КАКСИТА

Состав

Действующее вещество : капецитабин;

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит капецитабина 500 мг;

Другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармелоза, гипромелоза 2910, лактоза безводная, тальк, магния стеарат, опадрай II оранжевый 30F530001 [гипромелоза; лактоза, моногидрат; титана диоксид (Е 171); макрогол ПЭГ 4000; железа оксид желтый (Е 172); железа оксид красный (Е 172)].

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: двояковыпуклые таблетки, овальной формы, покрытые пленочной оболочкой, персикового цвета, с тиснением «500» с одной стороны и гладкие с другой.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пиримидина. Код ATX L01B С06.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Капецитабин – нецитотоксическая производная фторпиримидина карбамата, пероральный предшественник цитотоксического соединения 5-фторурацила (5-ФУ). Капецитабин активируется на несколько ферментных этапов. Финальное превращение в 5-ФУ происходит под действием тимидинфосфорилазы в ткани опухоли, а также в здоровых тканях организма, однако, как правило, на низком уровне. На моделях раковых ксенотрансплантатов человека капецитабин продемонстрировал синергический эффект в комбинации с доцетакселом, что может быть связано с повышением активности тимидинфосфорилазы доцетакселом.

Доказательства свидетельствуют, что метаболизм 5-ФУ анаболическим путем блокирует реакцию метилирования дезоксиуридиловой кислоты к тимидиловой кислоте, таким образом препятствуя синтезу дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Встраивание 5-ФУ также ингибирует синтез РНК и протеинов. Поскольку ДНК и РНК необходимы для деления и роста клеток, 5-ФУ может вызвать дефицит тимидина, что способствует несбалансированному росту и гибели клеток. Влияние на ДНК и РНК более выражено в клетках с более интенсивной пролиферацией и с более высоким уровнем метаболизма 5-ФУ.

Фармакокинетика

Фармакокинетика капецитабина была определена в диапазоне доз 502-3514 мг/м ² /сут. Параметры капецитабина, 5'-дезокси-5-фторцитидина (5'-ДФЦТ) и 5'-дезокси-5-фторуридина (5'-ДФУР) в день 1 и 14 были сходными. В день 14 показатель AUC 5-ФУ был на 30 – 35% выше. Снижение дозы капецитабина приводило к снижению экспозиции 5-ФУ более чем пропорционально дозе вследствие нелинейной фармакокинетики активного метаболита.

Всасывание

После перорального приема капецитабин быстро и полностью всасывается, после чего биотрансформация проходит в метаболиты 5'-дезокси-5-фторцитидин (5'-ДФЦТ) и 5'-ДФУР. Прием пищи уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако не оказывает значительного влияния на величину площади под кривой «концентрация – время» (AUC) 5'-ДФУР и последующего метаболита 5-ФУ. В случае применения препарата в дозе 1250 мг/м ² после приема пищи на 14-й день максимальные концентрации Смах капецитабина, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляли соответственно 4,67, 3,05, 12 ,1, 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации Тmах равно 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 и 3,34 ч, а AUC - 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 и 36,3 мкг × час/мл соответственно.

Распределение

Исследования плазмы человека in vitro продемонстрировали, что связывание с белками (главным образом с альбумином) для капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ составляет соответственно 54%, 10%, 62% и 10%.

Метаболизм

Метаболизируется в печени под действием карбоксилестеразы к метаболиту 5'-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5'-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся, в основном, в печени и опухолевых тканях. Последующая каталитическая активация 5'-ДФУР происходит за счет тимидинфосфорилазы. Ферменты, вовлеченные в каталитическую активацию, находятся как в опухолевых тканях, так и в нормальных тканях, но обычно на более низком уровне. Последующая ферментная биотрансформация капецитабина к 5-ФУ приводит к более высоким концентрациям в опухолевых тканях. В случае колоректальных опухолей значительная часть 5-ФУ локализуется в стромальных клетках опухоли. После перорального применения капецитабина пациентами с колоректальным раком отношение концентрации 5-ФУ в колоректальных опухолях к концентрации в близлежащих тканях составляло 3,2 (диапазон от 0,9 до 8,0). Отношение концентрации 5-ФУ в опухоли к концентрации в плазме крови составило 21,4 (диапазон от 3,9 до 59,9, N = 8), в то время как отношение концентрации в здоровых тканях к концентрации в плазме крови составило 8,9 (диапазон от 3,0 до 25,8, N=8). Активность тимидинфосфорилазы была в 4 раза выше в первичной колоректальной опухоли по сравнению с прилегающими нормальными тканями. По данным иммуногистохимических исследований, большая часть тимидинфосфорилазы локализуется в стромальных клетках опухоли.

Затем 5-ФУ катаболизируется дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) с образованием менее токсичного дигидро-5-фторурацила (ФУН2). Дигидропиримидиназа расщепляет пиримидиновое кольцо с образованием 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК). Конечной реакцией является расщепление β-уреидопропионазой ФУПК до α-фтор-β-аланина (ФБАЛ), проявляющейся в моче. Активность дигидропиримидиндегидрогеназы ограничивает скорость реакции. Дефицит ДПД может привести к росту токсичности капецитабина.

Вывод

Период полувыведения (Т1/2) капецитабина, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет соответственно 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 и 3,23 часа. Капецитабин и метаболиты капецитабина в основном выводятся с мочой. Экскреция с мочой – 95,5%, с калом – 2,6%. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, который составляет 57% принятой дозы. Приблизительно 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном состоянии.

Комбинированная терапия

В исследованиях фазы I не выявлено влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела и паклитаксела (Cmax и AUC) и влияния доцетаксела и паклитаксела на фармакокинетику капецитабина и 5'-ДФУР.

Фармакокинетика в особых клинических группах

Популяционный фармакокинетический анализ был выполнен после лечения капецитабином в дозе 1250 мг/м ² дважды в сутки 505 пациентов с колоректальным раком. Пол, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс общего состояния пациента по Карновски, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT) не оказывали достоверного влияния на фармакокинетику 5 и ФБАЛ.

Больные с метастатическим поражением печени. Согласно данным фармакокинетических исследований, у больных с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени, обусловленной метастазами, биодоступность капецитабина и экспозиция 5-ФУ могут повышаться по сравнению с пациентами без нарушений функции печени. Данные по фармакокинетике относительно больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

Больные с нарушением функции почек . При разной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности у онкобольных фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от клиренса креатинина (КК). КК влияет на величину AUC 5'-ДФУР (увеличение AUC на 35% – при снижении КК на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114% при снижении КК на 50%). ФБАЛ – метаболит, не имеющий антипролиферативной активности.

Пожилой возраст. По данным популяционного фармакокинетического анализа, включавшего пациентов широкого возрастного диапазона (27-86 лет), из которых 234 пациента (46%) были в возрасте 65 лет и старше, возраст не влияет на фармакокинетик в 5'-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивается с возрастом (увеличение возраста на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.

Этнические факторы. После перорального применения 825 мг/м ² капецитабина дважды в сутки в течение 14 дней у пациентов японской национальности (N = 18) Cmax капецитабина была ниже на 36%, а AUC - на 24% по сравнению с таковой у пациентов европеоидной расы (N = 22) . А также пациенты японской национальности имели Cmax ФБАЛ ниже на 25%, а AUC – на 34% по сравнению с пациентами европеоидной расы. Клиническая значимость этой разницы неизвестна. Не наблюдается существенной разницы в экспозиции других метаболитов (5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ).

Показания

Рак молочной железы:

- местный распространённый или метастатический рак молочной железы – препарат применяют в сочетании с доцетакселом после неэффективной химиотерапии, включающей препараты антрациклинового ряда;

- местный распространенный или метастатический рак молочной железы – препарат применяют в качестве монотерапии после неэффективной химиотерапии, включавшей таксаны и препараты антрациклинового ряда, или при наличии противопоказания к терапии антрациклинами.

Рак ободочной кишки, колоректальный рак:

- рак ободочной кишки – препарат применяют в адъювантной терапии после хирургического лечения рака III стадии (стадия С за Дьюком);

– метастатический колоректальный рак.

Рак желудка:

- применяют в качестве препарата первой линии для лечения распространенного рака желудка, в комбинации с препаратами на основе платины.

Противопоказания

Тяжелые, в том числе неожиданные, реакции на лечение фторпиримидином в анамнезе. Гиперчувствительность к капецитабину или к любому компоненту препарата или фторурацилу. Полное отсутствие активности дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) (см. раздел «Особенности применения»).

Беременность и кормление грудью.

Тяжелая лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Тяжелые нарушения функции печени.

Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина

Одновременный прием соривудина или его структурных аналогов типа бривудина.

Противопоказания к применению любого лекарственного средства, применяемого в комбинации.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Исследования взаимодействия были проведены только у взрослых пациентов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Антикоагулянты кумаринового ряда . Капецитабин усиливает эффекты непрямых антикоагулянтов (варфарин и фенпрокумон), что может привести к нарушению свертывания крови и возникновению кровотечений через несколько дней или месяцев после начала терапии капецитабином, а в отдельных случаях – в течение одного месяца после окончания лечения капецитабином. В клиническом фармакокинетическом исследовании взаимодействия после однократного введения S-варфарина в дозе 20 мг лечение капецитабином приводило к увеличению AUC варфарина на 57% и международному нормализованному соотношению на 91%. Поскольку метаболизм R-варфарина не нарушался, указанное свидетельствует, что капецитабин ингибирует изофермент 2С9 и не влияет на изоферменты 1А2 и 3А4. У больных, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты – производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертывания крови (международный коэффициент нормализации или протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта.

Субстраты цитохрома Р450 2С9 . Исследования по взаимодействию капецитабина и других препаратов, метаболизирующихся изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450, за исключением варфарина, не проводились. Необходимо с осторожностью назначать капецитабин с этими препаратами (например, фенитоином).

Фенитоин . При одновременном применении капецитабина и фенитоина сообщалось об отдельных случаях повышения концентрации фенитоина в плазме крови, сопровождавшихся возникновением симптомов интоксикации фенитоином. У больных, принимающих капецитабин одновременно с фенитоином, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови.

Фолиновая/фолиевая кислота. Фолиновая кислота существенно не влияет на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов. Однако фолиновая кислота влияет на фармакодинамику капецитабина, что может привести к увеличению токсичности капецитабина: максимальная переносимая доза капецитабина в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозировки составляет 3000 мг/м ² в сутки, а при комбинированном применении с фолиновой кислотой. ) – всего 2000 мг/м ² в сутки. Повышенная токсичность возможна при переходе с 5-ФУ/лейковорин на схему лечения капецитабином. Это также может наблюдаться при применении фолиевой кислоты для устранения дефицита фолиевой кислоты из-за сходства между фолиновой и фолиевой кислотами.

Соривудин и его аналоги . В научной литературе описано клинически значимое взаимодействие между соривудином и 5-ФУ в результате угнетения дигидропиримидиндегидрогеназы соривудином. Такое взаимодействие потенциально может привести к летальному усилению токсичности фторпиримидинов. Поэтому препарат Коксита нельзя одновременно применять со соривудином или его структурными аналогами вроде бривудина (см. раздел «Противопоказания»). Период между началом лечения Коксита и окончанием лечения соривудином или его структурными аналогами должен составлять не менее 4 недель.

Антациды . Изучалось влияние антацидов, содержащих алюминия и гидроксид магния, на фармакокинетику капецитабина. Антациды, содержащие алюминия и гидроксид магния, незначительно повышают концентрации капецитабина и его метаболита 5'-ДФЦР в плазме; на три основных метаболита (5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБА) капецитабина они не влияют.

Алопуринол . Наблюдалось взаимодействие между аллопуринолом и 5-фторурацилом с возможным снижением эффективности 5-фторурацила. В связи с этим следует избегать одновременного применения Коксита и аллопуринола.

Интерферон альфа. Максимальная переносимая доза капецитабина составляет 2000 мг/м ² в сутки при комбинированном применении с интерфероном альфа-2а (3 млн МЕ/м ² в сутки) по сравнению с 3000 мг/м ² в сутки при применении капецитабина в режиме монотерапии.

Лучевая терапия. Максимальная переносимая доза капецитабина в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозирования составляет 3000 мг/м ² в сутки, при комбинированном применении с лучевой терапией рака прямой кишки – 2000 мг/м ² в сутки при непрерывном курсе лучевой терапии или ежедневной терапии в период с понедельника по пятницу.

Оксалиплатин . При комбинированном применении капецитабина и оксалиплатина, с бевацизумабом или без, не отмечено клинически значимой разницы в экспозиции капецитабина или его метаболитов, свободной платины и суммарной платины.

Бевацизумаб . Не отмечено клинически значимого действия бевацизумаба на фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов при оксалиплатине.

Взаимодействие лекарственного средства с едой

Во всех клинических исследованиях пациенты были проинструктированы о приеме капецитабина в течение 30 мин после еды. Поскольку данные по безопасности и эффективности базируются на применении капецитабина с пищей, рекомендуется принимать препарат Коксита с пищей. Прием препарата Коксита с пищей приводит к замедлению скорости всасывания капецитабина.

Особенности применения

Токсическое действие, зависящее от дозы, выражается в диарее, боли в животе, тошноте, стоматите, ладонно-подошвном синдроме (ладонно-подошвенные кожные реакции, ладонно-подошвенная эритродизестезия). Большинство побочных реакций обратимы и не нуждаются в полной отмене препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.

Диарея . За больными с тяжелой диареей следует внимательно наблюдать, проводя им регидратацию и восстановление потери электролитов при дегидратации. Можно назначить стандартные противодиарейные препараты (например лоперамид). Диарея II степени по критериям Национального онкологического института Канады (NCIC СТС, версия 2) определяется как увеличение количества дефекаций до 4-6 раз в сутки или дефекации ночью; диарея ІІІ степени – как увеличение количества дефекаций до 7 – 9 раз в сутки или недержание кала и мальабсорбция. Диарея IV степени определяется как увеличение количества дефекаций ≥ 10/сут или массивная диарея с примесями крови, или необходимость назначения парентеральных вливаний. При необходимости дозу следует уменьшить (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дегидратация. Необходимо предупреждать развитие дегидратации и коррекцию дегидратации в случае ее возникновения. Дегидратация может быстро развиться у больных с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей. Дегидратация может вызвать острую почечную недостаточность, особенно у пациентов с уже имеющимися нарушениями функции почек или когда капецитабин применяется одновременно с лекарственными средствами с нефротоксическим действием. Острая почечная недостаточность в результате дегидратации может быть потенциально летальной. При появлении дегидратации ІІ степени (или выше) лечения препаратом Коксита необходимо немедленно прекратить и провести коррекцию дегидратации. Возобновление лечения возможно при адекватной коррекции дегидратации и коррекции/контроле причин преципитации (см. «Способ применения и дозы»). Коррекцию дозы при возникновении преципитирующих побочных явлений проводят при необходимости.

Ладонно-подошвенный синдром (синонимы: ладонно-подошвенные кожные реакции или ладонно-подошвенная эритродизестезия, или периферическая эритема, вызванная химиотерапией).

Ладонно-подошвенный синдром I степени не нарушает ежедневной активности больного и проявляется онемением, парестезиями, дизестезиями, покалыванием, безболезненным отеком или покраснением ладоней и/или подошв и/или дискомфортом.

Ладонно-подошвенный синдром ІІ степени проявляется болезненным покраснением и отеками кистей рук и/или подошв; вызванный этими проявлениями дискомфорт нарушает ежедневную активность больного.

Ладонно-подошвенный синдром ІІІ степени определяется как влажная десквамация, образование язв, появление волдырей, острая боль ладоней и/или подошв, тяжелый дискомфорт, что не дает возможности пациентам работать или заниматься повседневной деятельностью.

Персистирующий или тяжелый ладонно-подошвенный синдром (степени II или выше) может привести к потере отпечатков пальцев, что может повлиять на идентификацию пациента.

При появлении ладонно-подошвенного синдрома II или III степени прием капецитабина следует прекратить до исчезновения симптомов или их уменьшения до I степени; при последующем появлении синдрома ІІІ степени дозу капецитабина следует уменьшить. Больным, одновременно получающим Коксита и цисплатин, применение витамина B6 (пиридоксин) с целью симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома не рекомендуется, поскольку опубликованные данные свидетельствуют, что это может привести к снижению эффективности цисплатина. Некоторые данные свидетельствуют о том, что декспантенол эффективен для профилактики ладонно-подошвенного синдрома у пациентов, получавших капецитабин.

Кардиотоксичность. Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при применении других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, кардиогенный шок, внезапную смерть, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения ЭКГ (включая очень редкие случаи удлинения). Эти побочные эффекты чаще характерны для пациентов с ишемической болезнью сердца. При применении капецитабина сообщается о случаях сердечных аритмий (включая фибрилляцию желудочков, пируэтную желудочковую тахикардию, брадикардию), стенокардию, инфаркт миокарда, сердечную недостаточность, кардиомиопатию. Назначая препарат Коксита пациентам с клинически значимым заболеванием сердца, аритмиями и стенокардией, необходимо проявлять осторожность.

Гипо- или гиперкальциемия . Во время лечения капецитабином сообщалось о гипо- или гиперкальциемии.

Заболевание центральной или периферической нервной системы . Назначая препарат Коксита пациентам с заболеванием центральной или периферической нервной системы, например метастазами в мозг или невропатией, необходимо проявлять осторожность.

Сахарный диабет или нарушение уровня электролитов . Назначая препарат Коксита пациентам с сахарным диабетом или нарушением уровня электролитов, необходимо проявлять осторожность, поскольку применение капецитабина может приводить к ухудшению их течения.

Антикоагулянты – производные кумарина . В исследовании взаимодействия с однократным применением варфарина наблюдалось существенное увеличение средней величины площади под кривой «концентрация – время» (AUC) S-варфарина (на 57%), что свидетельствует о наличии взаимодействия, вероятно, в результате угнетения капецитабином изофермента 2С9 системы цитохрома Р4. У больных, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты — производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертывания крови (международное нормализованное соотношение или протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта.

Нарушение функции печени. В связи с отсутствием данных по безопасности и эффективности у больных с нарушением функции печени при применении Коксита необходимо проводить тщательный мониторинг состояния пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести, независимо от наличия или отсутствия метастазов в печени. Если в результате лечения капецитабином наблюдается гипербилирубинемия, превышающая верхний предел нормы более чем в 3 раза или повышается активность печеночных аминотрансфераз (АЛТ, ACT) более чем в 2,5 раза по сравнению с верхним пределом нормы, применение капецитабина следует приостановить. Лечение капецитабином как монотерапией можно восстановить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных пределов.

Нарушение функции почек. Частота возникновения побочных реакций III и IV степени у больных с нарушением функции почек умеренной степени тяжести (клиренс креатинина — 30–50 мл/мин) повышена по сравнению с таковой в общей группе пациентов.

Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД). Иногда вследствие дефицита активности ДПД наблюдалась неожиданная тяжелая токсичность (например, стоматит, диарея, воспаление слизистых, нейтропения и нейротоксичность), связанная с 5-фторурацилом (5-ФУ).

У пациентов с низкой активностью ДПД или отсутствием активности ДПД, фермента, участвующего в расщеплении фторурацила, существует повышенный риск возникновения тяжелых, опасных для жизни или летальных побочных реакций, вызванных фторурацилом. Хотя дефицит ДПД невозможно установить точно, известно, что у пациентов с определенными гомозиготными или некоторыми комбинированными гетерозиготными мутациями в генетическом локусе DPYD, которые могут вызвать полное или практически полное отсутствие ферментной активности ДПД (по определению лабораторных анализов), наблюдается наивысший летальной токсичности и таких пациентов не следует лечить препаратом Коксита (см. раздел «Противопоказания»). Для пациентов с отсутствием активности ДПД не определены дозы с доказанной безопасностью.

Пациентов с частичным дефицитом ДПД, в частности с гетерозиготной мутацией гена DPYD, если считают, что польза применения Коксита преобладает риски, учитывая целесообразность назначения альтернативных режимов химиотерапии не на основе фторпиримидина, следует лечить с чрезвычайной осторожностью и проводить тщательное от токсичности. Недостаточно данных, чтобы рекомендовать дозу пациентам с частичной активностью ДПД по результатам проведения специфического теста.

У пациентов с нераспознанным дефицитом ДПД, леченных капецитабином, могут наблюдаться проявления угрожающей жизни токсичности, подобные острой передозировке (см. раздел «Передозировка»). При острой токсичности ІІ – IV степени лечения следует немедленно отменить. Следует рассмотреть вопрос об окончательном отмене лечения, учитывая клиническую оценку возникновения, длительности и тяжести наблюдаемой токсичности.

Офтальмологические осложнения. Состояние пациентов следует тщательно контролировать по поводу офтальмологических осложнений, таких как кератит или нарушения со стороны роговой оболочки, особенно при наличии нарушений со стороны органов зрения в анамнезе. При клинической необходимости следует приступить к лечению нарушений зрения.

Тяжелые кожные реакции. Лечение капецитабином может вызвать тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Следует окончательно прекратить применение Коксита пациентам, у которых развились тяжелые кожные реакции в течение применения препарата.

Поскольку препарат содержит безводную лактозу, как вспомогательное вещество, пациентам с врожденной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа, нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует применять Коксита.

Утилизация неиспользованного и с просроченным сроком годности: поступление лекарственного средства во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Лекарственное средство не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую систему сбора отходов, если таковая существует.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у мужчин и женщин

Женщинам репродуктивного возраста следует посоветовать предотвращать беременность во время лечения капецитабином. При наступлении беременности в течение лечения следует разъяснить пациентке потенциальное негативное влияние на плод. Следует применять эффективные методы контрацепции в течение лечения.

Беременность

Применение препарата Коксита беременным не изучалось, однако можно предположить, что применение Коксита может быть вредным для плода при применении беременным. В исследованиях репродуктивной токсичности у животных капецитабин вызывал эмбриолетальность и тератогенность, которые являются ожидаемыми эффектами производных фторпиримидина. В период беременности не следует применять препарат Коксита.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли препарат Коксита в грудное молоко человека. В грудном молоке лактирующих животных были обнаружены значительные количества капецитабина и его метаболитов. Поэтому при лечении препаратом Коксита не рекомендуется кормить грудных детей.

Фертильность

Отсутствуют данные о влиянии капецитабина на фертильность. В базовые исследования применения капецитабина были включены только женщины репродуктивного возраста и мужчины, которые соглашались применять приемлемые методы контроля рождаемости для предотвращения беременности в течение исследования и соответствующий срок спустя. В исследованиях на животных наблюдалось влияние на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Препарат оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами. Препарат Коксита может вызвать головокружение, слабость и тошноту.

Способ применения и дозы

Препарат Коксита может назначать только квалифицированный врач, имеющий опыт применения антинеопластических лекарственных средств. Для всех пациентов рекомендовано тщательное наблюдение в течение первого цикла лечения.

Лечение следует отменить при прогрессировании заболевания или развитии неприемлемой токсичности.

Препарат принимают перорально, не позднее чем через 30 минут после еды, запивая водой.

Монотерапия

Рак ободочной кишки, колоректальный рак и рак молочной железы. Рекомендуемая начальная суточная доза Коксита, который применяют как адъювантную терапию составляет 2500 мг/м ² поверхности тела и применяется в виде трехнедельных циклов: принимают ежедневно в течение 2 недель, после чего делают недельный перерыв. Суммарную суточную дозу Коксита распределяют на два приема (по 1250 мг/м ² поверхности тела утром и вечером). Рекомендованная общая продолжительность адъювантной терапии для пациентов с раком ободочной кишки III стадии составляет 6 месяцев.

Комбинированная терапия

Рак молочной железы. В случае применения комбинации с доцетакселом рекомендуемая начальная доза для лечения метастатического рака молочной железы составляет по 1250 мг/м ² 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом (в сочетании с доцетакселом 75 мг/м ² 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии). Премедикацию пероральными кортикостероидами, такими как дексаметазон, проводят перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по применению доцетаксела пациентам, получающим комбинацию капецитабин плюс доцетаксел.

Рак ободочной кишки, колоректальный рак, рак желудка. В режиме комбинированного лечения начальную дозу Коксита необходимо уменьшить до 800–1000 мг/м ² 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом или до 625 мг/м ² 2 раза в сутки при непрерывном применении. При комбинации с иринотеканом (200 мг/м ² в день 1) рекомендуемая начальная доза составляет 800 мг/м ² 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом. Включение бевацизумаба в схему комбинированного лечения не влияет на начальную дозу Коксита.

Противо рвотные средства и премедикацию для обеспечения адекватной гидратации назначают пациентам, получающим Коксита в комбинации с цисплатином или оксалиплатином перед введением цисплатина в соответствии с инструкцией по применению цисплатина и оксалиплатина. Общая рекомендованная продолжительность адъювантной терапии для пациентов с раком ободочной кишки III стадии составляет 6 месяцев.

Дозу Коксита рассчитывают в зависимости от площади поверхности тела.

В таблицах 1, 2 приведены расчеты стандартной и пониженной (см. «Коррекция дозы в процессе лечения» ниже) начальной дозы Коксита 1250 мг/м ² или 1000 мг/м ² .

Таблица 1

Расчет стандартной и сниженной начальной дозы Коксита 1250 мг/м ² в зависимости от площади поверхности тела

* Для получения меньшей дозировки (150 мг) следует применять капецитабин в другой лекарственной форме.

Таблица 2

Расчет стандартной и сниженной начальной дозы Коксита 1000 мг/м ² в зависимости от площади поверхности тела

Коррекция дозы в процессе лечения

Общие рекомендации

Явления токсичности при лечении Коксита можно устранить симптоматической терапией и/или изменением дозы Коксита (прервав лечение или уменьшив дозу). Если дозу пришлось снизить, в дальнейшем ее не увеличивают.

При явлениях токсичности, которые, по мнению врача, не могут быть серьезными или угрожать жизни, например алопеция, изменение вкусовых ощущений, изменения ногтей, применение препарата можно продолжать в той же дозе, не прерывая лечения и не уменьшая дозу.

Пациентам, получающим лечение Коксита, необходимо предупредить, что лечение следует прекратить в случае развития умеренных или тяжелых токсических реакций. Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приемов капецитабина, то пропущенные дозы не следует применять дополнительно.

Гематологическая токсичность

Больным с исходным уровнем нейтрофилов 9/л и/или 9/л тромбоцитов нельзя назначать терапию капецитабином. Терапию следует приостановить, если во время лечения во время внеплановых лабораторных исследований выявлено снижение уровня нейтрофилов 9/л или тромбоцитов 9/л.

Ниже приводятся рекомендации по изменению дозы при токсичных явлениях в соответствии с критериями признаков токсичности. Критерии разработаны Национальным онкологическим институтом Канады (NCIC СТС, версия 1).

Таблица 3

Схема снижения дозы Коксита (3-недельный цикл или непрерывное лечение)

* согласно общим критериям токсичности (версия 1) группы специалистов по клиническим исследованиям Национального института рака Канады (NCIC CTG) или общим критериям оценки степени тяжести побочных реакций (CTCAE) программы оценки терапии рака Национального института рака США (версия 4.0). Информацию о ладонно-подошвенном синдроме и гипербилирубинемии см. в разделе «Особенности применения».

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при применении капецитабина в течение 3-недельного цикла в комбинации с другими лекарственными средствами.

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при применении Коксита в течение 3-недельного цикла в комбинации с другими лекарственными средствами необходимо проводить в соответствии с таблицей 3 и инструкциями для медицинского применения других лекарственных средств.

В начале курса лечения при необходимости отсрочки терапии Кокситом или другим лекарственным средством следует отложить также назначение других препаратов до тех пор, когда будет возможно назначить все компоненты схемы.

При возникновении токсических явлений во время лечения, которые, по мнению врача, не связаны с применением капецитабина, терапию Коксита необходимо продолжать и провести коррекцию дозы других лекарственных средств – компонентов схемы в соответствии с инструкциями по медицинскому применению.

В случае необходимости отмены других лекарственных средств – компонентов схемы лечения Коксита можно продолжить при достижении необходимых условий для повторного назначения Коксита.

Эти рекомендации касаются всех показаний для применения и всех групп пациентов.

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при непрерывном режиме применения капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при непрерывном режиме применения капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами необходимо проводить согласно таблице 3 и инструкциям по медицинскому применению других лекарственных средств.

Коррекция дозы в особых случаях

Больные с нарушениями функции печени

Данных по безопасности и эффективности для пациентов с нарушением функции печени недостаточно, чтобы дать рекомендации по коррекции дозы. Нет информации о нарушении функции печени в результате цирроза или гепатита.

Больные с нарушениями функции почек

Капецитабин противопоказан больным с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин по Кокрофту-Голту на начальном уровне). Частота возникновения побочных реакций 3 или 4 степеней у пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина 30-50 мл/мин на начальном уровне) повышается по сравнению с таковой в общей популяции. Для больных с исходной умеренной почечной недостаточностью рекомендуется снизить начальную дозу до 75% от стандартной (1250 мг/м ² ). Для больных с исходной умеренной почечной недостаточностью снижение начальной дозы 1000 мг/ ^м2 не требуется. Пациентам с почечной недостаточностью легкой степени (клиренс креатинина 51-80 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется.

Рекомендуется тщательное наблюдение и немедленное прерывание лечения при возникновении побочных явлений 2, 3 или 4 степеней, а также последующая корректировка дозы в соответствии с таблицей 3. При снижении уровня креатинина до менее 30 мл/мин лечение препаратом Коксита необходимо прекратить. Рекомендации по коррекции дозы при умеренной почечной недостаточности одинаковы как при монотерапии капецитабином, так и при комбинированной терапии.

Больные пожилого возраста

Корректировка начальной дозы при монотерапии капецитабином не требуется. Однако у больных старше 60 лет побочные реакции 3 и 4 степеней, связанные с лечением, развивались чаще, чем у младших пациентов.

При применении капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами у больных пожилого возраста (≥65 лет) отмечалась большая частота побочных реакций 3 и 4 степеней токсичности, которые привели к отмене лечения по сравнению с больными младшего возраста. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния больных ≥ 60 лет.

При лечении капецитабином в комбинации с доцетакселом у больных старше 60 лет отмечалось увеличение частоты побочных реакций 3 и 4 степеней токсичности. Пациентам этой возрастной категории при комбинированном лечении Коксита и доцетакселом рекомендуется уменьшить начальную дозу Коксита до 75% (950 мг/м ² дважды в сутки). При отсутствии явлений токсичности при лечении пациентов в возрасте ≥60 лет пониженной начальной дозой капецитабина в комбинации с доцетакселом, дозу капецитабина можно постепенно увеличить до 1250 мг/м ² дважды в сутки.

Дети.

Безопасность и эффективность препарата Коксита для детей не изучались.

Передозировка

Симптомы острой передозировки: тошнота, рвота, диарея, мукозит, раздражение желудочно-кишечного тракта и кровотечения, а также угнетение костного мозга. Лечение должно включать стандартные терапевтические и поддерживающие меры с целью коррекции клинических проявлений и предотвращения возможных осложнений.

Побочные реакции

Общий профиль безопасности капецетабина основан на данных относительно более 3000 пациентов, получавших лечение капецитабином в режиме монотерапии или в комбинации с разными схемами химиотерапии по разным показаниям для применения. Профиль безопасности монотерапии капецитабином при метастатическом раке молочной железы, метастатическом колоректальном раке и раке ободочной кишки в адъювантной терапии сравним.

Наиболее частыми и/или клинически значимыми побочными реакциями, связанными с лечением, являлись реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота, боль в животе, стоматит), ладонно-подошвенный синдром (донно-подошвенная эритродизестезия), слабость, астения, анорексия, кардиотоксичность, прогрессирование нарушения почечной функции у пациентов с почечной недостаточностью, тромбоз/эмболия

Побочные реакции, которые рассматривались как возможно связанные с применением капецитабина, наблюдались в клинических исследованиях монотерапии капецитабином и в клинических исследованиях применения капецитабина в комбинации с разными схемами химиотерапии по разным показаниям для применения.

Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень частые (≥1/10), частые (от ≥1/100 до

Монотерапия капецитабином

Ниже приведены побочные реакции, связанные с монотерапией капецитабином, на основе объединенного анализа данных безопасности, полученных в ходе трех основных исследований с участием 1900 пациентов (М66001, SO14695 и SO14796). Побочные реакции внесены в соответствующую группу по частоте в соответствии с общей частотой в комбинированном анализе.

Инфекции и инвазии: частые – герпес (вирусная инфекция), назофарингит, инфекции нижних дыхательных путей; нечастые - сепсис, инфекции мочевых путей, целлюлит (воспаление рыхлой клетчатки), тонзиллит, фарингит, кандидоз полости рта, грипп, гастроэнтерит, грибковая инфекция, инфекция, абсцесс зубов.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования : редкие — липома.

Со стороны системы крови и лимфатической системы : частые – анемия, нейтропения; нечасто — фебрильная нейтропения, панцитопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение международного нормализованного соотношения (МНО)/удлинение протромбинового времени.

Со стороны иммунной системы: нечастые реакции повышенной чувствительности.

Со стороны обмена веществ, метаболизма : очень частые – анорексия; частые – дегидратация, уменьшение массы тела; нечастые — сахарный диабет, гипокалиемия, расстройства аппетита, мальнаятриция, гипертриглицеридемия.

Психические расстройства : частые – бессонница, депрессия; нечастые – спутанность сознания, острое тревожное состояние с реакцией паники, депрессивное настроение, снижение либидо.

Со стороны нервной системы : частые головные боли, заторможенность, головокружение, парестезии; нечастые – афазия, нарушение памяти, атаксия, синкопе, расстройства баланса, расстройства чувствительности, периферическая нейропатия; очень редко – токсическая лейкоэнцефалопатия.

Со стороны органов зрения : частые – слезоточивость, конъюнктивит, раздражение органов зрения; нечастые – снижение остроты зрения, диплопия; редко – стеноз слезного протока, расстройства роговицы, кератит, точечный кератит.

Со стороны органов слуха и лабиринта уши : нечастые – головокружение, боль в ушах.

Кардиальные нарушения : нечастые – нестабильная стенокардия, стенокардия, ишемия миокарда, фибрилляция предсердий, аритмия, тахикардия, синусовая тахикардия, сердцебиение; редко - фибрилляция желудочков, удлинение интервала QT, пируэтная желудочковая тахикардия, брадикардия, вазоспазм.

Сосудистые расстройства : частые – тромбофлебит; нечастые – тромбоз глубоких вен, артериальная гипертензия, петехии, артериальная гипотензия, приливы, периферическое ощущение холода.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частые – одышка, носовые кровотечения, кашель, ринорея; нечастые - легочная эмболия, пневмоторакс, кровохарканье, астма, одышка при физической нагрузке.

Со стороны желудочно-кишечного тракта : очень частые диарея, рвота, тошнота, стоматит, боль в животе; частые - желудочно-кишечные кровотечения, запоры, боли в верхних отделах живота, диспепсия, метеоризм, сухость во рту; нечастые – кишечная непроходимость, асцит, энтерит, гастрит, дисфагия, боль в нижних отделах живота, эзофагит, абдоминальный дискомфорт, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит, кровь в фекалиях.

Со стороны гепатобилиарной системы : частые – гипербилирубинемия, отклонение уровня функциональных печеночных тестов; нечастые – желтуха; редко – печеночная недостаточность и холестатический гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень частые — синдром ладонно-подошовной эритродизестении (согласно постмаркетинговому опыту, персистирующий или тяжелый синдром ладонно-подошовной эритродизестении может в конечном счете привести к потере отпечатков пальцев см. раздел «Особенности применения»);

Частые — сыпь, алопеция, эритема, сухость кожи, зуд, гиперпигментация кожи, макулярная сыпь, шелушение кожи, дерматит, нарушение пигментации, нарушение со стороны ногтей; нечастые – образование волдырей и язв на коже, крапивница, реакции фоточувствительности, эритема ладоней, отек лица, пурпура, обратимый лучевой синдром; редко — кожная красная волчанка; очень редко – тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани : частые – боль в конечностях, боль в спине, артралгия; нечастые – отек суставов, боль в костях, боль лица, ригидность опорно-двигательной системы, слабость в мышцах.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: редкие — гидронефроз, недержание мочи, гематурия, никтурия, повышение уровня креатинина крови.

Расстройства репродуктивной системы и молочных желез : редкие — вагинальные кровотечения.

Общие расстройства: очень частые – слабость, астения; частые – гипертермия, периферические отеки, недомогание, боль в грудной клетке; нечастые – отек, лихорадка, гриппоподобные симптомы, озноб, повышение температуры тела.

В подразделе «Монотерапия капецитабином» в категории «частые побочные реакции» указаны тяжелые побочные реакции и/или побочные реакции, угрожающие жизни (3 – 4 степени) или медицински значимые побочные реакции.

Комбинированная терапия

Ниже приведены побочные реакции, зарегистрированные при применении капецитабина в комбинации с разными схемами химиотерапии по разным показаниям к применению на основе данных по безопасности относительно более чем 3000 пациентов, дополнительно к уже зарегистрированным при монотерапии и/или наблюдавшихся с более высокой частотой в любом из основных клинических исследований

Некоторые побочные реакции часто наблюдаются при химиотерапии (например, периферическая чувствительная невропатия при применении доцетаксела или оксалиплатина, реакции повышенной чувствительности при применении бевацизумаба). Однако нельзя исключить усиление указанных побочных реакций при применении капецитабина.

Инфекции и инвазии: частые — опоясывающий лишай, инфекции мочевыводящих путей, кандидоз полости рта, инфекции верхних дыхательных путей, ринит, грипп, инфекции*, герпес полости рта.

Со стороны системы крови и лимфатической системы : очень частые – нейтропения*, лейкопения*, нейтропеническая лихорадка*, тромбоцитопения*, анемия*; частые – угнетение костного мозга, фебрильная нейтропения*.

Со стороны иммунной системы : частые реакции повышенной чувствительности.

Со стороны обмена веществ, метаболизма : очень частые – снижение аппетита; частые – гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипергликемия.

Психические расстройства : частые – расстройства сна, беспокойство.

Со стороны нервной системы : очень частые – парестезии и дизестезии, периферическая нейропатия, периферическая чувствительная нейропатия, искажение вкуса, головная боль; частые – нейротоксичность, тремор, невралгия, реакции повышенной чувствительности, гипестезия.

Со стороны органов зрения : очень частые – слезоточивость; частые – нарушение зрения, сухость глаз, боль в глазах, нарушение зрения, расплывчатость зрения.

Со стороны органов слуха и лабиринта уши : частые – звон в ушах, снижение слуха.

Кардиальные нарушения : частые - фибрилляция предсердий, ишемия/инфаркт миокарда.

Сосудистые расстройства : очень частые – отеки нижних конечностей, артериальная гипертензия, тромбоз/эмболия*; частые – приливы, артериальная гипотензия, гипертензивный криз, гиперемия, флебит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень частые – ангина, дизестезия глотки; частые — икота, фаринголарингеальная боль, дисфония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта : очень частые – запор, диспепсия; частые — кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, язвы слизистой оболочки полости рта, гастрит, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль во рту, дисфагия, ректальное кровотечение, боль в нижних отделах живота, дизесте ротовой полости, дискомфорт в животе.

Со стороны гепатобилиарной системы : частые – отклонение уровня функциональных печеночных тестов.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень частые – алопеция, нарушения со стороны ногтей; частые — гипергидроз, эритематозная сыпь, крапивница, ночная повышенная потливость.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани : очень частые – артралгии, миалгии, боли в конечностях; частые – боль в челюстях, мышечные спазмы, тризм, слабость в мышцах.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: частые – гематурия, протеинурия, снижение клиренса креатинина, дизурия; редко — ОПН вследствие обезвоживания (см. раздел «Особенности применения»).

Общие нарушения : очень частые — повышение температуры тела, слабость, заторможенность*, чувствительность к повышенной температуре, астения; частые — воспаление слизистых, боль в конечностях, болевые ощущения, озноб, боль в грудной клетке, гриппоподобные симптомы, лихорадка*, инфузионные реакции, реакции в месте введения, боль в месте инфузии, боль в месте инъекции.

Повреждения (травмы, раны), отравления : частые – ушибы.

*Частота включает все степени тяжести, за исключением побочных реакций, отмеченных знаком «*», включавших только побочные реакции 3 – 4 степени.

Отдельные побочные реакции

Доллонно-подошвенный синдром

При применении капецитабина в дозе 1250 мг/м ² дважды в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести в исследованиях монотерапии (адъювантной терапии рака ободочной кишки, лечения метастатического колоректального рака). у 53-60% пациентов и у 63% больных с метастатическим раком молочной железы в группе лечения капецитабином/доцетакселом. При применении капецитабина в дозе 1000 мг/м ² дважды в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести наблюдался у 22 – 30% больных, получавших комбинированное лечение с капецитабином.

Диарея

Возникновение диареи при лечении капецитабином наблюдалось у почти 50% больных. По результатам метаанализа данных относительно более 4700 пациентов в ходе 14 клинических исследований, с повышенным риском развития диареи при всех исследованных комбинациях статистически достоверно были связаны следующие коварианты: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), увеличение продолжительности лечения (недели), увеличение возраста пациента (прирост на 10 лет), женский пол. Со снижением риска развития диареи статистически достоверно связаны следующие коварианты: рост кумулятивной дозы капецитабина (0,1*кг) и относительной интенсивности дозы в первые 6 недель лечения.

Кардиотоксичность

Кроме указанных кардиальных побочных реакций, были зарегистрированы нижеследующие побочные реакции с частотой менее 0,1% при монотерапии капецитабином на основе объединенного анализа данных по безопасности относительно 949 пациентов - участников 7 клинических исследований (2 - фазы III и 5 - фазы II при метастатическом колоректальном раке и метастатическом раке молочной железы): кардиомиопатия, сердечная недостаточность, желудочковые экстрасистолы, внезапная смерть.

Энцефалопатия

Кроме указанных побочных реакций, монотерапия капецитабином, согласно объединенному анализу данных по безопасности, полученным в ходе 7 клинических исследований, ассоциировалась с возникновением энцефалопатии с частотой менее 0,1%.

Побочные реакции в особых группах пациентов

Больные пожилого возраста . У пациентов в возрасте ≥60 лет, получавших монотерапию капецитабином и комбинированное лечение капецитабином и доцетакселом, наблюдался повышенный риск частоты возникновения побочных реакций 3 и 4 степени и серьезных побочных реакций, связанных с лечением по сравнению с пациентами

Метаанализ данных относительно более 4700 пациентов — участников 14 клинических исследований продемонстрировал, что в исследованиях всех комбинаций с возрастом (увеличение возраста на 10 лет) наблюдалось статистически достоверное увеличение риска развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, а также снижение риска развития нейтропении.

Пол

Метаанализ данных относительно более чем 4700 пациентов — участников 14 клинических исследований продемонстрировал, что женский пол статистически достоверно связан с повышенным риском развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, а также снижением риска развития нейтропении.

Больные с нарушением функции почек

У больных с нарушением функции почек до начала лечения, получавших монотерапию капецитабином (по поводу колоректального рака), наблюдалось повышение частоты побочных реакций 3 и 4 степени, связанных с лечением по сравнению с больными с нормальной почечной функцией [36 % — у больных без нарушения функции почек (N = 268), 41% - у больных с почечной недостаточностью легкой степени (N = 257) и 54% - у больных с умеренной почечной недостаточностью (N = 59)]. Для больных с умеренной почечной недостаточностью чаще возникала необходимость в снижении дозы (44%) по сравнению с 33% и 32% больных без почечной недостаточности и почечной недостаточностью легкой степени соответственно и в преждевременной отмене лечения (у 21% больных во время первых двух курсов) ), по сравнению с 5% и 8% у больных с отсутствием нарушения функции почек и почечной недостаточностью легкой степени.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C, в недоступном для детей месте.

Упаковка

10 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере, по 12 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Сан Фармасьютикал Индастриз Лтд// Sun Pharmaceutical Industries Ltd.

Адрес

Барода Хайвэй, Халол, Гуджарат, 389350, Индия//

Baroda Highway, Halol, Gujarat, 389350, Индия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины