оказывает значительного влияния на фармакокинетику лекарственного средства.

Кардиотоксичность

Всем пациентам, которым применяют Дополо, рекомендуется регулярный и частый мониторинг сердечной функции путем ЭКГ. Транзиторные изменения ЭКГ, такие как уплощение зубца Т, депрессия сегмента S-T и доброкачественная аритмия, не являются обязательными показаниями для прекращения терапии лекарственным средством. Однако снижение вольтажа комплекса QRS считается более показательным признаком кардиотоксичности. При возникновении этого изменения необходимо рассмотреть вопрос о проведении эндомиокардиальной биопсии как наиболее специфического теста антрациклинового повреждения миокарда.

К более специфическим по сравнению с ЭКГ методам оценки и мониторинга функции сердца относятся измерение фракции выброса левого желудочка с помощью эхокардиографии или радионуклидной ангиографии (MUGA). Эти методы необходимо применять регулярно перед началом терапии лекарственным средством и периодически в течение периода лечения для определения острых изменений и после завершения лечения для определения отсроченной кардиотоксичности. Оценка функции левого желудочка считается обязательной перед каждым дополнительным введением лекарственного средства, превышающего кумулятивную дозу 450 мг/м.2антрациклина в течение жизни.

Вышеупомянутые тесты и методы обследования для мониторинга работы сердца в период терапии антрациклинами следует применять в следующем порядке: ЭКГ, измерение фракции выброса левого желудочка, эндомиокардиальная биопсия. Если результаты обследования свидетельствуют о возможном поражении сердца, связанном с применением лекарственного средства, следует тщательно взвесить пользу от продолжения терапии и риска поражения миокарда.

Пациентам с кардиологическими заболеваниями, требующими лечения, применять лекарственное средство можно только в случае, когда польза от лечения превышает риск для пациента.

При применении лекарственного средства пациентам с нарушениями функции сердца необходимо соблюдать осторожность.

Доксорубицина гидрохлорид может вызвать поражение миокарда, включая острую левожелудочковую недостаточность. В случае подозрения на кардиомиопатию, т.е. если фракция выброса левого желудочка существенно уменьшилась по сравнению со значениями до начала терапии и/или фракция выброса левого желудочка ниже прогностически релевантного значения (например,

миокардиальной биопсии и необходимо тщательно оценить пользу от продолжения терапии по сравнению с риском развития необратимого поражения сердца. Риск кардиомиопатии, вызванной гидрохлоридом доксорубицином, обычно пропорционален кумулятивному воздействию лекарственного средства. Связь между кумулятивной дозой лекарственного средства и риском сердечной токсичности не определена.

Застойная сердечная недостаточность вследствие кардиомиопатии может развиться неожиданно, без предварительных изменений ЭКГ, и может также наблюдаться через несколько недель после прекращения терапии.

Следует соблюдать осторожность у пациентов, которым применяли другие антрациклины. При расчете общей дозы гидрохлорида доксорубицина необходимо обязательно учитывать любое предварительное (или сопутствующее) применение кардиотоксических соединений, таких как другие антрациклины/антрахиноны или, например, 5-фторурацил. Кардиотоксичность может также возникать при кумулятивных дозах антрациклина ниже 450 мг/м.2 у пациентов с предварительным облучением средостения или у тех, кто получает сопутствующую терапию циклофосфамидом.

Профиль кардиологической безопасности схемы дозировки лекарственного средства, рекомендованной в случае как рака молочной железы, так и рака яичников (50 мг/м2), подобный профилю безопасности лекарственного средства при его применении в дозе 20 мг/м2 пациентам со СПИД-ассоциированной саркомой Капоши

Миелосупрессия

Большинство пациентов, получающих курс лечения Дополо имеют первоначальную миелосуперсию вследствие таких факторов, как, например, ВИЧ-инфицирование или многократных курсов сопутствующего или предварительного медикаментозного лечения, или опухолей с привлечением костного мозга. Существуют данные, что у пациенток с раком яичников, которым лекарственное средство применяли в дозе

50 мг/м2, миелосупрессия была обычно легкой или умеренной степени тяжести, обратимого характера и не сопровождалась эпизодами нейтропенической инфекции или сепсиса. Известно, что при клиническом исследовании по сравнению доксорубицина гидрохлорида и топотекана частота сепсиса, связанного с применением лекарственного средства, в группе пациенток с раком яичников, которым применяли гидрохлорид доксорубицина, была существенно ниже, чем в группе применения Топе. Небольшая частота случаев миелосупрессии наблюдалась у пациентов с метастатическим раком молочной железы, которым применяли гидрохлорид доксорубицина в клиническом исследовании терапии первой линии. В отличие от применения лекарственного средства пациенткам с раком яичников, у лиц со СПИД-ассоциированной саркомой Капоши миелосупрессия по-видимому является дозоограничивающим нежелательным эффектом. В связи с возможным подавлением костного мозга во время проведения терапии лекарственным средством необходимо проверять картину крови, по меньшей мере, перед введением каждой дозы лекарственного средства.

Устойчивая тяжелая миелосупрессия может привести к развитию суперинфекции или кровотечения.

В контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов со СПИД-ассоциированной саркомой Капоши по сравнению с применением блеомицина/винкристина частота оппортунистических инфекций была заметно больше для терапии лекарственным средством. Пациенты и врачи должны знать об их высокой частоте возникновения и принимать соответствующие меры.

Вторичные злокачественные гематологические заболевания

Как и при применении других антинеопластических средств, повреждающих ДНК, у пациентов, получавших комбинированную терапию с доксорубицином, регистрировались случаи вторичной острой миелоидной лейкемии и миелодисплазии. Поэтому всем пациентам, которым применяют доксорубицин, необходим контроль гематологических показателей.

Вторичные новообразования полости рта

Известны случаи вторичного рака полости рта, которые были зарегистрированы у пациентов после длительного (более 1 года) применения доксорубицина гидрохлорида или у тех, кто получал кумулятивные дозы лекарственного средства более 720 мг/м.2. Случаи вторичного рака полости рта диагностировали как во время применения доксорубицина гидрохлорида, так и в течение периода до 6 лет после введения последней дозы. Пациентов следует периодически осматривать наличие язв в полости рта или любого дискомфорта в полости рта, что может указывать на вторичный рак полости рта. Сменная фармакокинетика и селективное тканевое распределение липосомального доксорубицина, способствующие возникновению повышенного токсического воздействия на кожу и мукозита по сравнению со свободным доксорубицином, могут играть важную роль в развитии вторичных злокачественных новообразований ротовой полости.

Реакции, связанные с инфузией

Серьезные, иногда угрожающие жизни реакции, связанные с инфузией, характеризующиеся одним или более из следующих симптомов: приливы крови к лицу, лихорадка, астма, гиперемия, крапивница, сыпь, головная боль, боль в грудной клетке, лихорадка, гипертензия, тахикардия, зуд, потоотделение, одышка, отек лица, озноб, боли в спине, ощущение сжатия в груди и горле, бронхоспазм, апноэ, цианоз, гипотензия, синкопе, которые могут возникать через несколько минут после начала инфузии лекарственного средства. В очень редких случаях также наблюдались судороги. Для устранения этих симптомов, как правило, достаточно временно прекратить инфузию без применения дополнительной терапии. Необходимо держать готовые лекарственные средства для лечения таких симптомов (например, антигистаминные лекарственные средства, кортикостероиды, адреналин и противосудорожные средства), а также оборудование для проведения реанимационных мероприятий и интенсивной терапии. Для большинства пациентов курс лечения может быть восстановлен после устранения симптомов без повторного возникновения. Реакции на инфузию редко появляются после первого цикла лечения. Чтобы свести к минимуму риск инфузионных реакций, начальную дозу следует вводить со скоростью не более 1 мг/мин с последующим повышением дозы при хорошей переносимости препарата (см. Способ применения и дозы). При возникновении тяжелых или угрожающих жизни реакций, связанных с инфузией, введение препарата следует прекратить.

Сахарный диабет

Следует учесть, что каждый флакон Дополо содержит сахарозу и вводится вместе с 5% (50 мг/мл) раствором глюкозы для инфузий.

Частые нежелательные реакции, требовавшие коррекции дозы или прекращение применения лекарственного средства, приведены в разделе «Побочные реакции».

Больные с наследственной непереносимостью сахарозы

Данное лекарственное средство содержит в своем составе сахарозу. Не следует принимать больным с наследственной непереносимостью сахарозы.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Известно, что применение доксорубицина гидрохлорида в период беременности приводит к врожденным порокам. Поэтому данное лекарственное средство противопоказано в период беременности.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста и их партнерам следует посоветовать избегать беременности во время лечения препаратом Дополо, а также в течение 6 месяцев после прекращения терапии Дополо.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли Дополо в грудное молоко человека. Многие лекарственные средства, включая антрациклины, проникают в грудное молоко и существует возможность развития серьезных побочных реакций у младенцев. Матери следует прекратить кормление грудью до начала терапии Дополо. Специалисты в области здравоохранения рекомендуют ВИЧ-инфицированным женщинам при любых обстоятельствах не кормить грудью своих детей во избежание передачи ВИЧ.

Бесплодие

Женщины. У женщин репродуктивного возраста лекарственное средство может вызвать бесплодие и аменорею. При лечении препаратом может иметь место преждевременная менопауза. Возобновление менструаций и овуляции зависит от возраста женщины.

Мужчины. Применение лекарственного средства может привести к поражению сперматозоидов и тестикулярной ткани, что может привести к развитию генетических аномалий плода. Данный препарат может вызвать олигоспермию, азооспермию и перманентную потерю фертильности. У некоторых мужчин были сообщения о возвращении количества сперматозоидов к нормальным уровням. Это может произойти в течение нескольких лет после завершения лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Допол не влияет или почти не влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Существуют данные, что применение доксорубицина гидрохлорида нечасто (

Способ применения и дозы

Дополо следует применять только под наблюдением квалифицированного онколога, специализирующегося на применении цитотоксических средств.

Дополо нельзя применять взаимозаменяемо с другими лекарственными средствами гидрохлорида доксорубицина.

Лекарственное средство вводить в виде внутривенной инфузии.

Лекарственное средство нельзя вводить болюсно или в неразбавленном виде. Рекомендуется соединять инфузионную систему для введения Дополо через боковой порт с 5% раствором глюкозы (50 мл/мг) для внутривенных инфузий, чтобы обеспечить дальнейшее разбавление лекарственного средства и свести к минимуму риск тромбоза и экстравазации. Лекарственное средство можно вводить в периферическую вену. Нельзя использовать инфузионные системы со встроенными фильтрами. Лекарственное средство нельзя вводить внутримышечно или подкожно.

Приготовление раствора

Приготовление раствора должно проводиться в асептических условиях и с соблюдением правил работы с цитотоксическими веществами (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Дозы дополо в 250 мл 5% (50 мг/мл) раствора глюкозы для инфузий.

Дозы ≥90 мг: растворять дополо в 500 мл 5% (50 мг/мл) раствора глюкозы для инфузий.

Разведенный раствор доксорубицина гидрохлорида липосомального следует хранить в холодильнике при температуре от 2°C до 8°C (36°F – 46°F) и использовать в течение 24 часов. С микробиологической точки зрения, раствор следует использовать сразу.

Перед применением приготовленный раствор следует визуально проверить на наличие посторонних частиц или обесцвечивание. Не использовать лекарственное средство при наличии признаков образования преципитатов или других частиц.

Рак молочной железы/рак яичников/множественная миелома.

Для минимизации риска развития нежелательных реакций от инфузии начальную дозу гидрохлорида липосомального доксорубицина следует вводить со скоростью не более 1 мг/мин. Если нежелательных реакций от инфузии не наблюдается, дальнейшие инфузии можно вводить в течение 60 минут.

Если у пациента возникла Если у пациента возникла нежелательная реакция от инфузии, методику проведения инфузии следует скорректировать следующим образом: 5% общей дозы медленно вводить в течение первых 15 минут. При переносимости без развития реакций можно продолжать введение лекарственного средства еще 15 минут, увеличив скорость инфузии вдвое. Если переносится введение, можно продолжать инфузию в течение еще 1 часа; общее время инфузии при этом составит 90 минут.

Пациенты со СПИД-ассоциированной саркомой Капоши.

Дополо развести в 250 мл 5% (50 мг/мл) раствором глюкозы для инфузий и вводить внутривенно более 30 минут.

Не следует слишком быстро вводить лекарственное средство через инфузионную систему.

Не следует смешивать доксорубицину липосомальный гидрохлорид вместе с другими лекарственными средствами.

Лечение потенциальной экстравазации

Следует прекратить введение лекарственного средства при ощущении жжения, покалывания или других признаков перивенозной инфильтрации или экстравазации. Подтвержденную или потенциальную экстравазацию следует лечить следующим образом:

• Не вынимайте иглу до принятия мер по аспирации внесосудистой жидкости.
• Не промывать инфузионную систему.
• Избегайте применения давления на эту зону.
• На пораженную зону следует прикладывать лед по 15 минут 4 раза в сутки в течение 3 дней.
• Если экстравазация произошла в конечности, следует поднять конечность.

Рак молочной железы/Рак яичников.

Лекарственное средство вводят внутривенно в дозе 50 мг/м.2 1 раз в 4 нед в течение периода, пока не наблюдается прогрессирование болезни и пока пациент переносит лечение.

Множественная миелома

Дополо вводить в дозе 30 мг/м² на 4-й день режима 3-недельного бортезомиба в виде

1-часовой инфузии, вводимой сразу после инфузии бортезомиба. Режим бортезомиба состоит из 1,3 мг/м² в 1, 4, 8 и 11 дни каждые 3 недели. Дозу следует повторять, пока пациенты удовлетворительно реагируют и переносят лечение. В день 4 дозировка обоих лекарственных препаратов может быть отложена до 48 часов при необходимости. Дозы бортезомиба должны быть не менее 72 часов.

СПИД-ассоциированная саркома Капоши

Рекомендуемая доза Дополо составляет 20 мг/м2. Лекарственное средство вводить внутривенно

1 раз в 2-3 недели. Следует избегать введения лекарственного средства с интервалом менее 10 дней, поскольку нельзя исключить накопление лекарственного средства в организме и повышение его токсичности. Для достижения терапевтического ответа рекомендуется использовать лекарственное средство в течение 2-3 месяцев. В дальнейшем лекарственное средство применять по мере необходимости для поддержания терапевтического эффекта.

Все пациенты

Если у пациента возникают ранние симптомы или признаки реакции на инфузию, введение лекарственного средства следует немедленно прекратить, применить соответствующие средства премедикации (антигистаминные лекарственные средства и/или кортикостероиды быстрого действия) и снова начать инфузию с меньшей скоростью.

Рекомендации по модификации доз лекарственного средства при развитии побочных реакций приведены в таблицах ниже.

Ступени токсичности в таблицах указаны по общим критериям токсичности Национального института рака (NCI-CTC).

В таблицах коррекции дозы в случае ДПЭ (таблица 1) и стоматита (таблица 2) приведены схемы модификации режима дозирования, применявшиеся в клинических исследованиях лечения рака яичников (модификации рекомендуемого 4-недельного цикла лечения): если такие токсические реакции возникают у пациентов с СПИДом -ассоциированной саркомой Капоши, рекомендованный 3-недельный цикл лечения можно модифицировать подобным образом.

В таблице коррекции дозы в случае гематологической токсичности (таблица 3) приведена схема, используемая для модификации режима дозирования в клинических исследованиях лечения рака молочной железы и рака яичников.

Рекомендации по модификации дозы

Таблица 1

Ладонно-подошвенная эритродизестезия

Таблица 2

Стоматит

Таблица 3

Гематологическая токсичность (воздействие на АКН (абсолютное количество нейтрофилов) или количество тромбоцитов) – тактика ведения пациентов с раком молочной железы или яичников

Если у пациента с множественной миеломой на фоне применения лекарственного средства в комбинации с бортезомибом возникает ДПЭ или стоматит, дозу лекарственного средства следует откорректировать, как описано в таблицах 1 и 2 выше. В таблице 4 ниже приведена схема, используемая для модификации режима дозирования в клиническом исследовании по применению комбинации доксорубицина гидрохлорида и бортезомиба пациентам с множественной миеломой.

Таблица 4

Коррекция доз комбинации лекарственного средства и бортезомиба для пациентов с множественной миеломой

* более подробная информация о дозировке бортезомиба и коррекции его доз приведена в краткой характеристике лекарственного средства бортезомиб.

Дети.

Опыт применения лекарственного средства детям ограничен. Дополо противопоказан для применения пациентам младше 18 лет.

Передозировка

Симптомы острой передозировки: усиление токсических реакций – воспаление слизистых, лейкопения и тромбоцитопения. Лечение острой передозировки у пациентов с тяжелой миелосупрессией должно происходить в стационаре и предусматривает применение антибиотиков, переливание тромбоцитов и гранулоцитов, а также симптоматическое лечение мукозита.

Побочные реакции

Частота возникновения побочных реакций оценивается следующим образом:

очень часто (≥1/10); часто (≥1/100,

Таблица 5

Побочные реакции, связанные с применением лекарственного средства при лечении рака яичников.

Критерии Совета международных научно-медицинских организаций CIOMS III

* Доллонно-подошвенная эритродизестезия (донно-подошвенный синдром)

Последующие побочные реакции наблюдались в исследованиях пациенток с раком яичников при применении лекарственного средства раз в четыре недели (с частотой от 1 до 10%): ректальное кровотечение, кишечная непроходимость, экхимоз, гипербилирубинемия, гипокалиемия, гиперкалиемия, гипонатриемия, запоминание синусит, носовое кровотечение, изменение цвета кожи, опоясывающий герпес, простой герпес, грибковый дерматит, фурункулез, дисгевзия, сухость глаз, гематурия, вагинальный кандидоз.

Таблица 6

Побочные реакции, связанные с применением лекарственного средства при лечении множественной миеломы.

Критерии Совета международных научно-медицинских организаций CIOMS III

* Доллонно-подошвенная эритродизестезия (донно-подошвенный синдром)

** Данные о побочных реакциях степени 3/4 базируются на данных о побочных реакциях любой тяжести с общей частотой ≥5% (см. побочные реакции, указанные в первой колонке).

Ниже приведены данные о побочных реакциях (частота ≥ 10%), полученные в ходе исследования пациентов с множественной миеломой, получавших лечение доксорубицином липосомальным гидрохлоридом в комбинации с бортезомибом.

Со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения, тромбоцитопения, анемия; общие расстройства и состояния в месте применения: утомляемость, пирексия, астения; со стороны пищеварительного тракта: тошнота, диарея, рвота, запор, мукозит/стоматит, боль в животе; инфекции и инвазии: опоясывающий герпес, простой герпес; со стороны метаболизма и питания: снижение веса тела, анорексия; со стороны нервной системы: периферическая нейропатия (включая периферическую сенсорную нейропатию, периферическую нейропатию, полинейропатию, периферическую моторную нейропатию и неуточненную нейропатию), невралгия, парестезия/дизестезия; со стороны дыхательной системы: кашель; со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь (включая эритематозную сыпь, макулезную сыпь, макулопапулезную сыпь, сыпь со зудом, эксфолиативную сыпь и генерализованную сыпь), ладонно-подошвенный синдром.

Программа исследований по применению лекарственного средства для лечения СПИД-ассоциированной саркомы Капоши

Существуют данные, что у пациентов со СПИД-ассоциированной саркомой Капоши, получавших гидрохлорид доксорубицина в дозе 20 мг/м2, наиболее частой побочной реакцией была миелосупрессия, которая возникала примерно у половины пациентов.

Лейкопения является наиболее частой побочной реакцией, возникающей на фоне применения лекарственного средства в этой популяции; зарегистрированы случаи нейтропении, анемии и тромбоцитопении. Эти реакции могут возникать на ранних этапах лечения. Гематологическая токсичность может потребовать снижения дозы, прерывания или отложения терапии. Необходимо временно приостановить применение лекарственного средства, если абсолютное количество нейтрофилов (АКН) составляет 3 и/или количество тромбоцитов. крови при АКН 3 в последующих циклах Гематологическая токсичность у пациенток с раком яичников менее тяжела, чем у больных со СПИД-ассоциированной саркомой Капоши (см. раздел о больных раком яичников выше).

Побочные реакции со стороны дыхательной системы случались часто и были связаны с оппортунистическими инфекциями в популяции больных СПИДом (таблица 7). Оппортунистические инфекции (ОИ) наблюдаются у пациентов с саркомой Капоши после применения лекарственного средства и часто возникают у пациентов с ВИЧ-обусловленным иммунодефицитом. Чаще зарегистрированными ОИ являются кандидоз, цитомегаловирус, простой герпес, пневмония, вызваннаяПневмоцистис карини, и комплексомМикобактерия авиам.

В исследовании с участием пациентов с информацией о сопутствующем применении других лекарственных средств, 59% получали лечение одним или более антиретровирусным препаратом (зидовудин, диданозин, залцитабин, ставудин); 85% получали профилактическую терапию пневмоцистной пневмонии; 85% получали лечение противогрибковыми лекарственными средствами (флуконазол); 72% получали лечение противовирусными средствами (ацикловир, ганцикловир и фоскарнет) и 48% пациентов получали терапию колониестимулирующими факторами (сарграмостим/филграстим) в течение курсов лечения. Побочные реакции обусловили прекращение лечения у 5% пациентов со СПИД-ассоциированной саркомой Капоши, которые включали миелосупрессию, побочные реакции со стороны сердца, реакции, связанные с инфузией, токсоплазмоз, ДПС, пневмонию, кашель, диспноэ, утомляемость, неврит прогрессирование опухоли – не саркомы Капоши, аллергические реакции на пенициллин и другие неупомянутые причины.

Таблица 7

Побочные реакции наблюдались у пациентов со СПИД-ассоциированной саркомой Капоши.

Другие, более редкие (гиперчувствительности, в том числе анафилактические. После регистрации лекарственного средства иногда поступали сообщения о буллезной сыпи в этой популяции.

Часто (≥5%) наблюдались клинически значимые отклонения от нормы лабораторных показателей, включая повышение уровня щелочной фосфатазы; АСТ и билирубина, считавшиеся связанными с основным заболеванием, а не применением лекарственного средства. Снижение уровня гемоглобина и количества тромбоцитов встречались менее часто (

Все пациенты

У пациентов с солидными опухолями при лечении лекарственным средством возникали инфузионные реакции: аллергическая реакция, анафилактоидная реакция, астма, отек лица, гипотензия, вазодилатация, крапивница, боль в спине, боль в грудной клетке, озноб, лихорадка, гипер диспепсия, тошнота, головокружение, одышка, фарингит, сыпь, зуд, потливость, реакция в месте инъекции, взаимодействие с другим лекарственным средством. У пациентов с множественной миеломой, получавших лекарственное средство в комбинации с бортезомибом, инфузионные реакции регистрировались с частотой 3%. У пациентов со СПИД-ассоциированной саркомой Капоши характерными проявлениями инфузионных реакций были гиперемия, одышка, отек лица, головные боли, озноб, боли в спине, ощущение сжатия в груди и горле и/или гипотензия. Очень редко сообщалось о возникновении судорог в связи с инфузионными реакциями. Во всех случаях реакции возникали преимущественно во время первой инфузии. Временное прекращение инфузии обычно устраняет эти симптомы без дальнейшей терапии. Практически у всех пациентов применение лекарственного средства можно восстановить после исчезновения всех симптомов без их повторного появления. Рецидив инфузионной реакции редко наблюдается после первого цикла применения лекарственного средства.

На фоне применения препарата зарегистрированы случаи миелосупрессии, сопровождавшейся анемией, тромбоцитопенией, лейкопенией и редко – фебрильной нейтропенией.

Случаи стоматита были зарегистрированы у пациентов, получавших длительные инфузии стандартного гидрохлорида доксорубицина, и часто случались у пациентов, которым применяли доксорубицину гидрохлорид липосомальный. Это не мешало завершению терапии и коррекция дозы обычно не требуется, кроме случаев, когда стоматит влияет на способность пациента принимать пищу. В таком случае интервал между дозами лекарственного средства можно удлинить на 1-2 недели или снизить дозу.

Рекомендуемая доза Дополо для пациентов со СПИД-ассоциированной саркомой Капоши составляет 20 мг/м2 1 раз в 2-3 недели. Для достижения кумулятивной дозы, при которой пациентам со СПИД-ассоциированной саркомой Капоши будет возникать угроза кардиотоксичности (>400 мг/м2), необходимо провести более 20 курсов применения дополо в течение 40-60 недель.

Существуют данные, что при базовом исследовании третьей фазы сравнения лекарственного средства с доксорубицином рандомизированные участники отвечали определенным в протоколе критериям кардиотоксичности в период лечения и/или последующего наблюдения. Кардиотоксичностью считалось снижение фракции выброса левого желудочка на 20 или более пунктов по сравнению с начальным уровнем, если фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) в состоянии покоя оставалась в интервале нормы, или снижение на 10 и более пунктов, если ФВЛЖ выходила за пределы нормы. пределы нормы). У пациентов группы доксорубицина липосомального гидрохлорида с кардиотоксичностью по критериям ФВЛЖ не было признаков и симптомов застойной сердечной недостаточности.

У пациентов с солидными опухолями, в том числе в подгруппе лиц с раком молочной железы и раком яичников, которым применяли лекарственное средство в дозе 50 мг/м2/цикл с прижизненными кумулятивными дозами антрациклина до 1532 мг/м2, частота клинически значимого нарушения функции сердца была низкой

При применении других противоопухолевых средств, повреждающих ДНК, у пациентов, получавших комбинированную терапию с доксорубицином, были зарегистрированы случаи вторичной острой миелоидной лейкемии и миелодисплазии. Поэтому всем пациентам, которым применяют доксорубицин, необходим контроль гематологических показателей.

Хотя местный некроз после экстравазации регистрировался очень редко, Дополо считается раздражающим веществом. Результаты исследований на животных показывают, что применение гидрохлорида доксорубицина в липосомальной форме уменьшает вероятность поражений вследствие экстравазации. В случае появления каких-либо признаков или симптомов экстравазации (например, ощущения жгучести, эритемы) следует немедленно прекратить инфузию и восстановить введение лекарственного средства в другую вену. Местную реакцию можно облегчить, если приложить лед на место экстравазации примерно на 30 минут. Лекарственное средство нельзя вводить внутримышечно или подкожно.

Рецидив кожных реакций, вызванных предварительной радиотерапией, редко наблюдался при применении лекарственного средства.

Послерегистрационный опыт применения

Нежелательные реакции на лекарственное средство, обнаруженные в период послерегистрационного применения Дополо, указаны в таблице 9. Частота определена по следующим критериям: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и

Таблица 8

Побочные реакции на лекарственное средство, выявленные в период послерегистрационного применения гидрохлорида доксорубицина

1 Случаи вторичного рака полости рта были зарегистрированы после длительного (более 1 года) применения Дополо или у пациентов, получивших кумулятивную дозу Дополо более 720 мг/м.2.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в холодильнике при температуре от 2°C до 8°C. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 мл (20 мг) или 25 мл (50 мг) концентрата во флаконе. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

НАТКО ФАРМА ЛИМИТЕД.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

Фармацевтическое подразделение, Котур, округ Рангаредди, Телангана 509228, Индия.

Сообщить о побочной реакции или отсутствии эффективности при применении лекарственного средства можно по электронному адресу: DrugSafetyUa@drreddys.com

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины