МЕРКАПТОПУРИН-ВИСТА

Состав

Действующее вещество 6-mercaptopurine;

1 таблетка содержит меркаптопурина (в виде моногидрата меркаптопурина) 50 мг;

Другие составляющие лактоза безводная, крахмал кукурузный, крахмал прежелатинизированный, кислота стеариновая, магния стеарат

Лекарственная форма

Таблетки

Основные физико-химические свойства круглые таблетки с риской желтоватого цвета

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства Антиметаболиты Структурные аналоги пурина Меркаптопурин Код ATХ L01B B02

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

6-меркаптопурин – сульфгидрильный аналог пуриновой основы гипоксантина Действует как цитотоксический антиметаболит

6-меркаптопурин - это неактивные пролекарства, действующие как антагонист пурина, но для проявления цитотоксичности требуют поглощения клетками и внутриклеточного анаболизма в нуклеотиды тиогуанина (НТГ) НТГ и другие метаболиты (например, рибонуклеотиды 6-метилмеркаптопурина) нарушают синтез пурина de novo и взаимопревращение пуриновых нуклеотидов НТГ также встраиваются в нуклеиновые кислоты, что играет свою роль в цитотоксических эффектах лекарственного средства

Цитотоксический эффект 6-меркаптопурина может быть связан с уровнем производных 6-меркаптопурина нуклеотидов тиогуанина в эритроцитах, но не с концентрацией 6-меркаптопурина в плазме крови

Фармакокинетика

Всасывание Биодоступность 6-меркаптопурина при пероральном приеме сильно различается у разных людей После приема лекарственного средства в дозе 75 мг/м ² поверхности тела у 7 детей биодоступность меркаптопурина составляла в среднем 16% принятой дозы (при колебаниях от 5% до 37%) Колебания биодоступности могут быть объяснены метаболизмом значительной части 6-меркаптопурина во время предсистемного метаболизма в печени

После перорального введения 6-меркаптопурина в дозе 75 мг/м ² поверхности тела у 14 детей с острым лимфобластным лейкозом средний показатель Cmax составлял 0,89 µM (диапазон 0,29–1,82 µM), а показатель Tmax – 2,2 часа (диапазон от 0,5 до 4 часов)

Средняя относительная биодоступность 6-меркаптопурина была примерно на 26% ниже после приема пищи и молока по сравнению с введением после голодания в течение ночи 6-меркаптопурин нестабильный в молоке из-за наличия ксантиноксидазы (распад 30% в течение 30 минут) (см раздел «Способ применения и дозы»)

Деление Концентрации 6-меркаптопурина в спинномозговой жидкости (СМР) после внутривенного или перорального введения являются низкими или вообще незначительными (соотношение СМР/плазма крови составляет от 0,05 до 0,27) После интратекального введения выявляются более высокие концентрации в СМР

Биотрансформация 6-меркаптопурин интенсивно метаболизируется в активные и неактивные метаболиты с участием нескольких степеней Из-за сложного метаболизма блокирования одного отдельного фермента нельзя объяснить все случаи недостаточной эффективности лечения и/или выраженной миелосупрессии Доминирующими ферментами, отвечающими за метаболизм 6-меркаптопурина или его метаболитов, являются полиморфный фермент тиопурин Sметилтрансфераза (ТПМТ), ксантиноксидаза, инозинмонофосфатдегидрогеназа (ИМФДГ) и гипоксантингуанинфосфорибозилтранс Дополнительно в формировании активных и неактивных метаболитов принимают участие следующие ферменты гуанозинмонофосфатсинтетаза (ГМФС, образующая НТГ) и инозинтрифосфатпирофосфатаза (ИТПаза) Кроме того, другими путями образуется много других неактивных метаболитов

Некоторые данные свидетельствуют, что полиморфизмы в генах, кодирующих системы различных ферментов, участвующих в метаболизме 6-меркаптопурина, могут способствовать развитию нежелательных реакций на лечение 6-меркаптопурином Например, у лиц с дефицитом ТПМТ развиваются очень высокие цитотоксические концентрации тиогуанина нуклеотидов (см раздел «Особенности применения»)

Элиминация В исследовании с участием 22 взрослых пациентов было выявлено, что средний клиренс 6-меркаптопурина и период полувыведения после инфузии составляет 864 мл/мин/м ² и 0,9 часа соответственно Средний почечный клиренс у 16 из этих пациентов составил 191 мл/мин/ ^м2 После введения только около 20% полученной дозы выводилось с мочой в неизмененном виде В исследовании у 7 детей средний клиренс 6-меркаптопурина и период полувыведения после инфузии составил 719 (±610) мл/мин/м ² и 0,9 (±0,3) часа соответственно

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Специальные исследования применения 6-меркаптопурина пациентам пожилого возраста не проводили (см раздел «Способ применения и дозы»)

Нарушение функции почек

Исследования пролекарства 6-меркаптопурина не выявили различия в фармакокинетике 6-меркаптопурина у пациентов с уремией по сравнению с пациентами с трансплантированной почкой Поскольку об активных метаболитах 6-меркаптопурина при нарушении функции почек известно немного, рекомендуется назначать уменьшенные дозы 6-меркаптопурина пациентам с нарушениями функции почек (см «Способ применения и дозы») 6-меркаптопурин и его метаболиты выводятся во время гемодиализа примерно 45% радиоактивных метаболитов выводятся в течение 8 часов во время диализа

Нарушение функции печени Проведены исследования пролекарства 6-меркаптопурина в трех группах пациентов с трансплантированной почкой без заболеваний печени, с нарушением функции печени (но без цирроза) и с нарушением функции печени и циррозом Исследование продемонстрировало, что экспозиция 6-меркаптопурина была в 1,6 раза выше у пациентов с нарушением функции печени (но без цирроза) и в 10 раз выше у пациентов с нарушением функции печени и циррозом по сравнению с пациентами без заболеваний печени (см раздел « Способ применения и дозы

Показания

Для лечения острого лейкоза у взрослых, подростков и детей при

- остром лимфобластном лейкозе (ГЛЛ);

- остром промиелоцитарном лейкозе (ГПЛ) / остром миелоидном лейкозе М3 (ГМЛ М3)

Противопоказания

Гиперчувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ лекарственного средства

Учитывая серьезность показаний других абсолютных противопоказаний, нет

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами иммуноскомпрометированным пациентам (см раздел «Особенности применения»)

Применение 6-меркаптопурина с едой может несколько снижать его системную экспозицию 6-меркаптопурин можно принимать с пищей или натощак, однако пациент должен стандартизировать свой метод приема для предотвращения значительного колебания экспозиции Лекарственное средство не следует принимать с молоком или молочными продуктами, поскольку они содержат ксантиноксидазу, фермент, метаболизирующий 6-меркаптопурин, и это может привести к снижению концентрации меркаптопурина в плазме крови

Эффект применения сопутствующих лекарственных средств на действие 6-меркаптопурина

Рибавирин ингибирует фермент инозинмонофосфатдегидрогеназу (ИМФДГ), что приводит к уменьшению выработки активных нуклеотидов 6-тиогуанина Сообщалось о развитии тяжелой миелосупрессии на фоне сопутствующего применения пролекарства 6-меркаптопурина и рибавирина; учитывая это сопутствующее применение рибавирина и 6-меркаптопурина не рекомендуется (см разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика») Миелосупрессивные лекарственные средства Следует с осторожностью применять комбинацию 6-меркаптопурина с другими миелосупрессивными лекарственными средствами; по результатам гематологического мониторинга принимают решение о целесообразности уменьшения доз лекарственного средства (см раздел «Особенности применения»)

Алопуринол/оксипуринол/тиопуринол и другие ингибиторы ксантиноксидазы Алопуринол, оксипуринол и тиопуринол блокируют активность ксантиноксидазы, что приводит к угнетению процесса превращения биологически активной 6-тиоинозиновой кислоты в биологически неактивную 6-тиосечевую кислоту При одновременном применении с аллопуринолом, оксипуринолом и/или тиопуринолом следует применять только 25% обычной дозы 6-меркаптопурина (см «Способ применения и дозы»)

Другие ингибиторы ксантиноксидазы, например фебуксостат, могут удерживать метаболизм 6-меркаптопурина Не рекомендуется сопутствующее применение этих лекарственных средств, поскольку недостаточно данных для установления адекватного режима уменьшения дозы 6-меркаптопурина

Аминосалицилаты Данные in vitro и in vivo показывают, что производные аминосалицилатов (например олсалазин, месалазин или сульфасалазин) угнетают фермент ТПМТ, поэтому при одновременном применении с производными аминосалицилатов целесообразно рассмотреть вопрос об уменьшении дозы 6-меркаптопурина (см раздел «Особо Метотрексат Метотрексат в дозе 20 мг/м ² перорально приводил к увеличению AUC 6-меркаптопурина примерно на 31%, тогда как дозы 2 или 5 г/м ² внутривенно увеличивали AUC 6-меркаптопурина на 69 и 93% соответственно Учитывая это, если 6-меркаптопурин вводят одновременно с высокими дозами метотрексата, дозу лекарственного средства необходимо скорректировать, чтобы поддерживать нормальный показатель лейкоцитов в крови

Инфликсимаб Наблюдалось взаимодействие между азатиоприном, пролекарством 6-меркаптопурина и инфликсимабом У пациентов, получающих азатиоприн в течение длительного времени, наблюдалось временное повышение уровней 6-TГН (6-тиогуаниновый нуклеотид, активный метаболит азатиоприна) и снижение среднего количества лейкоцитов в первые недели после инфузии инфликсимаба Показатели восстанавливались до прежнего уровня через 3 месяца Воздействие 6-меркаптопурина на другие лекарственные средства

Антикоагулянты Сообщалось об угнетении антикоагулянтного эффекта варфарина и аценокумарола при сопутствующем применении с 6-меркаптопурином, что может потребовать более высоких доз антикоагулянта Рекомендуется тщательно отслеживать коагуляционные пробы при одновременном применении антикоагулянтов и 6-меркаптопурина

Особенности применения

6-меркаптопурин – это активное цитостатическое лекарственное средство, поэтому его можно применять только под контролем врача, имеющего опыт назначения таких средств При иммунизации живыми вакцинами у пациентов с иммунодефицитом может развиться инфекция Учитывая это, не рекомендуется проводить иммунизацию живыми вакцинами пациентам с ГЛЛ или ГМЛ В любом случае пациентам в стадии ремиссии вводить живые вакцины разрешается не раньше, чем пациент считается способным реагировать на вакцинацию Интервал между окончанием химиотерапии и восстановлением способности пациента отвечать на введение вакцин зависит от интенсивности и вида лекарственных средств, повлекших иммуносупрессию, основное заболевание и другие факторы

Не рекомендуется одновременно применять рибавирин и 6-меркаптопурин Рибавирин может снижать эффективность и усиливать токсические проявления 6-меркаптопурина (см раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)

Мониторинг

Поскольку 6-меркаптопурин оказывает сильное миелосупрессивное действие, во время индукции ремиссии необходимо каждый день делать развернутый анализ крови Во время лечения следует тщательно наблюдать за пациентом

Супрессия костного мозга

Лечение 6-меркаптопурином приводит к супрессии костного мозга и приводит к лейкопении, тромбоцитопении, реже — к анемии При индукции ремиссии необходимо часто проводить развернутый анализ крови Во время поддерживающей терапии гематологические показатели, в том числе уровень тромбоцитов, необходимо отслеживать регулярно и делать это чаще, если применяют высокие дозы или у пациента тяжелые заболевания почек и/или печени

Усиленный гематологический мониторинг рекомендуется при изменении лекарственных форм меркаптопурина

Количество лейкоцитов и тромбоцитов продолжает снижаться после прекращения лечения, поэтому при первых же признаках чрезмерного уменьшения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение следует немедленно прекратить

При своевременной отмене 6-меркаптопурина супрессия костного мозга обратима

При индукции ремиссии при остром миелогенном лейкозе следует обеспечить возможность частого проведения соответствующей поддерживающей терапии на период возможного развития аплазии костного мозга, связанной с лечением, и важно иметь соответствующее оборудование Дозу 6-меркаптопурина может потребоваться уменьшить при одновременном назначении лекарственных средств, у которых первичная или вторичная токсичность проявляется в виде миелосупрессии (см раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)

Гепатотоксичность

6-меркаптопурин гепатотоксический, поэтому необходимо каждую неделю в течение лечения контролировать показатели функции печени Уровни гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) в плазме крови являются наиболее важным прогностическим фактором для отмены лекарственного средства вследствие гепатотоксичности У пациентов с заболеваниями печени или больных, получающих другие потенциально гепатотоксические лекарственные средства, рекомендуется проводить этот контроль чаще Пациентов следует предупредить о необходимости немедленного прекращения приема 6-меркаптопурина при появлении желтухи

Синдром лизиса опухоли

Во время индукции ремиссии, когда происходит быстрый лизис клеток, необходимо контролировать уровень мочевой кислоты в крови и моче, поскольку существует опасность развития гиперурикемии и гиперурикезурии с риском развития мочекислой нефропатии

Дефицит ТПМТ

У некоторых людей наблюдается врожденный дефицит фермента тиопуринметилтрансферазы (ТПМТ) Эти пациенты могут оказываться чрезвычайно чувствительными к миелосупрессивному действию 6-меркаптопурина, в результате чего у них очень быстро развивается супрессия костного мозга после начала лечения 6-меркаптопурином Эта проблема может еще больше усугубляться в случае одновременного назначения лекарственных средств, подавляющих тиопуринметилтрансферазу, таких как олсалазин, месалазин или сульфасалазин Кроме того, сообщалось о возможной связи между уменьшенной активностью ТПМТ и развитием вторичных лейкозов и миелодисплазии у пациентов, получавших 6-меркаптопурин в комбинации с другими цитотоксическими лекарственными средствами (см раздел «Побочные реакции») Приблизительно 0,3% (1 300) пациентов обладают слабой или отсутствующей активностью этого фермента Приблизительно 10% пациентов имеют низкую или промежуточную активность ТПМТ и 90% имеют нормальную активность ТПМТ Также существует группа, составляющая около 2%, обладающая высокой активностью ТПМТ В некоторых лабораториях проводят анализ выявления дефицита ТПМТ, хотя такие тесты не всегда выявляли всех пациентов, которым угрожали тяжелые проявления токсичности Учитывая это, необходимо тщательно отслеживать гематологические показатели

Пациенты с вариантом NUDT15

Пациенты с унаследованной мутацией гена NUDT15 имеют повышенный риск развития тяжелых токсических проявлений лечения 6-меркаптопурином, таких как ранняя лейкопения и алопеция при обычных дозах тиопуриновой терапии Такие пациенты обычно нуждаются в применении к сниженным дозам, особенно это касается гомозиготных пациентов с вариантом NUDT15 (см раздел «Способ применения и дозы») Частота NUDT15 с 415 > Т имеет этническую вариабельность примерно 10% у представителей народов Восточной Азии, 4% – Латинской Америки, 0,2% – Европы и 0% – Африки Во всяком случае, следует тщательно мониторить гематологические показатели

Перекрестная резистентность

Обычно наблюдается перекрестная резистентность между 6-меркаптопурином и 6-тиогуанином

Гиперчувствительность

Пациентам, у которых подозревается развитие в прошлом реакций гиперчувствительности к 6-меркаптопурину, не рекомендуется применять его предшественник — азатиоприн, за исключением тех случаев, когда аллергологические тесты у пациента подтвердили гиперчувствительность к 6-меркаптопурину, но дали отрицательный результат на азатиоприн Поскольку азатиоприн является пролекарством 6-меркаптопурина, у пациентов с гиперчувствительностью к азатиоприну в анамнезе необходимо провести анализы на гиперчувствительность к 6-меркаптопурину до начала лечения

Нарушение функции печени и почек

При назначении 6-меркаптопурина пациентам с нарушением функции почек и/или печени следует соблюдать осторожность Рекомендуется назначать уменьшенные дозы таким пациентам и тщательно отслеживать гематологический ответ (см раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»)

Мутагенность и канцерогенность

Наблюдалось повышение количества хромосомных аберраций в периферических лимфоцитах у пациентов с лейкозами, у пациента с гипернефромой, получившего неустановленную дозу 6-меркаптопурина, и у пациентов с хроническими заболеваниями почек, получавших дозы 0,4–1,0 мг/кг сутки

Зафиксировано два случая развития острого нелимфоцитарного лейкоза у пациентов, получавших 6-меркаптопурин в сочетании с другими лекарственными средствами при заболеваниях незлокачественного происхождения Описан один случай, когда пациент получал 6-меркаптопурин для лечения гангренозной пиодермии и позже у него развился острый нелимфоцитарный лейкоз, но остается невыясненным, явилось ли это следствием естественного течения заболевания, или причиной этого стало применение 6-меркаптопурина

У пациента с болезнью Ходжкина на фоне лечения 6-меркаптопурином и многими другими цитостатиками развился острый миелогенный лейкоз

Через 12,5 лет после лечения 6-меркаптопурином миастении гравис у пациентки развился хронический миелоидный лейкоз

Получены сообщения о развитии печеночно-селезеночной Т-клеточной лимфомы у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника (ЗЗК) (неутвержденное показание), получавших 6-меркаптопурин в комбинации с лекарственными средствами против фактора некроза опухоли (ФНО) (см раздел «Побочные реакции») )

У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, включая меркаптопурин, существует повышенный риск развития лимфопролиферативных заболеваний и других злокачественных новообразований, особенно рака кожи (меланома и немеланомные виды рака), сарком (капоши и другие виды) и рака шейки матки in situ Повышенный риск, вероятно, связан со степенью и продолжительностью иммуносупрессии Сообщалось, что отмена иммуносупрессивных лекарственных средств может способствовать частичной регрессии лимфопролиферативных расстройств Таким образом, схему лечения, содержащую несколько иммуносупрессивных лекарственных средств (в том числе тиопуринов), следует применять с осторожностью, поскольку это может привести к лимфопролиферативным расстройствам, в том числе летальным Комбинация многих иммуносупрессивных лекарственных средств, применяющих одновременно, повышает риск лимфопролиферативных расстройств, связанных с вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ) Синдром активации макрофагов

Синдром активации макрофагов (САМ) является известным расстройством, угрожающим жизни, которая может развиться у пациентов с аутоиммунными состояниями, особенно с воспалительным заболеванием кишечника (ЗЗК) (неутвержденное показание), которые потенциально могут иметь повышенную чувствительность к меркаптопурину При развитии или подозрении на САМ следует как можно раньше приступить к соответствующему лечению, а меркаптопурин необходимо отменить Врачам следует быть внимательными по отношению к таким инфекциям, как ВЭБ или цитомегаловирус (ЦМВ), поскольку они являются известными факторами САМ

Дети

У детей с ГЛЛ, получавших терапию 6-меркаптопурином, наблюдали симптоматическую гипогликемию (см раздел «Побочные реакции») В основном это были дети до 6 лет или с низким индексом массы тела

Инфекции

У пациентов, получавших лечение 6-меркаптопурином отдельно или в комбинации с другими иммуносупрессивными лекарственными средствами, в том числе кортикостероидами, отмечали повышенную чувствительность к вирусным, грибковым и бактериальным инфекциям, включая тяжелые или атипичные инфекции, а также реактивацию вирусных инфекций Течение инфекции и осложнения у этих пациентов могут быть более тяжелыми, чем у тех, кто не получал лечение

Перед началом лечения следует учитывать предварительный контакт или заражение вирусом ветряной оспы При необходимости следует придерживаться местных рекомендаций на этот счет, включая профилактическое лечение Перед началом лечения следует рассмотреть вопрос о назначении серологических тестов на вирус гепатита В Если серологические тесты оказались положительными, следует придерживаться местных рекомендаций на этот счет, включая профилактическое лечение У пациентов, получающих 6-меркаптопурин для лечения ГЛЛ, наблюдались случаи нейтропенического сепсиса Если у пациента возникает инфекция во время лечения, необходимо принять соответствующие меры, которые могут включать антивирусную терапию и поддерживающее лечение

Синдром Леша-Нихана

Отдельные данные свидетельствуют о том, что ни 6-меркаптопурин, ни его предшественник азатиоприн не демонстрируют эффективность у пациентов с редким врожденным состоянием – полным дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (синдром Леша-Нихана) Таким пациентам не рекомендуется применять 6-меркаптопурин или азатиоприн

Ультрафиолетовое облучение

Пациенты, получающие 6-меркаптопурин, более чувствительны к солнцу Следует ограничить нахождение под действием солнечного света и ультрафиолетового излучения Пациентам следует рекомендовать носить защитную одежду и применять косметические средства с высоким фактором защиты от УФ

Ингибиторы ксантиноксидазы

При одновременном применении с ингибиторами ксантиноксидазы, например с аллопуринолом, оксипуринолом или тиопуринолом, пациентам следует принимать только 25% обычной дозы 6-меркаптопурина, поскольку аллопуринол снижает скорость катаболизма 6-меркаптопурина (см раздел Способ применения и способ применения лекарственными средствами и другими видами взаимодействий»)

Антикоагулянты

Сообщалось об угнетении антикоагулянтного эффекта варфарина и аценокумарола при одновременном применении с 6-меркаптопурином, поэтому могут быть необходимы более высокие дозы антикоагулянтов (см Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий)

Безопасное обращение с таблетками 6-меркаптопурина

При обращении с таблетками 6-меркаптопурина рекомендуется соблюдать действующие местные рекомендации и/или правила по обращению и утилизации цитотоксических лекарственных средств

Утилизация неиспользованного лекарственного средства или с просроченным сроком годности

Поступление лекарственного средства во внешнюю среду необходимо свести к минимуму Лекарственное средство не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы Для утилизации необходимо использовать так называемую «систему сбора отходов» при такой Любые неиспользованные лекарственные средства или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями

Важная информация о вспомогательных веществах

В состав лекарственного средства входит лактоза Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, полным дефицитом лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не должны принимать это лекарственное средство Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, необходимо проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство

Применение в период беременности и кормлении грудью

Репродуктивная функция Влияние терапии 6-меркаптопурином на фертильность человека неизвестно

Получены сообщения о рождении здоровых детей у родителей/матерей, лечившихся в детстве или юности

Известно о случаях транзиторной олигоспермии после лечения 6-меркаптопурином Беременность Продемонстрирована значимая передача 6-меркаптопурина и его метаболитов от беременной к плоду через плаценту и амниотическую жидкость

По возможности следует избегать применения 6-меркаптопурина во время беременности, особенно в первом триместре В каждом конкретном случае следует взвешивать потенциальную опасность для плода и ожидаемую пользу матери

Как и при других видах цитотоксической химиотерапии, если кто-либо из партнеров получает таблетки 6-меркаптопурина, необходимо советовать пациентам применять адекватные методы контрацепции в течение лечения и не менее 3 месяцев после получения последней дозы лекарственного средства

Исследования 6-меркаптопурина у животных свидетельствуют о репродуктивной токсичности лекарственного средства Потенциальный риск для человека до конца не выяснен

Влияние лечения матери После лечения 6-меркаптопурином в виде однокомпонентной химиотерапии у женщин рождались здоровые дети, особенно когда лечение проводили до оплодотворения или после первого триместра

Описаны случаи спонтанных выкидышей и преждевременных родов у женщин, получавших лекарственное средство Сообщалось о рождении детей с множественными врожденными пороками после применения 6-меркаптопурина в сочетании с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами беременным женщинам

Влияние лечения отца Сообщалось о случаях спонтанных абортов и врожденных пороков у детей после воздействия 6-меркаптопурина на отца

Кормление грудью 6-меркаптопурин обнаруживали в грудном молоке пациенток после трансплантации почки, получавших иммуносупрессивную терапию азатиоприном (пролеками 6-меркаптопурина) Поэтому женщины, получающие 6-меркаптопурин, не должны кормить грудью

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Нет данных о влиянии 6-меркаптопурина на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами Ввиду фармакологических свойств лекарственного средства нельзя предусмотреть его влияния на эти виды активности

Способ применения и дозы

Лечение 6-меркаптопурином следует проводить только под наблюдением врача или другого работника здравоохранения, имеющего опыт ведения пациентов с ГЛЛ и ГПЧ (ГМЛ М3) 6-меркаптопурин можно принимать вместе с едой или натощак, но пациент должен стандартизировать способ приема Лекарственное средство не следует принимать с молоком или молочными продуктами (см Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий) 6-меркаптопурин следует принимать не менее 1 часа до или через 2 часа после приема молока или молочных продуктов

Для взрослых и детей обычная доза составляет 2,5 мг/кг массы тела в день или 50-75 мг/м ² площади тела в день, но доза и продолжительность лечения зависят от вида и дозы других цитостатических лекарственных средств, применяемых вместе с 6-меркаптопурином Дозы следует подбирать в зависимости от индивидуальных особенностей пациента

6-меркаптопурин применяли в различных схемах комбинированного лечения острого лейкоза

Исследования с участием детей с острым лимфобластным лейкозом свидетельствуют, что применение 6-меркаптопурина в вечернее время снижает риск рецидива болезни по сравнению с приемом утром

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста рекомендуется контролировать функцию почек и печени, и при их нарушении дозу 6-меркаптопурина следует снижать

Нарушение функции почек

Рекомендуется назначать уменьшенные дозы 6-меркаптопурина при нарушениях функции почек (см «Фармакокинетика»)

Нарушение функции печени

Рекомендуется назначать уменьшенные дозы 6-меркаптопурина при нарушениях функции печени (см раздел Фармакокинетика)

Взаимодействие с лекарственными средствами

При одновременном применении с ингибиторами ксантиноксидазы, например с аллопуринолом, оксипуринолом или тиопуринолом, следует применять только 25% обычной дозы 6-меркаптопурина, поскольку эти лекарственные средства снижают скорость катаболизма 6-меркаптопурина Одновременное применение с другими ингибиторами ксантиноксидазы, такими как фебуксостат, следует избегать (см раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)

Пациенты с дефицитом ТПМТ

У пациентов с унаследованной малой или полностью отсутствующей активностью Sметилтрансферазы (ТПМТ) отмечается повышенный риск развития тяжелых токсических проявлений лечения 6-меркаптопурином при применении его в обычных дозах, что обычно требует существенного уменьшения дозы лекарственного средства Оптимальная начальная дозировка для гомозиготных пациентов с дефицитом этого фермента не установлена Большинство гетерозиготных по дефициту ТПМТ пациентов могут переносить рекомендованные дозы 6-меркаптопурина, но некоторым пациентам иногда приходится снижать дозы (см разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика») Пациенты с вариантом NUDT15

Пациенты с унаследованной мутацией гена NUDT15 имеют повышенный риск развития тяжелых токсических проявлений лечения 6-меркаптопурином (см раздел «Особенности применения») Такие пациенты обычно нуждаются в применении к сниженным дозам, особенно это касается гомозиготных пациентов с вариантом NUDT15 (см раздел «Особенности применения») До начала терапии 6-меркаптопурином рекомендуется провести генотипическое тестирование вариантов NUDT15 В любом случае необходим тщательный гематологический мониторинг

Дети

Лекарственное средство применяют в педиатрической практике

Передозировка

Симптомы Желудочно-кишечные симптомы, включая тошноту, рвоту, диарею, а также анорексию могут быть ранними признаками передозировки Главным токсическим эффектом является влияние на костный мозг, что приводит к миелосупрессии Гематологическая токсичность более выражена при хронической передозировке, чем при однократном приеме большой дозы лекарственного средства Также наблюдаются нарушения функции печени и желудочно-кишечного тракта

Риск передозировки повышается, если вместе с 6-меркаптопурином применяют аллопуринол (см раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)

Лечение Поскольку антидот для лекарственного средства неизвестен, следует тщательно контролировать параметры крови и проводить соответствующую поддерживающую терапию, если нужно переливание крови Активные методы (такие как применение активированного угля) при передозировке 6-меркаптопурина могут быть эффективными только в пределах 60 минут после приема лекарственного средства Дальнейшее лечение передозировки должно основываться на клинических показаниях или рекомендациях государственного токсикологического центра (при наличии)

Побочные реакции

На сегодняшний день не хватает современных клинических данных относительно 6-меркаптопурина для точного определения частоты развития побочных эффектов Категория частоты оценена для перечисленных ниже побочных реакций, для большинства реакций расчет частоты невозможен Побочные эффекты могут различаться по частоте в зависимости от полученной дозы, а также при применении в сочетании с другими лекарственными средствами Главным побочным эффектом при применении 6-меркаптопурина является супрессия костного мозга, что приводит к лейкопении и тромбоцитопении

Для классификации частоты развития побочных реакций применяют следующие условные категории очень часто (≥1/10); часто (от ≥ 1/100 до

#У детей

Описание отдельных побочных реакций

Со стороны гепатобилиарной системы

6-меркаптопурин гепатотоксический как для животных, так и людей По гистологическим данным у людей наблюдались некроз печеночных клеток и билиарный стаз Случаи гепатотоксичности значительно различаются и могут развиваться при применении любой дозы, но чаще возникают при превышении рекомендованных доз 2,5 мг/кг массы тела или 75 мг/м ² поверхности тела в день

Наблюдение за показателями печеночной функции позволяет выявить токсическое влияние лекарственного средства на ранних стадиях Уровни гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) в плазме крови являются наиболее важным прогностическим фактором для отмены лекарственного средства вследствие гепатотоксичности При своевременном прекращении приема 6-меркаптопурина явления гепатотоксичности обратимы, но существуют сообщения о летальном повреждении печени

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства в Государственный экспертный центр Минздрава Украины по ссылке https //aisf dec gov ua/

Срок годности

3 года

Условия хранения

Лекарственное средство не нуждается в особых условиях хранения Хранить в недоступном для детей месте

Упаковка

По 25 таблеток во флаконе, 1 флакон в пачке

Категория отпуска

По рецепту

Производитель

Ардена Памплона С Л

Адрес

Полигоно Мочоли, Ц/ Ноайн, № 1, Ноайн, 31110 Наварра, Испания

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины