Афинитор

Состав

действующее вещество: everolimus;

1 таблетка содержит 2,5 мг или 5 мг или 10 мг эверолимуса;

Вспомогательные вещества: лактоза, кросповидон, гидроксипропилметилцеллюлоза, лактоза, магния стеарат, бутилгидрокситолуол (Е 321).

Форма выпуска

Таблетки (по 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке).

Основные физико-химические свойства

Продолговатые таблетки от белого до слегка желтоватого цвета, со скошенными краями, без риска, с гладкой поверхностью:

• 2,5 мг таблетки с оттиском «NVR» с одной стороны и «LCL» - с другой;
• 5 мг таблетки с оттиском «NVR» с одной стороны и «5» - с другой;
• 10 мг таблетки с оттиском «NVR» с одной стороны и «UHE» - с другой.

Фармакодинамика

Эверолимус - селективный ингибитор mTOR (мишени рапамицина у млекопитающих). mTOR представляет собой основную серин-треонинкиназу, активность которой повышается при развитии многих видов онкологических заболеваний человека.

Фармакокинетика

Абсорбция

У пациентов с солидными опухолями на поздней стадии максимальные концентрации эверолимуса (C _max ) достигается через медиану времени, равный 1:00, после ежедневного применения 5 или 10 мг эверолимуса натощак или с легкой нежирной пищей. Значение C_max пропорциональное дозе в диапазоне от 5 до 10 мг. Эверолимус относится к субстратов и умеренных ингибиторов PgP.

Влияние пищи

У здоровых добровольцев пища с высоким содержанием жиров снижала системную экспозицию 10 мг Афинитору (измеренное с помощью AUC) на 22%, а C_max - на 54%. Нежирная пища снижала AUC на 32%, а C_max - на 42%. Однако пища не должна очевидного влияния на профиль «концентрация - время» для постабсорбцийнои фазы.

Относительная биодоступность / биоэквивалентность

В исследовании относительной биодоступности значение AUC _0-inf при приеме таблеток эверолимуса в дозе 5 × 1 мг в виде водной суспензии было эквивалентно соответствующему значению при приеме интактных таблеток эверолимуса в дозе 5 × 1 мг. Значение C_max при приеме таблеток эверолимуса в дозе 5 × 1 мг в виде суспензии составило 72% от соответствующего значения при приеме интактных таблеток эверолимуса в дозе 5 × 1 мг.

Распределение

Соотношение кровь / плазма для эверолимуса, зависит от концентрации в диапазоне от 5 до 5000 нг / мл, составляет от 17 до 73%. Количество эверолимуса, содержащийся в плазме составляет примерно 20% от общей концентрации в крови, наблюдается у больных раком, применяют Афинитор по 10 мг / сут. Связывание с белками плазмы составляет около 74% как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с умеренными нарушениями функции печени.

У пациентов с прогрессирующими солидными опухолями Vd составлял 191 л для видимых центральных частей и 517 л для видимых периферических частей.

Метаболизм

Эверолимус - субстрат CYP3A4 и PgP. После перорального применения эверолимус является основным циркулирующим компонентом в крови человека. В крови человека были обнаружены шесть основных метаболитов эверолимуса, включая три моногидроксильовани метаболиты, два гидроксилированных продукты с открытым кольцом и фосфатидилхолиновий конъюгат эверолимуса. Эти метаболиты были также обнаружены у животных, на которых проводились исследования токсичности. Активность этих метаболитов была почти в 100 раз меньше активность эверолимуса. Итак, эверолимус играет главную роль в общей фармакологической активности.

Выведение

Среднее значение CL / F эверолимуса после ежедневной дозы 10 мг у пациентов с солидными опухолями на поздней стадии равнялось 24,5 л / час. Средний элиминационный период полувыведения эверолимуса составляет примерно 30 часов.

Специальных исследований вывода с участием онкопациентов не проводилось, однако данные исследований с участием пациентов, перенесших трансплантацию. После приема однократной дозы эверолимуса, меченного радиоактивным изотопом, вместе с циклоспорином 80% радиоактивности выводилось с калом, а 5% - с мочой. В кале и моче исходное вещество обнаружена не была.

• Лечение в комбинации с экземестаном прогрессирующего гормон-рецептор-положительного, HER2-негативного рака молочной железы у женщин в постменопаузном периоде, в которых отсутствуют быстропрогрессирующие заболевания внутренних органов, если предшествующая терапия нестероидными ингибиторами ароматазы привела к рецидиву или прогрессирования.
• Лечение пациентов с почечно-клеточной карциномой на поздней стадии, у которых заболевание прогрессирует на фоне или после VEGF-терапии (направленной на фактор роста эндотелия сосудов).
• Лечение неоперабельных или метастатических, хорошо или умеренно дифференцированных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы у взрослых пациентов с прогрессирующим заболеванием.
• Лечение пациентов с субепендимальной гигантоклеточной астроцитомой (СЕГА), связанной с Туберозный-склерозным комплексом (ВСК), требующая терапевтического вмешательства, за исключением хирургического.

Доказательством эффективности лечения являются изменения в объеме СЕГА. Дальнейшее клинический результат, такой как улучшение связанных с заболеванием симптомов, не обнаружено.

• Лечение взрослых пациентов с почечной ангиомиолипомой, связанной с Туберозный-склерозным комплексом (ВСК), в которых существует риск осложнений (например размер опухоли, наличие аневризмы, наличие нескольких опухолей или двусторонние опухоли), не требующие хирургического вмешательства.

Доказательством эффективности лечения является анализ изменений в суммарном объеме ангиомиолипомы.

Повышенная чувствительность к действующему веществу, других производных рапамицина или к вспомогательному веществу. Чувствительность к сиролимуса.

Лечение Афинитором следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии, с целью проведения необходимого клинического мониторинга применения лекарственного средства.

Доза

• Пациенты с почечноклеточного карциномой (НКК) на поздней стадии, неоперабельными или метастатическими, хорошо или умеренно дифференцированными нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы (НЭП) и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы

Рекомендуемая доза Афинитору составляет 10 мг 1 раз в сутки. Лечение должно продолжаться до тех пор, пока наблюдается клинический эффект или к появлению неприемлемых проявлений токсичности.

Если прием препарата пропущен, не следует применять дополнительную дозу, но необходимо принять обычную назначенную следующую дозу.

Корректировка доз в связи с возникновением побочных реакций

Для устранения тяжелых побочных реакций и / или при подозрении на непереносимость может потребоваться изменение дозы. Дозу Афинитору можно уменьшить, или препарат можно временно отменить. При нежелательных реакциях 1 степени в коррекции доз обычно не требуется. Если требуется уменьшение дозы, предлагается доза 5 мг в сутки, но не меньше.

Рекомендуемая доза Афинитор составляет 10 мг 1 раз в сутки.

• Пациенты с субепендимальной гигантоклеточной астроцитомой (СЕГА), связанной с Туберозно-склерозным комплексом (ВСК)

Для получения оптимального терапевтического эффекта может потребоваться проведение точного титрования препарата. Дозы, хорошо переносятся и имеют эффективность, варьируют у разных пациентов. Сопутствующая противоэпилептическая терапия может влиять на метаболизм эверолимуса и может способствовать такому варьированию.

Минимальные концентрации эверолимуса в цельной крови следует измерять не позднее чем через 1 неделю после начала лечения пациентов в возрасте <3 лет и примерно через 2 недели после начала лечения пациентов в возрасте ≥ 3 лет. Дозу необходимо титровать для достижения минимальных концентраций от 5 до 15 нг / мл. Дозу можно увеличивать для получения высших остаточных концентраций в целевом диапазоне с целью достижения оптимальной эффективности с учетом переносимости пациента.

Рекомендации по дозировке лекарственного средства при терапии детей с СЕГА подобны для взрослой популяции с СЕГА, за исключением пациентов с нарушением функции печени.

Объем СЕГА следует оценить примерно через 3 месяца после начала терапии препаратом Афинитор и откорректировать дозу препарата, учитывая изменения объема СЕГА, соответствующую минимальную концентрацию препарата и переносимость пациентом.

После достижения стабильной дозы следует проводить мониторинг низких концентраций каждые 3-6 месяцев у пациентов с изменениями площади поверхности тела или каждые 6-12 месяцев у пациентов со стабильной площадью поверхности тела в течение всего периода лечения.

Если прием препарата пропущен, пациент не должен применять дополнительную дозу, а должен принять обычную назначенную ему следующую дозу.

Пациенты в возрасте <18 лет

Препарат Афинитор не рекомендуется применять пациентам (в возрасте до 18 лет) с ВСК, которые имеют СЕГА и нарушения функции печени.

Способ применения

Афинитор следует применять перорально один раз в сутки в одно и то же время независимо от приема пищи. Таблетки следует глотать целиком, запивая стаканом воды. Таблетки не следует разжевывать или измельчать.

Для пациентов с ВСК, которые имеют СЕГА и которые не могут глотать таблетки по клиническим причинам, таблетки препарата Афинитор непосредственно перед применением можно полностью диспергировать в стакане с примерно 30 мл воды путем осторожного перемешивания до полного распада таблеток (примерно 7 минут). После приема диспергированного препарата остаток необходимо повторно размешать в таком же объеме воды и проглотить.

Изменение лекарственной формы

Препарат Афинитор доступен в двух лекарственных формах: таблетки и таблетки, диспергируются. Эти лекарственные формы не являются взаимозаменяемыми. Их можно сочетать для достижения желаемой дозы. Во время лечения следует применять одну лекарственную форму.

При изменении лекарственной формы следует подобрать дозу, соответствующую ближайшем значению дозы новой лекарственной формы в миллиграммах, и определить самую низкую концентрацию эверолимуса не позднее чем через 2 недели для пациентов в возрасте ≥ 3 лет и не позднее чем через 1 неделю для пациентов в возрасте <3 лет.

Опыт передозировки у человека очень ограничен. В популяции взрослых пациентов однократные дозы до 70 мг приводили к восприимчивого профиля острой переносимости.

В случае подозрения на передозировку важно измерить концентрацию эверолимуса в крови. Во всех случаях передозировки следует начать общие поддерживающие мероприятия.

• Дополнительно пациенты с ангиомиолипома почки, связанной с ВСК, пациенты с СЕГА, связанной с ВСК

Считается, что эверолимус не поддается диализа в какой-то существенного уровня (в течение 6:00 гемодиализа было выведено менее 10% принятой дозы препарата).

педиатрическая популяция

Ограниченное количество педиатрических пациентов подвергшихся воздействию доз, превышающих 10 мг / м ² / сут. Никаких признаков острой токсичности в этих случаях зарегистрировано не было.

Пациенты с НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы

Профиль безопасности установлен по объединенными данными о 2470 пациентов, принимавших Афинитор по показаниям НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительный рак молочной железы, в 9 клинических исследованиях, 4 из которых были рандомизированы, двойные слепые плацебо-контролируемые исследования фазы ИИИ , а 5 - открытые исследования фазы I и фазы II в.

Согласно объединенными данными по безопасности, наиболее распространенными побочными эффектами (частота возникновения ≥1 / 10) были (в порядке убывания): стоматит, сыпь, усталость, диарея, инфекции, тошнота, снижение аппетита, анемия, нарушение вкусовых ощущений, пневмонит , гипергликемия, снижение массы тела, зуд, астения, периферические отеки, гиперхолестеринемия, носовое кровотечение и головную боль.

Наиболее распространенными побочными эффектами 3-4 степени тяжести (частота ≥1 / 100 и <1/10) были стоматит, анемия, гипергликемия, усталость, инфекции, пневмонит, диарея, астения, тромбоцитопения, нейтропения, одышка, лимфопения, протеинурия, кровотечение, гипофосфатемия, сыпь, артериальная гипертензия, повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и пневмония. Степени тяжести указаны за CTCAE версии 3.0.

Пациенты с ангиомиолипома почки, связанной с ВСК, пациенты с СЕГА, связанной с ВСК

Таблица побочных реакций содержит данные, которые охватывают побочные реакции, зарегистрированные с высокой частотой в ходе клинических исследований у пациентов, получавших эверолимус по 10 мг / сут по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо. Таблица 5 содержит данные, которые охватывают побочные реакции по количеству случаев на основе объединенных данных пациентов, принимавших эверолимус в рамках трех исследований ВСК (включая оба двойных слепых и открыто дополнительное исследование). Побочные реакции в таблицах 4 и 5 приведены в соответствии с классификацией систем и органов MedDRA и по частоте возникновения. Категория частоты определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до <1/10); нечасто (≥ 1/1 000 до <1/100); редко (≥ 1/10 000 до <1/1 000) очень редко (<1/10 000) частота неизвестна (невозможно установить по имеющимся данным). В рамках каждой группы по частоте побочные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

Педиатрическая популяция

Во II фазе базового исследования 22 из 28 исследованных пациентов с СЕГА были в возрасте до 18 лет, а в базовом исследовании фазы ИИИ 101 из 117 пациентов с СЕГА были в возрасте до 18 лет. В исследовании фазы ИИИ частота, тип и тяжесть нежелательных реакций у детей и подростков в целом соответствовали таковым у взрослых, за исключением инфекций, которые наблюдались с большей частотой, особенно у детей до 3 лет.

Сообщение о подозреваемых нежелательные реакции

Сообщение о подозреваемых нежелательные реакции после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет в дальнейшем контролировать соотношение польза / риск применения лекарственного средства. Работников сферы здравоохранения просят сообщать обо всех подозреваемых нежелательные реакции через национальную систему сообщений.

Применение в период беременности и кормления грудью

Контрацепция

Женщины репродуктивного возраста во время применения эверолимуса и до 8 недель после окончания лечения должны использовать высокоэффективный метод контрацепции (например пероральный, инъекционный или имплантационной гормональный, без содержания эстрогенов, метод контроля рождаемости, контрацептивы на основе прогестерона, гистерэктомию, перевязки маточных труб , полное воздержание от половых связей, барьерные методы, внутриматочные средства или женскую / мужскую стерилизацию).

Беременность

Данные по применению эверолимуса беременным женщинам отсутствуют или ограничены. Опыты на животных репродуктивной токсичности, включая эмбриотоксичность и фетотоксичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Афинитор не назначают во время беременности, если потенциальная польза для женщины не превышает потенциальный риск для плода.

Эверолимус не рекомендуется женщинам репродуктивного возраста, которые не используют средств контрацепции.

У пациентов мужского пола нет препятствий для планирования отцовства.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает эверолимус в грудное молоко. Однако исследования действия эверолимуса и / или его метаболитов на животных выявили, что эти вещества попадают в молоко лактирующих крыс. Поэтому женщины, которые применяют эверолимус, не должны кормить ребенка грудью.

Фертильность

Неизвестно, может ли эверолимус приводить к бесплодию, однако у пациентов женского пола под влиянием препарата наблюдалась аменорея (вторичная аменорея и другие нарушения менструального цикла) и ассоциированный с ней дисбаланс лютеинизирующего гормона (ЛГ) / фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). На основе данных доклинических исследований установлено, что существует риск нарушения фертильности у мужчин и женщин, которые применяют Афинитор.

Дети

Пациенты с НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы

Безопасность и эффективность применения препарата Афинитор детям (в возрасте до 18 лет) не установлено. На сегодня данных нет.

Пациенты с ангиомиолипома почки, связанной с ВСК, пациенты с СЕГА, связанной с ВСК

Безопасность и эффективность применения препарата Афинитор детям (в возрасте до 18 лет) с ангиомиолипома почки, связанной с ВСК, при отсутствии СЕГА не установлены. Никаких данных нет.

Безопасность и эффективность применения препарата Афинитор детям в возрасте до 1 года с СЕГА, связанной с ВСК, не установлены. Никаких данных нет.

Рекомендуемые дозы для детей с СЕГА соответствуют рекомендованным дозам для взрослых пациентов с СЕГА, за исключением пациентов с нарушением функции печени.

Данные о влиянии препарата на задержку роста / развития при длительном лечении пациентов этой возрастной категории отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследование влияния на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. Афинитор может оказать незначительное или умеренное влияние на способность управлять автотранспортом и работе с механизмами. Если во время лечения Афинитором пациенты чувствуют усталость, то они должны воздерживаться от управления автомобилем или работы с механизмами.

Эверолимус является субстратом CYP3A4, а также субстратом и умеренным ингибитором PgP. Итак, на абсорбцию и последующую элиминацию эверолимуса могут влиять вещества, действующие на CYP3A4 и / или PgP. In vitro эверолимус является конкурентным ингибитором CYP3A4 и смешанным ингибитором CYP2D6.

Препараты на плазменную концентрацию которых может повлиять эверолимус

Учитывая результаты in vitro , маловероятно, что системные концентрации, полученные после ежедневного перорального применения препарата в дозе 10 мг, приведут к подавлению PgP, CYP3A4 и CYP2D6. Однако не исключается угнетение CYP3A4 и PgP в кишечнике. Исследование взаимодействия у здоровых добровольцев показало, что одновременное применение перорального мидазолама, чувствительного субстратного зонда CYP3A, с эверолимусом приводило к росту C_max мидазолама на 25%, AUC _(0-inf) - на 30%. Это влияние, вероятно, обусловлен угнетением кишечного CYP3A4 под действием эверолимуса. Итак, эверолимус может влиять на биодоступность при одновременном применении с препаратами, которые являются субстратами CYP3A4 и / или PgP.

Однако клинически значимого влияния на экспозицию субстратов CYP3A4, применяемые системно, не ожидается.

• Пациенты с НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы

Одновременное применение эверолимуса и депо октреотида увеличило C_min октреотида со средним геометрическим соотношением (эверолимус / плацебо) 1,47. Клинически значимого влияния на эффективность ответа на эверолимус у пациентов с прогрессирующими нейроэндокринными опухолями установить не удалось.

Одновременное применение эверолимуса и экземестана увеличивало C_min и C2h экземестана на 45% и 64% соответственно. Однако соответствующие уровни эстрадиола в равновесном состоянии (4 недели) не отличались в двух группах лечения. Увеличение частоты нежелательных эффектов, связанных с применением экземестана, не наблюдалось среди пациенток с гормон-рецептор-положительным прогрессирующим раком молочной железы, получавших комбинацию препаратов. Увеличение уровней экземестана вряд ли повлияет на эффективность или безопасность.

Одновременное применение ингибиторов АПФ (АПФ)

Пациенты, попутно применяют ингибитор АПФ (например рамиприл), имеют повышенный риск возникновения ангионевротического отека.

Вакцинация

Иммунный ответ на вакцины может меняться, поэтому во время лечения Афинитором эффективность вакцинации может снизиться. Во время лечения Афинитором следует избегать прививки живыми вакцинами. Примеры живых вакцин: интраназальная вакцина против гриппа, вакцина против кори, паротита, краснухи, пероральная вакцина против полиомиелита, БЦЖ (бацилла Кальметта-Герена), вакцина против желтой лихорадки, ветряной оспы и тифозные вакцины TY21a.

Хранить при температуре не выше 30°С в защищенном от воздействия света и влаги месте. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности - 3 года.