РИПРОНАТ

Состав

Действующее вещество: meldonium;

1 твердая капсула содержит мельдонию 250 мг или 500 мг;

Другие составляющие: крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный безводный, кальция стеарат;

Капсула по 250 мг (корпус и крышечка): титана диоксид (Е 171), железо оксид желтый (Е 172), желатин;

Капсула по 500 мг (корпус и крышечка): титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), хинолиновый желтый (Е 104), азорубин (Е 122), понсо 4R (Е 124), желатин.

Лекарственная форма

Капсулы жесткие.

Основные физико-химические свойства:

Капсулы по 250 мг: твердые блестящие капсулы бежевого цвета, содержащие гомогенный порошок белого или почти белого цвета;

Капсулы по 500 мг: твердые блестящие капсулы с красной крышечкой и бежевым корпусом, содержащие гомогенный порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Прочие кардиологические препараты. Код ATX С01Е В22.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Мельдоний является предшественником карнитина, структурным аналогом гамма-бутиробетаина (ГББ), у которого один атом углерода замещен атомом азота. Его действие на организм можно объяснить двояко.

Воздействие на биосинтез карнитина.

Мельдоний, обратимо ингибируя гамма-бутиробетаингидроксилазу, снижает биосинтез карнитина и поэтому препятствует транспортировке длинноцепочечных жирных кислот через оболочки клеток, таким образом препятствуя накоплению в клетках сильного детергента – активированных форм неокисленных жирных кислот. Таким образом, предупреждается повреждение клеточных мембран.

При уменьшении концентрации карнитина в условиях ишемии задерживается бета-оксидация жирных кислот и оптимизируется потребление кислорода в клетках, стимулируется окисление глюкозы и возобновляется транспортировка аденозинтрифосфата (АТФ) от его биосинтеза (митохондрии) до мест потребления (цитозоль). По сути, клетки снабжаются питательными веществами и кислородом, а также оптимизируется потребление этих веществ.

В свою очередь, при увеличении биосинтеза предшественника карнитина, то есть ГББ, активируется NO-синтетаза, в результате чего улучшаются реологические свойства крови и уменьшается периферическое сопротивление сосудов.

При уменьшении концентрации мельдония биосинтез карнитина вновь усиливается и в клетках постепенно увеличивается количество жирных кислот.

Считается, что в основе эффективности действия мельдония лежит повышение толерантности к клеточной нагрузке (при изменении количества жирных кислот).

Функция медиатора в гипотетической ГББ-эргической системе.

Выдвинута гипотеза о том, что в организме существует система переноса нейрональных сигналов — ГББ-эргическая система, обеспечивающая перенос нервного импульса между клетками. Медиатор этой системы — последний предшественник карнитина — ГББ-эфир. В результате действия ГББ-эстеразы медиатор отдает электронной клетке, таким образом перенося электрический импульс, а сам превращается в ГББ. Далее гидролизованная форма ГББ активно транспортируется в печень, почки и яичники, где превращается в карнитин. В соматических клетках в ответ на раздражение снова синтезируются новые молекулы ГББ, обеспечивая распространение сигнала.

При уменьшении концентрации карнитина стимулируется синтез ГББ, в результате чего концентрация эфира ГББ увеличивается.

Мельдоний, как отмечено ранее, является структурным аналогом ГББ и может выполнять функции «медиатора». В противоположность этому ГББ-гидроксилаза «не узнает» мельдоний, поэтому концентрация карнитина не увеличивается, а уменьшается. Таким образом, мельдоний как сам, заменяя «медиатор», так и способствуя приросту концентрации ГББ, приводит к развитию ответной реакции организма. В результате возрастает общая метаболическая активность в других системах, например в центральной нервной системе (ЦНС).

Воздействие на ЦНС.

В экспериментах на животных установлены антигипоксическое действие мельдония и действие, способствующее мозговому кровообращению. Мельдоний оптимизирует перераспределение объема мозгового кровообращения в пользу ишемических очагов, повышает прочность нейронов в условиях гипоксии.

Мельдонию присуще стимулирующее действие на ЦНС - повышение подвижной активности и физической выносливости, стимуляция поведенческих реакций, а также антистрессорное действие - стимуляция симпатоадреналовой системы, накопление катехоламинов в головном мозге и надпочечниках, защита внутренних органов от изменений, вызванных.

Эффективность при неврологических заболеваниях.

Исследован процесс реабилитации пациентов с нарушениями неврологического характера (после перенесенных заболеваний кровеносных сосудов головного мозга, операций на головном мозге, травм, перенесенного клещевого энцефалита).

Результаты проверки терапевтической активности мельдония свидетельствуют о его дозозависимом положительном действии на физическую выносливость и восстановление функциональной независимости в период выздоровления.

При анализе изменений отдельных и суммарных интеллектуальных функций после применения препарата установлено положительное воздействие на возобновляемый процесс интеллектуальных функций в период выздоровления.

Установлено, что мельдоний улучшает реконвалесцентное качество жизни (главным образом за счет обновления физической функции организма), к тому же способствует устранению психических нарушений.

Мельдонию присуще положительное влияние на функцию нервной системы – уменьшение нарушений у пациентов с неврологическим дефицитом в период выздоровления.

Улучшается неврологическое состояние пациентов (уменьшение повреждения нервов головного мозга и патологии рефлексов, регрессия парезов, улучшение координации движений и вегетативных функций).

Фармакокинетика

Абсорбция

После перорального применения мельдония в дозах 25, 50, 100, 200, 400, 800 или 1500 мг максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) и площадь под кривой время/концентрация (AUC) увеличивается пропорционально примененной дозе. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови (tmax) составляет 1–2 часа. При повторном применении доз равновесная концентрация в плазме крови достигается через 72–96 ч после применения первой дозы. Возможно накопление мельдония в плазме крови. Еда немного задерживает всасывание мельдония, не изменяя показатели Сmax и AUC.

Распределение

Мельдоний из кровотока быстро распределяется в тканях. Связывание с плазменными белками увеличивается в зависимости от времени после применения дозы. Мельдоний и его метаболиты частично проходят через плацентарный барьер. В исследованиях на животных доказано, что мельдоний выделяется в грудное молоко.

Биотрансформация

При исследовании метаболизма на экспериментальных животных установлено, что мельдоний главным образом метаболизируется в печени.

Вывод

В выведении мельдония и его метаболитов из организма имеет значение ренальная экскреция. Период полувыведения мельдония (t1/2) составляет около 4 часов. При применении повторных доз период полувыведения отличается.

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста с нарушениями функции печени или почек, у которых повышена биодоступность, следует снижать дозу мельдония.

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с нарушением функции почек, в которых повышается биодоступность, следует снижать дозу мельдония. Неклинические исследования показали, что при пероральном применении животным мельдоний в дозах 20, 100 и 500 мг/кг малотоксичн и не влияет на деятельность почек. Существует взаимодействие почечной реабсорбции мельдония или его метаболитов (например, 3-гидроксимельдония) и карнитина, в результате которой повышается почечный клиренс карнитина. Отсутствует прямое влияние мельдония, ГББ и комбинации мельдоний/ГББ на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему.

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с нарушением функции печени, у которых повышается биодоступность, следует снижать дозу мельдония. При исследовании токсичности на животных при применении мельдония в дозе более 100 мг/кг установлен окрас печени в желтый цвет и денатурация жиров. В гистопатологических исследованиях на животных после применения больших доз мельдония (400 мг/кг и 1600 мг/кг) установлено накопление липидов в клетках печени. Изменения показателей функции печени у людей после применения больших доз 400–800 мг не наблюдалось. Нельзя исключить возможную инфильтрацию жиров в клетки печени.

Дети

Нет данных о безопасности и эффективности применения мельдония детям (до 18 лет), поэтому применение препарата этой категории пациентов противопоказано.

Показания

В комплексной терапии в следующих случаях:

· заболевания сердца и сосудистой системы: стабильная стенокардия нагрузки, хроническая сердечная недостаточность (NYHA I–III функциональный класс), кардиомиопатия, функциональные нарушения деятельности сердца и сосудистой системы;

· острые и хронические ишемические нарушения мозгового кровообращения;

· пониженная работоспособность, физическое и психоэмоциональное перенапряжение;

· период выздоровления после цереброваскулярных нарушений, травм головы и энцефалита.

Противопоказания

· повышенная чувствительность к мельдонию и/или к любому вспомогательному веществу препарата;

· повышенное внутричерепное давление (при нарушении венозного оттока, внутричерепных опухолях);

· тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность (нет достаточных данных о безопасности применения).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Мельдоний можно применять вместе с нитратами пролонгированного действия и другими антиангинальными средствами (стабильная стенокардия нагрузки), сердечными гликозидами и диуретическими препаратами (сердечная недостаточность). Также его можно комбинировать с антикоагулянтами, антиагрегантами, антиаритмическими средствами и другими препаратами, улучшающими микроциркуляцию.

При одновременном применении мельдония с лизиноприлом выявлено положительное действие комбинированной терапии (вазодилатация основных артерий, улучшение периферического кровообращения и качества жизни, уменьшение психического и физического стресса).

Мельдоний может усиливать действие препаратов, содержащих глицерилтринитрат, нифедипин, β-адреноблокаторы и другие гипотензивные средства и периферические вазодилататоры.

В результате одновременного применения препаратов железа и мельдония у пациентов с анемией, вызванной дефицитом железа, улучшался состав жирных кислот в эритроцитах.

При применении мельдония в комбинации с ротовой кислотой для устранения повреждений, вызванных ишемией/реперфузией, наблюдается дополнительный фармакологический эффект.

Мельдоний помогает устранить патологические изменения сердца, вызванные азидотимидином (АЗТ), и косвенно влияет на реакции окислительного стресса, вызванные АЗТ, приводящими к дисфункции митохондрий. Применение мельдония в сочетании с азидотимидином или другими препаратами для лечения СПИДа оказывает положительное влияние при лечении приобретенного иммунодефицита.

Имеются данные, что в тесте потери рефлекса равновесия, вызванного этанолом, мельдоний уменьшал продолжительность сна. Во время судорог, вызванных пентилентетразолом, установлено выраженное противосудорожное действие мельдония. В свою очередь, при применении перед терапией мельдонием α2-адреноблокатора йохимбина в дозе 2 мг/кг и ингибитора синтазы оксида азота (СОА) N-(G)-нитро-L-аргинина в дозе 10 мг/кг полностью блокируется противосудорожное действие мельдония.

Передозировка мельдония может усилить кардиотоксичность, вызванную циклофосфамидом.

Дефицит карнитина, образующийся при применении мельдония, может усилить кардиотоксичность, вызванную ифосфамидом.

Мельдоний оказывает защитное действие в случае кардиотоксичности, вызванной индинавиром, и нейротоксичности, вызванной эфавирензом.

Не применять препарат вместе с другими содержащими мельдоний средствами, поскольку увеличивается риск возникновения побочных реакций.

Особенности применения

Пациентам с нарушениями функций печени и/или почек легкой или средней степени в анамнезе при применении препарата следует соблюдать осторожность (следует проводить контроль функций печени и/или почек).

Многолетний опыт лечения острого инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии в кардиологических отделениях показывает, что мельдоний не препарат первого ряда при остром коронарном синдроме.

Из-за возможного развития возбудительного эффекта препарат рекомендуется применять в первой половине дня.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность

Для оценки влияния мельдония на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и послеродовое развитие исследований на животных недостаточно. Потенциальный риск для человека неизвестен, поэтому препарат в период беременности противопоказан.

Кормление грудью

Доступные данные на животных свидетельствуют о проникновении мельдония в грудное молоко. Неизвестно, проникает ли мельдоний в грудное молоко человека. Нельзя исключить риск новорожденных/младенцев, поэтому в период кормления грудью препарат противопоказан.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Исследования влияния на способность управлять транспортом и обслуживать другие механизмы не проводились.

Способ применения и дозы

Для применения внутрь. В связи с возможным возбуждающим эффектом препарат рекомендуется применять в первой половине дня.

Взрослые заболевания сердца и сосудистой системы, нарушение мозгового кровообращения

Доза составляет 500–1000 мг/сут. Суточную дозу можно применять сразу или распределить на 2 приема. Максимальная суточная дозировка составляет 1000 мг.

Сниженная работоспособность, перенапряжение и период выздоровления

Доза составляет 500 мг/сут. Суточную дозу можно применять сразу или разделить на две разовые дозы. Максимальная суточная дозировка составляет 500 мг.

Продолжительность курса лечения составляет 4-6 недель. Курс лечения можно повторить 2–3 раза в год.

Пациенты пожилого возраста

Для пациентов пожилого возраста с нарушениями функции печени и/или почек может возникнуть необходимость в снижении дозы препарата.

Пациенты с нарушениями функций почек

Поскольку препарат выводится из организма почками, пациентам с нарушениями функций почек от легкой и средней степени следует применять меньшую дозу.

Пациенты с нарушениями функций печени

Пациентам с нарушениями функции печени от легкой до средней степени тяжести следует применять меньшую дозу.

Дети.

Отсутствуют данные о безопасности и эффективности применения мельдония детям (до 18 лет), поэтому применение препарата этой категории пациентов противопоказано.

Передозировка

Не сообщалось о случаях передозировки. Мельдоний малотоксичный и не вызывает угрожающих побочных эффектов.

При пониженном АД возможны головные боли, головокружение, тахикардия, общая слабость. Лечение симптоматическое.

При тяжелой передозировке необходимо контролировать функции печени и почек.

Гемодиализ не имеет существенного значения при передозировке мельдония в связи с выраженным связыванием с белками крови.

Побочные реакции

Побочные эффекты классифицированы по системам органов по MedDRA и частоте возникновения: часто (≥1/100 к

Побочные эффекты, о которых сообщалось в опубликованных клинических исследованиях и в послерегистрационный период:

* Побочные эффекты, наблюдавшиеся в ранее проведенных неконтролируемых клинических испытаниях.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 С в сухом и недоступном для детей месте.

Упаковка

Капсулы по 250 мг: по 10 капсул в блистере; по 4 или 6 блистеров в картонной коробке.

Капсулы по 500 мг: по 15 капсул в блистере; по 4 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

К. А. Ромфарм Компани С. Р. Л. / SC Rompharm Company SRL

Адрес

Румыния, г. Отопень, ул. Эроилор №1А, 075100, округ Илфов/Романия, Otopeni city, Eroilor str. №1A, 075100, jud. Ильфов.

Заявитель

ООО «УОРЛД МЕДИЦИН», Украина/ WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины