ЭРАКСИС

Состав

Действующее вещество: анидулафунгин;

1 флакон содержит анидулафунгина 100 мг;

Другие составляющие: фруктоза, маннит (Е 421), полисорбат 80, кислота виновата.

Лекарственная форма

Порошок для инфузий.

Основные физико-химические свойства: от белого до почти белого цвета лиофилизированный порошок в прозрачном флаконе из стекла емкостью 30 мл, закупоренном пробкой 20 мм серого цвета и алюминиевой пломбой с системой flip-off.

Фармакотерапевтическая группа

Противогрибковые средства для системного применения.

Код ATX J02A X06.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм деяния.

Анидулафунгин – полусинтетический эхинокандин, липопептид, синтезированный при ферментации продуктов Aspergillus nidulans . Анидулафунгин избирательно ингибирует синтазу 1,3-β-D глюкана — важного фермента грибковой клетки, отсутствующего в клетках млекопитающих. Это приводит к нарушению формирования 1,3-β-D-глюкана, основного компонента стенки грибковой клетки. Анидулафунгин обладает фунгицидной активностью против различных видов грибов рода Сandida и активностью в участках активного роста клеток гифов гриба Aspergillus fumigatus .

Активность in vitro.

Анидулафунгин проявлял активность in vitro в отношении C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei и C. tropicalis. Клиническая значимость этих данных описана ниже («Клиническая эффективность и безопасность»). Штаммы с мутациями в зонах «горячих точек» гена-мишени не подвергались терапии или характеризовались как стойкие инфекции. В большинстве клинических случаев применяли каспофунгин. Однако в экспериментах на животных эти мутации придают перекрестную устойчивость ко всем трем эхинокандинам и поэтому такие штаммы классифицируются как устойчивые к эхинокандинам, пока не получен новый клинический опыт анидулафунгина.

Активность анидулафунгина in vitro против разных видов Candida непохожа. А именно, минимальные угнетающие концентрации (МПК) анидулафунгина по отношению к C. parapsilosis выше, чем к другим видам Candida. Европейский комитет по определению чувствительности к антимикробным средствам (EUCAST) ввел стандартизированную методику определения чувствительности видов Candida к анидулафунгину, а также установил соответствующие ориентировочные граничные концентрации.

Активность in vivo.

При парентеральном введении анидулафунгин был эффективен против грибов видов Candida , что было продемонстрировано на моделях иммунокомпетентных и иммуноскомпрометированных мышей и кроликов. Применение анидулафунгина увеличивало выживаемость у животных, а также снижало нагрузку органов видами рода Candida при определении в период от 24 до 96 часов после последнего введения препарата.

Клиническая эффективность и сохранность.

Кандидемия и другие формы инвазивного кандидоза.

Безопасность и эффективность анидулафунгина оценивали в базовом рандомизированном двойном слепом многоцентровом международном исследовании фазы 3 с участием пациентов с первичным отсутствием нейтропении, которые имели кандидемию, а также с участием ограниченного количества пациентов с кандидозом глубоких тканей или с заболеванием, при котором у пациентов с кандидозом. Пациенты с кандидозным эндокардитом, остеомиелитом или менингитом или те, у кого инфекция была вызвана видом C. krusei , были специально исключены из исследования. Пациенты были рандомизированы для получения либо анидулафунгина (применение внутривенной нагрузочной дозы 200 мг, после которой применили 100 мг внутривенно 1 раз в сутки), либо флуконазола (применение внутривенной нагрузочной дозы 800 мг, после которой применили 410 мг по шкале APACHE II (≤ 20 и > 20) и наличию или отсутствию нейтропении. Лечение применяли не менее 14 суток и не дольше 42 суток. Пациентам в обеих группах исследования было разрешено перейти на пероральное применение флуконазола после по меньшей мере 10 суток внутривенной терапии при условии, что они были способны переносить пероральное лекарственное средство и не имели повышенной температуры не менее 24 часов, а их последние анализы крови на культуры патогенов были отрицательными по видам Candida.

Пациенты, которые применили по меньшей мере одну дозу исследуемого лекарственного средства и которые перед началом исследования оказались положительными относительно видов Candida по результатам анализа на культуре с обычно стерильного места, были включены в модифицированную популяцию исследования, куда вошли все пациенты, получавшие лечение (MITT- популяция). В первичном анализе эффективности, в котором оценивался полный ответ MITT-популяции в конце внутривенной терапии, анидулафунгин сравнивали с флуконазолом в ходе предварительно заданного двухэтапного статистического сравнения (сначала применяли подход отсутствия преимущества, а затем подход преимущества). Успешный полный ответ должен включать клиническое улучшение и устранение микробного патогена. За пациентами наблюдали 6 недель после окончания всей терапии.

256 пациентов от 16 до 91 года были рандомизированы для лечения и получили по меньшей мере одну дозу исследуемого лекарственного средства. Наиболее распространенным видом среди выделенных на начальном уровне оказался C. albicans (63,8% в группе анидулафунгина и 59,3% в группе флуконазола). Менее распространенными были C. glabrata (15,7 %, 25,4 %), C. parapsilosis (10,2 %,

13,6%) и C. tropicalis (11,8%, 9,3%), причем в группе анидулафунгина оказалось 20, 13 и 15 штаммов трех последних видов соответственно. У большинства пациентов балл по шкале Apache II был ≤ 20 и было очень мало пациентов с нейтропенией.

Данные по эффективности, как для всей совокупности, так и для разных подгрупп, представлены в таблице 1.

Таблица 1. Успешный полный ответ в MITT-популяции: первичные и вторичные конечные точки

^А Расчет: анидулафунгин минус флуконазол.

^Б С сопутствующей кандидемией или без нее.

^В Внутрибрюшной.

^Г Данные представлены для пациентов с единичным патогеном на исходном уровне.

^Д 98,3% доверительные интервалы, которые были в дальнейшем откорректированы для множественных сравнений вторичных моментов времени.

Летальность в обеих группах (анидулафунгин и флуконазол) представлена ниже в таблице 2:

Таблица 2. Летальность

Дополнительные данные о пациентах с нейтропенией

Эффективность анидулафунгина (при применении внутривенной нагрузочной дозы 200 мг ^, после которой 100 мг лекарственного средства применяли внутривенно 1 раз в сутки) для взрослых пациентов с нейтропенией (определяемой по критериям: абсолютное число нейтрофилов ≤ 500 кл/м0 /мм ³ или пациент классифицируется исследователем как имеющий нейтропению на начальном уровне) с микробиологически подтвержденным инвазивным кандидозом оценивали путем анализа объединенных данных из 5 проспективных исследований (одно сравнительное против каспофунгина и четыре открытых несравнимых). Терапия для пациентов длилась не менее 14 суток. Для клинически стабильных пациентов переход на пероральную азольную терапию разрешался после терапии анидулафунгином, проводимой по меньшей мере от 5 до 10 суток. Всего 46 пациентов были включены в этот анализ. Большинство пациентов имели только кандидемию (84,8%; 39/46). Наиболее распространенными патогенами среди выделенных на начальном уровне оказались C. tropicalis (34,8 %; 16/46), C. krusei (19,6 %; 9/46), C. parapsilosis (17,4 %) 8/46), C. albicans (15,2%; 7/46) и C. glabrata (15,2%; 7/46). Успешный полный ответ в конце внутривенной терапии (первичная конечная точка) наблюдался с частотой 26/46 (56,5%), а в конце всей терапии – 24/46 (52,2%). Летальность по всем причинам к концу исследования (визит дальнейшего наблюдения на 6-й неделе) составляла 21/46 (45,7%).

Эффективность анидулафунгина для взрослых пациентов с нейтропенией (определяемая по критерию: абсолютное число нейтрофилов ≤ 500 кл/мм ³ на начальном уровне) и с инвазивным кандидозом оценивали в перспективном двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании. Пациенты, которые отвечали критериям, получали либо анидулафунгин (внутривенная нагрузочная доза 200 мг, после которой 100 мг лекарственного средства применили внутривенно 1 раз в сутки), либо каспофунгин (внутривенная нагрузочная доза 70 мг, после которой 50 мг внутрь сутки) (рандомизация 2:1). Терапия для пациентов длилась не менее 14 суток. Для клинически стабильных пациентов переход на пероральное применение азолов разрешался после, по меньшей мере, 10-суточной терапии исследуемым лекарственным средством. В общей сложности 14 пациентов с нейтропенией и микробиологически подтвержденным инвазивным кандидозом (MITT-популяция) были включены в исследование (11 в группу анидулафунгина и 3 – группу каспофунгина). Большинство пациентов имели только кандидемию. Наиболее распространенными патогенами, выделенными на начальном уровне, были C. tropicalis (4 анидулафунгины, 0 каспофунгины), C. parapsilosi s (2 анидулафунгины, 1 каспофунгины), C. krusei (2 анидулафунгины, 1 каспофунгины) и C. ciferriini (2) , 0 каспофунгин). Успешный полный ответ в конце внутривенной терапии (первичная конечная точка) наблюдался с частотой 8/11 (72,7%) для анидулафунгина и 3/3 (100,0%) для каспофунгина (разница -27,3; 95% ДИ-80, 9;40,3); успешный полный ответ в конце всех видов терапии наблюдался с частотой 8/11 (72,7%) для анидулафунгина и 3/3 (100,0%) для каспофунгина (разница -27,3; 95% ДИ-80,9; 40, 3). Летальность по всем причинам до последующего наблюдения на 6-й неделе составляла 4/11 (36,4%) для анидулафунгина и 2/3 (66,7%) для каспофунгина.

Пациенты с микробиологически подтвержденным инвазивным кандидозом идентифицированы в анализе объединенных данных от четырех проспективных открытых несравнимых исследований с одинаковым дизайном. Эффективность анидулафунгина (при применении внутривенной нагрузочной дозы 200 мг, после которой 100 мг лекарственного средства применяли внутривенно 1 раз в сутки) была оценена для 35 взрослых пациентов с нейтропенией, которая у 22 пациентов определялась по критериям: абсолютное числом/м00 ³ или лейкоцитов ≤500 кл/мм ³ , а 13 пациентов были классифицированы исследователем как имеющие нейтропению на начальном уровне. Терапия для всех пациентов длилась не менее 14 суток. Для клинически стабильных пациентов переход на пероральную азольную терапию разрешался после терапии анидулафунгином, проводимой по меньшей мере от 5 до 10 суток. Большинство пациентов имели только кандидемию (85,7%). Наиболее распространенными патогенами, выделенными на начальном уровне, были C. tropicalis (12 пациентов), C. albicans (7 пациентов), C. glabrata (7 пациентов), C. krusei (7 пациентов) и C. parapsilosis (6 пациентов). Успешный полный ответ в конце внутривенной терапии (первичная конечная точка) наблюдался с частотой 18/35 (51,4%), а в конце всех видов терапии – 16/35 (45,7%). Летальность по всем причинам к 28-му дню составляла 10/35 (28,6%). Успешный полный ответ в конце внутривенной терапии и всех видов терапии наблюдался с одинаковой частотой 7/13 (53,8%) у 13 пациентов с нейтропенией, которые были оценены исследователем на начальном уровне.

Дополнительные данные о пациентах с инфекциями глубоких тканей

Эффективность анидулафунгина (при применении внутривенной нагрузочной дозы 200 мг, после которой 100 мг лекарственного средства применяли внутривенно 1 раз в сутки) для взрослых пациентов с микробиологически подтвержденным кандидозом глубоких тканей оценивалась в анализе объединенных данных по пяти проспектам. и четыре открытых). Терапия для пациентов длилась не менее 14 суток. В четырех открытых исследованиях переход на пероральную азольную терапию разрешался после терапии анидулафунгином, проводимой по меньшей мере от 5 до 10 суток. Всего 129 пациентов были включены в этот анализ. Двадцать один из них (16,3%) имел сопутствующую кандидемию. Средний балл по шкале APACHE II составил 14,9 (диапазон: 2-44). Наиболее распространенные локализации инфекции включали внутрибрюшную полость (54,3%; 70 из 129), гепатобилиарный тракт (7,0%; 9 из 129), плевральную полость (5,4%; 7 из 129) и почку (3,1%) ;4 из 129). Наиболее распространенными патогенами среди выделенных на начальном уровне из участка в глубоких тканях оказались C. albicans (64,3 %; 83 из 129), C. glabrata (31,0 %; 40 из 129), C. tropicalis (11,6%; 15 из 129) и C. krusei (5,4%; 7 из 129). Данные об успешном полном ответе в конце внутривенной терапии (первичная конечная точка) и конце всей терапии, а также о летальности по всем причинам до визита последующего наблюдения на 6-й неделе представлены в таблице 3.

Таблица 3. Частота успешного полного ответа ^и летальности по всем причинам среди пациентов с кандидозом глубоких тканей—объединенный анализ

Дети

В проспективном открытом несравнимом многонациональном исследовании оценивали безопасность и эффективность применения анидулафунгина у 68 детей от 1 месяца до мг/кг в первый день и поддерживающую дозу 1,5 мг/кг в сутки после этого) в течение 35 дней с последующим необязательным переходом на пероральный флуконазол (6–12 мг/кг/сут, максимум 800 мг/сут). За пациентами наблюдали через 2 и 6 недель после окончания всей терапии (ЗСТ).

Из 68 пациентов, получавших анидулафунгин, 64 имели микробиологически подтвержденную инфекцию Candida и прошли оценку эффективности в модифицированной популяции всех пациентов, которым было назначено лечение (MITT). В общей сложности у 61 пациента (92,2%) Candida была выделена только из крови. Чаще выделяли следующие патогены: Candida albicans (25 [39,1%] пациентов), Candida parapsilosis (17 [26,6%] пациентов) и Candida tropicalis (9 [14,1%] пациентов). Полный успешный ответ определяли как клиническую реакцию успеха (выздоровление или улучшение) и микробиологическую реакцию успеха (эрадикация или предполагаемая эрадикация). Общие характеристики полного удачного ответа в популяции MITT представлены в таблице 4.

Таблица 4. Резюме полного удачного ответа в возрастных группах, популяция MITT

95% ДИ – точный 95% доверительный интервал для биномиальных пропорций по методу Клоппера – Пирсона; ЗСТТ – окончание внутривенной терапии; ЗСТ – окончание всей терапии; ПС – дальнейшее наблюдение; MITT – модифицированная популяция всех пациентов, которым было назначено лечение; N – число субъектов в популяции; n – число субъектов с ответом.

Фармакокинетика

Общие фармакокинетические свойства.

Фармакокинетика анидулафунгина была описана у здоровых добровольцев, в особых подгруппах и у больных людей, которые лечились анидулафунгином. При этом наблюдалась низкая межсубъектная вариабельность системной экспозиции препарата (коэффициент вариации составил ~25%). Состояние равновесной концентрации было достигнуто в первые сутки после применения нагрузочной дозы препарата (двойной поддерживающей дозы препарата).

Деление.

Фармакокинетика анидулафунгина характеризуется коротким периодом полураспада (0,5-1 ч) и объемом распределения величиной 30-50 л, что близко к общему объему жидкости организма. Анидулафунгин в значительной степени (>99%) связывается с белками плазмы крови человека. Специальных исследований по изучению распределения анидулафунгина в тканях организма человека не проводилось. В связи с этим на сегодняшний день отсутствует информация о проникновении анидулафунгина в спинномозговую жидкость и/или через гематоэнцефалический барьер.

Биотрансформация.

Печеночный метаболизм нидулафунгина не наблюдался. Анидулафунгин не является клинически значимым субстратом, индуктором или ингибитором изоферментов цитохрома Р450. Маловероятно, что анидулафунгин будет оказывать клинически значимое влияние на метаболизм препаратов, метаболизирующихся с участием изоферментов цитохрома Р450.

При физиологических уровнях температуры и рН анидулафунгин подвергается медленному химическому распаду пептидного сочетания с открытым кольцом, не имеющим противогрибковой активности. Период полураспада анидулафунгина in vitro в физиологических условиях составляет примерно 24 часа. В условиях in vivo сочетание с открытым кольцом впоследствии превращается в пептидные продукты распада и выводится из организма в основном за счет экскреции с желчью.

Вывод.

Клиренс анидулафунгина составляет около 1 л/ч. Основная фаза периода полувыведения анидулафунгина составляет примерно 24 часа, что соответствует большей части профиля «концентрация препарата в плазме крови – время», а терминальная фаза периода полувыведения составляет 40-50 часов, что соответствует терминальной элиминационной фазе этого профиля.

В клиническом исследовании с применением однократной дозы здоровым лицам вводили меченный радиоактивным изотопом (¹⁴ С) анидулафунгин (~88 мг). Приблизительно 30% введенной радиоактивной дозы были выведены с фекалиями более чем через 9 дней, из которых менее 10% составлял препарат в неизмененном виде. С мочой выводилось менее 1% введенной дозы радиоактивного препарата, что указывает на незначительный почечный клиренс. Через 6 дней после введения препарата концентрации анидулафунгина упали ниже нижней границы количественного определения. Через 8 недель после введения препарата в крови, моче и фекалиях было обнаружено незначительное количество радиоактивных соединений.

Линейность.

Анидулафунгин имеет линейную фармакокинетику в широком диапазоне доз (15-130 мг) при применении препарата один раз в сутки.

Особые популяции.

Пациенты с грибковыми инфекциями.

Фармакокинетика анидулафунгина у пациентов с грибковыми инфекциями похожа на ту, что наблюдается у здоровых людей, исходя из результатов популяционных фармакокинетических анализов. При применении препарата в суточной дозе 200/100 мг и при скорости инфузии 1,1 мг/мин равновесные максимальные (Сmax) и минимальные (Сmin) концентрации могут составлять приблизительно 7 и 3 мг/л в соответствии со средним значением равновесной AUC примерно 110 мг· год/л.

Масса тела.

Изменения фармакокинетики, возникавшие из-за массы тела, имели незначительные клинические проявления.

Пол.

Концентрации анидулафунгина в плазме крови у здоровых мужчин и женщин были сходными. В исследованиях многократных доз с участием пациентов клиренс препарата у мужчин был более быстрым.

Пациенты пожилого возраста.

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что среднее значение клиренса несколько отличалось в группе пожилых пациентов (пациенты в возрасте ≥ 65 лет; медиана клиренса составляет 1,07 л/ч) по сравнению с группой пациентов младшего возраста (пациенты возрастом

Этническая принадлежность.

Фармакокинетика анидулафунгина у представителей европеоидной расы, афроамериканцев, азиатов и латиноамериканцев была схожей.

ВИЧ-положительные пациенты.

Независимо от сопутствующего применения антиретровирусной терапии коррекция дозы препарата у ВИЧ-положительных пациентов без нейтропении не требуется.

Печеночная недостаточность.

Анидулафунгин не метаболизируется в печени. Фармакокинетика анидулафунгина изучалась у пациентов с печеночной недостаточностью классов А, В и С по классификации Чайлда - Пью. Концентрация анидулафунгина у пациентов с какой-либо степенью печеночной недостаточности не увеличивалась. Хотя у пациентов с печеночной недостаточностью класса С по классификации Чайлда-Пью наблюдалось небольшое уменьшение AUC, это уменьшение было в пределах диапазона уровней AUC, полученных при изучении препарата у здоровых лиц.

Почечная недостаточность.

Анидулафунгин имеет незначительный почечный клиренс (

Дети.

Фармакокинетику анидулафунгина после применения по меньшей мере 5 суточных доз исследовали у 24 иммунокомпрометированных пациентов детского (2-11 лет) и подросткового (12-17 лет) возраста с нейтропенией. Равновесное состояние достигалось в первый день после нагрузочной дозы (в два раза превышающей поддерживающую дозу), а равновесные показатели Cmax и AUCss повышались пропорционально дозе. Показатели системной экспозиции после применения суточной поддерживающей дозы на уровнях 0,75 и 1,5 мг/кг/сут в этой популяции были сопоставимыми с наблюдавшимися у взрослых после 50 и 100 мг/сут соответственно. Обе схемы хорошо переносились этими пациентами.

Фармакокинетику анидулафунгина изучали у 66 детей (возрастом от 1 месяца до мг/кг и поддерживающей дозы 1,5 мг/кг/сутки (см. раздел «Фармакодинамика»). На основе популяционного фармакокинетического анализа комбинированных данных, полученных у взрослых и детей с ИК, средние значения равновесной экспозиции (AUC0-24,ss и Cmin,ss) у всех детей по возрастным группам (от 1 месяца до мг нагрузочной дозы и 100 мг/сут поддерживающей дозы. Клиренс, скорректированный по массе тела (л/ч/кг ), и объем равновесного распределения (л/кг) были подобными в возрастных группах.

Показания

Лечение инвазивного кандидоза у взрослых и детей от 1 месяца до «Фармакодинамика»).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к активному веществу или другим компонентам препарата.

Повышенная чувствительность к другим лекарственным средствам класса эхинокандинов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Анидулафунгин не является клинически значимой субстанцией, индуктором или ингибитором изоферментов цитохрома Р450 (1А2, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 3A). Следует отметить, что исследования in vitro не исключают полностью возможные взаимодействия в условиях in vivo .

Проводились исследования взаимодействия анидулафунгина с другими лекарственными средствами, которые могут назначаться одновременно с ним. При совместном применении анидулафунгина с циклоспорином, вориконазолом или такролимуса коррекция дозы ни одного из этих лекарственных средств не рекомендуется; при одновременном применении препарата с амфотерицином В или рифампицином нет необходимости в коррекции дозы анидулафунгина.

Дети.

Исследование взаимодействия лекарственных средств проводилось только при участии взрослых.

Особенности применения

Применение препарата Эраксис пациентами с эндокардитом Candida , остеомиелитом или менингитом не исследовали.

Эффективность препарата оценивалась только в условиях его применения ограниченным количеством пациентов с нейтропенией (см. раздел «Фармакодинамика»).

Дети

Применение препарата Эраксис новорожденным (1 месяц) не рекомендуется. Для лечения новорожденных следует рассмотреть спектр действия по диссеминированному кандидозу, включая центральную нервную систему (ЦНС); Доклинические модели инфекции указывают на то, что для адекватной проницаемости в ЦНС требуются более высокие дозы анидулафунгина, что приводит к более высоким дозам полисорбата 80 вспомогательного вещества. Как сообщается в публикациях, высокие дозы полисорбатов связаны с потенциально опасной для жизни токсичностью у новорожденных.

Клинические данные, подтверждающие эффективность и безопасность более высоких доз анидулафунгина, чем рекомендовано в разделе «Способ применения и дозы», отсутствуют .

Воздействие на печень.

Наблюдалось повышение уровня ферментов печени у здоровых добровольцев и пациентов, которые лечились анидулафунгином. У некоторых пациентов с серьезными основными заболеваниями, одновременно с анидулафунгином получавших многочисленные лекарственные средства, наблюдались клинически значимые нарушения со стороны печени. Сообщалось об единичных случаях дисфункции печени, гепатита или печеночной недостаточности. Пациенты, у которых на фоне лечения анидулафунгином наблюдается повышение уровня печеночных ферментов, должны находиться под контролем для своевременного выявления признаков ухудшения функции печени и оценки риска/полезные продолжения терапии анидулафунгином.

Анафилактические реакции.

При применении анидулафунгина сообщалось об анафилактических реакциях, включая шок. При возникновении таких реакций следует отменить анидулафунгин и применить соответствующее лечение.

Реакции, связанные с инфузионным введением препарата.

Во время применения анидулафунгина были отмечены побочные реакции, связанные с инфузионным введением препарата, включавшим сыпь, крапивницу, патологический румянец, зуд, диспноэ, бронхоспазм и гипотензию. Побочные реакции, связанные с инфузионным введением препарата, нечасты, если скорость инфузии не превышает 1,1 мг/мин.

В доклинических исследованиях наблюдалось усиление реакций, связанных с инфузионным введением препарата при одновременном применении с анестетиками. Клиническая значимость этого явления неизвестна. Однако следует проявлять осторожность при совместном применении анидулафунгина и обезболивающих средств.

Содержимое фруктозы.

Препарат Эраксис содержит фруктозу.

Пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы (СНФ) не следует назначать этот препарат, если нет острой необходимости.

У новорожденных и детей младшего возраста (до 2 лет) СНФ может быть не диагностирована. Внутривенные лекарственные средства, содержащие фруктозу, могут быть опасными для жизни, и их не следует применять этой популяции пациентов, если нет насущной клинической потребности или альтернатив. Перед назначением этого лекарственного средства следует собрать тщательный анамнез каждого пациента относительно симптомов СНФ.

Содержимое натрия.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на флаконе, т. е. практически свободно от натрия. Об этом можно проинформировать пациентов, соблюдающих диету с низким содержанием натрия.

Препарат Эраксис можно разводить растворами, содержащими натрий (см. ниже « Подготовка препарата к применению» ), и это следует учитывать в общем количестве натрия из всех источников, получаемых пациентом.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Анидулафунгин не применяют в период беременности.

Неизвестно, попадает ли анидулафунгин в грудное молоко человека. Решение о продолжении/прекращении кормления грудью или лечения анидулафунгином следует принимать, учитывая предпочтение от кормления грудью для ребенка или предпочтение от лечения анидулафунгином для матери.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Специальных исследований по влиянию препарата на способность управлять автомобилем и другими механизмами не проводилось, однако следует учитывать информацию, приведенную в разделе «Побочные реакции».

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Эраксис должно быть начато врачом, опытным в лечении инвазивных грибковых инфекций. Образцы для выделения грибковой культуры должны быть отобраны в начале терапии. Терапия может быть начата до получения результатов исследования этих образцов и после получения результатов терапия может быть скорректирована соответственно.

Взрослые пациенты (дозы и продолжительность лечения).

Лечение начинают с разовой погрузочной дозы в первый день - 200 мг с последующим введением 100 мг препарата ежедневно.

Продолжительность лечения зависит от клинического ответа пациента на терапию. В общем, противогрибковая терапия должна быть продолжена в течение не менее 14 дней после получения лабораторных результатов. что подтверждают отсутствие грибов .

Недостаточно данных о применении препарата дольше 35 дней с дозировкой в 100 мг.

Дети (возраст от 1 месяца до 18 лет) (дозы и продолжительность лечения)

Одноразовую дозу нагрузки 3,0 мг/кг (не превышая 200 мг) следует применять в первый день с последующей суточной поддерживающей дозой 1,5 мг/кг (не превышая 100 мг).

Продолжительность лечения должна основываться на клиническом ответе пациента.

В общем, противогрибковая терапия должна длиться не менее 14 дней после последнего положительного анализа на грибковую культуру.

Способ применения и дозы

Эраксис применяют внутривенно капельно. Эраксис не следует использовать в виде болюсной инъекции.

Эраксис должен быть восстановлен водой для инъекций до концентрации 3,33 мг/мл и затем разбавлен до концентрации 0,77 мг/мл для получения конечного раствора для инфузий. Для детей объем раствора для инфузий, необходимый для введения дозы, будет варьироваться в зависимости от массы тела ребенка. Инструкция по восстановлению лекарственного средства перед его применением описана в разделе «Подготовка к применению».

Подготовка препарата к применению. Эраксис должен быть восстановлен водой для инъекций и затем разбавлен ТОЛЬКО 0,9% (9 мг/мл) раствором хлорида натрия для инфузий или 5% (50 мг/мл) раствором глюкозы для инфузий. Совместимость восстановленного раствора препарата Эраксис с растворами для внутривенного применения и другими лекарственными средствами, вводимыми в виде внутривенной инфузии, кроме 9 мг/мл (0,9%) раствора хлорида натрия для инфузий или 5 мг/мл (5%) раствора глюкозы для инфузии, не была изучена. Раствор для инфузий не замораживать.

Восстановление.

Содержимое каждого флакона восстанавливают в асептических условиях с 30 мл воды для инъекций, чтобы обеспечить концентрацию 3,33 мг/мл. Время восстановления может занять до 5 мин. Если после дальнейшего разбавления в растворе определяются видимые частицы или изменение цвета, раствор не применяют.

Разведение и инфузия.

Перед применением препараты для парентерального введения следует визуально осмотреть с целью выявления видимых твердых частиц и изменения цвета, если раствор и контейнер позволяют это сделать. Если наблюдаются жесткие частицы или изменение цвета, раствор не применяют.

Взрослые пациенты

Содержимое флакона с восстановленным раствором в асептических условиях переносят в емкость для внутривенных инфузий, содержащей либо 9 мг/мл (0,9%) раствор хлорида натрия, либо 50 мг/мл (5%) раствор глюкозы для инфузий, чтобы получить соответствующую концентрацию препарата Эраксис. Ниже приведена таблица разведений до концентрации 0,77 мг/мл для конечного раствора для инфузий и инструкции для инфузий для каждой дозы.

Требования разведения для применения препарата Эраксис

^Или 9 мг/мл (0,9%) натрия хлорида для инфузий, или 50 мг/мл (5%) глюкозы для инфузий.

^{Концентрация}Инфузионного раствора 0,77 мг/мл.

Рекомендованная скорость инфузии – не выше 1,1 мг/мин, что эквивалентно 1,4 мл/мин, или 84 мл/час для восстановленного и разбавленного раствора согласно инструкциям. Случаи реакций, связанных с введением инфузии анидулафунгина, случаются редко, если скорость введения не превышает 1,1 мг/мин.

Дети

Для детей от 1 месяца до объема раствора для инфузий, необходимого для введения дозы, будет изменяться в зависимости от массы тела пациента. Восстановленный раствор необходимо дополнительно развести до концентрации 0,77 мг/мл для получения окончательного раствора для инфузий. Рекомендуется использовать программируемый шприц или инфузионный насос. Скорость инфузии не должна превышать 1,1 мг/мин (эквивалентно 1,4 мл/мин, или 84 мл/час после восстановления и разведения в соответствии с инструкцией) (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения») .

1. Рассчитайте дозу для пациента и восстановите необходимое содержание флакона(ов) в соответствии с инструкцией по восстановлению, чтобы обеспечить концентрацию 3,33 мг/мл (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»)

2. Рассчитайте необходимый объем (мл) восстановленного анидулафунгина:

· объем анидулафунгина (мл) = доза анидулафунгина (мг) 3,33 мг/мл.

3. Вычислите общий объем раствора для введения (мл), необходимый для обеспечения конечной концентрации 0,77 мг/мл:

· общий объем раствора для введения (мл) = доза анидулафунгина (мг) ÷ 0,77 мг/мл.

4. Рассчитайте объем растворителя [5% декстрозы для инъекций, USP или 0,9% хлорида натрия для инъекций, USP (физраствор)], необходимый для приготовления раствора для введения:

· объем растворителя (мл) = общий объем раствора для введения (мл) – объем анидулафунгина (мл)

5. Перенесите в асептических условиях необходимые объемы (мл) анидулафунгина и 5% декстрозы для инъекций, USP или 0,9% хлорида натрия для инъекций, USP (физиологический раствор) в инфузионный шприц или пакет для в/в инфузии, необходимые для применения.

Любые остатки лекарственного средства или отходов следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Пациенты с нарушением функции почек и печени.

Коррекция дозы препарата не требуется для пациентов с умеренной, средней или тяжелой степенью недостаточности печени, для пациентов с какой-либо степенью недостаточности почек, включая пациентов, находящихся на диализе. Эраксис применим независимо от времени проведения гемодиализа.

Остальные специальные группы.

Корректировка дозы для взрослых пациентов в зависимости от пола, массы тела, этнической принадлежности, наличия ВИЧ-инфекции или для пациентов пожилого возраста не требуется.

Дети.

Безопасность и эффективность препарата Эраксис не установлены для новорожденных (1 месяц).

Передозировка

При передозировке могут появиться побочные реакции, описанные в разделе «Побочные реакции».

В течение клинических испытаний сообщалось о случае неосторожного применения погрузочной разовой дозы анидулафунгина 400 мг. При этом не сообщалось о клинических проявлениях побочных эффектов. В исследовании с участием 10 здоровых добровольцев, которым применяли погрузочную разовую дозу 260 мг анидулафунгина с последующим применением 130 мг анидулафунгина ежедневно, не было обнаружено токсичности, требующей ограничения дозы. У 3 пациентов из 10 наблюдалось бессимптомное повышение уровня трансаминазы (в ≤ 3 раза от верхнего предела нормы). Как и в любых случаях передозировки, используются общие меры лечения, которые должны осуществляться при необходимости.

Во время педиатрического клинического исследования один субъект получил две дозы анидулафунгина, что составило 143% ожидаемой дозы. Не сообщалось о клинических побочных реакциях.

Эраксис не диализируется.

Побочные реакции

1565 пациентов в клинических исследованиях однократно и многократно получали анидулафунгин внутривенно: 1308 пациентов в исследованиях фазы 2/3 (923 пациента с кандидемией/ инвазивным кандидозом, 355 пациентов с кандидозом ротовой полости/пищевода с дозировкой 35 пациентов 1.

Профиль безопасности анидулафунгина основан на данных, полученных от 840 пациентов с кандидемией/инвазивным кандидозом, которые применяли лекарственное средство в рекомендованных дозах 100 мг/сут в ходе 9 исследований. Сначала в трех исследованиях (одно из них — сравнительное исследование по флуконазолу, два других — несравнимые) исследовалось 204 пациента; средняя продолжительность внутривенного применения лекарственного средства у этих пациентов составляла 13,5 суток (диапазон: 1-38 суток), а 119 пациентов применяли анидулафунгин в течение ≥ 14 суток. В шести дополнительных исследованиях (два из них — сравнительные относительно каспофунгина и 4 — несравнимые) исследовалось 636 пациентов, включая 53 пациента с нейтропенией и 131 пациента с инфекцией глубоких тканей; средняя продолжительность внутривенного применения лекарственного средства пациентами с нейтропенией и пациентами с инфекцией глубоких тканей в этих исследованиях составила 10,0 суток (диапазон: 1-42 суток) и 14,0 суток (диапазон: 1-42 суток) соответственно. Побочные реакции обычно были от слабых до умеренных и редко приводили к отмене препарата.

Побочные реакции, связанные с инфузиями, наблюдавшимися в клинических исследованиях во время применения анидулафунгина, приведены ниже, включая патологический румянец, приливы, зуд, сыпь и крапивницу.

Все побочные реакции (MedDRA), возникшие у 840 человек в результате применения анидулафунгина в дозировке 100 мг, перечислены ниже.

Классификация частоты побочных реакций: очень частые (≥ 1/10), частые (≥ 1/100 к (В каждой группе по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности).

Со стороны системы крови и лимфатической системы. Нечасто: коагулопатия.

Со стороны иммунной системы. Частота неизвестна: анафилактический шок, анафилактическая реакция (см. раздел «Особенности применения»).

Метаболические и алиментарные расстройства . Очень часты: гипокалиемия; частые: гипергликемия.

Со стороны нервной системы. Частые: судороги, головные боли.

Сосудистые нарушения. Часто: артериальная гипотензия, артериальная гипертензия; редкие: патологический румянец, приливы.

Со стороны респираторного тракта, органов грудной клетки и медиастинальные нарушения. Часто: бронхоспазм, диспное.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень частые: диарея, тошнота; частые: рвота; нечасто: боли в верхней части живота.

Со стороны гепатобилиарной системы. Частые: повышение уровня аланинаминотрансферазы; повышение уровня щелочной фосфатазы крови; повышение уровня аспартатаминотрансферазы; повышение уровня билирубина крови; холестаз; нечасто: повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Частые: сыпь, зуд; нечастые: крапивница.

Со стороны почечной и мочевыделительной системы. Часто: повышение уровня креатинина в крови.

Общие нарушения и нарушения в месте введения. Нечасто: боли в месте введения препарата.

Дети

Безопасность применения анидулафунгина исследовали у 68 детей (возрастом от 1 месяца в раздел «Фармакодинамика»). Частоту определенных гепатобилиарных побочных реакций, включая повышение аланинаминотрансферазы (AЛT) и повышение аспартатаминотрансферазы (AСT), с большей частотой наблюдали у детей (7–10%), чем у взрослых (2%). Хотя этому могли способствовать вероятность или тяжесть основного заболевания, нельзя исключать, что гепатобилиарные побочные реакции чаще возникают у детей по сравнению со взрослыми.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях

Отчет о подозреваемых побочных реакциях важен. Это позволяет постоянно отслеживать соотношение риска и пользы, связанных с применением лекарственного средства. Специалистов здравоохранения просят отчитываться о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в холодильнике (2-8 ºC). Разрешается изменение температуры до 25 С в течение 96 часов. После изменения температурных условий хранения порошок может быть возвращен в холодильник.

Восстановленный раствор.

Восстановленный раствор можно хранить при температуре до 25 С в течение 24 часов.

Готовый раствор для инфузий.

Готовый раствор для инфузий можно хранить при температуре до 25 С в течение 48 часов.

Не замораживать.

Несовместимость

Эраксис нельзя смешивать с другими лекарственными средствами или растворами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка

Порошок во флаконе. По 1 флакону в картонной упаковке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Фармация и Апджон Компани ЛЛС/Pharmacia and Upjohn Company LLC.

Адрес

7000 Портедж Роуд, Каламаза, Мичиган (МИ) 49001, США/

7000 Portage Road, Kalamazoo, Мичиган (МИ) 49001, США.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины