СИМВАСТАТИН 40 АНАНТА

Состав

Действующее вещество: симвастатин;

1 таблетка содержит симвастатина ЕФ 10 мг или 20 мг или 40 мг;

Другие составляющие: лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; крахмал прежелатинизированный; бутилгидроксианизол (Е 320); кислота аскорбиновая (Е 300); кислота лимонная безводная (Е 330); этанол 96%; вода очищенная; кремния диоксид коллоидный безводный; тальк; магния стеарат;

Пленочная оболочка: гипромеллоза, железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172), триэтилцитрат, титана диоксид (Е 171), тальк, повидон, вода очищенная.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

СИМВАСТАТИН 10 АНАНТА: от светло-бежевого до темно-бежевого цвета, овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с риской с одной стороны.

СИМВАСТАТИН 20 АНАНТА: от бежевого до желто-коричневого цвета, овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

СИМВАСТАТИН 40 АНАНТА: от персикового до красно-коричневого цвета, овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа

Гиполипидемические средства, монокомпонентные. Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы. Код ATX C10A A01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Симвастатин, являющийся неактивным лактоном, после перорального приема гидролизуется в печени до бета-гидроксикислотной формы, которой присуща мощная активность по отношению к угнетению ГМГ-КоА-редуктазы (3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктазы). Этот фермент катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалонат (начальная и лимитирующая стадия биосинтеза холестерина).

Доказано, что симвастатин понижает как обычные, так и завышенные концентрации холестерина липопротеинов низкой плотности (Х-ЛПНП). Липопротеины низкой плотности (ЛПНП) образуются из протеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и преимущественно катаболизируются высокородственными рецепторами ЛПНП. Механизм ЛПНП-понижающего эффекта симвастатина может быть связан как со снижением концентрации ЛПОНП-холестерина (Х-ЛПОНП), так и с индукцией рецепторов ЛПНП, что приводит к сокращению продукции и повышению катаболизма Х-ЛПНП. Также при применении симвастатина существенно снижается уровень аполипопротеина B. Кроме того, симвастатин умеренно увеличивает уровень концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности (Х-ЛПВП) и снижает уровень триглицеридов в плазме. В результате этих изменений уменьшаются соотношения общего холестерина к Х-ЛПВП и Х-ЛПНП к Х-ЛПВП.

Фармакокинетика

Симвастатин является неактивным лактоном, который легко гидролизуется in vivo до соответствующей бета-гидроксикислоты, мощным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы. Гидролиз происходит основным образом в печени; Скорость гидролиза в плазме человека очень низкая. Фармакокинетические свойства оценивались с участием взрослых. Фармакокинетические данные по отношению к детям и подросткам отсутствуют.

Абсорбция

У человека симвастатин хорошо всасывается и проходит экстенсивный первичный метаболизм печени. Выделение в печень зависит от кровотока в печени. Печень является главным местом деяния активной формы. Было установлено, что доступность бета-гидроксикислоты в системной циркуляции крови после приема перорального приема симвастатина составляет менее 5% дозы. Максимальная концентрация активных ингибиторов в плазме крови достигается через 1–2 ч после приема симвастатина. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию. Фармакокинетика однократной и повторной дозы симвастатина продемонстрировала отсутствие накопления лекарственного препарата после приема повторных доз.

Распределение

Связывание симвастатина и его активного метаболита с белками плазмы крови составляет > 95%.

Вывод

Симвастатин является субстратом CYP3A4. Основными метаболитами симвастатина, присутствующими в плазме, являются бета-гидроксикислота и четыре дополнительных активных метаболита. После приема пероральной дозы радиоактивного симвастатина у человека 13% выделялось с мочой и 60% с калом в течение 96 часов. Обнаруженное в стуле количество представляет эквивалентный абсорбированный лекарственный препарат, выделяющийся с желчью, а также неабсорбированный лекарственный препарат. После введения метаболита бета-гидроксикислоты его период полувыведения в среднем составлял 1,9 часа. В среднем только 0,3% внутривенной дозы выделялось в моче в виде ингибиторов.

Симвастатиновая кислота активно увлекается гепатоцитами с помощью переносчика ОАТР1В1.

Симвастатин является субстратом эфлюксного переносчика белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Полиморфизм SLCO1B1

У носителей аллеля c.521T > C гена SLCO1B1 наблюдается уменьшенная активность белка ОАТР1В1. Средняя экспозиция (AUC) главного активного метаболита – симвастатиновой кислоты – составляет 120% у гетерозиготных носителей (СТ) аллеля С и 221% у гомозиготных (СС) носителей по сравнению с пациентами, имеющими наиболее распространенный генотип (ТТ). Аллель С в европейской популяции встречается с частотой 18%, при этом гомозиготный генотип СС выявляют с частотой 1,5%. У пациентов с полиморфизмом гена SLCO1B1 существует риск повышенной экспозиции симвастатиновой кислоты, что увеличивает риск развития рабдомиолиза (см. раздел «Особенности применения»).

Показания

Гиперхолестеринемия

Лечение первичной гиперхолестеринемии или смешанной дислипидемии, как дополнение к диете, когда ответ на диету и другие немедикаментозные средства лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) недостаточно.

Лечение гомозиготной семейной гиперхолестеринемии, как дополнение к диете и другому липидоснижающему лечению (например, аферезу липидов низкой плотности) или если такие методы лечения не должны.

Сердечно-сосудистая профилактика

Снижение сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов с явной атеросклеротической сердечно-сосудистой болезнью или сахарным диабетом, с нормальными или повышенными уровнями холестерина, как дополнительная терапия для коррекции других факторов риска и другой кардиопротективной терапии (см. ).

Противопоказания

Ø Гиперчувствительность к симвастатину или любой составляющей лекарственного средства.

Ø Заболевание печени в активной фазе или непонятное и стойкое повышение уровней трансаминаз сыворотки.

Ø Беременность и период кормления грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Ø Сопутствующий прием мощных ингибиторов CYP3A4 (препаратов, увеличивающих AUC примерно в 5 раз или больше), таких как итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревир, телопревир, теризоми и лекарственных средств, содержащих кобицистат (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Ø Сопутствующий прием гемфиброзила, циклоспорина или даназола (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Ø Противопоказано применять пациентам с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, получающим ломитапид и симвастатин в дозах более 40 мг.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Несколько устройств могут способствовать взаимодействию с ингибиторами ГМГ-Ко-A редуктазы. Лекарственные средства или препараты растительного происхождения, тормозящие некоторые пути ферментов (например CYP3A4) и/или транспортера (например OATP1B), могут увеличить концентрацию симвастатина и симвастатиновой кислоты в плазме крови и привести к миопатии/рабдомиолизу.

Обратитесь к инструкциям по медицинскому применению одновременно используемых препаратов для получения дополнительной информации об их потенциальном взаимодействии с симвастатином, изменениях, которые могут происходить с ферментами или транспортерами, и возможной корректировки дозы и режимов лечения.

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых.

Фармакодинамическое взаимодействие

Взаимодействия с липидоснижающими лекарственными средствами, которые могут вызвать миопатию. Риск миопатии, включая рабдомиолиз, возрастает при одновременном введении с фибратами. Кроме того, наблюдается фармакокинетическое взаимодействие с гемфиброзилом, что приводит к увеличению уровней симвастатина в плазме крови (см. подраздел «Фармакокинетическое взаимодействие» ниже и разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Относительно комбинации симвастатина и фенофибрата нет подтверждений того, что риск миопатии превышает сумму рисков при применении каждого отдельного препарата. Относительно других фибратов адекватные данные фармаконадзора и фармакокинетических исследований отсутствуют.

Иногда случаи миопатии/рабдомиолиза ассоциировались с сопутствующим приемом симвастатина с липидомодифицирующими дозами (≥ 1 г/день) ниацина (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетическое взаимодействие

Рекомендации по одновременному назначению лекарственных средств, взаимодействующих с симвастатином, обобщены в таблице ниже (см. раздел «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами, что ассоциируется с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза

Эффекты других лекарственных средств на симвастатин.

Взаимодействие с ингибиторами CYP3A4

Симвастатин представляет собой субстрат цитохрома P450 3A4. Мощные ингибиторы цитохрома P450 3A4 повышают риск развития миопатии и рабдомиолиза вследствие повышения концентрации ингибиторной активности ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови во время терапии с применением симвастатина. К таким ингибиторам относятся итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревер, телопровер, нефазодон и лекарственные средства, содержащие кобицистат. Одновременное применение итраконазола приводило к более чем 10-кратному увеличению экспозиции симвастатиновой кислоты (активного метаболита бета-гидроксикислоты). Телитромицин привел к 11-кратному повышению экспозиции симвастатиновой кислоты.

Комбинация с итраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, нелфинавиром), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином и нефазодоном и лекарственными средствами, .раздел «Противопоказания»).

Если терапию сильными ингибиторами CYP3A4 (препаратами, увеличивающими AUC примерно в 5 раз или более) невозможно отменить, следует приостановить терапию симвастатином (и рассмотреть вариант применения альтернативного статина) в течение такой терапии. Следует с осторожностью комбинировать симвастатин с другими менее мощными ингибиторами CYP3A4: флуконазолом, верапамилом или дилтиаземом (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Флуконазол. Изредка сообщалось о случаях рабдомиолиза, которые ассоциировались с сопутствующим приемом симвастатина и флуконазола (см. раздел «Особенности применения»).

Циклоспорин. Риск развития миопатии/рабдомиолиза возрастает при сочетанном назначении циклоспорина с симвастатином; поэтому применение с циклоспорином противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Хотя механизм действия не полностью ясен, было продемонстрировано, что циклоспорин увеличивает AUC ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Увеличение AUC симвастатина происходит прежде всего частично из-за ингибирования CYP3A4 и/или белка ОАТР1В1.

Донозол. Риск развития миопатии и рабдомиолиза увеличивается при сопутствующем назначении даназола с симвастатином, поэтому применение противопоказано с даназолом (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Гемфиброзил. Гемфиброзил увеличивает AUC симвастатиновой кислоты в 1,9 раза, возможно вследствие угнетения пути глюкуронизации и/или белка ОАТР1В1 (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Сопутствующее применение с гемфиброзилом противопоказано.

Фузидиновая кислота. Риск миопатии, включая рабдомиолиз, повышается при сопутствующем приеме системной фузидиновой кислоты и статинов. Механизм такого взаимодействия (фармакодинамика или фармакокинетика, или оба механизма) еще неизвестен. Были сообщения о рабдомиолезе (включая несколько летальных исходов) у пациентов, принимавших эту комбинацию. Если необходимо систематическое лечение фузидиновой кислотой, в настоящее время лечение симвастатином следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»). Прием этой комбинации может привести к повышению концентрации обоих препаратов в плазме.

Амиодарон. Риск миопатии и рабдомиолиза повышается при сопутствующем приеме симвастатина с амиодароном (см. раздел «Особенности применения»). Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг/сут для пациентов, принимающих этот препарат сопутствующе амиодарону.

Блокаторы кальциевых каналов

· Верапамил. Риск развития миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении верапамила с симвастатином 40 или 80 мг (см. раздел «Особенности применения»). Известно, что сопутствующий прием с верапамилом приводил к 2,3-кратному увеличению экспозиции симвастатиновой кислоты прежде всего частично из-за угнетения CYP3A4. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг/сут для пациентов, получающих препарат одновременно с верапамилом.

· дилтиазем. Риск развития миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении дилтиазема с симвастатином 80 мг (см. раздел «Особенности применения»). Известно, что сопутствующий прием с дилтиаземом приводил к 2,7-кратному повышению экспозиции симвастатиновой кислоты прежде всего частично из-за угнетения CYP3A4. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг/сут для пациентов, получающих одновременно дилтиазем.

· амлодипин. Пациенты, принимающие амлодипин одновременно с симвастатином 80 мг, имеют повышенный риск миопатии. Известно, что сопутствующий прием с амлодипином приводил к 1,6-кратному увеличению экспозиции симвастатиновой кислоты. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг/сут для пациентов, получающих одновременно амлодипин.

Ломитапид. Риск миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении ломитапида и симвастатина (см. раздел «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Особенности применения»). Следовательно, для пациентов с ГоСГ при одновременном назначении с ломитапидом доза симвастатина не должна превышать 40 мг/сут.

Умеренные ингибиторы CYP3A4. Пациенты, принимающие другие лекарственные средства, которые умеренно ингибируют CYP3A4, сопутствуют симвастатину, особенно с высокими дозами симвастатина, имеют повышенный риск появления миопатии (см. раздел «Особенности применения»).

Ингибиторы белка-переносчика ОАТР1В1 . Симвастатиновая кислота является субстратом белка-переносчика ОАТР1В1. Сопутствующее назначение лекарственных средств, являющихся ингибиторами белка-переносчика ОАТР1В1, может приводить к увеличению концентрации симвастатиновой кислоты в плазме крови и развитию миопатии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Ингибиторы белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Одновременное применение с ингибиторами BCRP (включая лекарственные средства, содержащие элбасвир или гразопревир) может привести к повышению концентрации симвастатина в плазме и развитию миопатии (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Ниацин (никотиновая кислота). Редкие случаи миопатии/рабдомиолиза ассоциировались с сопутствующим приемом с липидомодифицирующими дозами (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты). В ходе фармакокинетического исследования одновременно применение однократной дозы никотиновой кислоты пролонгированного действия 2 г с симвастатином 20 мг приводило к умеренному повышению показателей AUC симвастатина и симвастатиновой кислоты и показателю концентрации симвастатиновой кислоты в плазме крови Cmax.

Даптомицин . Случаи миопатии и/или рабдомиолиза наблюдались при сопутствующем приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с даптомицином. Следует соблюдать осторожность при назначении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с даптомицином, поскольку любой из этих препаратов может вызвать миопатию и рабдомиолиз. Пациентам, применяющим даптомицин, следует временно приостановить применение симвастатина.

Грейпфрутовый сок. Грейпфрутовый сок ингибирует цитохром P450 3A4. Одновременный прием больших количеств (более 1 литра в день) грейпфрутового сока и симвастатина вызвало семикратное увеличение активности препарата. Потребление 240 мл грейпфрутового сока с утра и симвастатина вечером также приводило к увеличению действия в 1,9 раза. Поэтому при лечении симвастатином следует избегать потребления сока грейпфрута.

Колхицын. Были сообщения о миопатии и рабдомиолизе при сопутствующем приеме колхицина и симвастатина у пациентов с почечной недостаточностью. Рекомендуется тщательный клинический мониторинг состояния пациентов, принимающих эту комбинацию.

Рифампицин. Поскольку рифампицин является мощным стимулятором СYР3А4, у пациентов, которые проходят длительную терапию рифампицином (например, при лечении туберкулеза) возможна потеря эффективности симвастатина. Известно, что в ходе фармакокинетического исследования с участием здоровых добровольцев площадь под кривой «концентрация – время» (AUC) симвастатиновой кислоты уменьшилась на 93% при сопутствующем введении рифампицина.

Воздействие симвастатина на фармакокинетику других лекарственных средств. Симвастатин не оказывает ингибирующего воздействия на цитохром Р450 3А4. Поэтому не ожидается, что симвастатин будет влиять на концентрации в плазме веществ, метаболизирующихся с участием цитохрома Р450 3А4.

Пероральные антикоагулянты. В двух клинических исследованиях, в одном из которых принимали участие здоровые добровольцы, а в другом – больные гиперхолестеринемией, симвастатин в дозах 20-40 мг/сут умеренно увеличивал эффект кумариновых антикоагулянтов: протромбиновое время, которое определяли как международное нормализованное соотношение (МЧС), рос с начального значения 1,7 до 1,8 и с 2,6 до 3,4 у здоровых добровольцев и больных соответственно. В очень редких случаях наблюдались повышенные показатели МЧС. У пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты, протромбиновое время следует определять до начала терапии симвастатином, а также достаточно часто в начале лечения, чтобы убедиться, что не происходило никакого значительного изменения протромбинового времени. Как только достигается стабильный уровень протромбинового времени, его дальнейший контроль следует проводить с интервалами, обычно рекомендуемыми для пациентов, получающих терапию кумариновыми антикоагулянтами. При изменении дозировки или прекращении приема симвастатина необходимо проводить контроль протромбинового времени. Терапия симвастатином не ассоциируется с кровотечением или изменениями протромбинового времени у пациентов, не принимавших антикоагулянты.

Особенности применения

Миопатия/рабдомиолиз

Симвастатин, подобно другим ингибиторам ГМГ-КоА-редуктазы, может вызвать миопатию, которая проявляется в виде мышечной боли, болезненности или слабости и сопровождается ростом активности креатинфосфокиназы более чем в 10 раз выше верхнего предела нормы (ВМН). Миопатия иногда принимает форму рабдомиолиза с или без острой почечной недостаточности, обусловленной миоглобинурией, и очень редко приводит к летальным исходам. Риск развития миопатии возрастает при высоких уровнях ингибиторной активности ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови (повышение уровня симвастатина и симвастатиновой кислоты в плазме крови), что частично может быть связано с взаимодействием с лекарственными средствами, препятствующими обмену веществ и/или симвастатина.

Риск развития миопатии/рабдомиолиза зависит от величины дозы. Согласно имеющимся данным, частота проявления миопатии составляет примерно 0,03, 0,08 и 0,61% при дозах 20, 40 и 80 мг/сут соответственно.

У пациентов с инфарктом миокарда, принимавших в анамнезе симвастатин в дозе 80 мг/день (средний период наблюдения 6,7 года), частота миопатии составляла примерно 1,0% по сравнению с 0,02% у пациентов, принимавших 20 мг/ день. Приблизительно половина из этих случаев миопатии имела место в течение первого года лечения. Частота появления миопатии в течение каждого следующего года лечения составляла примерно 0,1%. Риск появления миопатии больше у пациентов, принимающих 80 мг симвастатина, по сравнению с таковым у пациентов, получающих терапию другими статинами с подобной эффективностью снижения холестерина ЛПНП. Поэтому дозу симвастатина 80 мг следует применять только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений, которые не достигли эффекта лечения на более низких дозах, и когда ожидается, что польза будет преобладать потенциальными рисками. Для пациентов, принимающих симвастатин 80 мг и которым необходим препарат, вступающий во взаимодействие, следует применять более низкую дозу симвастатина или альтернативный статин с меньшим потенциалом взаимодействия с другими лекарственными средствами.

Сниженная функция белков-переносчиков

При пониженной функции печеночных белков-переносчиков из семейства ОАТР может увеличиваться системная экспозиция симвастатиновой кислоты и повышаться риск миопатии и рабдомиолиза. Сниженная функция может возникнуть как результат ингибиции взаимодействующих средств (например, циклоспорин) или у пациентов, являющихся носителями SLCO1B1 (c.521T > C) генотипа.

У пациентов, несущих аллель гена SLCO1B1 (c.521T > C), кодирующего менее активный белок ОАТР1В1, отмечается увеличенная системная экспозиция симвастатиновой кислоты и повышенный риск миопатии. Без привязки к генетическому тестированию риск развития миопатии, связанной с высокими дозами (80 мг) симвастатина, составляет примерно 1%. Есть данные, что гомозиготные носители аллеля С (которые обозначают как СС), принимающие симвастатин в дозе 80 мг, имеют 15% риск развития миопатии в течение года, тогда как риск у гетерозиготных носителей аллеля С (СТ) составляет 1,5%. . Соответствующий показатель риска у пациентов с наиболее распространенным генотипом (ТТ) составляет 0,3%. По возможности, прежде чем назначать симвастатин в дозе 80 мг отдельным пациентам, следует провести у них генотипирование на наличие аллеля С в рамках оценки соотношения «польза/риск» и избегать назначения высоких доз тем, кто окажется носителем генотипа СС. Однако отсутствие гена по результатам генотипирования не исключает возможности развития миопатии у этих пациентов.

Измерение креатинкиназы. Уровень креатинкиназы не следует измерять после энергичных физических упражнений или при наличии какой-либо вероятной альтернативной причины повышения креатинкиназы, поскольку это затрудняет толкование результатов. При значительном повышении уровней креатинкиназы в начале (более 5-кратного по сравнению с ВМН) уровни следует повторно измерить через 5-7 дней для подтверждения результатов.

Перед лечением. Всех пациентов, начинающих терапию симвастатином, а также пациентов, которым была увеличена доза симвастатина, следует предупредить о возможности возникновения миопатии и необходимости немедленного обращения к врачу в случае возникновения любой мышечной боли неясного характера, болезненности в мышцах или м мышечной слабости. Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов с предрасполагающими факторами развития рабдомиолиза. С целью установления соответствующего исходного значения уровень креатинкиназы следует измерить до начала лечения в следующих ситуациях:

• пожилой возраст (возраст ≥ 65 лет);

• женский пол;

• нарушение функции почек;

• неконтролируемый гипотиреоз;

• наличие в личном или семейном анамнезе наследственных нарушений со стороны мышц;

• наличие в анамнезе мышечной токсичности, вызванной статином или фибратом;

• злоупотребление спиртным.

В таких ситуациях риск лечения следует рассматривать в отношении возможной пользы, а также рекомендуется клинический мониторинг. Если раньше у пациента имелось нарушение со стороны мышц при приеме фибрата или статина, лечение другим средством этого класса следует начинать с осторожностью. При значительном исходном повышении уровней креатинкиназы (более чем в 5 раз ВМН) лечение не следует начинать.

Во время лечения. При возникновении боли, слабости или спазмов во время приема пациентом статина следует измерить уровни креатинкиназы. Если выявлено, что эти уровни при отсутствии серьезных физических нагрузок значительно повышены (> 5 раз ВМН), лечение следует прекратить. Если симптомы со стороны мышц являются тяжелыми и вызывают ежедневный дискомфорт, даже если уровни креатинкиназы 5 раз ВМН, то можно рассмотреть возможность прекращения лечения. Если подозревается миопатия по какой-либо другой причине, лечение следует прекратить. Очень редко наблюдались случаи иммунопосредованной некротической миопатии (ИОНМ), аутоиммунной миопатии во время или после лечения статинами, связанной с применением статинов. ИОНМ клинически характеризуется стойкой слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкиназы в сыворотке, которые не исчезают, несмотря на прекращение приема статинов. Если симптомы исчезли и креатинкиназы вернулись в норму, следует рассмотреть повторный прием того же статина или альтернативного статина в низкой дозе и под тщательным контролем. Более высокий процент миопатии наблюдался у пациентов, которым увеличивали дозу до 80 мг. Рекомендуется проводить периодическое определение уровня креатинкиназы, поскольку это поможет выявить субклинические случаи миопатии. Однако нет достоверных данных о том, что такой мониторинг способен предотвратить развитие миопатии. Терапию симвастатином следует временно прекратить у пациентов за несколько дней до выполнения выборных больших оперативных вмешательств, а также после медицинских или хирургических вмешательств.

Меры по снижению риска развития миопатии, вызванной взаимодействием с другими лекарственными средствами. Риск развития миопатии и рабдомиолиза значительно увеличивается при сопутствующем применении симвастатина с мощными ингибиторами CYP3A4, такими как итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЛ- например содержащие кобицистат, а также с гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом. Применение этих лекарственных средств противопоказано. Риск развития миопатии и рабдомиолиза также увеличивается при сопутствующем применении амиодарона, амлодипина, верапамила или дилтиазема с определенными дозами симвастатина. Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, увеличивается при сопутствующем применении фузидиновой кислоты со статинами. У пациентов с ГоСГ при одновременном применении ломитапида и симвастатина этот риск возрастает. Таким образом, применение симвастатина с ингибиторами CYP3A4, итраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, нелфинавиром), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитом. Если терапию сильными ингибиторами CYP3A4 (препаратами, увеличивающими AUC примерно в 5 раз или более) невозможно отменить, следует прекратить терапию симвастатином во время приема данных препаратов (и рассмотреть вариант применения альтернативного статина). Кроме того, следует с осторожностью одновременно применять симвастатин с определенными менее мощными ингибиторами CYP3A4: флуконазолом, верапамилом, дилтиаземом. Следует избегать сопутствующего приема грейпфрутового сока и симвастатина. Применение симвастатина с гемфиброзилом противопоказано. Из-за повышенного риска развития миопатии и рабдомиолиза доза симвастатина не должна превышать 10 мг/сут для пациентов, принимающих симвастатин с другими фибратами, кроме фенофибрата. Следует с осторожностью назначать фенофибрат с симвастатином, поскольку каждый из этих препаратов может вызвать миопатию. Симвастатин не следует принимать одновременно с системными препаратами, содержащими фузидиновую кислоту или в течение 7 дней после прекращения применения фузидиновой кислоты. Если применение фузидиновой кислоты необходимо, лечение статинами должно быть прекращено на весь период приема фузидиновой кислоты. Были сообщения о рабдомиолезе (включая несколько летальных исходов) у пациентов, принимавших комбинацию фузидиновой кислоты и статинов. Пациенту следует порекомендовать немедленно обратиться к врачу в случае появления у него симптомов слабости, боли в мышцах или другой боли. Терапию статином можно вернуть через 7 дней после приема последней дозы фузидиновой кислоты. В исключительных случаях, когда необходимо длительное системное лечение фузидиновой кислотой, например при тяжелых инфекциях, сопутствующий прием симвастатина и фузидиновой кислоты возможен только под тщательным медицинским наблюдением. Комбинированное применение симвастатина в дозах более 20 мг/сут вместе с амиодароном, амлодипином, верапамилом или дилтиаземом следует избегать. У пациентов с ГоСГ при одновременном применении ломитапида и симвастатина риск миопатии возрастает. Пациенты, принимающие другие лекарственные средства, имеющие умеренный ингибирующий эффект на CYP3A4, сопутствующие симвастатину, особенно с высокими дозами симвастатина, имеют повышенный риск развития миопатии. При сопутствующем приеме симвастатина с умеренным ингибитором CYP3A4 (препараты, увеличивающие AUC примерно в 2-5 раз) может потребоваться корректировка дозы симвастатина. В случае сопутствующего применения некоторых умеренных ингибиторов CYP3A4, например дилтиазема, рекомендуется максимальная доза 40 мг симвастатина.

Симвастатин является субстратом эфлюксного переносчика белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Одновременное применение с ингибиторами BCRP (например, элбасвир и гразопревир) может привести к повышению концентрации симвастатина в плазме крови и повышению риска развития миопатии; в зависимости от назначенной дозы ингибиторов BCRP, необходимо принять во внимание корректировку дозы симвастатина. Одновременное применение элбасвира и гразопревира с симвастатином не изучалось, однако суточная доза симвастатина не должна превышать 20 мг для пациентов, получающих сопутствующую терапию препаратами, содержащими элбасвир или гразопревир.

Редкие случаи миопатии/рабдомиолиза ассоциировались с сопутствующим приемом ингибиторов ГМК-КоA-редуктазы и липидомодифицирующих доз (≥ 1 г/день) ниацина (никотиновой кислоты); каждый из этих препаратов может вызвать миопатию.

Врачи, рассматривающие вариант комбинированной терапии симвастатина с липидомодифицирующими дозами (≥ 1 г/день) ниацина (никотиновой кислоты) или препаратами, содержащими ниацин, должны хорошо взвесить потенциальную пользу и риски. Следует тщательно наблюдать за пациентами на предмет появления боли в мышцах, болезненности или слабости, в частности в первые месяцы терапии, и при увеличении дозы любого из этих лекарственных препаратов.

Поскольку частота развития миопатии среди пациентов-китайцев выше, чем среди пациентов-некитайцев, назначать пациентам-азиатам одновременный прием симвастатина и липидомодифицирующих доз (≥1 г/день) ниацина (никотиновой кислоты) не рекомендуется.

Аципимокс по структуре похож на ниацин. Хотя соответствующие исследования с аципимоксом не проводились, риск развития мышечных токсических эффектов на фоне приема этого препарата не исключен.

Промежуточный анализ текущего исследования клинических результатов независимого комитета по мониторингу безопасности определил большую, чем ожидалось, частоту развития миопатии у пациентов китайской национальности, принимавших симвастатин 40 мг и никотиновую кислоту/ларопипрант 2000 мг/40 мг. Поэтому следует с осторожностью лечить пациентов китайской национальности симвастатином (в том числе дозами 40 мг или выше) сопутствуя липидомодифицирующим дозам (≥ 1 г/день) ниацину (никотиновой кислоты) или препаратам, содержащим ниацин. Поскольку риск миопатии при приеме статинов зависит от дозы, пациентам китайской национальности не рекомендуется применение симвастатина 80 мг с липидомодифицирующими дозами (≥1 г/день) ниацина (никотиновой кислоты) или препаратами, содержащими ниацин. Неизвестно, существует ли повышенный риск миопатии у других пациентов азиатского происхождения, принимающих симвастатин сопутствуют липидомодифицирующим дозам (≥ 1 г/день) ниацина (никотиновой кислоты) или препаратам, содержащим ниацин.

Воздействие на печень. Имеются данные, что у нескольких взрослых пациентов, получавших симвастатин, отмечалось стойкое повышение уровня трансаминаз сыворотки (в >3 раза ВМН). При перерыве в приеме симвастатина или отмене препарата у этих пациентов активность трансаминаз обычно постепенно возвращалась к исходному уровню. Перед началом лечения, а затем в соответствии с клиническими показаниями всем пациентам рекомендуется проводить функциональные печеночные пробы. Пациентам, у которых планируется повысить дозу симвастатина до 80 мг/сут, дополнительные функциональные печеночные пробы следует проводить до начала титрования, затем через 3 месяца после достижения дозы 80 мг/сут, после чего периодически повторять (например, 1 раз в полгода) в течение первого. года лечения. Особое внимание следует уделять пациентам, у которых повысился уровень сывороточных трансаминаз. Этим пациентам контроль функции печени следует повторить немедленно и чаще проводить в дальнейшем. Если уровень трансаминаз нарастает, особенно при устойчивом превышении ВМН в 3 раза, препарат необходимо отменить. Аланинаминотрансфераза может исходить из мышечной ткани, поэтому повышение аланинаминотрансферазы и креатинкиназы может указывать на миопатию. В постмаркетинговый период редко сообщалось о летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, принимавших статины, в том числе симвастатина. При появлении серьезного поражения печени с клиническими симптомами гипербилирубинемии или желтухи во время лечения следует немедленно прервать терапию. Если не найдена альтернативная этиология, не следует снова начинать прием препарата. Лекарственное средство следует применять с осторожностью пациентам, злоупотребляющим спиртным. При лечении симвастатином, как и другими липидоснижающими средствами, сообщалось об умеренном (3 ВМН) увеличении активности сывороточных трансаминаз. Эти изменения появлялись вскоре после начала лечения, часто носили преходящий характер, не сопровождались никакими симптомами и не нуждались в отмене терапии.

Сахарный диабет. Некоторые доказательства указывают на то, что статины как класс повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета в будущем могут вызвать уровень гипергликемии, при котором рекомендуется начинать лечение сахарного диабета. Однако над таким риском преобладает польза снижения статинами сосудистого риска, и поэтому это не должно быть причиной прекращения лечения статинами. Состояние пациентов с риском развития сахарного диабета (глюкоза натощак 5,6–6,9 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м ² , повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует контролировать как клинически, так и биохимически в соответствии с национальными наставлениями. .

Интерстициальная болезнь легких

Случаи интерстициальной болезни легких указывались в отчетах по применению некоторых статинов, особенно при долгосрочной терапии. Симптомы могут включать диспноэ, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (усталость, снижение массы тела и лихорадка). Если подозревают развитие у пациента интерстициальной болезни легких, терапию с применением статинов следует прекратить.

Офтальмологическое обследование. При отсутствии какого-либо медикаментозного лечения увеличение площади помутнения хрусталика считается следствием старения. Известные на сегодняшний день данные длительных клинических испытаний не указывают на существование вредного влияния симвастатина на хрусталик глаза человека.

Применение пациентам пожилого возраста. Эффективность применения симвастатина для лечения больных старше 65 лет, получавших его во время контролируемых клинических исследований, оценивалась относительно снижения уровней общего холестерина и холестерина ЛПНП и проявлялась такой же, как и для популяции в целом. Увеличение частоты побочных эффектов, проявляющихся клинически или по лабораторным показателям, не отмечено.

Вспомогательные вещества . Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями непереносимости галактозы, с врожденной лактазной недостаточностью Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать данное лекарственное средство.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность. Препарат противопоказан беременным. Безопасность применения препарата для беременных не установлена. Не было проведено никаких контролируемых клинических исследований симвастатина с участием беременных. Были получены редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробного воздействия ингибиторов ГМК-КоА-редуктазы. Однако, проспективный анализ примерно 200 беременностей, когда в течение первого триместра имело влияние симвастатина или другого подобного ингибитора ГМК-КоA-редуктазы, частота врожденных аномалий была сравнима с таковой в общей популяции. Такого количества случаев беременности было достаточно статистически для исключения увеличения количества врожденных аномалий в 2,5 раза и выше по сравнению с общей популяцией. Хотя нет никакого доказательства того, что частота появления врожденных аномалий у потомков пациентов, принимавших симвастатин или другой подобный ингибитор ГМК-КoA-редуктазы, отличается от наблюдающейся в общей популяции, лечение матери симвастатином может снизить у плода уровень мевалоната. прекурсором биосинтеза холестерина Атеросклероз является хроническим процессом, и обычно прекращение приема липидоснижающих средств во время беременности должно оказывать незначительное влияние на отдаленный риск, связанный с первичной гиперхолестеринемией. По этим причинам препарат нельзя назначать беременным, а также женщинам, пытающимся забеременеть или есть подозрение, что они беременны. Прием препарата следует приостановить на весь срок беременности или до тех пор, пока не будет подтверждения, что женщина не беременна.

Кормление грудью. Неизвестно, выделяется ли симвастатин или его метаболиты в молоко матери. Поскольку значительное количество лекарства выделяется в материнское молоко, а также из-за большого риска серьезных побочных реакций, женщинам, принимающим препарат, следует воздержаться от кормления грудью.

Фертильность

Нет данных о клинических исследованиях влияния симвастатина на фертильность человека. Симвастатин не влиял на фертильность самцов и крыс.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Лекарственное средство оказывает влияние или незначительно влияет на способность управлять автомобилем и другими механическими средствами. Однако при управлении автомобилями или работе с другими механическими средствами следует учесть, что в течение постмаркетингового применения симвастатина изредка поступали сообщения о головокружении.

Способ применения и дозы

Суточная доза симвастатина составляет от 5 до 80 мг перорально один раз в сутки вечером. Корректировку дозы при необходимости следует проводить с интервалами не менее 4 нед до достижения максимальной суточной дозы 80 мг, которую принимают один раз в сутки вечером. Доза 80 мг рекомендована только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений, которые не достигли целей лечения более низкими дозами и когда ожидается, что польза будет преобладать потенциальными рисками.

Гиперхолестеринемия

Пациенту следует назначить стандартную холестериноснижающую диету, которую он должен соблюдать в течение всего курса лечения симвастатином. Обычно начальная доза составляет 10–20 мг/сут, которую принимают однократно вечером. Для пациентов, которым необходимо значительное снижение уровня ХС-ЛПНП (более чем на 45%), начальная доза может составлять 20–40 мг один раз в сутки вечером. Корректировку дозы при необходимости следует производить способом изложенным выше.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Основываясь на результатах контролируемого клинического исследования, рекомендованная начальная доза препарата составляет 40 мг/сут однократно вечером. Препарат следует применять как дополнение к другому липидоснижающему лечению (например аферез в ЛПНП) или если такое лечение недоступно.

Для пациентов, одновременно с симвастатином принимающих ломитапид, доза препарата не должна превышать 40 мг/сут (см. разделы «Противопоказания, «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сердечно-сосудистая профилактика

Обычная доза симвастатина для пациентов с высоким уровнем риска развития ишемической болезни сердца (с гиперлипидемией или без нее) составляет 20–40 мг/сут однократно вечером. Медикаментозную терапию можно начинать одновременно с диетой и физическими упражнениями. Подбор доз при необходимости следует производить способом, изложенным выше.

Сопутствующая терапия

Симвастатин эффективен как монотерапия, а также в сочетании с секвестрантами желчных кислот. Прием дозы следует проводить более чем за 2 ч до или более чем через 4 ч после приема лекарственных препаратов, усиливающих экскрецию желчных кислот.

Для пациентов, принимающих симвастатин одновременно с фибратами, кроме гемфиброзила или с фенофибратом, доза симвастатина не должна превышать 10 мг/сут. Для пациентов, принимающих симвастатин одновременно с амиодароном, амлодипином, дилтиаземом или верапамилом, суточная доза симвастатина не должна превышать 20 мг.

Почечная недостаточность

Пациенты с почечной недостаточностью умеренной степени не нуждаются в коррекции дозы. При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина

Применение пожилым пациентам

Нет необходимости в корректировке дозы.

Применение детям и подросткам ( 10–17 лет)

Для детей и подростков (ребята возрастной стадии Таннера II и старшие и девочки, у которых по меньшей мере 1 год как начались менструации) в возрасте 10-17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией рекомендованная обычная начальная доза составляет 10 мг один раз в сутки вечером. До начала лечения симвастатином детям и подросткам следует назначить стандартную холестериноснижающую диету, которую следует соблюдать во время лечения. Рекомендуемые дозы – 10–40 мг/сут, максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 40 мг. Дозу следует подбирать индивидуально, согласно целям лечения, по рекомендациям лечения в педиатрии. Подбор дозы следует проводить с интервалами в 4 нед или более.

Опыт применения симвастатина детям препубертатного возраста ограничен.

Безопасность и эффективность применения доз свыше 40 мг/сут детям с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией не изучались. Долгосрочная эффективность терапии симвастатином в детстве для снижения заболеваемости и смертности во взрослом возрасте не установлена.

Дети.

Есть данные о безопасности и эффективности симвастатина для детей (девушек, у которых не менее 1 года как начались менструации, и мальчиков возрастной стадии Таннера II и выше) в возрасте 10–17 лет с гетерозиготной семейной гиперлипидемией. Профиль побочных эффектов у пациентов, принимавших симвастатин, был похож на пациентов, принимавших плацебо. Дозы свыше 40 мг не исследовались у данной группы пациентов. В ходе исследования не было зафиксировано влияние симвастатина на рост и половое развитие детей, а также на продолжительность менструального цикла у девочек.

У пациентов до 18 лет эффективность и безопасность не исследовались в течение периодов лечения продолжительностью дольше 48 недель; удаленное влияние на физическое, умственное и половое развитие неизвестно.

Девушек следует проконсультировать о методах контрацепции при применении симвастатина.

Симвастатин не исследовался у пациентов до 10 лет, детей препубертатного возраста, а также у девочек, у которых еще не начались менструации.

Передозировка

На сегодняшний день известны несколько случаев передозировки. Максимальная принятая доза составляла 3,6 г. Все пациенты поправились без последствий. Не существует специфического лечения передозировки. При передозировке следует применять симптоматические и поддерживающие меры.

Побочные реакции

Частота побочных явлений: очень часто (>1/10), часто (≥1/100,

Со стороны крови и лимфатической системы: редко – анемия.

Со стороны иммунной системы: очень редко – анафилаксия.

Психические нарушения: очень редко – бессонница; неизвестно – депрессия.

Со стороны нервной системы: редко – головная боль, парестезия, головокружение, периферическая невропатия; очень редко – нарушение памяти.

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: неизвестно – интерстициальная болезнь легких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: редко – запор, абдоминальная боль, метеоризм, диспепсия, диарея, тошнота, рвота, панкреатит.

Гепатобилиарные нарушения: редко – гепатит/желтуха; очень редко – летальная и нелетальная печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко – сыпь, зуд, алопеция.

Со стороны скелетно-мышечного аппарата и соединительной ткани: редко – миопатия* (включая миозит), рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью, миалгия, мышечные спазмы.

* Миопатия чаще возникала у пациентов, принимавших симвастатин в дозе 80 мг в день, по сравнению с пациентами, принимавших 20 мг в день (0,1% против 0,02% соответственно).

Неизвестно – тендинопатия, иногда осложненная разрывом, иммуноопосредованная некротическая миопатия**.

** Очень редко наблюдались случаи иммунопосредованной некротической миопатии (ИОНМ), аутоиммунной миопатии во время или после лечения статинами. ИОНМ клинически характеризуется стойкой слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкиназы в сыворотке, которые не исчезают, несмотря на прекращение приема статинов, признаками некротической миопатии на биопсии мышц без значительного воспаления, улучшением при применении иммунодепрессивных средств.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: неизвестно – эректильная дисфункция.

Общие нарушения: редко – астения. Изредка сообщали о синдроме гиперчувствительности, который включал следующие проявления: ангионевротический отек, волчанообразный синдром, ревматическая полимиалгия, дерматомиозит, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, повышенная скорость оседания эритроцитов (СОЭ), артрит, артрит и аррит диспное и слабость.

По исследованиям: редко – повышение уровней сывороточных трансаминаз (аланин-аминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы и гамма-глютамилтранспептидазы); повышение уровня щелочной фосфатазы; повышение уровней сывороточной креатинкиназы. При приеме статинов сообщали о повышении HbA1c и уровнях глюкозы сыворотки в состоянии натощак. В ходе постмаркетингового периода изредка были сообщения о нарушении когнитивной функции (например, потеря памяти, забывчивость, нарушение памяти, спутанность сознания), связанные с применением статинов, включая симвастатин. В целом, случаи были не серьезными и обратимыми после прекращения приема статина; время до начала появления симптомов (от 1 дня до нескольких лет) и исчезновения симптомов (в среднем 3 недели) было разным.

При приеме некоторых статинов сообщали о дополнительных побочных явлениях: расстройства сна, включая ночные кошмары; половая дисфункция; сахарный диабет: частота появления зависит от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м ² , повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

Дети и подростки (возрастом 10-17 лет)

Есть данные, что в ходе исследования с участием детей и подростков (мальчики возраста стадии Таннера II и выше и девушки, у которых по крайней мере один год присутствует менструальный цикл) в возрасте 10-17 лет с гетерозиготной семейной гиперлипидемией (n = 175) профиль безопасности и переносимости у пациентов, принимавших симвастатин, был похож на пациентов, принимавших плацебо. Длительные эффекты на физическое, умственное и половое развитие неизвестны. Нет достаточного количества данных после одного года лечения.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре выше 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

СИМВАСТАТИН 10 АНАНТА – по 14 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной коробке.

СИМВАСТАТИН 20 АНАНТА – по 14 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной коробке.

СИМВАСТАТИН 40 АНАНТА – по 14 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Марксанс Фарма Лтд.

Адрес

Участок № Л-82, Л-83, Верна Индастриал Истейт, Верна Гоа, ИН – 403722, Индия.

Заявитель

Ананта Медикеар Лтд.

Местонахождение заявителя.

Сьют 1, 2 Стейшн Корт, Империал Варф, Таунмед Роад, Фулхам, Лондон, Великобритания.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины