БИСЕПТОЛ

Состав

Действующие вещества: sulfamethoxazole/trimethoprim;

5 мл суспензии содержат сульфаметоксазол 200 мг, триметоприма 40 мг;

Другие составляющие : полиэтиленгликоль (макрогол) гидроксистеарат, натрия кармелоза, алюминия-магния силикат, кислоты лимонной моногидрат, натрия гидрофосфат додекагидрат, метилпарагидроксибензоат (Е 218), пропилпарагидроксибензоат, Е2 ), пропиленгликоль, вода очищенная.

Лекарственная форма

Суспензия оральна.

Основные физико-химические свойства: суспензия белого или светло-кремового цвета с земляничным запахом.

Фармакотерапевтическая группа

Противомикробные средства для системного применения; комбинация сульфаниламидов и триметоприма и их производных. Код ATX J01E E01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Антибактериальное действие котримоксазола in vitro распространяется как на грамположительные, так и на грамотрицательные возбудители, в том числе на нижеперечисленные микроорганизмы, хотя чувствительность может зависеть от географической зоны.

Обычно чувствительные возбудители (МИК (минимальная ингибирующая концентрация) 90 ≤ 2 мг/л [триметоприм]; ≤ 38 мг/л [сульфаметоксазол])

Коки: Moraxella catarrhalis.

Грамнегативные палочки: Haemophilus parainfluenzae , Citrobacter freundii , другие Citrobacter spp. , Klebsiella oxytoca , другие Klebsiella spp. , Enterobacter cloacae , Enterobacter aerogenes , Hafnia alvei , Serratia marcescens , Serratia liquefaciens , другие Serratia spp. , Yersinia enterocolitica , другие Yersinia spp. , Vibrio cholerae.

Различные грамотрицательные палочки: Edwardsiella tarda, Alcaligenes faecalis, Burkholderia pseudomallei.

На основе клинического опыта такие возбудители также считаются чувствительными: Brucella, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, Pneumocystis jiroveci (P.carinii), Cyclospora cayetanensis.

Частично чувствительные возбудители (МИК 90 = 4 мг/л [триметоприм]; = 76 мг/л [сульфаметоксазол])

Коки: Staphylococcus aureus (метициллинчувствительные и метициллинрезистентные), Staphylococcus spp. (коагулазонегативные), Streptococcus pneumoniae (чувствительный к пенициллину, резистентный к пенициллину).

Грамнегативные палочки: Haemophilus influenzae (β-лактамазопозитивный, β-лактамазо-отрицательный), Haemophilus ducreyi , E. coli , Klebsiella pneumoniae , Morganella morganii , Proteus mirabilis , Proteus vulgar . , Salmonella typhi , Salmonella enteritidis , Stenotrophomonas maltophilia (ранее Xanthomonas maltophilia ).

Различные грамотрицательные палочки: Acinetobacter lwoffi , Acinetobacter anitratus (особенно A. baumanii ), Aeromonas hydrophila .

Резистентные возбудители (МИК 90 ≥ 8 мг/л [триметоприм]; ≥ 152 мг/л [сульфаметоксазол])

Burkholderia (Pseudomonas ) cepacia , Pseudomonas aeruginosa , Mycoplasma spp. , Mycobacterium tuberculosis , Shigella spp. , Treponema pallidum , Neisseria gonorrhoeae , Bacteroides , другие исключительно анаэробные возбудители.

При применении Бисептола на эмпирической основе необходимо учитывать местную распространенность резистентности к котримоксазолу среди бактерий, вызывающих инфекцию, по поводу которой проводится лечение.

При инфекциях, вызванных умеренно чувствительными возбудителями, следует провести тесты на чувствительность для исключения резистентности.

Чувствительность котримоксазола можно определять с помощью стандартных методов, таких как метод дисков или метод разведения, рекомендованных Институтом клинических и лабораторных стандартов (ИКЛС). ИКЛС рекомендует использовать следующие критерии чувствительности:

Диск: 1,25 мкг триметоприма и 23,75 мкг сульфаметоксазола.

** Триметоприм (ТМ) и сульфаметоксазол (СМЖ) в соотношении 1 к 19.

Развитие резистентности, перекрестная резистентность.

Резистентность котримоксазола во время лечения развивается только в редких случаях. Между всеми сульфаниламидами существует перекрестная резистентность; перекрестная резистентность к химически неродственным антибиотикам в результате приобретения резистентности к котримоксазолу не развивается.

Синергизм, антагонизм.

Наблюдается выраженный синергизм между сульфаметоксазолом и триметопримом. Этот синергизм в большинстве случаев проявляется даже при наличии резистентности к одному из двух компонентов препарата.

Фармакокинетика

По клинически значимым фармакокинетическим свойствам триметоприм и сульфаметоксазол в значительной степени сходны.

Всасывание.

После приема внутрь триметоприма и сульфаметоксазола эти препараты быстро и почти полностью всасываются (биодоступность 80-100%) в верхних отделах пищеварительного тракта. После приема дозы 160 мг триметоприма + 800 мг сульфаметоксазола максимальная плазменная концентрация 1,5–3 мг/л для триметоприма и 40–80 мг/л для сульфаметоксазола достигается в течение 1–4 часов. Если прием повторяется каждые 12 ч, равновесная плазменная концентрация сульфаметоксазола и триметоприма в большинстве случаев на 50–100% выше, чем после однократного перорального приема. Уровень в плазме крови пропорционален дозе. Воздействие пищи на кинетику действующих веществ Бисептола не изучалось. Когда суспензию триметоприма принимают после еды, абсорбция меньше, чем при приеме натощак, хотя скорость всасывания под действием обычной пищи не претерпевает изменений.

Деление.

Объем распределения триметоприма и сульфаметоксазола составляет примерно 1,2-1,5 л/кг и 0,15-0,36 л/кг соответственно.

При вышеупомянутых концентрациях 42-46% триметоприма и 66% сульфаметоксазола связываются с белками плазмы крови.

Исследования на животных и с участием людей показали, что котримоксазол хорошо проникает в ткани. Значительное количество триметоприма и незначительное количество сульфаметоксазола переходят из кровообращения в интерстициальную жидкость и другие внесосудистые жидкости организма. Концентрация триметоприма и сульфаметоксазола может быть повышена в воспаленных тканях.

Триметоприм и сульфаметоксазол были обнаружены в плаценте плода, крови пуповины, амниотической жидкости и тканях плода (печени, легких), что подтверждает проникновение этих веществ через плацентарный барьер. Как правило, концентрация триметоприма близка по значению к концентрации в кровообращении матери, тогда как уровень сульфаметоксазола у плода ниже.

Оба вещества проникают в грудное молоко. Концентрация в грудном молоке близка по значению (триметоприм) или ниже (сульфаметоксазол) по сравнению с концентрацией препарата в плазме крови матери.

Метаболизм.

Около 50-70% дозы триметоприма и 10-30% сульфаметоксазола выводится с мочой в неизмененном виде. Основные метаболиты триметоприма – 1- и 3-оксиды и 3'- и 4'-гидроксипроизводные; некоторые из метаболитов являются активными. Сульфаметоксазол метаболизируется в печени преимущественно путем N4-ацетилирования и в меньшей степени путем глюкуронизации; его метаболиты неактивны.

Вывод.

При нормальной функции почек периоды полувыведения обоих компонентов очень близки по значению (в среднем 10 часов для триметоприма и 11 часов для сульфаметоксазола).

Общий уровень клиренса составляет около 100 мл/мин для триметоприма и 20 мл/мин для сульфаметоксазола.

Период полувыведения триметоприма у детей примерно равен половине периода полувыведения у взрослых, тогда как соответствующих существенных отличий в отношении сульфаметоксазола не наблюдается.

Оба вещества и их метаболиты выводятся преимущественно почками путем клубочковой фильтрации, так и за счет канальцевой секреции. Концентрация триметоприма и сульфаметоксазола в моче примерно в 100 и в 5 раз выше, чем соответствующая концентрация в плазме крови.

Уровень почечного клиренса составляет 20–80 мл/мин для триметоприма и 1–5 мл/мин для сульфаметоксазола.

Оба вещества обнаружены в кале в незначительном количестве.

Фармакокинетика в специальных группах пациентов.

У пациентов пожилого возраста, а также у пациентов с нарушением функции почек периоды полувыведения обоих компонентов препарата увеличиваются, что приводит к необходимости соответствующей коррекции дозы.

Несмотря на то, что кинетика, особенно триметоприма, у пациентов с нарушением функции печени не претерпевает существенных изменений, показана осторожность при применении Бисептола в высоких дозах при тяжелом нарушении функции печени. Определение уровня препарата в крови и коррекция дозы необходимы при применении гемодиализа.

Показания

Инфекции, вызванные чувствительными к котримоксазолу микроорганизмами, а именно:

- инфекции верхних и нижних дыхательных путей и инфекции уха: обострение хронического бронхита, бронхоэктазы, пневмония (в том числе пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci ), синусит, средний отит;

- инфекции мочеполовой системы: острый и хронический цистит, пиелонефрит, уретрит, простатит;

- инфекции пищеварительного тракта, включая тифозную и паратифозную лихорадку (в том числе лечение хронических носителей) и холеру (в дополнение к восстановлению жидкости и электролитов);

- другие бактериальные инфекции, вызванные чувствительными микроорганизмами: острый бруцеллез, нокардиоз, актиномицетом (за исключением вызванной настоящими грибками), южноамериканский бластомикоз (Paracoccidioides brasiliensis ).

При остеомиелите – как препарат последней линии (например, если противопоказан ванкомицин), если доказана чувствительность мультирезистентных возбудителей к котримоксазолу.

Следует соблюдать официальные рекомендации по надлежащему применению антибиотиков, особенно рекомендаций по применению с целью предупреждения увеличения резистентности к антибиотикам.

Противопоказания

- Гиперчувствительность к действующим веществам, к сульфонамидам или триметоприму или к любому из вспомогательных веществ.

- выраженное паренхиматозное заболевание печени.

- тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина мл/мин), если нет возможности периодически определять концентрацию триметоприма и сульфаметоксазола в плазме крови.

- мегалобластная анемия, обусловленная дефицитом фолатов.

- Иммунная тромбоцитопения, вызванная применением триметоприма и/или сульфонамидов.

- гематологические нарушения.

- комбинация с дофетилидом.

- дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

- Не следует применять детям до 2 месяцев.

– Порфирия.

- последний триместр беременности и кормления грудью.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Повышение уровня дигоксина в крови может развиваться при одновременном лечении котримоксазолом, особенно у пациентов пожилого возраста.

Котримоксазол может ингибировать печеночный метаболизм фенитоина. После применения котримоксазола в обычных клинических дозах наблюдалось увеличение периода полувыведения фенитоина на 39% и уменьшение скорости метаболического клиренса на 27%. При одновременном приеме обоих препаратов следует учитывать вероятность нежелательного усиления эффекта фенитоина. Необходимо тщательное наблюдение за такими пациентами, следует контролировать уровень фенитоина в плазме крови.

Эффективность трициклических антидепрессантов может снижаться при одновременном применении котримоксазола.

Сульфаниламиды, в том числе сульфаметоксазол, могут вытеснять метотрексат из точек связывания с белками плазмы крови и ухудшать почечный транспорт метотрексата, повышая таким образом концентрацию свободного метотрексата и усиливая его действие.

Котримоксазол может влиять на потребность в пероральных антидиабетических средствах.

Подобно другим антибиотикам Бисептол может снижать эффективность пероральных контрацептивов. Поэтому пациенткам необходимо советовать принимать дополнительные противозачаточные меры при лечении Бисептолом.

При одновременном приеме индометацина и котримоксазола может повышаться уровень сульфаметоксазола в крови.

У пациентов пожилого возраста, одновременно принимавших некоторые диуретики, преимущественно тиазидного ряда, наблюдалась повышенная частота случаев тромбоцитопении с пурпурой.

Сообщалось, что котримоксазол может продлевать протромбиновое время у пациентов, принимающих антикогулянт варфарин (cульфаметоксазол может вытеснять варфарин из соединения плазмы альбумина). Это взаимодействие следует учитывать при применении Бисептола у пациентов, которые уже принимают антикоагулянты. В таких случаях необходимо регулярно проверять протромбиновое время и контролировать время свертывания крови у пациентов.

У пациентов, принимавших котримоксазол и циклоспорин после трансплантации почки, наблюдалось обратимое ухудшение функции почек, определенное повышением уровней сывороточного креатинина. Считается, что это взаимодействие обусловлено триметопримом.

Сообщалось о случаях панцитопении у пациентов, принимавших комбинацию триметоприма и метотрексата (см. раздел «Особенности применения»). Триметоприму свойственна низкая аффинность к человеческой дигидрофолатредуктазе, при этом он способен потенцировать побочное действие метотрексата, что приводит к нежелательному гематологическому взаимодействию с метотрексатом, в частности при наличии других факторов риска, таких как пожилой возраст, снижение функции почек и гипоальбуминемия. Эти нежелательные побочные реакции могут возникать, в частности при применении высоких доз метотрексата.

Таким пациентам необходимо назначать фолиевую кислоту или фолинат кальция, чтобы противодействовать воздействию на гемопоэз (неотложное лечение).

Отдельные сообщения свидетельствуют, что у пациентов, принимающих пириметаминсодержащие препараты с целью профилактики малярии в дозах, превышающих 25 мг пириметамина в неделю, при одновременном приеме котримоксазола может развиваться мегалобластная анемия.

Сообщалось о случаях токсического делирия после одновременного приема Бисептола и амантадина.

Существует подтверждение, что триметоприм может взаимодействовать с дофетилидом за счет торможения почечной транспортной системы. При одновременном приеме триметоприма в дозе 160 мг в комбинации с сульфаметоксазолом в дозе 800 мг 2 раза в сутки и дофетилидом в дозе 500 мкг 2 раза в сутки в течение 4 дней наблюдалось увеличение площади под кривой «концентрация – время» (AUC) дофетида и максимальной плазменной концентрации (Cmax) на 93%. Дофетилид может вызывать серьезные желудочковые аритмии, ассоциированные с удлинением интервала QT, включая двунаправленную желудочковую тахикардию (пируэтного типа), напрямую зависящие от плазменной концентрации дофетилида. Одновременный прием дофетилида и триметоприма противопоказан.

Следует соблюдать осторожность, если пациент принимает другие препараты, которые могут вызвать гиперкалиемию.

Также одновременное применение триметоприма/сульфаметоксазола (котримоксазола) и спиронолактона может привести к клинически значимой гиперкалиемии.

Одновременное применение с котримоксазолом может увеличить системную экспозицию лекарственных средств, метаболизирующихся в основном посредством CYP2C8, в частности паклитаксела, амиодарона, дапсона, репаглинида, розиглитазона и пиоглитазона.

Паклитаксел и амиодарон имеют узкий терапевтический индекс. Если пациент получает паклитаксел или амиодарон, следует рассмотреть вопрос о назначении альтернативного антибиотика.

И дапсон, и котримоксазол могут вызвать метгемоглобинурию. За пациентами, получающими дапсон в комбинации с котримоксазолом, следует наблюдать на предмет метгемоглобинурии. По возможности следует назначить альтернативные методы лечения.

Воздействие на лабораторные показатели.

Бисептол, а именно входящий в его состав триметоприм может повлиять на результаты определения концентрации метотрексата в сыворотке крови, проведенного методом конкурентного связывания с белками с применением бактериальной дигидрофолатредуктазы как лиганда. Однако при определении метотрексата радиоиммунным методом интерференции не возникает.

Бисептол может изменять реакцию определения креатинина с помощью щелочного пикрата по методу Яффе (повышает уровень креатинина примерно на 10%). Функциональные нарушения канальцевой секреции креатинина могут давать ложное понижение уровня клиренса креатинина.

Назначение котримоксазола в дозе 160 мг триметоприма и 800 мг сульфаметоксазола вызывает повышение экспозиции ламивудина на 40% (по поводу триметоприма). Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма и сульфаметоксазола.

Особенности применения

Бисептол следует с осторожностью применять пациентам с аллергией в анамнезе или бронхиальной астмой.

В зависимости от дозы и длительности лечения возможно повышение риска тяжелых побочных реакций у пациентов пожилого возраста, пациентов с осложненными состояниями, такими как нарушение функции печени и/или почек, а также у пациентов, одновременно принимающих другие лекарственные средства. Хотя и изредка, сообщалось о летальных исходах в связи с побочными реакциями, а именно со стойкими патологическими изменениями клеточного состава крови (дискразией), синдромом Стивенса – Джонсона, токсическим эпидермальным некролизом (синдромом Лайелла) и молниеносным некрозом.

После применения сульфаметоксазола наблюдались проявления опасных для жизни реакций (синдрома Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН)). Следует сообщить пациенту о признаках и симптомах поражения кожных покровов и необходимости тщательного наблюдения за данной реакцией. Наибольший риск развития изменений со стороны кожи, связанных с синдромом Стивенса – Джонсона и токсического эпидермального некролиза, проявляется в течение первых недель лечения препаратом.

Если появляются кожные симптомы синдрома Стивенса – Джонсона или токсического эпидермального некролиза (например, кожные пузырчатые высыпания или энантемы), следует прекратить применение сульфаметоксазола.

Наилучшие результаты лечения при появлении синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза достигаются в случае их ранней диагностики и немедленного прекращения приема подозреваемого продукта. Ранняя диагностика связана с лучшим прогнозом.

Если у пациента диагностирован синдром Стивенса – Джонсона или токсического эпидермального некролиза, нельзя повторно принимать сульфаметоксазол.

Описаны редкие случаи опасных для жизни осложнений, связанных с применением сульфаниламидов, в том числе: синдром Стивенса – Джонсона, ТЭН, острый некроз печени, агранулоцитоз, мегалобластная анемия и другие поражения костного мозга, а также повышенная чувствительность со стороны дыхательных путей.

Кроме исключительных случаев Бисептол не следует назначать пациентам с серьезными устойчивыми изменениями клеточного состава крови. Время от времени препарат назначали пациентам, получавшим цитотоксические средства для лечения лейкемии, при этом не наблюдалось никаких побочных эффектов со стороны костного мозга или периферической крови.

Ввиду вероятности гемолиза Бисептол не следует назначать пациентам с некоторыми гемоглобинопатиями (Hb-Цюрих, Hb-Кельн), за исключением случаев крайней необходимости и только в минимальных дозах.

Лечение следует немедленно прекратить при первом появлении кожных сыпей или любых других серьезных побочных реакций.

Чтобы свести к минимуму риск побочных реакций, продолжительность лечения Бисептолом должна быть как можно меньше, в частности у пациентов пожилого возраста. При нарушении функции почек дозировка следует корректировать в соответствии с инструкциями по дозированию, изложенными в разделе «Способ применения и дозы».

У больных СПИДом, получавших котримоксазол для лечения инфекции, вызванной Pneumocystis jiroveci , побочные реакции, такие как сыпь, лихорадка, лейкопения, увеличение уровня сывороточных аминотрансфераз, гипокалиемия и гипонатриемия, встречаются чаще.

Тяжелая стойкая диарея во время или после лечения может указывать на псевдомембранозный колит, требующий неотложного лечения. В таких случаях необходимо прекратить прием Бисептола и приступить к соответствующим диагностическим и лечебным мерам (например, назначить ванкомицин по 250 мг 4 раза в сутки перорально). Антиперистальтические препараты в этих случаях противопоказаны.

Если принимают Бисептол в течение длительного периода времени (дольше 14 дней), необходим регулярный общий анализ крови. Следует рассмотреть назначение фолиевой кислоты в течение лечения, однако следует учесть возможное влияние на антибактериальную эффективность.

В редких случаях, обычно у истощенных больных, при применении сульфаниламидов наблюдались кристаллы в моче.

Во время длительного лечения необходимо проводить мониторинг функции почек и мочевыделительной системы, особенно у пациентов с нарушением функции почек.

Чтобы предотвратить развитие кристаллурии на фоне лечения, необходимо обеспечить достаточное употребление жидкости и диурез.

Наличие кристаллов в свежей моче отмечалось редко, но наблюдалось в охлажденной моче пациентов в период лечения. У пациентов с гипоальбуминурией риск образования кристаллов может повышаться.

Поскольку Бисептол, подобно другим антибиотикам, может уменьшать эффект пероральных контрацептивов, пациенткам необходимо советовать принимать дополнительные противозачаточные меры при лечении Бисептолом.

Длительное лечение Бисептолом может приводить к чрезмерному росту нечувствительных микроорганизмов и грибов. В случае суперинфекции необходимо немедленно приступить к соответствующему лечению.

При лечении пациентов с порфирией или нарушением функции щитовидной железы необходима осторожность.

У пациентов пожилого возраста или у пациентов с нарушением функции почек могут наблюдаться изменения со стороны крови, указывающие на дефицит фолиевой кислоты. Они исчезают после назначения фолиевой кислоты.

Необходима осторожность при лечении пациентов с дополнительными факторами риска развития дефицита фолиевой кислоты, например, лечения фенитоином или другими антагонистами фолиевой кислоты и недостаточного питания.

Сообщалось о случаях панцитопении у пациентов, принимавших комбинацию триметоприма и метотрексата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Установлено, что триметоприму свойственно побочное действие на метаболизм фенилаланина. Однако это не касается пациентов с фенилкетонурией, которые соблюдают соответствующую диету.

У лиц с «медленным ацетилированием» повышен риск реакций идиосинкразии на сульфаниламиды.

У пациентов с риском гиперкалиемии и гипонатриемии оправдан тщательный контроль калия и натрия в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, вызывающих гиперкалиемию, и спиронолактона может привести к тяжелой гиперкалиемии.

Следует избегать применения пациентам с риском или подозрением на развитие порфирии. Применение триметоприма и сульфаметоксазола было связано с обострением порфирии.

Респираторная токсичность

Во время лечения сульфаметоксазолом/триметопримом сообщалось об очень редких тяжелых случаях респираторной токсичности, иногда перерастающей в острый респираторный дистресс-синдром (ГРДС). Легочные проявления, такие как кашель, лихорадка и одышка в сочетании с рентгенологическими признаками легочных инфильтратов и ухудшение легочной функции могут быть предварительными признаками ОРДС. В таких случаях применение сульфаметоксазола/триметоприма следует прекратить и назначить соответствующее лечение.

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ)

Очень редко сообщалось о случаях возникновения гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза у пациентов, получавших сульфаметоксазол/триметоприм. Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ) – это синдром патологической иммунной активации, угрожающий жизни и характеризующийся клиническими признаками и симптомами чрезмерного системного воспаления (например, лихорадка, гепатоспленомегалия, гипертриглицеридемия, гипофибриногенемия, сигцифератия, высокий уровень ферриты). Пациенты, у которых развиваются ранние проявления патологической иммунной активации, следует немедленно обследовать. Если установлен диагноз гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, лечение сульфаметоксазолом/триметопримом следует прекратить.

Поскольку в состав вспомогательных веществ входит мальтит редкий, то пациентам с редкой наследственной непереносимостью фруктозы не следует принимать это лекарственное средство. Мальтит жидкий может оказывать мягкое слабительное действие.

Лекарственное средство содержит метилпарагидроксибензоат и пропилпарагидроксибензоат, поэтому может вызвать аллергические реакции (возможно замедленные).

Лекарственное средство содержит полиэтиленгликоля (макроголу) гидроксистеарат, поэтому может вызвать головную боль, раздражение желудочно-кишечного тракта и диарею.

В 5 мл этого лекарственного средства содержится 38 мг натрия. Следует соблюдать осторожность при применении пациентам, которые соблюдают диету с контролируемым содержанием натрия.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность.

Триметоприм и сульфаметоксазол проникают через плацентарный барьер, их безопасность у беременных не установлена.

Триметоприм является антагонистом фолиевой кислоты, а в ходе исследований на животных высокие дозы котримоксазола вызывали пороки развития. Контрольные клинические исследования выявили возможную связь между применением антагонистов фолиевой кислоты и врожденными пороками развития у человека, поэтому не рекомендуется назначать лекарственное средство в период беременности, особенно в первом триместре, кроме случаев, когда ожидаемая польза для матери преобладает для плода. Если лекарственное средство назначается во время беременности, следует рассмотреть возможность назначения фолиевой кислоты.

Применение в третьем триместре беременности противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Сульфаметоксазол конкурирует с билирубином за связи с альбуминами плазмы крови, в результате чего значительное количество лекарственного средства проникает через плацентарный барьер и сохраняется в крови новорожденного в течение нескольких дней. В результате возможно развитие и обострение гипербилирубинемии и связанной с ней ядерной желтухи, если лекарственное средство применяли матери за несколько дней до родов. Данный теоретический риск имеет особое значение у новорожденных с повышенным риском гипербилирубинемии, то есть у недоношенных детей или детей с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Кормление грудью.

Поскольку триметоприм и сульфаметоксазол проникают в грудное молоко, кормление грудью во время приема Бисептола не рекомендуется. Если необходимо применение лекарственного средства, кормление грудью следует прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Бисептол обычно не оказывает непосредственного влияния на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Однако существует вероятность возникновения нежелательных эффектов со стороны нервной системы и психики, которые могут влиять на эту способность, в некоторых случаях – в значительной степени (см. «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы

Бисептол следует принимать каждые 12 часов. Бисептол лучше всего применять после еды с достаточным количеством жидкости. При острых инфекциях Бисептол следует назначать на срок не менее 5 дней.

Препарат применять перорально.

Перед применением взбалтывать до получения однородной суспензии.

5 мл суспензии содержат 200 мг сульфаметоксазола и 40 мг триметоприма.

К флакону прилагается мерка с делениями.

Дети и подростки

2–5 месяцев – 2,5 мл (утром и вечером) с интервалом 12 часов;

6 месяцев – 5 лет – 5 мл дважды в сутки с интервалом 12 часов;

6–12 лет – 10 мл дважды в сутки с интервалом 12 часов;

Более 12 лет – 20 мл дважды в сутки с интервалом 12 часов.

Режим дозировки примерно соответствует суточной дозе в 6 мг триметоприма и 30 мг сульфаметоксазола на 1 кг массы тела. При тяжелых инфекциях дозы можно увеличить на 50%.

Взрослые

Принимать по 20 мл суспензии каждые 12 часов.

Минимальная доза для взрослых и подростков от 12 лет, а также при длительном лечении (дольше 14 дней) – 10 мл суспензии каждые 12 часов.

В особо сложных случаях инфекции – 30 мл суспензии каждые 12 часов.

Дозировка в особых случаях.

Пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci.

Рекомендуемая доза составляет до 20 мг триметоприма и до 100 мг сульфаметоксазола на 1 кг массы тела в сутки, разделенные на равные дозы для приема каждые 6 часов в течение 14 дней.

Максимальную дозу в зависимости от массы тела больного определяют по таблице:

Для профилактики пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci, следует назначать взрослым 800 мг сульфаметоксазола и 160 мг триметоприма. Детям рекомендуется доза триметоприма 150 мг/м ² /сут и сульфаметоксазола 750 мг/м ² /сут, применяемая за 2 равных приема в течение 3 дней подряд.

Суммарная суточная дозировка не должна превышать 320 мг триметоприма и 1600 мг сульфаметоксазола. При этом можно придерживаться следующих рекомендаций:

Дозировка для больных с нарушением функции почек.

Пациенты, находящиеся на гемодиализе.

Если Бисептол показан пациентам на гемодиализе, его следует принимать в первый раз в стандартной дозе, затем половину или треть стандартной дозы каждые 24–48 часов. Необходимо обеспечить мониторинг концентрации препарата в сыворотке крови и соответствующую коррекцию дозы.

Дети.

Препарат можно использовать детям от 2 месяцев.

Бисептол нельзя назначать недоношенным детям, а также новорожденным в течение первых 2 месяцев жизни, учитывая повышенный риск ядерной желтухи (билирубиновой энцефалопатии).

Передозировка

Симптомы острой передозировки : тошнота, рвота, диарея, колики, головные боли, вертиго, головокружение, сонливость, потеря сознания, спутанность сознания, лихорадка, интеллектуальные и зрительные расстройства, желтуха, изменения состава крови, в тяжелых случаях – кристаллурия, геур.

Симптомы хронической передозировки : подавление кроветворения (тромбоцитопения, лейкопения, мегалобластная анемия), а также другие патологические изменения картины крови вследствие недостаточности фолиевой кислоты.

Лечение (в зависимости от симптоматики): промывание желудка, применение лекарственных средств, вызывающих рвоту, усиление почечной экскреции путем форсированного диуреза (подщелачивание мочи способствует выведению сульфаметоксазола), гемодиализ (перитонеальный диализ неэффективен). Необходимо контролировать картину крови и уровень электролитов. При выраженных патологических изменениях картины крови или желтухи назначают специфическое лечение. Для устранения влияния триметоприма на кроветворение можно назначить фолинат кальция в дозе 3–6 мг внутримышечно в течение 5–7 дней.

Побочные реакции

Основными побочными реакциями являются кожные реакции и легкие желудочно-кишечные нарушения, которые наблюдаются на фоне лечения приблизительно в 5% случаев.

Инфекции и паразитарные заболевания грибковые инфекции, а именно кандидоз.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: лейкопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, эозинофилия, агранулоцитоз, анемия (мегалобластная, иммуногемолитическая, апластическая), метгемоглобинемия, панцитопения, нейтропения, гемоцитозико-, децитомиозозио- гемо-, децитомиофозико- гемо-, децитомиофозико- гемо-, децитомиофозико- гемо-, децитомиофозико- гемо-. Чаще обнаруженные изменения со стороны крови были легкими, бессимптомными и обратимыми после прекращения приема препарата.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, а именно лихорадка, медикаментозная лихорадка, ангионевротический отек, крапивница, анафилактоидные реакции и сывороточная болезнь, узелковый периартериит, аллергический васкулит, аллергический миокардит, эксфолиативный гипер.

Нарушение обмена веществ и питания: повышение уровня калия в сыворотке крови – у значительной части пациентов с пневмонией, вызванной Pneumocystis jiroveci , высокие дозы триметоприма обусловливают прогрессирующее, но обратимое повышение концентрации калия в сыворотке крови. У пациентов с нарушением обмена калия или почечной недостаточностью или у принимающих препараты, индуцирующие гиперкалиемию, триметоприм очень часто может вызвать гиперкалиемию (у более 60% пациентов), даже при применении в рекомендованных дозах. У таких пациентов необходимо обеспечить тщательный мониторинг уровня калия.

Гипонатриемия.

Гипогликемия у пациентов, не болеющих сахарным диабетом, обычно развивается в первые несколько дней лечения. Особый риск имеют пациенты с нарушением функции почек, заболеваниями печени или недостаточным питанием, а также принимающие высокие дозы триметоприма-сульфаметоксазола.

Со стороны психики: галлюцинации, депрессия, апатия, бессонница, повышенная утомляемость, нарушение сна. Делирий и психоз, в частности у пациентов пожилого возраста.

Со стороны нервной системы: нейропатия (в том числе периферический неврит и парестезия), увеит. Асептический менингит или менингитоподобные симптомы, атаксия, судороги, вертиго, шум в ушах, головная боль, головокружение.

Со стороны органов дыхания: пневмонит с эозинофильной инфильтрацией, одышка, кашель, поверхностное дыхание, легочные инфильтраты. Кашель, поверхностное дыхание, легочные инфильтраты могут быть ранними показателями дыхательной гиперчувствительности, которые очень редко имели летальное последствие.

Со стороны пищеварительного тракта: тошнота (с рвотой или без), анорексия, стоматит, глоссит, гингивит, диарея, псевдомембранозный энтероколит, острый панкреатит у тяжело больных пациентов, гастрит, абдоминальная боль.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня трансаминаз и билирубина, гепатит, холестаз, желтуха, некроз печени, синдром исчезновения желчных протоков, фульминантный гепатит, воспаление паренхимы печени.

Со стороны кожи: сыпь. Эти побочные эффекты в большинстве случаев легкие и быстро исчезают после отмены препарата.

Как и при приеме других лекарственных средств, содержащих сульфаниламиды, очень редкими побочными реакциями являются мультиформная эритема, синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), пурпура, пурпура Шенляйна – Геноха, фоточувствительность. Неизвестно: Лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS)

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия, рабдомиолиз.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек и недостаточность почек, олигурия, анурия, интерстициальный нефрит, повышенный уровень азота мочевины крови, повышенный уровень креатинина сыворотки крови, кристаллурия. Сульфаниламиды, в том числе Бисептол, могут усугублять диурез, в частности у пациентов с отеками, обусловленными заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

Препарат содержит метилпарагидроксибензоат (Е 218) и пропилпарагидроксибензоат (Е 216), которые могут вызвать аллергические реакции (возможно отсроченные).

Нежелательные эффекты у ВИЧ-инфицированных пациентов:

ВИЧ-инфицированные пациенты с частыми сопутствующими заболеваниями и их лечением обычно получают длительную профилактику или лечение пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci , с применением высоких доз Бисептола. Кроме небольшого количества дополнительных побочных эффектов, профиль побочных эффектов у таких пациентов подобен профилю в популяции пациентов, которые не являются ВИЧ-инфицированными. Однако некоторые побочные эффекты наблюдаются чаще (приблизительно у 65% пациентов) и часто более тяжелыми, что приводит к необходимости прерывания курса лечения Бисептолом у 20–25% пациентов.

В частности, дополнительно или с более высокой частотой наблюдались нижеперечисленные нежелательные реакции:

Со стороны крови и лимфатической системы: преимущественно нейтропения, но также анемия, лейкопения, гранулоцитопения и тромбоцитопения, агранулоцитоз.

Со стороны иммунной системы: лихорадка, обычно в связи с кожной сыпью, аллергические реакции, такие как ангионевротический отек, анафилактоидные реакции и сывороточная болезнь, реакции гиперчувствительности.

Нарушения обмена веществ и питания: гиперкалиемия. У таких пациентов необходимо обеспечить тщательный мониторинг уровня калия в сыворотке крови; гипонатриемия, гипогликемия.

Со стороны психики возбуждения: острый психоз.

Со стороны нервной системы: нейропатия (в том числе периферический неврит и парестезия), галлюцинации, увеит. Асептический менингит или менингитоподобные симптомы, атаксия, судороги, тремор в покое по типу болезни Паркинсона, иногда в сочетании с апатией, судороги стоп и размашистая походка, вертиго, шум в ушах.

Со стороны органов дыхания: пневмонит с эозинофильной инфильтрацией.

Со стороны пищеварительного тракта: анорексия, тошнота с рвотой или без, а также диарея, стоматит, глоссит, панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня печеночных ферментов/трансаминаз, холестатическая желтуха, тяжелый гепатит.

Со стороны кожи: макуло-папулезная сыпь, которая быстро проходит после отмены препарата, обычно с зудом, фоточувствительность, мультиформная эритема, синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), пурпура Шенляйна – Геноха. Острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Мира).

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия, рабдомиолиз.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек, азотемия, повышение уровня креатинина в сыворотке крови, кристаллурия, сульфаниламиды, включая Бисептол, могут усиливать диурез, в частности у пациентов с отеками, обусловленными заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

Побочные реакции, связанные с инфекцией Pneumocystis jiroverci (P.cairnii), что приводит к пневмоцистной пневмонии (ПЦП): тяжелые реакции повышенной чувствительности, кожная сыпь, лихорадка, нейтропения, тромбоцитопения, гипернадиемия, повышение уровня печеночной

При применении высоких доз в терапии ПЦП отмечали тяжелые реакции повышенной чувствительности, что требовало прекращения приема препарата. При проявлении признаков угнетения функции костного мозга пациенту следует назначить корректировку недостатка фолата кальция (5–10 мг/день).

Тяжелые реакции повышенной чувствительности наблюдались у пациентов с ПЦП, которым повторно назначалось лечение триметопримом и сульфаметоксазолом после перерыва в несколько дней.

Рабдомиолиз наблюдали у ВИЧ-положительных пациентов, принимающих котримоксазол с профилактической целью или для лечения ПЦБ.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

После вскрытия флакон хранить с плотно закрытой крышкой в течение 8 месяцев.

Не применять по истечении срока годности.

Упаковка

Флаконы из темного стекла по 80 мл с закручивающейся полиэтиленовой крышкой.

По 1 флакону с дозатором (мерка с делениями) в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Медана Фарма Акционерное Общество /

Medana Pharma Группа Akcyjna.

Адрес

Ул. Польской Военной организации 57, 98-200 Серадз, Польша /

57, Polskiej Organizacji Wojskowej Str., 98-200 Sieradz, Польша.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины