АФИНИТОР

Состав

Действующее вещество: everolimus;

1 таблетка содержит 2,5 мг или 5 мг или 10 мг эверолимуса;

Другие составляющие: лактоза безводная, кросповидон, гидроксипропилметилцеллюлоза, лактозы моногидрат, магния стеарат, бутилгидрокситолуол (Е 321).

Лекарственная форма

Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

Продолговатые таблетки от белого до слегка желтоватого цвета, со скошенными краями, без штриха, с гладкой поверхностью;

2,5 мг: таблетки с оттиском NVR с одной стороны и LCL – с другой;

5 мг: таблетки с оттиском «NVR» с одной стороны и «5» – с другой;

10 мг: таблетки с оттиском NVR с одной стороны и UHE – с другой.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Прочие антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Код ATX L01X E10.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Эверолимус – селективный ингибитор mTOR (мишени рапамицина у млекопитающих). mTOR представляет собой основную серин-треонинкиназу, активность которой повышается при развитии многих видов онкологических заболеваний человека.

Эверолимус связывается с внутриклеточным белком FKBP-12, образуя комплекс, подавляющий активность комплекса -1 mTOR (mTORC1). Подавление сигнального пути mTORC1 препятствует трансляции и синтезу белков путем снижения активности рибосомальной протеинкиназы S6 (S6K1) и эукаротического фактора элонгации 4E-связывающего белка (4EBP-1), регулирующего белки, задействованные в клеточном цикле. Считается, что S6K1 фосфорилирует домен 1 активационной функции рецептора эстрогена, отвечающего за лиганд-независимую активацию рецепторов. Эверолимус снижает уровни фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), который усиливает процессы ангиогенеза опухоли. У пациентов с ВСК лечение эверолимусом приводит к повышению концентраций VEGF-A и снижению VEGF-D. Эверолимус – сильнодействующий ингибитор роста и пролиферации опухолевых клеток, клеток эндотелия, фибробластов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов; он снижает гликолиз в солидных опухолях in vitro и in vivo .

Фармакокинетика

Абсорбция.

У пациентов с солидными опухолями на поздней стадии максимальные концентрации эверолимуса (Cmax) достигаются через медиану времени, равное 1 ч после ежедневного применения.

5 или 10 мг эверолимуса натощак или с легкой нежирной пищей. Значение Cmax пропорционально дозе в диапазоне от 5 до 10 мг. Эверолимус относится к субстратам и умеренным ингибиторам PgP.

Воздействие пищи.

У здоровых добровольцев пища с высоким содержанием жиров снижала системную экспозицию 10 мг Афинитора (измеряемую с помощью AUC) на 22%, а Cmax – на 54%. Нежирная пища снижала AUC на 32%, а Cmax – на 42%.

Однако пища не оказала очевидного влияния на профиль «концентрация – время» для постабсорбционной фазы.

Относительная биодоступность/биоэквивалентность.

В исследовании относительной биодоступности значение AUC0-inf при приеме таблеток эверолимуса в дозе 5×1 мг в виде водной суспензии было эквивалентно соответствующему значению при приеме интактных таблеток эверолимуса в дозе 5×1 мг. Значение Cmax при приеме таблеток эверолимуса в дозе 5×1 мг в виде суспензии составило 72% от соответствующего значения при приеме интактных таблеток эверолимуса в дозе 5×1 мг.

Деление.

Соотношение кровь/плазма для эверолимуса, зависящее от концентрации в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл, составляет от 17 до 73%. Количество эверолимуса, содержащегося в плазме крови, составляет примерно 20% от общей концентрации в крови, наблюдаемой у больных раком, которые применяют Афинитор по 10 мг/сут. Связывание с белками плазмы крови составляет примерно 74% как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с умеренными нарушениями функции печени.

У пациентов с прогрессирующими солидными опухолями Vd составлял 191 л для видимых центральных частей и 517 л для видимых периферических частей.

Метаболизм.

Эверолимус – субстрат CYP3A4 и PgP. После перорального применения эверолимус является основным циркулирующим компонентом в крови человека. В крови человека были обнаружены шесть основных метаболитов эверолимуса, включая три моногидроксилированных метаболита, два гидроксилированных продукта с открытым кольцом и фосфатидилхолиновый конъюгат эверолимуса. Эти метаболиты также были обнаружены у животных, на которых проводили исследование токсичности. Активность этих метаболитов была почти в 100 раз меньше активности эверолимуса. Следовательно, эверолимус играет главную роль в общей фармакологической активности.

Элиминация.

Среднее значение CL/F эверолимуса после ежедневной дозы 10 мг у пациентов с солидными опухолями на поздней стадии составило 24,5 л/час. Средний элиминационный период полувыведения эверолимуса составляет около 30 часов.

Специальных исследований выведение с участием онкопациентов не проводили, однако есть данные исследований с участием пациентов, перенесших трансплантацию. После применения однократной дозы эверолимуса, меченного радиоактивным изотопом, вместе с циклоспорином 80% радиоактивности выводилось с калом, а 5% - с мочой. В кале и моче исходное вещество обнаружено не было.

Фармакокинетика равновесного состояния.

После применения эверолимуса у пациентов с солидными опухолями на поздней стадии равновесное значение AUC-τ было пропорционально дозе в диапазоне дневных доз от 5 до 10 мг. Равновесное состояние достигалось в течение 2 недель. Значение Cmax пропорционально дозе в диапазоне от 5 до 10 мг. Значение tmax наблюдается через 1–2 ч после применения дозы. Значение AUC0-τ и минимальная концентрация перед применением дозы значительно коррелировали.

Особые группы пациентов.

Нарушение функции печени.

Безопасность, переносимость и фармакокинетику эверолимуса оценивались в двух исследованиях однократных пероральных доз Афинитора с участием 8 и 34 взрослых с нарушением функции печени по сравнению с лицами с нормальной функцией печени.

В первом исследовании среднее значение AUC эверолимуса у 8 человек с умеренным нарушением функции печени (класс В по Чайлду-Пью) вдвое превышало показатель, зафиксированный у 8 человек с нормальной функцией печени.

Во втором исследовании с участием 34 человек с различной степенью нарушения функции печени экспозиция препарата (т. е. AUC0-inf) у пациентов с легкими (класс А по Чайлду-Пью), умеренными (класс В по Чайлду – Пью) и тяжелыми (класс С по Чайлду – Пью) нарушениями печени была соответственно в 1,6, 3,3 и 3,6 раза выше, чем у здоровых добровольцев.

Результаты моделирования фармакокинетики при многократном применении свидетельствуют в пользу дозирования препарата пациентам с нарушением функции печени в зависимости от их статуса по классификации Чайлда – Пью.

Исходя из двух исследований, пациентам с нарушениями функции печени рекомендована коррекция дозы.

Нарушение функции почек.

У пациентов с солидными опухолями на поздней стадии существенного влияния клиренса креатинина

(25-178 мл/мин) на значение CL/F эверолимуса обнаружено не было. Нарушение функции почек после трансплантации (диапазон клиренса креатинина 11-107 мл/мин) не влияло на фармакокинетику эверолимуса у пациентов, перенесших трансплантацию.

Педиатрическая популяция.

У пациентов с КЭГА равновесные концентрации эверолимуса были дозопропорциональными в суточных дозах от 1,35 до 14,4 мг/м ² .

У пациентов с СЕГА в возрасте до 10 лет и пациентов в возрасте 10-18 лет средние геометрические значения Cmin, нормализованные относительно дозы в мг/м ² , были меньше соответственно на 54% и 40%

По сравнению с взрослыми (от 18 лет), что позволяет предположить, что значение клиренса эверолимуса выше у младших пациентов. Ограниченные данные по пациентам в возрасте n=13) указывают на то, что нормализованный относительно ППТ клиренс у пациентов с малой ППТ (ППТ = 0,556 м ² ) примерно в два раза выше, чем у взрослых. Таким образом, считается, что равновесного состояния у пациентов

Фармакокинетика эверолимуса не исследовалась у пациентов в возрасте до 1 года. Однако, сообщалось, что активность CYP3A4 снижается при рождении и увеличивается в течение первого года жизни, что негативно влияет на клиренс в этой группе пациентов.

Результаты исследований фармакокинетического анализа популяции с участием 111 пациентов с СЕГА в возрасте от 1,0 до 27,4 года (включая 18 пациентов в возрасте от 1 до 3 лет с ППТ 0,42 м ² – 0,74 м ² ) показали, что нормализован относительно ППТ клиренс в целом выше у молодых пациентов. Имитационные модели, используемые для фармакокинетического анализа популяции, показали, что начальная доза 7 мг/м ² необходима для достижения значения Cmin в пределах от 5 до 15 нг/мл у пациентов младше 3 лет. Таким образом, более высокая начальная доза 7 мг/м ² рекомендуется для пациентов от 1 до 3 лет с СЕГА.

Пациенты пожилого возраста.

При фармакокинетической оценке онкологических больных значительное влияние возраста (27-85 лет) на клиренс эверолимуса при пероральном применении выявлено не было.

Этническая принадлежность.

Клиренс эверолимуса при пероральном применении (CL/F) одинаков у пациентов монголоидной расы и у пациентов европеоидной расы с одинаковой функцией печени. Учитывая анализ популяционной фармакокинетики, клиренс при пероральном применении (CL/F) у пациентов негроидной расы, перенесших трансплантацию, в среднем на 20% выше.

Показания

- лечение в комбинации с экземестаном прогрессирующего гормон-рецептор-положительного,

HER2–отрицательный рак молочной железы у женщин в постменопаузном периоде, у которых отсутствуют быстропрогрессирующие заболевания внутренних органов, если предыдущая терапия нестероидными ингибиторами ароматазы привела к рецидиву или прогрессированию.

- лечение пациентов с почечно-клеточной карциномой на поздней стадии, у которых заболевание прогрессирует на фоне или после VEGF-терапии (направленной на фактор роста эндотелия сосудов).

- лечение неоперабельных или метастатических, хорошо или умеренно дифференцированных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы у взрослых пациентов с прогрессирующим заболеванием.

- Лечение пациентов с субэпендимальной гигантоклеточной астроцитомой (СЭГА), связанной с туберозно-склерозным комплексом (ВСК), требующим терапевтического вмешательства, за исключением хирургического.

Доказательством эффективности лечения есть изменения в объеме СЕГА. Дальнейший клинический результат, такой как улучшение связанных с заболеванием симптомов, не обнаружен.

- Лечение взрослых пациентов с почечной ангиомиолипомой, связанной с туберозно-склерозным комплексом (ВСК), у которых существует риск осложнений (например, размер опухоли, наличие аневризмы, наличие нескольких опухолей или двусторонние опухоли), не требующие хирургического вмешательства.

Доказательством эффективности лечения является анализ изменений в суммарном объеме ангиомиолипомы.

- лечение пациентов с нейроэндокринными опухолями желудочно-кишечного тракта или легких. Препарат Афинитор предназначен для лечения неоперабельных или метастатических, хорошо дифференцированных (степени 1 или 2) нефункционирующих нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта или легких у взрослых с прогрессивным заболеванием.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу, другим производным рапамицина или любому вспомогательному веществу. Чувствительность к сиролимусу.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Эверолимус является субстратом CYP3A4, а также субстратом и умеренным ингибитором PgP. Следовательно, на абсорбцию и последующую элиминацию эверолимуса могут влиять вещества, действующие на CYP3A4 и/или PgP. In vitro эверолимус является конкурентным ингибитором CYP3A4 и смешанным ингибитором CYP2D6.

Известны и потенциальные взаимодействия с некоторыми ингибиторами и индукторами CYP3A4 и PgP указаны в таблице 1.

Ингибиторы CYP3A4 и PgP повышают концентрацию эверолимуса.

Вещества, ингибирующие CYP3A4 или PgP, могут повышать концентрацию эверолимуса в крови, замедляя метаболизм или эфлюкс эверолимуса из клеток кишечника.

Индукторы CYP3A4 и PgP снижают концентрацию эверолимуса.

Вещества, индуцирующие CYP3A4 или PgP, могут снижать концентрацию эверолимуса в крови, ускоряя метаболизм или эфлюкс эверолимуса из клеток кишечника.

Аторвастатин (субстрат CYP3A4) и правастатин (субстрат Pg). Одновременное применение эверолимуса здоровым добровольцам одновременно с аторвастатином или правостатином не влияло на фармакокинетику аторвастатина, правастатина и эверолимуса, и на общую биореактивность HMG-Co-редуктазы в плазме крови клинически значимой степени. Однако эти результаты не могут экстраполироваться на другие ингибиторы HMG-Co-редуктазы.

Пациентов необходимо проверить по развитию рабдомиолиза и других побочных эффектов.

Мидазолам (субстрат CYP3A4A).

В ходе двухпериодного перекрестного исследования врачебного взаимодействия фиксированной последовательности 25 здоровых добровольцев применяли пероральную разовую дозу 4 мг мидазолама в период 1. В период 2 они применяли эверолимус 10 мг 1 раз в день в течение 5 дней и однократную дозу 4 мг мидаеролима с е. Cmax мидазолама увеличилась в 1,25 раза

(90% ДИ, 1,14-1,37) и AUC∞ увеличилась в 1,30 раза (1,22-1,39). Период полувыведения мидазолама оставался неизменным. Это исследование показало, что эверолимус является слабым ингибитором CYP3A4.

Таблица 1

Воздействие других действующих веществ на эверолимус.

Препараты, на плазменную концентрацию которых может повлиять эверолимус.

Ввиду результатов in vitro маловероятно, что системные концентрации, полученные после ежедневного перорального применения препарата в дозе 10 мг, приведут к угнетению PgP, CYP3A4 и CYP2D6. Однако не исключается подавление CYP3A4 и PgP в кишечнике. Исследование взаимодействия у здоровых добровольцев показало, что сопутствующее применение перорального мидазолама, чувствительного субстратного зонда CYP3A, с эверолимусом приводило к росту Cmax мидазолама на 25%, AUC(0-inf) – на 30%. Это влияние, вероятно, обусловлено угнетением кишечного CYP3A4 под действием эверолимуса. Эверолимус может влиять на биодоступность при одновременном применении с препаратами, являющимися субстратами CYP3A4 и/или PgP.

Однако клинически значимого влияния на экспозицию субстратов CYP3A4, применяемых системно, не ожидается.

В ходе исследования EXIST-3 (исследование CRAD001M2304) эверолимус повышал концентрацию противосудорожных средств – карбамазепина, клобазама – и метаболита клобазама – N-десметилклобазама – в крови до приема очередной дозы примерно на 10%. Повышение концентрации этих противосудорожных средств в крови до приема очередной дозы не может быть клинически значимым, но возможно учет коррекции дозы противосудорожных средств с узким терапевтическим индексом, например карбамазепина. Эверолимус не влиял на концентрацию противосудорожных средств, являющихся субстратами CYP3A4 (клоназепам, диазепам, фелбамат и зонисамид), в крови до приема очередной дозы.

– Пациенты с НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы .

Одновременное применение эверолимуса и депо октреотида увеличило Cmin октреотида со средним геометрическим соотношением (эверолимус/плацебо) 1,47. Клинически значимого влияния на эффективность ответа на эверолимус у пациентов с прогрессирующими нейроэндокринными опухолями установить не удалось.

Сопутствующее применение эверолимуса и экземестана увеличивало Cmin и C2h экземестана на 45% и 64% соответственно. Однако соответствующие уровни эстрадиола в равновесном состоянии (4 недели) не отличались в двух группах лечения. Увеличения частоты нежелательных реакций, связанных с применением экземестана, не наблюдалось среди пациенток с гормон-рецептор-положительным прогрессирующим раком молочной железы, получавших комбинацию препаратов. Увеличение уровней экземестана вряд ли повлияет на эффективность или безопасность.

Сопутствующее применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) .

Пациенты, сопутствующие ингибитору АПФ (например рамиприл), имеют повышенный риск возникновения ангионевротического отека.

Вакцинация.

Иммунный ответ на вакцины может изменяться, поэтому в течение лечения Афинитором эффективность вакцинации может снизиться. Во время лечения Афинитором следует избегать прививки живыми вакцинами. Примеры живых вакцин: интраназальная вакцина против гриппа, вакцина против кори, паротита, краснухи, пероральная вакцина против полиомиелита, БЦЖ (бацилла Кальметта – Герена), вакцина против желтой горячки, ветряной оспы и тифозные вакцины TY2.

Особенности применения

Неинфекционный пневмонит.

Неинфекционный пневмонит является класс-эффектом для производных рапамицина, включая афинитор. Неинфекционный пневмонит (включая интерстициальное заболевание легких) наблюдался у пациентов, применявших Афинитор, в частности у пациентов, применявших Афинитор по показанию почечноклеточной карциномы (НКК) на поздней стадии. Некоторые случаи были тяжелыми, редко отмечали летальные исходы. У пациентов с неспецифическими респираторными симптомами и такими симптомами как гипоксия, выпот в плевральную полость, кашель или диспноэ, у которых в результате соответствующих исследований были исключены причины инфекционного, опухолевого или другого немедицинского генеза, возможен неинфекционный пневмонит. У пациентов с НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы следует исключить из дифференциальной диагностики неинфекционного пневмонита оппортунистические инфекции, такие как пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii (carinii ) (PJP/PCP). Пациентам рекомендовано немедленно сообщать обо всех новых и ужесточающихся респираторных симптомах.

Пациенты, у которых на рентгеновских снимках обнаружены изменения, указывающие на неинфекционный пневмонит и имеющие незначительное количество симптомов или совсем их не имеющие, могут продолжать применение Афинитора без коррекции дозы.

Если симптомы умеренные (степень 2) или тяжелые (степень 3), может быть показано применение кортикостероидов до исчезновения клинических симптомов.

– Пациенты с ангиомиолипомой почки, связанной с ВСК, пациенты с СЭГА, связанной с ВСК.

При развитии тяжелых симптомов неинфекционного пневмонита терапию Афинитором следует отменить и назначать кортикостероиды до регрессии клинических симптомов. Повторное применение Афинитора начинать с уменьшенной на 50% суточной дозы, назначенной в зависимости от индивидуальной клинической картины.

– Пациенты с НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы .

При развитии тяжелых или средней тяжести симптомов неинфекционного пневмонита терапию Афинитором следует отменять и назначать кортикостероиды до регрессии клинических симптомов. Повторное применение Афинитора начинают с дозы 5 мг/сут.

Для пациентов, требующих применения кортикостероидов для лечения неинфекционного пневмонита, может быть целесообразно проведение профилактики пневмонии, вызванной PJP/PCP.

Инфекции.

Афинитор обладает иммуносупрессивными свойствами и может способствовать развитию у пациента бактериальных, грибковых, вирусных или протозойных инфекций, включая инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами. У пациентов, применявших Афинитор, наблюдалось развитие местных и системных инфекций, включая пневмонию, другие бактериальные инфекции, инвазивные грибковые инфекции, такие как аспергиллез, кандидоз или пневмония, вызванная PJP/PCP, и вирусные инфекции, включая реактивацию вируса гепатита. эти инфекции были тяжелыми (например, привели к сепсису, включая септический шок, респираторной или печеночной недостаточности), а иногда – летальными у взрослых и детей.

Врачи и пациенты должны помнить об усиленном развитии инфекций при применении Афинитора. Пациентам с инфекциями следует назначить соответствующую терапию, и эти инфекции должны полностью регрессировать до начала лечения Афинитором. При применении Афинитора следует внимательно наблюдать за возможным появлением признаков и симптомов развития инфекций. В случае диагностики инфекционного заболевания следует немедленно назначать адекватное лечение, а также прерывать применение или вовсе отменить Афинитор.

При диагностике инвазивной системной грибковой инфекции Афинитор следует отменить немедленно, а пациенту назначить соответствующую противогрибковую терапию.

Были сообщения о случаях пневмонии, вызванной PJP/PCP, иногда с летальным исходом, у пациентов, применявших эверолимус. Развитие PJP/PCP может быть связано с сопутствующим применением кортикостероидов или других иммунодепрессантов. В случае необходимости одновременного применения с кортикостероидами или другими иммунодепрессантами может потребоваться профилактика PJP/PCP.

– Пациенты с НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы .

Были сообщения о случаях пневмонии, вызванной PJP/PCP, у пациентов, применявших Афинитор. Развитие PJP/PCP может быть связано с сопутствующим применением кортикостероидов или других иммунодепрессантов. В случае одновременного применения с кортикостероидами или другими иммунодепрессантами может потребоваться профилактика PJP/PCP.

Серьезные и оппортунистические инфекции.

Пациенты, применяющие иммунодепрессанты, в том числе эверолимус, имеют повышенный риск оппортунистических инфекций (бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных), среди них BK-вируса-социальная нефропатия и JC-вируса-социированная прогрессирующая рассеянная лейкоэнцефалопатия. Эти инфекции часто связаны с высокой общей иммуносупрессивной нагрузкой и могут привести к серьезным осложнениям или летальному исходу, которые должны учитывать врачи при дифференциальной диагностике пациентов с ослабленным иммунитетом и ухудшением функции почек или неврологическими симптомами.

Лимфомы или другие злокачественные новообразования.

У пациентов, применяющих иммуносупрессанты, включая эверолимус, может быть повышен риск развития лимфом или других злокачественных новообразований, особенно кожи. Предполагается, что абсолютный риск связан с длительностью и интенсивностью иммуносупрессии, чем с применением определенного лекарственного средства. Пациентам необходимо регулярно обследоваться на наличие новообразований кожи, рекомендовано ограничивать влияние солнечного света и ультрафиолетовых лучей, следует использовать соответствующий солнцезащитный крем.

Гиперлипидемия.

Совместное применение эверолимуса и микроэмульсии циклоспорина или такролимуса пациентам, перенесшим трансплантацию, было связано с увеличением уровня холестерина и триглицеридов в сыворотке крови, что может потребовать соответствующего лечения. Пациентам, которым назначен эверолимус, нужно контролировать уровень липидов и в случае необходимости провести терапию, включающую препараты, снижающие уровень липидов, и назначить соответствующую диету. Относительно пациентов с имеющейся гиперлипидемией перед началом иммуносупрессивной терапии, включая эверолимус, следует учесть потенциальную пользу от лечения препаратом и возможный риск. Также необходимо еще раз взвесить пользу и риск продолжения терапии эверолимусом для пациентов с тяжелой стойкой гиперлипидемией.

Пациентам, применяющим эверолимус в сочетании с ингибитором ГМК-КоА-редуктазы и/или фибратом, следует контролировать возможное развитие побочных эффектов.

Тромботическая микроангиопатия/тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитический уремический синдром.

Одновременное применение эверолимуса с ингибитором кальциневрина (ИКН) увеличивает риск ИНН-индуцированного гемолитического уремического синдрома/тромботической тромбоцитопенической пурпуры/тромботической микроангиопатии.

Мужское бесплодие.

В медицинской литературе сообщается об обратимой азооспермии и олигоспермии у пациентов, применявших ингибиторы mTOR. Доклинические токсикологические исследования показали, что эверолимус может снизить сперматогенез, необходимо учитывать риск мужского бесплодия вследствие длительной терапии.

Реакции завышенной чувствительности.

При применении эверолимуса наблюдались проявляющиеся реакции гиперчувствительности, но не были ограничены такими симптомами как анафилаксия, диспноэ, приливы, гиперемия, боль в груди или ангионевротический отек (например отек дыхательных путей или язык с нарушением дыхания или без него).

Совместимо с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).

Пациенты, параллельно принимающие ингибитор АПФ (например, рамиприл), имеют повышенный риск развития ангионевротического отека (проявляется в виде отека дыхательных путей или языка, с нарушением функции дыхания или без такового).

Образование язв в полости рта.

Стоматит.

Стоматит, в т. ч. язвы во рту и мукозит полости рта, является наиболее частой побочной реакцией у пациентов, получавших лечение препаратом Афинитор. Стоматит возникает преимущественно в течение первых 8 недель лечения. Неконтролируемое исследование с участием женщин в постменопаузном периоде с раком молочной железы, получавших лечение Афинитором (эверолимусом) и эксеместаном, показало, что безалкогольный кортикостероидный оральный раствор, применяющий в виде ополаскивателя для полости рта в течение первых 8 недель лечения, степень тяжести стоматита. Таким образом, лечение стоматита может включать профилактическое (у взрослых) и/или терапевтическое лечение лекарственными средствами для местного применения, такими как безалкогольный оральный кортикостероидный раствор в виде ополаскивателя для полости рта. Однако не следует применять средства, содержащие спирт, перекись водорода, йод и производные тимьяна, поскольку они могут обострять течение заболевания. Рекомендуется контроль и лечение грибковых инфекций, особенно пациентам, принимающим стероидные препараты. Противогрибковые средства не применяют к установлению диагноза грибковой инфекции.

Случаи почечной недостаточности.

Случаи почечной недостаточности (в том числе ОПН), некоторые из них с летальным исходом, наблюдались у пациентов, применявших Афинитор. Следует проводить мониторинг функций почек у пациентов с дополнительными факторами риска, которые могут ухудшить функцию почек.

Лабораторный анализ и мониторинг.

Функция почек.

В ходе клинических исследований сообщалось о повышении сывороточного уровня креатинина, обычно незначительном. До начала терапии Афинитором и периодически следует проводить мониторинг функции почек, включая измерение азота мочевины крови (BUN), белков в моче или сывороточного креатинина.

Уровень глюкозы в крови.

В клинических исследованиях сообщалось о развитии гипергликемии. До начала терапии Афинитором и периодически следует проводить мониторинг сывороточного уровня глюкозы в крови натощак. Более частый мониторинг рекомендуется, если Афинитор применять с другими лекарственными средствами, которые могут вызвать гипергликемию. По возможности пациент должен достичь оптимального контроля гликемии до начала применения Афинитора.

Уровень липидов в крови.

Зарегистрированы случаи дислипидемии (в том числе гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии). До начала терапии Афинитором и периодически рекомендуется контролировать уровни холестерина и триглицеридов в крови, а также регулировать их с помощью надлежащей медикаментозной терапии.

Показатели крови.

В ходе клинических исследований сообщалось о снижении уровня гемоглобина, лимфоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов. До начала терапии Афинитором и периодически рекомендуется проводить мониторинг показателей общего клинического анализа крови.

Взаимодействие.

Следует избегать одновременного применения с ингибиторами и индукторами CYP3A4 и/или эффлюксным насосом P-гликопротеина (PgP). Если совместного применения умеренного ингибитора или индуктора CYP3A4 и/или PgP избежать невозможно, дозу Афинитора корректируют на основе прогнозируемой AUC.

Одновременное применение с сильными ингибиторами CYP3A4 приводит к существенному повышению плазменных концентраций эверолимуса. До сих пор нет достаточного количества данных по режиму дозирования в такой ситуации. Поэтому одновременное лечение Афинитором и мощными ингибиторами CYP3A4 не рекомендуется.

Следует с осторожностью применять Афинитор в сочетании с субстратами CYP3A4 для перорального применения, имеющих узкий терапевтический индекс, из-за возможного взаимодействия между этими лекарственными средствами. Если Афинитор применять с субстратами CYP3A4 для перорального применения с узким терапевтическим индексом (например пимозидом, терфенадином, астемизолом, цизапридом, хинидином или производными алкалоидов спорыньи или кабамазепином), за пациентом следует наблюдать по появлению нефти применение.

Нарушение функции печени.

Пациенты с ангиомиолипомой почки, связанной с ВСК, пациенты с СЭГА, связанной с ВСК.

Не рекомендуется применять препарат Афинитор пациентам:

· в возрасте ≥18 лет и сопутствующие тяжелые нарушения функции печени (класс C по шкале Чайлда – Пью), кроме случаев, когда потенциальная польза преобладает риск (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»);

· возрастом

Пациенты с НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы .

Экспозиция эверолимуса росла у пациентов с легкими (класс А по Чайлду – Пью), средней тяжести (класс В по Чайлду – Пью) и тяжелыми (класс С по Чайлду – Пью) нарушениями функции печени.

Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлду – Пью) Афинитор рекомендуется применять, только если возможная польза превышает риск.

В настоящее время нет никаких данных клинических исследований эффективности или безопасности, которые позволили бы рекомендовать коррекцию дозы для лечения нежелательных реакций у пациентов с нарушениями функции печени.

Вакцинация.

При лечении Афинитором вакцинацию живыми вакцинами не проводить.

Пациентам детского возраста с СЕГА в случае отсутствия немедленного лечения рекомендуется до начала терапии пройти серию детских прививок живыми вирусными вакцинами в соответствии с местными рекомендациями.

Лактоза.

Пациентам с редкими наследственными состояниями, такими как непереносимость галактозы, общая лактазная недостаточность или нарушение всасывания глюкозы-галактозы, нельзя назначать.

Осложнения при заживлении ран.

Нарушение заживления ран характерно для такого класса препаратов, как производные рапамицина, включая Афинитор. Поэтому в течение предоперационного периода Афинитор следует применять с осторожностью.

Пациенты с НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы.

Карциноидные опухоли.

Во время рандомизированного двойного слепого многоцентрового исследования с участием пациентов с карциноидными опухолями Афинитор плюс октреотид-депо (Сандостатин® LAR®) был сравним с плацебо плюс октреотид-депо. Результаты исследования не удовлетворяли первичную конечную точку эффективности применения препарата (выживаемость без прогрессирования), а промежуточный анализ общей выживаемости в числовом отношении предпочитал группу плацебо плюс октреотид-депо. Поэтому безопасность и эффективность применения Афинитора для пациентов с карциноидными опухолями не была доказана.

Прогностические факторы развития нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта или легких.

У пациентов с нефункционирующими нейроэндокринными опухолями желудочно-кишечного тракта или легких и хорошими прогностическими базовыми факторами, например подвздошной кишкой в качестве первичной опухоли и нормальными значениями хромогранина A или без поражения костного мозга, индивидуальную оценку соотношения польза/риск. Ограниченные доказательства преимуществ оценки выживаемости без прогрессирования были получены в подгруппе пациентов с подвздошной кишкой в качестве первичной опухоли.

Пациенты с ангиомиолипомой почки, связанной с ВСК, пациенты с СЭГА, связанной с ВСК.

Кровотечения.

Серьезные случаи кровотечений, некоторых с летальным исходом, были зарегистрированы у пациентов, применявших эверолимус при наличии онкологической патологии. Серьезные случаи почечного кровотечения не были зарегистрированы при применении при ВСК.

Следует соблюдать осторожность пациентам, применяющим препарат Афинитор, особенно при одновременном применении с действующими веществами, влияющими на функцию тромбоцитов или увеличить риск кровотечения, а также пациентам с нарушениями свертывания крови в анамнезе. Врачи и пациенты должны быть внимательны в отношении признаков и симптомов кровотечения в течение всего периода лечения, особенно при комбинировании факторов риска кровотечений.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Контрацепция.

Женщины репродуктивного возраста во время применения эверолимуса и до 8 недель после окончания лечения должны использовать высокоэффективный метод контрацепции (например, пероральный, инъекционный или имплантационный гормональный, без содержания эстрогенов, метод контроля рождаемости, контрацептивы на основе прогестерона, гистерэктомия, перевязка). , полное воздержание от половых связей, барьерные методы, внутриматочные средства или женскую/мужскую стерилизацию).

Беременность.

Данные по применению эверолимуса беременным женщинам отсутствуют или ограничены. Опыты на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность, включая эмбриотоксичность и фетотоксичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Афинитор не назначается во время беременности, если потенциальная польза для женщины не превышает потенциальный риск для плода.

Эверолимус не рекомендован женщинам репродуктивного возраста, не использующим средства контрацепции.

У пациентов мужского пола нет помех для планирования отцовства.

Период кормления грудью.

Неизвестно, проникает ли эверолимус в грудное молоко женщин. Однако исследования действия эверолимуса и/или его метаболитов на животных обнаружили, что эти вещества проникают в молоко лактирующих крыс. Поэтому женщинам, применяющим эверолимус, нельзя кормить ребенка грудью во время лечения и в течение 2 нед после приема последней дозы.

Фертильность .

Неизвестно, может ли эверолимус приводить к бесплодию, однако у пациентов женского пола под влиянием препарата наблюдалась аменорея (вторичная аменорея и другие нарушения менструального цикла) и ассоциированный с ней дисбаланс лютеинизирующего гормона (ЛГ)/фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). На основе данных доклинических исследований установлено, что существует риск нарушения фертильности у мужчин и женщин, применяемых Афинитором.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Афинитор может оказывать незначительное или умеренное влияние на способность управлять автотранспортом и работу с другими механизмами. Если во время лечения Афинитором пациенты испытывают усталость, то они должны воздерживаться от вождения или работы с механизмами.

Способ применения и дозы

Лечение Афинитором следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противораковой терапии с целью проведения необходимого клинического мониторинга применения лекарственного средства.

Доза.

– Пациенты с почечно-клеточной карциномой (НКК) на поздней стадии, неоперабельными или метастатическими, хорошо или умеренно дифференцированными нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы (НЭП) и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы.

Рекомендованная доза Афинитора составляет 10 мг 1 раз в сутки. Лечение должно продолжаться, пока наблюдается клинический эффект или до появления неприемлемых проявлений токсичности.

Если прием препарата отсутствует, не следует применять дополнительную дозу, но необходимо принять обычную назначенную следующую дозу.

Корректировка доз в связи с возникновением побочных реакций.

Для устранения тяжелых побочных реакций и/или при подозрении на непереносимость может потребоваться изменение дозировки. Дозу Афинитора можно уменьшить или препарат можно временно отменить. При нежелательных реакциях 1 степени в коррекции доз обычно нет необходимости. Если требуется уменьшение дозы, то предлагается доза 5 мг/сут, но не менее.

В таблице 2 кратко изложены рекомендации по снижению дозы, приостановке или прекращению применения препарата Афинитор вследствие побочных реакций. Даются также общие рекомендации по ведению пациентов. Клиническое заключение врача определяет план ведения каждого пациента на основе индивидуальной оценки соотношения польза/риск.

Таблица 2

Коррекция дозы Афинитора и рекомендации по ведению пациентов в связи с побочными реакциями.

– Пациенты с почечной ангиомиолипомой, связанной с туберозно-склерозным комплексом (ВСК).

Рекомендуемая доза Афинитора составляет 10 мг 1 раз в сутки.

Лечение должно продолжаться, пока наблюдается клинический эффект или до появления неприемлемых проявлений токсичности. Если прием препарата отсутствует, не следует применять дополнительную дозу, но необходимо принять обычную назначенную следующую дозу.

– Пациенты с субэпендимальной гигантоклеточной астроцитомой (СЭГА), связанной с туберозно-склерозным комплексом (ВСК).

Для получения оптимального терапевтического эффекта может потребоваться проведение точного титрования препарата. Дозы, хорошо переносимые и имеющие эффективность, варьируют у разных пациентов. Сопутствующая противоэпилептическая терапия может влиять на метаболизм эверолимуса и способствовать такому варьированию.

Дозы рассчитывают индивидуально на основе площади поверхности тела (ППТ), определяемой по формуле Дюбуа, где масса (W) выражена в килограммах, а рост (Н) – в сантиметрах:

ППТ = (W ^,425 × H ^,725 ) × 0,007184

Рекомендованная начальная доза Афинитора для лечения пациентов с СЕГА составляет 4,5 мг/м ² . Высшая начальная доза 7 мг/м ² рекомендуется пациентам от 1 до 3 лет на основании фармакокинетических симуляций. Для получения желаемой дозы можно сочетать таблетки Афинитор с разной дозировкой.

Минимальные концентрации эверолимуса в цельной крови следует измерять не позднее чем через 1 неделю после начала лечения пациентов. Дозу следует титровать для достижения минимальных концентраций от 5 до 15 нг/мл. Дозу можно увеличивать для получения более высоких остаточных концентраций в целевом диапазоне с целью достижения оптимальной эффективности с учетом переносимости пациента.

Дозу следует подбирать индивидуально путем ее повышения на 2,5 мг для получения целевых остаточных концентраций с целью достижения оптимальной клинической реакции. Следует учитывать эффективность, безопасность, одновременное использование и текущую минимальную концентрацию при планировании титрования дозы. Индивидуальный подбор дозы может основываться на простом соотношении:

Новая доза эверолимуса = текущая доза × (целевая концентрация/текущая концентрация)

К примеру, текущая доза пациента с учетом ППТ составляет 2,5 мг при концентрации в равновесном состоянии 4 нг/мл. Для достижения целевой концентрации выше нижнего предела Cmin 5 нг/мл, например 8 нг/мл, новая доза эверолимуса должна составлять 5 мг (увеличение текущей суточной дозы на 2,5 мг). Если измененная доза не кратна 2,5 мг, ее следует округлить до значения, соответствующего ближайшему значению дозировки таблетки.

Рекомендации по дозированию лекарственного средства при терапии детей с СЕГА подобны таковым для взрослой популяции с СЕГА, за исключением пациентов в возрасте от 1 до 3 лет и пациентов с нарушением функции печени.

Объем СЕГА следует оценить приблизительно через 3 месяца после начала терапии препаратом Афинитор и соответственно откорректировать дозу, принимая во внимание изменения объема СЕГА, соответствующую минимальную концентрацию препарата и переносимость пациентом.

После достижения стабильной дозы следует проводить мониторинг низких концентраций каждые 3-6 месяцев у пациентов с изменениями площади поверхности тела или каждые 6-12 месяцев у пациентов со стабильной площадью поверхности тела в течение всего периода лечения.

Лечение должно продолжаться, пока наблюдается клинический эффект или до появления неприемлемых проявлений токсичности.

Если прием препарата пропущен, пациент не должен применять дополнительную дозу, а принять обычную назначенную ему следующую дозу.

Коррекция дозы в связи с появлением нежелательных реакций.

Для устранения тяжелых побочных реакций и/или при подозрении на непереносимость может потребоваться изменение дозировки. Дозу Афинитора можно снизить или препарат можно временно отменить. При нежелательных реакциях 1 степени в коррекции доз обычно нет необходимости. Если необходимо уменьшить дозу, рекомендуемая доза должна быть примерно на 50% меньше, чем предварительно назначенная суточная доза. При уменьшении дозы ниже наименьшей доступной дозировки лекарственного средства следует рассмотреть целесообразность перехода на применение Афинитора 1 раз в два дня.

В таблице 3 изложены рекомендации по коррекции доз при определенных побочных реакциях.

Таблица 3

Коррекция дозы препарата Афинитор и рекомендации по ведению пациентов в связи с побочными реакциями

Терапевтический мониторинг лекарственного средства.

У пациентов, проходящих лечение по СЕГА, необходимо проводить терапевтический мониторинг концентрации эверолимуса в крови, используя валидированный метод анализа. Минимальные концентрации следует оценивать по меньшей мере через 1 неделю после введения первой дозы, после любого изменения дозы, после начала или изменения одновременного применения ингибиторов CYP3A4 и после любых изменений в характеристиках функции печени (по шкале Чайлда – Пью). Следует проводить оценку самых низких концентраций не позднее чем через 2–4 недели после начала лечения или изменения одновременного применения индукторов CYP3A4, поскольку следует учитывать естественное время распада индуцированных ферментов.

Терапевтический врачебный мониторинг концентрации эверолимуса в крови с применением утвержденной аналитической методики может потребоваться для пациентов, проходящих лечение по поводу ангиомиолипомы почки, связанной с туберозно-склерозным комплексом, после начала или изменения одновременного применения CYP3A4 индукторов или других изменений в характеристиках функции печени (по шкале Чайлда – Пью). При возможности не следует изменять валидированный метод анализа и лабораторию для проведения терапевтического лекарственного мониторинга в течение всего периода лечения.

Переход с одной лекарственной формы в другую.

Препарат Афинитор доступен в двух лекарственных формах: таблетки и диспергируемые таблетки. Афинитор в таблетках и Афинитор в диспергируемых таблетках не являются взаимозаменяемыми. Их нельзя совмещать для достижения желаемой дозы. В случае необходимости, по терапевтическим показаниям следует применять препарат в той же лекарственной форме.

При изменении лекарственной формы следует подобрать дозу, соответствующую ближайшему значению дозировки новой лекарственной формы в миллиграммах, и определить низкую концентрацию эверолимуса не позднее чем через 1 неделю.

Особые популяции.

Пациенты пожилого возраста.

Коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции почек.

Коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции печени.

Пациенты с НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы, пациенты с ангиомиолипомой почки, связанной с ВСК .

• Легкие нарушения функции печени (класс А по Чайлду – Пью): рекомендуемая доза составляет 7,5 мг/сут.

• Нарушение функции печени средней тяжести (класс B по Чайлду – Пью): рекомендуемая доза составляет 5 мг/сут.

• Тяжелые нарушения функции печени (класс C по Чайлду – Пью): рекомендуется применять препарат Афинитор только тогда, когда ожидаемая польза перевешивает риск. В таком случае доза должна составлять не более 2,5 мг/сут.

Следует проводить коррекцию дозы при изменении характеристик функции печени (по шкале Чайлда-Пью) у пациента в течение лечения.

Пациенты с СЭГА, связанной с ВСК.

Пациенты в возрасте ≥18 лет.

• Нарушение функции печени легкой степени (класс А по Чайлду – Пью): 75% рекомендуемой начальной дозы, рассчитанной на основе площади поверхности тела (ППТ) (округляется до ближайшей дозы препарата).

• Нарушение функции печени средней степени (класс B по Чайлду – Пью): 50% рекомендуемой начальной дозы, рассчитанной на основе ППТ (округляется до ближайшей дозы препарата).

• Тяжелые нарушения функции печени (класс C по Чайлду – Пью): рекомендуется принимать, если польза от применения превышает потенциальный риск. В этом случае 25% дозы, рассчитанной с учетом ППТ (округленной до ближайшего значения), превышать не следует.

Минимальную концентрацию эверолимуса в цельной крови следует определять, по меньшей мере, через 1 неделю после начала лечения или после каких-либо изменений характеристик функции печени (по шкале Чайлда – Пью).

Пациенты по возрасту

Препарат Афинитор не рекомендуется применять пациентам (до 18 лет) с ВСК, имеющим СЕГА и нарушения функции печени.

Способ применения и дозы

Афинитор следует применять перорально один раз в сутки в одно и то же время независимо от еды. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды. Таблетки не следует разжевывать или измельчать.

Для пациентов с ВСК, имеющих СЕГА и которые не могут глотать таблетки по клиническим причинам, таблетки препарата Афинитор непосредственно перед применением можно полностью диспергировать в стакане примерно с 30 мл воды путем осторожного перемешивания до полного распада таблеток (приблизительно 7 минут). После приема диспергированного препарата остаток необходимо повторно размешать в таком же объеме воды и проглотить.

Дети.

Пациенты с НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы.

Безопасность и эффективность применения Афинитора детям (до 18 лет) не установлена. В настоящее время данных нет.

Пациенты с ангиомиолипомой почки, связанной с ВСК, пациенты с СЭГА, связанной с ВСК.

Безопасность и эффективность применения Афинитора детям (до 18 лет) с ангиомиолипомой почки, связанной с ВСК, в случае отсутствия СЕГА не установлены. Никаких данных нет.

Безопасность, эффективность и фармакокинетический профиль применения препарата Афинитор детям младше 1 года с СЕГА, связанной с ВСК, не установлены. Никаких данных нет.

Рекомендуемые дозы для детей с СЕГА соответствуют рекомендованным дозам для взрослых пациентов с СЕГА, за исключением пациентов в возрасте от 1 до 3 лет и пациентов с нарушением функции печени.

Данные о влиянии препарата на задержку роста/развития при длительном лечении пациентов этой возрастной категории отсутствуют.

Передозировка

Опыт передозировки у человека очень ограничен. В популяции взрослых пациентов однократные дозы до 70 мг приводили к восприимчивому профилю острой переносимости.

В случае подозрения на передозировку важно измерить концентрацию эверолимуса в крови. Во всех случаях передозировку следует приступить к общим поддерживающим мерам. Считается, что эверолимус не подвергается диализу до какого-либо существенного уровня (в течение 6 часов гемодиализа было выведено менее 10% принятой дозы).

– Дополнительно пациенты с ангиомиолипомой почки, связанной с ВСК, пациенты с СЭГА, связанной с ВСК.

Считается, что эверолимус не подвергается диализу до какого-либо существенного уровня (в течение 6 часов гемодиализа было выведено менее 10% принятой дозы).

Педиатрическая популяция.

Ограниченное количество педиатрических пациентов подверглись действию доз препарата, превышавших 10 мг/м ² /сут. Никаких признаков острой токсичности в этих случаях зарегистрировано не было.

Побочные реакции

Пациенты с НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы.

Профиль безопасности установлен по объединенным данным относительно 2879 пациентов, принимавших Афинитор по показаниям НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительный рак молочной железы, в 11 клинических исследованиях, 5 из которых были рандомизированы, двойные слепые, плацебо-контролируемые исследования фазы ІІІ , а 6 – открытые исследования фазы I и фазы II.

Согласно объединенным данным по безопасности наиболее распространенными нежелательными реакциями (частота возникновения ≥1/10) были (в порядке уменьшения): стоматит, сыпь, усталость, диарея, инфекции, тошнота, снижение аппетита, анемия, нарушение вкусовых ощущений, пневмонит, периферические отеки, гипергликемия, астения, зуд, снижение массы тела, гиперхолестеринемия, носовое кровотечение, кашель и головные боли.

Наиболее распространенными нежелательными реакциями 3-4 степени тяжести (частота ≥1/100 и

Сыпь, артериальная гипертензия, пневмония, повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и сахарный диабет. Ступени тяжести указаны по CTCAE версии 3.0 и 4.03.

Пациенты с ангиомиолипомой почки, связанной с ВСК, пациенты с СЭГА, связанной с ВСК.

Результаты трех рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых базовых исследований III фазы, в т. ч. двойных слепых и открытых периодов лечения, и открытого нерандомизированного с одной группой исследования II фазы отражают профиль безопасности препарата Афинитор (n=612, в т. ч. 409 пациентов в возрасте месяца [диапазон 0,5 – 83,2]).

EXIST-3 (CRAD001M2304): рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование III фазы для сравнения дополнительной терапии с низкой и высокой экспозицией эверолимуса (низкий минимальный [LT] диапазон от 3 до 7 нг/мл [n=117] и высокий минимальный [HT] диапазон от 9 до 15 нг/мл [n=130]) и плацебо (n=119) у пациентов с ВСК и рефрактерными парциальными приступами, применявших 1–3 противосудорожных средства. Средняя продолжительность двойного слепого периода составила 18 недель. Медиана длительности общего влияния препарата Афинитор (361 пациент, принимавший по меньшей мере одну дозу эверолимуса) составляла 30,4 месяца (диапазон 0,5–48,8).

EXIST-2 (CRAD001M2302): рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование III фазы эверолимуса (n=79) по сравнению с плацебо (n=39) у пациентов с ВСК, у которых обнаружена ангиомиолипома почки (n=113), или спорадическим лимом и ангиомиолипома почки (n=5). Медиана продолжительности слепого исследуемого лечения составляла 48,1 недели (диапазон от 2 до 115) у пациентов, применявших препарат Афинитор, и 45,0 недели (диапазон от 9 до 115) у пациентов группы плацебо. Медиана длительности общего влияния препарата Афинитор (112 пациентов, принявших хотя бы одну дозу эверолимуса) составляла 46,9 месяца (в диапазоне от 0,5 до 63,9).

• EXIST-1 (CRAD001M2301): рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование III фазы эверолимуса (n=78) по сравнению с плацебо (n=39) с участием пациентов с ВСК, которые имели СЕГА, независимо от возраста. Медиана продолжительности слепого исследуемого лечения составляла 52,2 недели (диапазон от 24 до 89) у пациентов, получавших препарат Афинитор, и 46,6 недель (диапазон от 14 до 88) у пациентов группы плацебо. Медиана продолжительности общего влияния препарата Афинитор составляла 47,1 месяца (диапазон от 1,9 до 58,3).

• CRAD001C2485: открытое проспективное неконтролируемое исследование II фазы эверолимуса у пациентов с СЕГА (n=28). Медиана продолжительности лечения составляла 67,8 месяцев (диапазон от 4,7 до 83,2).

Нежелательные реакции, которые могут быть связаны с применением препарата Афинитор (побочные реакции), на основании результатов осмотра и оценки всех нежелательных реакций, отмечавшихся в приведенных выше исследованиях, представлены ниже.

Наиболее частыми нежелательными реакциями (количество случаев составляло ≥ 1/10) из общих объединенных данных по безопасности были (в порядке уменьшения частоты): стоматит, пирексия, назофарингит, диарея, инфекции верхних дыхательных путей, рвота, кашель, сыпь, головная боль, аменорея, акне, пневмония, инфекции мочевыводящих путей, синусит, нарушение менструального цикла, фарингит, пониженный аппетит, усталость, гиперхолестеринемия и артериальная гипертензия.

Наиболее частыми нежелательными реакциями 3–4 степени (частота ≥1%) были пневмония, стоматит, аменорея, нейтропения, пирексия, нарушения менструального цикла, гипофосфатемия, диарея и целлюлит. Ступени тяжести соответствуют общей терминологии критериев нежелательных явлений (CTCAE) версии 3.0 и 4.03.

Таблица 4 содержит данные, охватывающие побочные реакции, зарегистрированные с наивысшей частотой в ходе клинических исследований у пациентов, применявших эверолимус по 10 мг/сут по сравнению с группой пациентов, применявших плацебо. Таблица 5 содержит данные, охватывающие побочные реакции по количеству случаев на основе объединенных данных пациентов, принимавших эверолимус в рамках трех исследований ВСК (включая оба двойных слепых и открытое дополнительное исследование). Побочные реакции в таблицах 4 и 5 приведены в соответствии с классификацией систем и органов MedDRA и по частоте возникновения. Категория частоты определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥ 1/100 до редко (≥ 1/1 000 до редко)

(≥ 1/10000 к

Таблица 4

Таблица 5

Нежелательные реакции, о которых сообщалось в исследованиях ВСК.

Описание отдельных нежелательных реакций .

Применение эверолимуса при клинических исследованиях приводило к серьезным случаям реактивации вируса гепатита В, включая летальные случаи. Реактивация инфекции является ожидаемым явлением в течение периода иммуносупрессии.

В ходе клинических исследований и постмаркетинговых спонтанных сообщениях применение эверолимуса было связано со случаями почечной недостаточности (в том числе с летальным исходом), протеинурии и повышенной концентрации креатинина сыворотки крови. Рекомендуется мониторинг функции почек.

По данным клинических исследований и спонтанных сообщений в послерегистрационный период, были случаи ангионевротического отека как при сопутствующем применении ингибиторов АПФ, так и без него.

– Пациенты с ангиомиолипомой почки, связанной с ВСК, пациенты с СЭГА, связанной с ВСК.

В ходе клинических исследований при применении эверолимуса наблюдались случаи кровотечений.

Редко отмечали летальные случаи при применении при онкологических показаниях. Серьезные случаи почечных кровотечений при ВСК-показаниях отсутствовали.

Дополнительными побочными реакциями, которые наблюдались в ходе онкологических клинических исследований и постмаркетинговый период, были сердечная недостаточность, легочная эмболия, тромбоз глубоких вен, нарушение заживления ран и гипергликемия.

– Пациенты с НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы.

По данным клинических исследований и спонтанных сообщений в послерегистрационный период, применение эверолимуса сопровождалось случаями аменореи (вторичной аменореи и других нарушений менструального цикла).

По данным клинических исследований и спонтанных сообщений во время постмаркетингового наблюдения, применение эверолимуса было связано со случаями пневмонии PJP/PCP, иногда с летальным исходом.

Пациенты пожилого возраста.

В объединенной популяции для оценки безопасности 37% пациентов, принимавших Афинитор, были старше 65 лет. Частота нежелательных реакций, приводивших к прекращению применения препарата, была больше у пациентов в возрасте ≥65 лет (20% против 13%). Наиболее часто нежелательными реакциями, которые приводили к прекращению применения препарата, были пневмонит (в том числе интерстициальное заболевание легких), стоматит, усталость и одышка.

Педиатрическая популяция.

Во II фазе базового исследования 22 из 28 исследованных пациентов с СЕГА были в возрасте до 18 лет, а в базовом исследовании фазы ІІІ 101 из 117 пациентов с СЕГА были в возрасте до 18 лет.

В базовом исследовании фазы III с участием пациентов с ВСК и рефрактерными приступами 299 из 366 испытуемых пациентов были дети (до 18 лет). Общий тип, частота и тяжесть нежелательных реакций, наблюдавшихся у детей и подростков, в целом отвечали таковым у взрослых, за исключением инфекций, которые наблюдались с большей частотой и степенью тяжести у детей до 6 лет. Всего 49 из 137 пациентов (36%) в возрасте имели инфекции 3/4 степени по сравнению с 53 из 272 пациентов (19%) в возрасте от 6 до лет и 27 из 203 пациентов (13%) в возрасте ≥18 лет. У 409 пациентов в возрасте лет, получавших эверолимус, было зафиксировано два летальных исхода инфекции.

Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет в дальнейшем контролировать соотношение пользы/риска применения лекарственного средства. Работников сферы здравоохранения просят сообщать обо всех подозреваемых нежелательных реакциях через национальную систему сообщений.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 С в защищенном от воздействия света и влаге месте. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Новартис Фарма Штейн АГ/Novartis Pharma Stein AG.

Адрес

Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария/Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины