КАРБАМАЗЕПИН-ФС

Состав

Действующее вещество: карбамазепин;

1 таблетка содержит 200 мг карбамазепина;

Другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, желатин, натрия крахмалгликолят (тип А), кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.

Лекарственная форма

Таблетки.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, белого или почти белого цвета, с риской.

Фармакотерапевтическая группа

Противоэпилептические средства. Производные карбоксамид.

Код ATX N03A F01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Как противосудорожное средство карбамазепин эффективно при парциальных приступах (простых и комплексных) с вторичной генерализацией и без нее; генерализованных тонико-клонических судорожных приступах, а также при комбинации указанных типов приступов.

В клинических исследованиях при применении карбамазепина в качестве монотерапии у пациентов с эпилепсией (особенно у детей и подростков) было отмечено психотропное действие препарата, которое частично проявлялось положительным влиянием на симптомы тревожности и депрессии, а также снижением раздражительности и агрессивности.

Как нейротропное средство карбамазепин эффективно при некоторых неврологических заболеваниях: предотвращает болевые приступы при идиопатической и вторичной невралгии тройничного нерва. Кроме того, карбамазепин применяется для облегчения нейрогенных болей при различных состояниях. При синдроме алкогольной абстиненции карбамазепин повышает порог судорожной готовности (который при этом состоянии снижен) и уменьшает выраженность клинических проявлений синдрома, таких как возбудимость, тремор, нарушение походки.

Подтверждено, что карбамазепин как психотропное средство эффективно при аффективных нарушениях, а именно: для лечения острых маниакальных состояний, для поддерживающего лечения биполярных аффективных (маниакально-депрессивных) расстройств (как монотерапия, так и в комбинации с нейролептическими средствами, антидепрессантами).

Фармакокинетика

Всасывание. После перорального применения карбамазепин всасывается почти полностью, хотя относительно медленно. После однократного приема максимальная концентрация в плазме крови достигается через 12 часов.

БиодоступностьРазличных лекарственных форм карбамазепина для перорального приема, как было показано, лежит в пределах 85–100%.

Употребление пищи существенно не влияет на скорость и степень всасывания карбамазепина.

В дозах до 300 мг карбамазепина примерно 75% от общего количества достигает системного кровотока в течение 6 часов. Соответственно максимальная рекомендованная суточная доза для этой лекарственной формы составляет 250 мг четыре раза в сутки.

Концентрация в плазме крови. Не отмечается клинически значимых различий в степени всасывания активного вещества после применения различных лекарственных форм для приема внутрь. После однократного приема внутри таблетки препарата, содержащего 400 мг карбамазепина, среднее значение Сmax неизмененного активного вещества достигает около 4,5 мкг/мл.

Наблюдаются существенные межиндивидуальные отличия значений равновесных концентраций в терапевтическом диапазоне: у большинства пациентов эти значения колеблются от 4 до 12 мкг/мл (17–50 мкмоль/л). Концентрации карбамазепина-10,11-эпоксида (фармакологически активного метаболита) составляют почти 30% по сравнению с концентрациями карбамазепина.

Равновесная концентрация препарата в плазме крови достигается в течение 1–2 нед, что зависит от индивидуальных особенностей метаболизма (аутоиндукция ферментных систем печени карбамазепином, гетероиндукция другими лекарственными средствами, применяющими одновременно), а также от состояния пациента, дозы препарата и длительности лечения.

Деление. Связывание карбамазепина с белками плазмы крови составляет 70-80%. Концентрация неизмененного карбамазепина в спинномозговой жидкости и слюне пропорциональна частии активного вещества, не связанной с белками крови (20-30%). Концентрация карбамазепина в грудном молоке составляет 25-60% его уровня в плазме крови. Карбамазепин проникает через плацентарный барьер. При полной абсорбции карбамазепина условный объем распределения составляет 0,8-1,9 л/кг.

Метаболизм. Карбамазепин метаболизируется в печени, преимущественно эпоксидным путем, с образованием нескольких метаболитов: 10,11-трансдиоловое производное и его конъюгаты с глюкуроновой кислотой. На первом этапе происходит окисление до карбамазепин-10,11-эпоксида, предпочтительно через изофермент цитохрома P450 3A4. Считается, что человеческая микросомальная эпоксид-гидролаза отвечает за образование фармакологически активного карбамазепина-10,11-эпоксида, который почти полностью трансформируется в производный 10,11-трансдиол и его глюкурониды. В результате этих метаболических реакций образуется также и «малый» метаболит – 9-гидрокси-метил-10-карбамоилакридан. После однократного перорального применения карбамазепина примерно 30% активного вещества определяется в моче в виде конечных продуктов эпоксидного метаболизма. Другие важные пути биотрансформации карбамазепина приводят к образованию различных моногидроксилатных производных, а также N-глюкуронида карбамазепина, образующегося с участием уридилдифосфат-глюкуронозилтрансферазы (UGT2В7).

Карбамазепин индуцирует свой метаболизм.

Вывод. После однократного приема препарата период полувыведения неизмененного карбамазепина (Т1/2) составляет в среднем примерно 36 ч, а после повторного применения препарата – в среднем 16-24 ч (в результате аутоиндукции ферментов метаболизма) в зависимости от продолжительности лечения. У пациентов, одновременно принимающих другие препараты, индуцирующие ту же ферментную систему печени (например, фенитоин, фенобарбитал), Т1/2 карбамазепина составляет в среднем 9-10 часов.

Средний Т1/2 метаболита 10,11-эпоксида из плазмы крови составляет примерно 6 ч после разового перорального приема эпоксида. После однократного приема внутрь 400 мг карбамазепина 72% принятой дозы выводится с мочой и 28% – с калом. Приблизительно 2% принятой дозы выводится с мочой в виде неизмененного карбамазепина, примерно 1% - в виде фармакологически активного 10,11-эпоксидного метаболита, примерно 30% в виде карбамазепин-10,11-трансдиола и других неактивных метаболитов.

Особенности фармакокинетики в отдельных группах пациентов.

Пациенты пожилого возраста. Нет данных, свидетельствующих о том, что фармакокинетика карбамазепина изменяется у пациентов пожилого возраста (по сравнению со взрослыми лицами молодого возраста).

Пациенты с нарушением функции почек или печени. Данных о фармакокинетике карбамазепина у пациентов с нарушениями функции почек или печени до сих пор нет.

Показания

· эпилепсия:

- сложные или простые парциальные судорожные приступы (с потерей или без потери сознания) с вторичной генерализацией или без нее;

- генерализованные тонико-клонические судорожные приступы;

- смешанные формы судорожных приступов.

- лекарственное средство Карбамазепин-ФС можно применять как и в виде монотерапии, так и в составе комбинированной терапии.

- Лекарственное средство Карбамазепин-ФС обычно не эффективно при абсансах (легкая форма эпилептического приступа) и миоклонических приступах (см. «Особенности применения»).

· острые маниакальные состояния; поддерживающая терапия при биполярных аффективных расстройствах для профилактики обострений или для ослабления клинических проявлений обострения.

· синдром алкогольной абстиненции.

· идиопатическая невралгия тройничного нерва и невралгия тройничного нерва при рассеянном склерозе (типичная и атипичная).

· идиопатическая невралгия языкоглоточного нерва.

Противопоказания

· повышенная чувствительность к карбамазепину и окскарбазепину или к подобным в химическом отношении лекарственным средствам (например, трициклическим антидепрессантам) или к любому другому компоненту препарата;

· атриовентрикулярная блокада;

· наличие в анамнезе эпизодов угнетения костного мозга;

· печеночная порфирия (например, острая интермитирующая порфирия, смешанная порфирия, поздняя порфирия кожи) в анамнезе;

· в сочетании с ингибиторами моноаминооксидазы (МАО).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Цитохром Р450 3А4 (CYP3A4) является основным ферментом, обеспечивающим образование активного метаболита карбамазепина-10,11-эпоксида. Одновременное применение с карбамазепином ингибиторов CYP3A4 или ингибиторов эпоксид-гидролазы может привести к повышению концентрации карбамазепина в плазме крови, что, в свою очередь, может привести к побочным реакциям. Соответственно следует скорректировать дозу карбамазепина и обеспечить контроль его уровня в плазме крови.

Совместное применение индукторов CYP3A4 может привести к ускорению метаболизма карбамазепина и, таким образом, к возможному снижению концентрации карбамазепина в плазме крови и уменьшению терапевтического эффекта. Подобным образом, прекращение приема индуктора CYP3A4 может снижать скорость метаболизма карбамазепина, что приводит к повышению уровня карбамазепина в плазме крови. Соответственно, может потребоваться скорректировать дозу карбамазепина.

Карбамазепин является мощным индуктором CYP3A4 и других ферментных систем фазы I и фазы II в печени, поэтому может снижать концентрации других препаратов в плазме крови, которые в основном метаболизируются CYP3A4 путем индукции их метаболизма.

Человеческая микросомальная эпоксидгидролаза представляет собой фермент, ответственный за образование 10,11-трансдиолпроизводных из карбамазепина-10,11-эпоксида. Одновременное применение ингибиторов человеческой микросомальной эпоксидгидролазы (например, вальпроевой кислоты) может привести к повышению концентрации карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови.

Одновременное применение карбамазепина с пероральными антикоагулянтами прямого действия (ривароксабаном, дабигатраном, апиксабаном, эдоксабаном) может привести к снижению концентрации пероральных антикоагулянтов прямого действия в плазме крови и, таким образом, к повышению риска тромбоза. Следовательно, если совместное применение необходимо, пациенты должны находиться под тщательным контролем на предмет появления возможности возникновения признаков и симптомов тромбоза.

Препараты, которые могут повысить уровень карбамазепина в плазме крови.

Поскольку повышение уровня карбамазепина в плазме крови может привести к появлению побочных реакций (например, головокружение, сонливость, атаксия, диплопия), следует корректировать дозу карбамазепина и/или контролировать уровень карбамазепина в плазме крови при одновременном применении его с нижеперечисленными препаратами.

Анальгетики, противовоспалительные препараты: декстропропоксифен, ибупрофен.

Андрогены:Даназол.

Антибиотики:Макролидные антибиотики (например, эритромицин, тролеандомицин, джозамицин, кларитромицин), ципрофлоксацин.

Антидепрессанты:Дезипрамин, флуоксетин, флувоксамин, нефазодон, пароксетин, тразодон, вилоксазин.

Противоэпилептические:Стирипентол, вигабатрин.

Противогрибковые средства: азолы (например, итраконазол, кетоконазол, флуконазол, вориконазол).

Пациентам, получающим лечение вориконазолом или итраконазолом, могут быть рекомендованы альтернативные противоэпилептические средства.

Антигистаминные препараты: лоратадин, терфенадин.

Антипсихотические препараты: оланзапин, локсапин, кветиапин.

Противотуберкулезные препараты: изониазид.

Противовирусные препараты: ингибиторы протеазы для ВИЧ (ритонавир).

Ингибиторы карбоангидразы: ацетазоламид.

Сердечно-сосудистые препараты: дилтиазем, верапамил.

Препараты для лечения заболеваний ЖКТ: циметидин, омепразол.

Миорелаксанты:Оксибутинин, дантролен.

Антиагрегантные препараты: тиклопидин.

Другие вещества: грейпфрутовый сок, никотинамид (у взрослых только в высоких дозах).

Препараты, которые могут повышать уровень активного метаболита карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови.

Поскольку повышенный уровень активного метаболита карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови может вызвать развитие побочных реакций (например, головокружение, сонливость, атаксию, диплопию), дозировку карбамазепина необходимо соответственно корректировать и/или контролировать уровень препарата в плазме крови, если карбамаз одновременно с такими препаратами: локсапин, кветиапин, примидон, прогабид, вальпроевая кислота, валноктамид и вальпромид, бриварацетам.

Препараты, которые могут снизить уровень карбамазепина в плазме крови.

Может быть необходима коррекция дозы карбамазепина при одновременном применении его с нижеперечисленными препаратами.

Противоэпилептические препараты: фелбамат, метсуксимид, окскарбазепин, фенобарбитал, фенсуксимид, фенитоин. его противоречивые).

Противоопухолевые препараты: цисплатин или доксорубицин.

Противотуберкулезные препараты: рифампицин.

Бронходилататоры или противоастматические препараты: теофиллин, аминофиллин.

Дерматологические препараты: изотретиноин.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами: препараты лекарственных трав, содержащие зверобой (Hypericum perforatum ).

Мефлохин может проявлять антагонистические свойства противоэпилептического эффекта карбамазепина. Соответственно дозу карбамазепина необходимо откорректировать.

Изотретиноин изменяет биодоступность и/или клиренс карбамазепина и карбамазепин-10,11-эпоксида; в этом случае необходимо мониторирование концентрации карбамазепина в плазме крови.

Воздействие препарата Карбамазепин-ФС на уровень в плазме крови одновременно назначенных препаратов.

Карбамазепин может снизить концентрацию в плазме крови или снизить и даже полностью нивелировать эффекты некоторых препаратов.

Может быть необходимо коррекция доз нижеследующих препаратов в соответствии с клиническими требованиями.

Анальгетики, противовоспалительные препараты: бупренорфин, метадон, парацетамол (длительное применение карбамазепина с парацетамолом (ацетаминофеном) может быть связано с развитием гепатотоксичности), феназон (антипирин), трамадол.

Антибиотики:Доксициклин, рифабутин.

Антикоагулянты:Пероральные антикоагулянты (например, варфарин, фенпрокумон, дикумарол, аценокумарол, ривароксабан, дабигатран, апиксабан, эдоксабан).

Антидепрессанты:Бупропион (карбамазепин может снижать уровень бупропиона в плазме крови и повышать уровень его метаболита гидроксибупропиона, тем самым уменьшая клиническую эффективность и безопасность бупропиона), циталопрам, миансерин, нефазодон, сертралин, тразодон, трициклические антидепрессанты, кломипромина).

Противопоказано назначение карбамазепина в сочетании с ингибиторами MAO. Применение ингибиторов MAO следует прекратить минимум за 2 недели до введения карбамазепина (а если разрешает клиническая ситуация – даже раньше).

Противополивающие:Апрепитант.

Противоэпилептические препараты: клобазам, клоназепам, этосуксимид, фелбамат, ламотриджин, эликарбазепин, окскарбазепин, примидон, тиагабин, топирамат, вальпроевая кислота; зонисамид.

На фоне применения карбамазепина уровень фенитоина в плазме может как повышаться, так и снижаться, а уровень мефенитоина – повышаться (в отдельных случаях).

Чтобы избежать интоксикации фенитоином и возникновения субтерапевтических концентраций карбамазепина, рекомендуемая плазменная концентрация фенитоина не должна превышать 13 мкг/мл до начала терапии карбамазепином. Есть отдельные сообщения о повышении концентрации мефенитоина в плазме крови на фоне приема карбамазепина, что в редких случаях может обусловливать спутанность сознания и даже запятую.

Противогрибковые препараты: итраконазол, вориконазол, кетоназол. Пациентам, получающим лечение вориконазолом или интраконазолом, могут быть рекомендованы альтернативные противоэпилептические средства.

Антигельминтные препараты: празиквантел, альбендазол.

Противоопухолевые препараты: иматиниб, циклофосфамид, лапатиниб, темсиролимус.

Нейролептические препараты: клозапин, галоперидол, бромперидол, оланзапин, кветиапин, рисперидон, зипразидон, арипипразол, палиперидон.

Противовирусные препараты: ингибиторы протеазы для лечения ВИЧ (индинавир, ритонавир, саквинавир).

Анксиолитики:Алпразол, мидазол.

Бронходилататоры или противоастматические препараты: теофиллин.

Контрацептивные препараты: гормональные контрацептивы (следует рассмотреть возможность применения альтернативных методов контрацепции).

Сердечно-сосудистые препараты: блокаторы кальциевых каналов (группа дигидропиридина – фелодипин, исрадипин, дигоксин, хинидин, пропранолол, симвастатин, аторвастатин, ловастатин, церивастатин, ивабрадин.

Кортикостероиды (например, преднизолон, дексаметазон).

Средства, применяемые для лечения эректильной дисфункции: тадалафил.

Иммунодепрессанты:Циклоспорин, эверолимус; такролимус, сиролимус.

Тиреоидные препараты: левотироксин. Предполагается, что карбамазепин способствует выведению гормонов щитовидной железы и повышению потребности в них у пациентов с гипотиреозом. Поэтому следует проверять функцию щитовидной железы у пациентов, получающих заместительную терапию как в начале, так и в конце лечения карбамазепином.

При необходимости дозу гормонов щитовидной железы следует скорректировать. Функция щитовидной железы может изменяться, в частности, при одновременном применении карбамазепина и других противосудорожных средств (например, фенобарбитала).

Взаимодействие с другими препаратами: препараты, содержащие эстрогены и/или прогестероны (рассмотрим альтернативные методы контрацепции); бупренофин, гестринон, тиболон, торемифен, миансерин, сертралин.

Комбинации препаратов, требующих отдельного разбирательства.

Одновременное применение карбамазепина и леветирацетама может привести к усилению токсичности карбамазепина.

Одновременное применение карбамазепина и изониазида может привести к усилению гепатотоксичности изониазида.

Комбинированное применение карбамазепина и препаратов лития или метоклопрамида, а также карбамазепина и нейролептических средств (галоперидола, тиоридазина) может привести к повышению частоты нежелательных неврологических реакций (при последней комбинации – даже при терапевтических концентрациях активных веществ в плазме крови).

Поэтому нужно внимательно следить за клиническими симптомами. Карбамазепин применять не ранее чем через 8 нед после окончания предварительного лечения нейролептиками. Также следует избегать одновременного лечения. За пациентами следует тщательно наблюдать, поскольку возможно возникновение таких нейротоксических симптомов: неустойчивая походка, атаксия, горизонтальный нистагм, усиленные проприоцептивные мышечные рефлексы, мышечные судороги (фасцикуляции).

Согласно литературным данным, добавление карбамазепина к текущей терапии нейролептическими средствами может увеличивать риск злокачественного нейролептического синдрома или синдрома Стивенса-Джонсона.

Одновременное применение карбамазепина с некоторыми диуретическими средствами (например, гидрохлоротиазидом, фуросемидом) может привести к симптоматической гипонатриемии.

Карбамазепин может противодействовать эффектам недеполяризующих мышечных релаксантов (например, панкуронию). Может возникнуть необходимость повышения доз этих препаратов, а пациенты нуждаются в тщательном мониторинге из-за возможности более быстрого, чем ожидается, завершения нейромышечной блокады. Карбамазепин, как и другие психотропные средства, может понижать переносимость алкоголя. В этой связи пациентам рекомендуется отказаться от употребления алкоголя.

Одновременное применение карбамазепина с пероральными антикоагулянтами прямого действия (ривароксабаном, дабигатраном, апиксабаном, эдоксабаном) может привести к снижению концентрации пероральных антикоагулянтов прямого действия в плазме крови и, таким образом, к повышению риска тромбоза. Следовательно, если совместное применение необходимо, пациенты должны находиться под тщательным контролем по появлению симптомов тромбоза.

Противопоказано взаимодействие.

Поскольку карбамазепин имеет структурное сходство с трициклическими антидепрессантами, его противопоказано применять в сочетании с ингибиторами МАО; перед началом применения карбамазепина ингибиторы МАО нужно отменить как минимум за 2 недели или, если разрешает клиническая ситуация, даже в больший срок.

Воздействие на серологические исследования.

Карбамазепин может дать ложноположительный результат ВЭЖХ-анализа для определения концентрации перфеназина.

Карбамазепин и 10,11-эпоксид могут дать ложноположительный результат иммунологического анализа по методике поляризованной флюоресценции для определения концентрации трициклических антидепрессантов.

Особенности применения

Общие.

Карбамазепин следует применять только при условии обеспечения медицинского надзора и только после тщательного анализа соотношения польза/риск, а также при обеспечении внимательного и регулярного мониторинга пациентов, в анамнезе которых имеются сведения о заболеваниях сердца, печени, почек, нарушениях метаболизма натрия, побочные гематологические реакции на другие лекарственные средства или об отмене лечения, проводившемся ранее карбамазепином.

Рекомендуется проведение общего анализа мочи и определение уровня азота мочевины в крови в начале и с определенной периодичностью во время терапии.

Карбамазепин проявляет легкую антихолинергическую активность, поэтому пациентов с повышенным внутриглазным давлением следует предупредить и проконсультировать о возможных факторах риска.

Следует помнить о возможной активации скрытых психозов, а в отношении пациентов пожилого возраста – о возможной активации спутанности сознания и тревожном возбуждении.

Карбамазепин обычно неэффективен при абсансах (малых эпилептических приступах) и миоклонических приступах. Частные случаи свидетельствуют о том, что усиление приступов возможно у пациентов с атипичными абсансами.

Гематологические эффекты. С применением карбамазепина связывают развитие агранулоцитоза и апластической анемии. Однако в связи с тем, что такие состояния возникают очень редко, сложно оценить значимость риска. Известно, что суммарный риск развития агранулоцитоза в общей популяции, не получавшей лечения карбамазепином, достигал 4,7 случая на 1 млн. населения в год, а апластической анемии – 2 случая на 1 млн. населения в год.

Пациенты должны быть проинформированы о ранних признаках токсичности, свойственных возможным гематологическим нарушениям, а также о симптомах со стороны кожных покровов и печени и предупреждены о необходимости немедленно обратиться к врачу в случае появления таких нежелательных реакций, как лихорадка, боль в горле, паховая инфекция, сыпь, язвы в полости рта, беспричинное возникновение кровоподтеков, геморрагий в виде петехий или пурпуры.

Если количество лейкоцитов или тромбоцитов значительно снижается во время терапии, состояние пациента подлежит тщательному мониторингу, необходимо проводить постоянный анализ крови пациента. Лечение карбамазепином необходимо прекратить, если у пациента развивается лейкопения, серьезная, прогрессирующая или сопровождающаяся клиническими проявлениями, например лихорадкой или болью в горле. Если выявлены признаки значительного подавления костного мозга, карбамазепин следует отменить.

Во время применения карбамазепина с разной частотой отмечается преходящее или стойкое снижение количества тромбоцитов или лейкоцитов. Однако в большинстве случаев эти побочные явления преходящие и обычно не являются предвестниками начала апластической анемии или агранулоцитоза. Однако перед началом лечения, а также периодически в процессе лечения следует проводить клинический анализ крови, включая подсчет количества тромбоцитов и возможно ретикулоцитов, а также определять уровень железа в сыворотке крови.

Серьезные дерматологические реакции.

Серьезные дерматологические реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона (ССД) или синдром Лайелла или токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), при применении карбамазепина возникают очень редко. Пациенты с серьезными дерматологическими реакциями могут нуждаться в госпитализации, поскольку эти состояния могут угрожать жизни и иметь летальное последствие. Большинство случаев развития синдрома Стивенса-Джонсона или синдрома Лайелла отмечаются в течение первых нескольких месяцев лечения карбамазепином. Сообщалось, что по оценкам эти дерматологические реакции возникают у 1-6 из 10000 новых пациентов в странах с населением преимущественно европеоидной расы. Однако в некоторых азиатских странах риск может повышаться примерно в 10 раз. При развитии признаков и симптомов, свидетельствующих о серьезных дерматологических реакциях (например, синдром Стивенса-Джонсона или синдром Лайелла), прием карбамазепина следует немедленно прекратить и назначить альтернативную терапию.

Фармакогеномика.

Появляется все больше свидетельств о влиянии различных аллелей HLA на склонность пациента к побочным реакциям, связанным с иммунной системой.

Связь с (HLA)-B*1502 .

Ретроспективные исследования у пациентов-китайцев этнической группы Хан продемонстрировали выраженную корреляцию между кожными реакциями синдрома Стивенса-Джонсона или синдромом Лайелла, связанными с карбамазепином, и наличием у этих пациентов человеческого лейкоцитарного антигена (HLA)-аллеля (HLA)-аллеля (HLA). Распространенность этого аллеля HLA-B*1502 варьируется от 2 до 12% у пациентов-китайцев этнической группы Хан и составляет примерно 8% в Тайланде. Большая частота сообщений о развитии ССД (скорее редко, чем очень редко) характерна для некоторых стран Азии (например, Тайвань, Малайзия и Филиппины), где среди населения превалирует аллель (HLA)-B*1502.

Число носителей этого аллеля среди населения Азии составляет более 15% на Филиппинах и некоторых популяциях Малайзии. Распространенность до 2 и 6% соответственно была зарегистрирована в Корее и Индии.

Распространение аллеля (HLA)-В*1502 является незначительным среди европейских, африканских народов, среди коренного населения Америки и латиноамериканского населения (

Распространенность аллеля, указанная в настоящем документе, представляет собой процент хромосом в определенных популяциях, имеющих соответствующий аллель. Таким образом, процент пациентов, имеющих копию аллеля, по крайней мере, с одной из двух его хромосом (т. е. «частота носительства»), почти вдвое превышает распространенность аллеля. Поэтому процент пациентов, которые могут подвергаться риску, почти вдвое превышает распространенность аллеля.

У пациентов, генетически относящихся к группе риска, перед началом лечения карбамазепином следует провести тестирование на наличие аллеля (HLA)-B*1502.

Если анализ пациента на наличие аллеля (HLA)-B*1502 дает положительный результат, то лечение карбамазепином не следует начинать, если только преимущества такого лечения не превышают риска. При оценке риска следует помнить, что аллель HLA-B*1502 также является фактором риска других противоэпилептических препаратов.

Пациенты, которые прошли обследование и получили отрицательный результат (HLA)-B*1502, имеют низкий уровень развития синдрома Стивенса-Джонсона, хотя очень редко такие реакции могут еще встречаться.

Установлено, что выявление пациентов с наличием аллеля HLA-B*1502 и отказ от применения карбамазепина у пациентов этнической группы Хан снижает частоту случаев, обусловленных карбамазепином.

В настоящее время из-за отсутствия данных точно неизвестно, имеют ли все лица юго-восточного азиатского происхождения такой риск.

Аллель (HLA)-B*1502 может быть фактором риска развития синдрома Стивенса-Джонсона или синдрома Лайелла у пациентов-китайцев, получающих другие противоэпилептические средства, которые могут быть связаны с возникновением таких синдромов. Таким образом, следует избегать применения других препаратов, которые могут быть связаны с возникновением синдрома Стивенса-Джонсона или синдромом Лайелла, у пациентов с аллелью (HLA)-B*1502, если можно применять другую, альтернативную терапию. Обычно не рекомендуется проводить генетический скрининг пациентов среди национальностей с низким коэффициентом аллеля (HLA)-B*1502, а также у лиц, уже получающих Карбамазепин-ФС, поскольку риск возникновения синдрома Стивенса-Джонсона или синдрома Лайелла значительно ограничен первым несколькими месяцами, независимо от присутствия в генах пациента аллеля (HLA)-B*1502.

Результаты генетического скрининга не должны заменять соответствующее клиническое наблюдение, поскольку у многих носителей (HLA)-B*1502 не возникает ССД/ТЭН, в то время как у других пациентов без генетических факторов риска ССД/ТЭН может развиваться по другим причинам. Ситуация подобна носителям аллеля (HLA)-A*3101, получающим лечение карбамазепином. У этих пациентов не обязательно возникают ССД/ТЭН, DRESS, AGEP или макулопапулезная сыпь. Тем не менее, у пациентов без аллеля HLA-A*3101 серьезные побочные реакции со стороны кожи могут возникать по другим причинам. До настоящего времени не проводились исследования относительно того, насколько другие факторы (такие как дозы, соблюдение режима, сопутствующие препараты и сопутствующие заболевания) способствуют развитию указанных серьезных дерматологических реакций.

У пациентов европеоидной расы связь между аллелем (HLA)-B*1502 и возникновением синдрома Стивенса-Джонсона отсутствует.

Связь с (HLA)-А*3101 .

Лейкоцитарный антиген человека (HLA)-А*3101 может быть фактором риска развития побочных реакций со стороны кожи, таких как синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла, медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), острый генерализованный экзантематоз. Поэтому при обнаружении наличия аллеля (HLA)-А*3101 следует воздержаться от применения препарата.

Известно, что данные ретроспективного анализа у пациентов японской национальности и жителей Северной Европы продемонстрировали связь между тяжелыми поражениями кожи (синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла, медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями, острый генерализованный экзультезозный эпзантематозный). (HLA)-А*3101 гена человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) и применением карбамазепина.

Распространенность этого аллеля может отличаться у разных этнических групп: примерно 2-5% у населения Европы, примерно 10% – у японцев. Распространенность аллеля составляет менее 5% у населения Австралии, Азии, Африки и Северной Америки. Для населения Западной Европы распространенность аллеля (HLA)-A*3101 оценивается примерно в 6,7 % в зависимости от географического региона. Исключения составляют от 5 до 12%. Распространенность более 15 % установлена в некоторых этнических группах Южной Америки (Аргентина и Бразилия), коренных жителей Северной Америки (племена Навахо и Сиокс, в Мексике – Санора Сери), Южной Индии (Тамил Наду).

Распространенность аллеля, указанная в настоящем документе, представляет собой процент хромосом в определенных популяциях, имеющих соответствующий аллель. Таким образом, процент пациентов, имеющих копию аллеля, по крайней мере, с одной из двух его хромосом (т. е. «частота носительства»), почти вдвое превышает распространенность аллеля. Поэтому процент пациентов, которые могут подвергаться риску, почти вдвое превышает распространенность аллеля.

Перед началом лечения карбамазепином у возможных носителей аллеля (HLA)-A*3101 (например, пациентам японской национальности, европеоидам, коренным жителям Америки, латиноамериканцам, народам юга Индии и арабам) рекомендуется проводить скрининг по данному аллелю (см. Способ применения и дозы»). Применять препарат носителям данного аллеля следует только в том случае, если польза от терапии превышает возможный риск. Скрининг по аллелю (HLA)-A*3101 в целом не требуется у пациентов, уже получавших карбамазепин в течение длительного периода, поскольку ССД/ТЭН, AGEP, DRESS и макулопапулезные высыпания обычно наблюдаются только в течение первых нескольких месяцев терапии.

Ограничение генетического скрининга.

Результаты генетического скрининга не должны заменять соответствующее клиническое наблюдение и управление лечением пациентов.

Роль других возможных факторов, таких как дозировка противоэпилептического средства, соблюдение режима терапии, сопутствующая терапия, влияние других заболеваний на возникновение этих тяжелых побочных реакций со стороны кожи и мониторинг кожных нарушений не изучались.

Другие дерматологические реакции. Возможно развитие мимолетных и не угрожающих здоровью легких дерматологических реакций, например изолированная макулярная или макулопапулезная экзантема. Обычно эти реакции проходят в течение нескольких дней или недель даже при продолжении лечения или после снижения дозы препарата. Поскольку ранние признаки более серьезных дерматологических реакций могут быть сложно отличимы от легких преходящих реакций, пациент в это время должен находиться под наблюдением врача, чтобы немедленно прекратить применение препарата, если с его продолжением реакция ухудшится.

Наличие у пациента аллеля (HLA)-А*3101 связано с возникновением менее серьезных нежелательных реакций со стороны кожи на карбамазепин, таких как синдром гиперчувствительности к противосудорожным препаратам или незначительные высыпания (макулопапулезные высыпания). Однако не было установлено, что наличие у пациента аллеля (HLA)-B*1502 может являться фактором риска возникновения у него вышеупомянутых кожных реакций.

Гиперчувствительность . Карбамазепин может спровоцировать развитие реакций гиперчувствительности, включая медикаментозные высыпания с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), множественные реакции гиперчувствительности медленного типа с лихорадкой, сыпью, васкулитом, лимфаденопатией, псевдолимфомой, артралигией, артралигией, артралигией, артралигией желчных протоков (включая разрушение и исчезновение внутрижелчных протоков), которые могут проявляться в разных комбинациях.

Также возможно влияние на другие органы (легкие, почки, поджелудочную железу, миокард, толстую кишку). Наличие у пациента аллеля (HLA)-А*3101 связано с возникновением менее серьезных нежелательных реакций на карбамазепин со стороны кожи, таких как синдром гиперчувствительности к противосудорожным средствам или незначительные высыпания (макулопапулезные высыпания).

Пациентам с реакциями гиперчувствительности на карбамазепин следует проинформировать о том, что примерно 25-30% таких пациентов также могут иметь реакции гиперчувствительности на окскарбазепин.

При применении карбамазепина и ароматических противоэпилептических препаратов (например, фенитоина, примидона и фенобарбитала) возможно развитие перекрестной гиперчувствительности.

При появлении признаков и симптомов, указывающих на гиперчувствительность, применение карбамазепина следует немедленно прекратить.

Приступы. Поскольку карбамазепин может вызывать или усугублять абсансы, карбамазепин следует применять с осторожностью пациентам со смешанными приступами, включающими абсансы (типичные или нетипичные). При таких обстоятельствах препарат может провоцировать приступы. При провоцировании приступов применение карбамазепина следует немедленно прекратить.

Повышение частоты приступов возможно при переходе от пероральных форм препарата к суппозиториям.

Функция печени. Во время терапии препаратом необходимо проводить оценку функции печени на начальном уровне и периодические оценки этой функции в течение терапии, особенно у пациентов с заболеваниями печени в анамнезе и у пациентов пожилого возраста. При обострении нарушений функции печени или проявлениях активной фазы заболевания печени карбамазепин следует немедленно отменить.

Функция почек. Перед началом лечения карбамазепином и периодически в процессе терапии рекомендуется проводить оценку функции почек и уровня азота мочевины крови.

Гипонатриемия. Известны случаи развития гипонатриемии при применении карбамазепина. У пациентов с существующими нарушениями почек или у пациентов с сопутствующим применением лекарственных средств, снижающих уровень натрия (например, диуретики, лекарственные средства, которые ассоциируются с неадекватной секрецией антидиуретического гормона), перед началом лечения следует измерить уровень натрия в крови. Далее следует измерить каждые две недели, затем с интервалом в один месяц в течение первых трех месяцев лечения или в соответствии с клинической необходимостью. Это касается в первую очередь пациентов пожилого возраста. В этом случае следует ограничить количество употребления воды.

Гипотиреоидизм. Карбамазепин может снижать концентрацию гормонов щитовидной железы, поэтому необходимо увеличить дозу заместительной терапии гормонами щитовидной железы пациентам с гипотиреоидизмом. Соответственно рекомендуется проводить мониторинг функции щитовидной железы для определения дозы заместительной гормональной терапии.

Антихолинергические эффекты. Карбамазепин проявляет умеренную антихолинергическую активность. Поэтому пациенты с повышенным внутриглазным давлением и задержкой мочи должны находиться под наблюдением во время терапии.

Психические эффекты. Следует помнить об вероятности активизации латентного психоза, а у пациентов пожилого возраста – спутанности сознания или возбужденности.

Суицидальные мысли и поведение. Было зарегистрировано несколько свидетельств о суицидальных мнениях и поведении у пациентов, получавших противоэпилептические препараты. Метаанализ данных, полученных в ходе плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов, показал небольшое повышение риска появления суицидальных мыслей и поведения. Механизм возникновения такого риска неизвестен, а доступные данные не исключают повышения риска суицидальных мыслей и поведения карбамазепина. Поэтому пациентов необходимо проверить наличие суицидальных мыслей и поведения и, если нужно, назначить соответствующее лечение. Пациентам (и лицам, ухаживающим за пациентами) следует рекомендовать обратиться к врачу в случае появления признаков суицидальных мыслей и поведения.

Женщины репродуктивного возраста

Карбамазепин может причинить вред плоду при применении беременной женщиной. Пренатальное влияние карбамазепина может повысить риск серьезных врожденных пороков развития и других неблагоприятных последствий развития (см. Применение в период беременности или кормления грудью).

Карбамазепин не следует применять женщинам репродуктивного возраста, если после тщательного рассмотрения альтернативных вариантов лечения не будет признано, что польза от его применения превосходит риски.

Женщины репродуктивного возраста должны быть полностью информированы о потенциальном риске для плода, если они принимают карбамазепин во время беременности.

Перед началом лечения карбамазепином женщинам репродуктивного возраста следует рассмотреть возможность проведения теста на беременность.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и две недели после прекращения лечения карбамазепином. Из-за индукции ферментов карбамазепин может привести к нарушению терапевтического эффекта гормональных контрацептивов, поэтому женщинам репродуктивного возраста следует проконсультироваться по использованию других эффективных методов контрацепции (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Применение в период беременности или кормления грудью »).

Женщине репродуктивного возраста следует проконсультироваться с врачом, как только она планирует беременность, чтобы обсудить переход на альтернативное лечение до зачатия и до прекращения контрацепции (см. Применение в период беременности или кормления грудью).

Женщине репродуктивного возраста следует посоветовать немедленно обратиться к врачу, если она забеременела или думает, что может быть беременна и принимает карбамазепин.

Эндокринные эффекты. Из-за индукций ферментов печени карбамазепин может стать причиной снижения терапевтического эффекта препаратов эстрогенов и/или прогестерона. Это может оказать негативное влияние на надежность пероральных контрацептивных препаратов, привести к рецидиву симптомов или прорывным кровотечениям или кровянистым выделениям. Пациентки, принимающие карбамазепин и для которых необходима гормональная контрацепция, должны получать препарат, содержащий не менее 50 мкг эстрогена, или женщинам репродуктивного возраста в период лечения карбамазепином следует применять альтернативные методы предотвращения беременности.

Мониторинг уровня препарата в плазме крови. Несмотря на то, что корреляция между дозировкой и уровнем карбамазепина в плазме крови, а также между уровнем карбамазепина в плазме крови и его клинической эффективностью или переносимостью очень незначительна, регулярное определение уровня карбамазепина может оказаться полезным в таких приступах: при внезапном повышении частоты комплаенса пациента, в период беременности, при лечении детей или подростков, при подозрении на нарушение всасывания препарата, при подозрении на развитие токсических реакций в случае, когда пациент принимает несколько лекарственных средств.

Снижение дозы и синдром отмены препарата. Внезапная отмена препарата может спровоцировать приступы, поэтому карбамазепин следует постепенно отменять в течение 6 месяцев. При необходимости немедленной отмены препарата пациентам с эпилепсией переход на новый противоэпилептический препарат следует осуществлять на фоне терапии соответствующими лекарственными средствами (например, диазепамом внутривенно, ректально или фенитоином внутривенно).

Падения. Лечение карбамазепином связано с развитием атаксии, головокружения, сонливости, артериальной гипотензии, спутанности сознания или дряблости (см. Побочные реакции), что может привести к падению и, соответственно, переломам или другим травмам. Для пациентов с заболеваниями, состояниями или при приеме лекарственных средств, усугубляющих эти состояния, следует регулярно проводить полную оценку рисков развития падений при длительном лечении карбамазепином. Во время лечения карбамазепином пациенты должны защищаться от воздействия сильного солнечного света из-за риска фотосенсибилизации.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Общий риск, связанный с применением противоэпилептических лекарственных средств (ПЛЖ)

Всем женщинам репродуктивного возраста, принимающим противоэпилептическую терапию, и особенно женщинам, планирующим беременность, и беременным женщинам, следует предоставлять медицинские советы относительно потенциального риска для плода, вызванного судорогами, и противоэпилептическим лечением.

Следует избегать внезапного прекращения лечения ПЛЖ, поскольку это может привести к возникновению судорог, которые могут иметь серьезные последствия для женщины и будущего ребенка.

Если это возможно, для лечения эпилепсии во время беременности предпочитается монотерапия, поскольку терапия несколькими ПЛС может быть связана с более высоким риском врожденных пороков развития.

Риски, связанные с карбамазепином

Карбамазепин проникает через плацентарный барьер. Пренатальное влияние карбамазепина может повысить риск врожденных пороков развития и других неблагоприятных последствий развития. Влияние карбамазепина во время беременности связано с частотой серьезных пороков развития, что в 2-3 раза выше, чем в общей популяции, частота которой составляет 2-3%. Сообщалось о таких пороках развития, как дефекты нервной трубки плода, черепно-лицевые дефекты, такие как ущелье губы/небо, сердечно-сосудистые пороки развития, гипоспадия, гипоплазия пальцев и другие аномалии, возникающие в различных системах организма плода, мать которого применяла карбамазе. во время беременности. Рекомендуется специализированное антенатальное наблюдение за этими недостатками развития. Сообщалось о нарушении нервного развития среди детей, рожденных женщинами с эпилепсией, которые во время беременности применяли карбамазепин в отдельности или в комбинации с другими ПЛС. Исследования, связанные с риском развития расстройств нервной системы у детей, в организм которых во время беременности матери попадал карбамазепин, противоречивы и риск нельзя исключить.

Если после тщательного рассмотрения альтернативных вариантов лечения не будет признано, что польза преобладает, карбамазепин не следует применять женщинам во время беременности. Женщина должна быть полностью информирована и понимать риски приема карбамазепина во время беременности.

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что риск пороков развития при применении карбамазепина может зависеть от дозы. Если на основе тщательной оценки альтернативных вариантов лечения и их соотношения польза/риск оказывается, что они не подходят, и лечение карбамазепином продолжается, следует применять монотерапию и низкую эффективную дозу карбамазепина и рекомендуется контролировать его уровни в плазме крови. Концентрацию в плазме можно поддерживать в нижней части терапевтического диапазона от 4 до 12 мкг/мл при поддержке контроля над судорогами.

Если женщина планирует забеременеть, к зачатию и до прекращения контрацепции следует приложить все усилия, чтобы перейти на соответствующее альтернативное лечение. Если женщина забеременела при приеме карбамазепина, ее следует направить к специалисту, чтобы повторно оценить метод лечения и рассмотреть альтернативные варианты.

Надзор и профилактика. Известно, что в период беременности развивается дефицит фолиевой кислоты. Противоэпилептические препараты могут повышать уровень недостаточности фолиевой кислоты, поэтому рекомендуется дополнительное назначение фолиевой кислоты до и во время беременности.

Новорожденные. В целях профилактики нарушений свертывания крови у новорожденных женщинам в последние недели беременности, а также новорожденным рекомендуется назначать витамин К1.

Известны несколько случаев судорог и/или угнетение дыхания у новорожденных, несколько случаев рвоты, диареи и/или плохого аппетита у новорожденных, которые связывают с приемом карбамазепина и других противосудорожных препаратов.

Женщины репродуктивного возраста

Карбамазепин не следует применять женщинам репродуктивного возраста, за исключением случаев, когда потенциально польза/риск от его применения преобладает альтернативные варианты лечения. Женщина должна быть полностью информирована и понимать потенциальный риск для плода при приеме карбамазепина во время беременности, поэтому важно планировать заранее беременность. Перед началом лечения карбамазепином следует рассмотреть возможность проведения теста беременности у женщин репродуктивного возраста.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время и после прекращения лечения в течение двух недель. Из-за индукции ферментов карбамазепин может привести к нарушению терапевтического эффекта гормональных контрацептивов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), поэтому женщинам репродуктивного возраста следует проконсультироваться по применению других эффективных методов контрацепции. По крайней мере, следует использовать один эффективный метод контрацепции (например, внутриматочный) или две дополнительные формы контрацепции, включая барьерный метод. При выборе метода контрацепции следует оценивать индивидуальные обстоятельства, вовлекая пациентку в обсуждение.

Период кормления грудью. В исследованиях на крысах наблюдались побочные эффекты у потомства самок, которым вводили карбамазепин. Карбамазепин проникает в грудное молоко (25-60% концентрации в плазме крови). Поэтому следует сопоставить преимущества и возможные нежелательные последствия грудного вскармливания при терапии карбамазепином. Польза грудного вскармливания обычно преобладает на риск развития побочных эффектов. Кормление грудью следует прекратить, если ребенок плохо набирает вес, слишком сонливый или у него возникают аллергические реакции на коже. У детей, получавших карбамазепин антенатально или грудным молоком, описаны случаи холестатического гепатита, в связи с чем следует проводить наблюдение за такими детьми с целью диагностики побочных эффектов со стороны гепатобилиарной системы. Матери, принимающие карбамазепин, могут кормить детей грудью, но при условии, что за ребенком будет установлен надзор по развитию возможных побочных реакций (например, чрезмерной сонливости, аллергических кожных реакций).

Фертильность. Очень редко сообщалось о случаях нарушения фертильности у мужчин и/или об отклонениях от нормы показателей сперматогенеза. Однако причинная связь этих нарушений с карбамазепином пока не установлена.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Способность пациента, принимающего препарат Карбамазепин-ФС, к быстрой реакции, особенно в начале терапии или в период подбора дозы, может быть нарушена как вследствие судорог, вызванных заболеванием, так и побочных эффектов вследствие применения карбамазепина, таких как головокружение, сонливость, атаксия, диплопия, нарушение аккомодации и нарушение зрения. Поэтому пациентам следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Лекарственное средство Карбамазепин-ФС следует назначать перорально. Обычно суточную дозу распределяют на два-три приема. Принимать препарат можно во время еды, после еды или в промежутках между едой, запивая небольшим количеством жидкости.

Перед началом лечения пациенты, потенциально носители HLA-А*3101 аллели по происхождению, в случае возможности должны пройти обследование на наличие аллели, поскольку в этом случае может быть спровоцировано развитие тяжелых побочных реакций, таких как кожные реакции.

Эпилепсия.

Лечение следует начинать с применения низкой суточной дозы, которую следует медленно повышать (корректировать, учитывая потребности каждого конкретного пациента) до достижения оптимального эффекта.

Для подбора оптимальной дозы препарата может оказаться полезным определение уровня карбамазепина в плазме крови.

Особенно в случае комбинированной терапии терапевтические дозы следует рассчитать на основе определения уровня карбамазепина в плазме крови и эффективности.

Опыт показал, что терапевтические уровни карбамазепина находятся в диапазоне 4–12 мкг/мл.

Взрослые.

Рекомендуемая начальная доза – по 100 ^* 200 мг 1-2 раза в сутки, затем постепенно увеличивать дозу до достижения оптимального эффекта; обычно суточная доза составляет 400 мг 2-3 раза в сутки (что соответствует 800-1200 мг). Некоторым пациентам может потребоваться доза препарата Карбамазепин-ФС, достигающая 1600 мг/сут или даже 2000 мг/сут, хотя эти высокие дозы следует избегать из-за большей частоты нежелательных явлений.

Пациенты пожилого возраста.

Пациентам пожилого возраста из-за возможного лекарственного взаимодействия дозу лекарственного средства Карбамазепин-ФС следует подбирать взвешенно. Рекомендуемая начальная доза 100 ^* мг дважды в день.

Дети.

Лечение можно начинать с применения 100 ^* мг/сут; дозу необходимо повышать постепенно – каждую неделю на 100 ^* мг.

Обычно лечение проводят дозой 10-20 мг/кг массы тела в сутки (несколько приемов).

Детям в возрасте от 15 лет дозировка как у взрослых.

Если возможно, карбамазепин следует назначать как монотерапию, но в случае применения с другими лекарственными средствами рекомендуется режим такого же постепенного повышения дозы препарата.

При назначении карбамазепина дополнительно к текущей противоэпилептической терапии дозу препарата следует постепенно повышать, не изменяя дозы текущего(ых) применяемого(ых) противоэпилептического(ых) препарата(ов) или, при необходимости, корректировать.

Острые маниакальные состояния и поддерживающее лечение аффективных (биполярных) расстройств. Диапазон доз составляет от 400 до 1600 мг/сут. В общем, терапию необходимо проводить в дозе 400-600 мг/сут в 2-3 приема.

При лечении острых маниакальных состояний дозу Карбамазепин-ФС следует повышать достаточно быстро. При остром маниакальном состоянии рекомендуется достаточно быстрое повышение дозы, тогда как для обеспечения оптимальной толерантности в рамках поддерживающей терапии при биполярных расстройствах рекомендуется постепенное повышение малыми дозами.

Алкогольный абстинентный синдром.

Средняя доза составляет по 200 мг 3-4 раза в день. В тяжелых случаях в течение первых нескольких дней дозу можно повысить (например, дозу по 400 мг 3 раза в сутки (1200 мг/сут)). При тяжелых проявлениях алкогольной абстиненции лечение начинать комбинацией препарата Карбамазепин-ФС с седативно-снотворными препаратами (например, клометиазолом, хлордиазепоксидом), придерживаясь вышеуказанных рекомендаций по дозировкам. После завершения острой фазы лечения Карбамазепин-ФС можно продолжать в виде монотерапии.

Идиопатическая невралгия тройничного нерва и невралгия тройничного нерва при рассеянном склерозе (типичная и атипичная). Идиопатическая невралгия языкоглоточного нерва.

Начальная доза Карбамазепин-ФС составляет 200-400 мг/сут (100 ^* мг 2 раза в сутки для пациентов пожилого возраста). Ее следует медленно повышать до исчезновения болевых ощущений (обычно до дозы по 200 мг 3-4 раза в сутки). Для большинства пациентов доза препарата по 200 мг 3-4 раза в сутки достаточна для поддержания безболезненного состояния. В некоторых случаях может потребоваться суточная доза препарата 1600 мг. После прекращения болевых ощущений дозу следует постепенно снижать до минимальной поддерживающей. Максимальная рекомендуемая доза – 1200 мг/сут. Затем дозу медленно уменьшают и терапию постепенно прекращают.

^*Применять препараты карбамазепина в соответствующей дозировке.

Дети.

Детям с учетом более быстрой элиминации карбамазепина может потребоваться применение более высоких доз препарата (в расчете на килограмм массы тела) по сравнению со взрослыми. Лекарственное средство Карбамазепин-ФС можно применять детям от 6 лет.

Передозировка

Симптомы.

Симптомы и жалобы, возникающие при передозировке обычно отражают поражение центральной нервной, сердечно-сосудистой и дыхательной систем, а также побочные реакции на препарат, указанные в разделе «Побочные реакции».

Центральная нервная система (ЦНС): угнетение функций ЦНС ; дезориентация, угнетенный уровень сознания, сонливость, возбуждение, галлюцинации, кома; затуманивание зрения, неразборчивая речь, дизартрия, нистагм, атаксия, дискинезия, гиперрефлексия (сначала), гипорефлексия (позднее); судороги, психомоторные расстройства, миоклонус, гипотермия, мидриаз.

Дыхательная система: угнетение дыхания, отек легких.

Сердечно-сосудистая система: тахикардия, артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, нарушение проводимости с расширением комплекса QRS; синкопе, связанное с остановкой сердца, сопровождающееся утратой сознания.

Желудочно-кишечный тракт: рвота, задержка пищи в желудке, снижение моторики толстой кишки.

Скелетно-мышечная система: сообщалось об частных случаях рабдомиолиза, связанного с токсическим влиянием карбамазепина.

Мочевыделительная система: задержка мочи, олигурия или анурия; задержка жидкости; гипергидратация, обусловленная эффектом карбамазепина, сходным с действием антидиуретического гормона.

Изменения лабораторных показателей: гипонатриемия, возможный метаболический ацидоз, гипергликемия, повышение мышечной фракции креатининфосфокиназы.

Лечение.

Специфический антидот отсутствует. Вначале лечение должно основываться на клиническом состоянии больного; показана госпитализация. Проводить определение концентрации карбамазепина в плазме крови для подтверждения отравления этим средством и оценки степени передозировки.

Осуществлять эвакуацию содержимого желудка, промывание желудка, применение активированного угля. Поздняя эвакуация желудочного содержимого может привести к отсроченному всасыванию и повторному появлению симптомов интоксикации в период выздоровления. Применять симптоматическое поддерживающее лечение в отделении интенсивной терапии, мониторирование функций сердца, внимательная коррекция электролитных расстройств.

Особые рекомендации.

При развитии артериальной гипотензии показано внутривенное введение дофамина или добутамина; при развитии нарушений ритма сердца лечение следует подбирать индивидуально; при развитии судорог – введение бензодиазепинов (например, диазепама) или других противосудорожных средств, например фенобарбитала (с осторожностью, в связи с повышенным риском развития угнетения дыхания) или паральдегида; при развитии гипонатриемии (водной интоксикации) – ограничение введения жидкости, медленная осторожная внутривенная инфузия 0,9% раствора хлорида натрия. Эти меры могут быть полезны для предотвращения отека мозга.

Рекомендуется проведение гемосорбции на угольных сорбентах. Гемодиализ является эффективным методом лечения при передозировке карбамазепином. Сообщалось о неэффективности форсированного диуреза, гемодиализа и перитонеального диализа.

Необходимо предусмотреть возможность повторного усиления симптомов передозировки на второй и третий день после начала, что обусловлено замедленным всасыванием препарата.

Побочные реакции

Определенные типы нежелательных реакций, например со стороны ЦНС (головокружение, головные боли, атаксия, сонливость, общая слабость, диплопия), пищеварительной системы (тошнота, рвота) или аллергические кожные реакции, возникают часто или нечасто, особенно в начале лечения карбамазепином, при применении слишком большой начальной дозы препарата или при лечении пациентов пожилого возраста.

Дозозависимые побочные реакции обычно проходят в течение нескольких дней, как спонтанно, так и после временного снижения дозы карбамазепина. Развитие побочных реакций со стороны ЦНС может являться следствием относительной передозировки препарата или значительных колебаний концентраций активного вещества в плазме крови. В таких случаях рекомендуется контролировать уровень активного вещества в плазме крови или распределить суточную дозу на более мелкие (например, 3-4) отдельные дозы.

Побочные реакции возникали с такой частотой: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, ≥1/10); нечасто (≥1/1000, ≥1/100); редко (≥1/10000, ≥1/1000); Очень редко (

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто – лейкопения (11%), стойкая в 2% случаев; часто – тромбоцитопения, эозинофилия; редко – лимфоаденопатия, дефицит фолиевой кислоты; очень редко – лейкоцитоз, агранулоцитоз, апластическая анемия, панцитопения, эритроцитарная аплазия, анемия, мегалобластная анемия, острая интермитирующая порфирия, смешанная

Порфирия, поздняя порфирия кожи, ретикулоцитоз, гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы: редко – мультиорганная гиперчувствительность замедленного типа с лихорадкой, кожной сыпью, васкулитом, лимфаденопатией; признакам, напоминающим лимфому; артралгиями, лейкопенией, эозинофилией, гепатоспленомегалией и измененными показателями функции печени и синдромом исчезновения желчных протоков (деструкция и исчезновение внутрипеченочных желчных протоков), которые встречаются в различных комбинациях. Возможны нарушения со стороны других органов (например, печени, легких, почек, поджелудочной железы, миокарда, толстой кишки); очень редко – асептический менингит с миоклонусом и периферической эозинофилией; анафилактическая реакция, ангионевротический отек, гипогамаглобулинемия.

Со стороны эндокринной системы: часто – отеки, задержка жидкости, увеличение массы тела, гипонатриемия и снижение осмолярности плазмы вследствие эффекта, подобного действию антидиуретического гормона, что в единичных случаях приводит к гипергидратации, сопровождающейся летаргией, рвотой, головной болью, спутанностью сознания неврологическими расстройствами, судорогами, дезориентацией, ухудшением восприятия, нарушением зрения или энцефалопатией («синдром нарушения секреции антидиуретического гормона», SIADH); очень редко - повышение уровня пролактина крови, сопровождающееся или не сопровождающееся такими проявлениями как галакторея, гинекомастия, нарушение метаболизма костной ткани (снижение уровня кальция и 25-гидроксихолекальциферола в плазме крови), что приводит к остеомаляции/остеопорозу; в отдельных случаях повышение концентрации холестерина, включая холестерин липопротеидов высокой плотности и триглицериды.

Со стороны обмена веществ и нарушения питания: редко – недостаточность фолатов, снижение аппетита; очень редко – острая порфирия (острая интермитирующая порфирия и смешанная порфирия), негострая порфирия (поздняя порфирия кожи); неизвестно – гипераммониемия.

Психические расстройства: редко галлюцинации (зрительные или слуховые), депрессия, потеря аппетита, беспокойство, агрессивность, ажитация, спутанность сознания; очень редко – активация психоза.

Со стороны нервной системы: очень часто головокружение (10-50%), атаксия (дети 10,4%, взрослые 50%), сонливость, общая слабость; часто – головная боль, диплопия, нарушение аккомодации зрения (например, затуманивание зрения); нечасто – аномальные самопроизвольные движения (например, тремор, «порхающий» тремор, дистония, тик), нистагм; редко – орофациальная дискинезия, нарушение движения глаз, нарушение речи (например, дизартрия или неразборчивая речь), хореоатетоз, периферическая невропатия, парестезии, мышечная слабость и парез; очень редко – нарушение вкусовых ощущений, злокачественный нейролептический синдром (NMS), асептический менингит с миоклонией и периферической эозинофилией, дисгевзия.

Со стороны органов зрения: часто – нарушение аккомодации (например, затуманивание зрения); очень редко – помутнение хрусталика, конъюнктивит, повышение внутриглазного давления.

Со стороны органов слуха и равновесия: очень редко – нарушения слуха, например звон в ушах, повышение слуховой чувствительности, снижение слуховой чувствительности, нарушение восприятия высоты звука.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко – нарушение внутрисердечной проводимости; артериальная гипертензия или артериальная гипотензия; очень редко – брадикардия, аритмии, атриовентрикулярная блокада с синкопе, циркуляторный коллапс, застойная сердечная недостаточность, обострение ишемической болезни, тромбофлебит, тромбоэмболия (например, эмболия сосудов легких), васкулит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : очень редко – реакции гиперчувствительности со стороны легких, характеризующиеся лихорадкой, одышкой, пневмонитом или пневмонией.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – тошнота, рвота (по 8%); часто – сухость во рту; нечасто – диарея или запор; редко – абдоминальная боль; очень редко – глоссит, стоматит, панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто – повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (в результате индукции фермента печени) обычно не имеет клинического значения; часто – повышение уровня щелочной фосфатазы крови; нечасто – повышение уровня трансаминаз; редко – гепатит холестатического, паренхиматозного (гепатоцеллюлярного) или смешанного типов, синдром исчезновения желчных путей, желтуха; очень редко – гранулематозный гепатит, печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – аллергический дерматит, зуд, крапивница, иногда в тяжелой форме; нечасто – эксфолиативный дерматит, эритродермия; редко – системная красная волчанка, зуд; очень редко – синдром Стивенса-Джонсона (в некоторых странах Азии также сообщалось об этом нежелательном явлении с частотой возникновения «редко»), токсический эпидермальный некролиз, фоточувствительность, мультиформная и узелковая эритема, нарушение пигментации кожи, пурпура, акне, повышенная потливость, усиленное выпадение. волосы, гирсутизм.

Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной и костной ткани: редко – мышечная слабость, очень редко – артралгия, мышечная боль, спазмы мышц, нарушение костного метаболизма (снижение кальция и 25-гидроксихолекальциферола в плазме крови, что может привести к остеомаляции или остеопорозу).

Со стороны почек и мочевыделительной системы: очень редко – тубулоинтерстициальный нефрит, почечная недостаточность, нарушение функции почек (например, альбуминурия, гематурия, олигурия, повышение уровня мочевины в крови/азотемия), частое мочеиспускание, задержка мочи.

Со стороны репродуктивной системы: очень редко – половая дисфункция/импотенция/эректильная дисфункция, нарушение сперматогенеза (со снижением количества/подвижности сперматозоидов).

Зарегистрированы очень редкие сообщения о нарушениях мужской фертильности и/или нарушениях сперматогенеза.

Общие нарушения: очень часто – общая слабость.

Отклонение результатов лабораторных и инструментальных исследований: очень часто – повышение уровня гамма-глютамилтрансферазы (вызванное индукцией печеночных ферментов), обычно не имеющее клинической значимости; часто – увеличение уровня щелочной фосфатазы в крови, нечасто – увеличение уровня трансаминаз, очень редко – увеличение внутриглазного давления, увеличение уровня холестерина в крови (в том числе увеличение уровней липопротеинов высокой плотности и триглицеридов), увеличение уровней триглицеридов в крови, изменение показателей функции щитовидной железы: снижение уровня L-тироксина (свободного тироксина (FT4), тироксина (T4), трийодтиронина (T3)) и повышения уровня тиреостимулирующего гормона (TSH), что обычно не сопровождается клиническими проявлениями; повышение уровня пролактина в крови, гипогамаглобулинемия.

Побочные реакции на основе спонтанных сообщений (частота неизвестна).

Побочные реакции, полученные ниже, были получены при постреестационном применении препарата из спонтанных сообщений и публикаций. Поскольку сообщения спонтанны, невозможно установить точное количество пациентов и достоверно оценить частоту побочных реакций, поэтому их частоту классифицируют как «неизвестно».

Инфекционные и паразитарные болезни: реактивация вируса герпеса человека VI типа.

Со стороны крови и лимфатической системы: недостаточность костного мозга.

Со стороны нервной системы: дряблость, седативный эффект, ухудшение памяти.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: колит.

Со стороны иммунной системы: медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: острый генерализованный экзантематозный пустулез (AGEP), лихеноидный кератоз, онихомадез.

Со стороны опорно-двигательного аппарата, системы соединительной ткани и костной ткани: переломы.

Отклонение результатов лабораторных и инструментальных исследований снижение минеральной плотности костной ткани.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере; по 1 или 2, или 5, или 10 блистеров в картонной пачке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

ООО «Фарма Старт», Украина.

Адрес

Украина, 03124, г. Киев, бульвар Вацлава Гавела, 8

В случае возникновения побочных эффектов и вопросов безопасности применения лекарственного

Средства просим обращаться в отдел фармаконадзора ООО «АСИНО УКРАИНА» по адресу:

Бульвар Вацлава Гавела, 8, г. Киев, 03124, тел/факс: +38 044 281 2333.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины