РОЗУВАСТАТИН

Состав

Действующее вещество розувастатин;

1 таблетка содержит розувастатин (в виде розувастатина кальция) – 10 мг или 20 мг;

Другие составляющие целлюлоза микрокристаллическая; лактоза, моногидрат; кальция гидрофосфат дигидрат; кросповидон; магния стеарат;

Смесь для покрытия содержит спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль (макрогол), тальк, железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172)

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Основные физико-химические свойства таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от оранжево-розового до розового цвета, круглой формы, с выпуклой поверхностью

Фармакотерапевтическая группа

Гиполипидемические средства Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы Код АТХ С10А А07

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Розувастатин – это селективный и конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, который определяет скорость реакции и превращает 3-гидрокси-3-метилглутарил кофермент А в мевалонат, предшественник холестерина Основным местом действия розувастатина является печень, орган мишень для уменьшения уровня холестерина

Розувастатин увеличивает количество рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПОНП) на поверхности клеток печени, усиливая захват и катаболизм ЛПНП, и подавляет печеночный синтез липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), таким образом уменьшая общее количество частиц ЛПОНП и ЛПНП

Фармакодинамическое действие

Розувастатин снижает повышенный уровень холестерина ЛПНП, общего холестерина и триглицеридов и повышает уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) Он также уменьшает уровень апоВ, ХС-неЛПВП, ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и повышает уровень апоА-I (см таблицу 1) Розувастатин также уменьшает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общего ХС/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и апоВ/апоА-I

Таблица 1

Ответ на дозу у пациентов с первичной гиперхолестеринемией типа IIa и IIb

(откорректированное среднее процентное изменение по сравнению с начальным уровнем)

Терапевтический эффект достигается в течение 1 нед после начала применения препарата, 90% максимального эффекта – через 2 недели Максимальный эффект обычно достигается через 4 недели и продолжается

Клиническая эффективность

Розувастатин эффективен в лечении взрослых с гиперхолестеринемией – гипертриглицеридемией или без нее – независимо от расы, пола или возраста, а также у пациентов особых групп, таких как пациенты с диабетом или с семейной гиперхолестеринемией

По объединенным данным исследований розувастатин эффективно снижает уровень холестерина у большинства пациентов с гиперхолестеринемией типа IIa и IIb (средний начальный уровень ХС-ЛПНП – примерно 4,8 ммоль/л) до целевых значений, установленных признанным руководством Европейского общества атеросклероза (EAS; 19; ); примерно у 80% пациентов, принимающих розувастатин в дозе 10 мг, удается достичь нормативных целевых уровней ХС-ЛПНП по EAS (

Благоприятное влияние розувастатина у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией на показатели липидов и достижение целевых уровней отмечается при дозах от 20 до 80 мг После титрования до суточной дозы 40 мг (12 недель лечения) ХС-ЛПНП снижается на 53% У 33% пациентов были достигнуты нормативные уровни ХС-ЛПНП по EAS (

В общей популяции пациентов с семейной гомозиготной гиперхолестеринемией при приеме розувастатина в дозах 20–40 мг уровень ХС-ЛПНП снижается в среднем на 22%

Наблюдается аддитивный эффект розувастатина относительно снижения уровня триглицеридов при применении в комбинации с фенофибратом и повышения уровня ХС-ЛПВП при применении в комбинации с ниацином (см раздел «Особенности применения»)

В многоцентровом, двойно слепом, плацебо-контролируемом клиническом исследовании (METEOR) 984 пациента в возрасте 45–70 лет с низким риском ишемической болезни сердца (определенным как риск по Фрамингемской шкале в 12 точках сонной артерии на -0,014 доверительный интервал -0,0196, -0,0093;p Изменение по сравнению с исходным уровнем составляло -0,0014 мм/год (-0,12 %/год (статистически незначительное)) в группе розувастатина по сравнению с прогрессированием +0,0131 мм /год (1,12 %/год (p

В интервенционном исследовании розувастатина с целью обоснования применения статинов как средства первичной профилактики (JUPITER) влияние розувастатина на частоту значительных атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний оценивалось у 17802 мужчин (≥50 лет) и женщин (≥60 лет)

Участники исследования были случайным образом распределены в группы плацебо (n=8901) или розувастатина в дозе 20 мг 1 раз в сутки (n=8901), за ними наблюдали в среднем в течение 2 лет

Концентрации холестерина-ЛПНП уменьшились на 45% (p

В post-hoc анализе данных подгруппы пациентов высокого риска с исходным значением >20% по Фрамингемской шкале (1558 участников) наблюдалось значительное снижение частоты комбинированной конечной точки, охватывавшей смерть от сердечно-сосудистых событий, инсульт и инфаркт миокарда (р=0,02 в группе розувастатина по сравнению с плацебо Уменьшение абсолютного риска составило 8,8 случая на 1000 пациенто-лет Показатель всеобщей смертности оставался неизменным в этой группе высокого риска (р=0,193) В post-hoc анализе данных подгруппы высокого риска (9302 участника в целом) с исходным значением ≥5% по шкале SCORE (экстраполировано с целью включения данных участников от 65 лет) наблюдалось значимое снижение частоты комбинированной конечной точки, охватывавшей смерть от сердечно-сосудистых событий, инсульт и инфаркт миокарда (р=0,0003) в группе розувастатина по сравнению с плацебо Снижение абсолютного риска, выраженного по частоте событий, составляло 5,1 случая на 1000 пациенто-лет Показатель всеобщей смертности в этой подгруппе высокого риска оставался неизменным (р=0,076)

В исследовании JUPITER 6,6% участников группы приема розувастатина и 6,2% участников группы плацебо прекратили применение исследуемого лекарственного средства из-за нежелательных явлений Наиболее частыми нежелательными явлениями, которые приводили к прекращению лечения, были миалгия (0,3% – в группе розувастатина, 0,2% – в группе плацебо), абдоминальная боль (0,03% – в группе розувастатина, 0,02% – в группе розувастатина) группе плацебо) и сыпь (0,02% – в группе розувастатина, 0,03% – в группе плацебо) Наиболее частыми нежелательными явлениями, которые наблюдались в группе розувастатина с частотой, большей или равной отмеченной в группе плацебо, были инфекции мочевых путей (8,7% – в группе розувастатина, 8,6% – в группе плацебо), назофарингит (7,6% – в группе розувастатина, 7,2 % – в группе плацебо), боль в спине (7,6 % – в группе розувастатина, 6,9 % – в группе плацебо) и миалгия (7,6 % – в группе розувастатина, 6 ,6% – в группе плацебо)

Дети

По данным исследований у пациентов в возрасте 10–17 лет уровень ХС-ЛПНП уменьшился на 38,3%, 44,6% и 50% соответственно в группах приема розувастатина в дозе 5 мг, 10 мг и 20 мг по сравнению с 0,7% у группе плацебо

При приеме 20 мг розувастатина 1 раз в сутки у 40,5% пациентов удается достичь целевого уровня ХС-ЛПНП менее 2,8 ммоль/л

Не было обнаружено никакого влияния на рост, массу тела, индекс массы тела (ИМТ) или половое созревание (см раздел «Особенности применения») Опыт клинического исследования применения препарата детям и подросткам ограничен, длительные эффекты розувастатина (>1 года) на половое созревание неизвестны

Фармакокинетика

Всасывание

Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови достигается примерно через 5 ч после перорального применения Абсолютная биодоступность составляет около 20%

Распределение

Розувастатин значительно увлекается печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и клиренса ХС-ЛПНП Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л Приблизительно 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином

Метаболизм

Розувастатин испытывает незначительный метаболизм (около 10%) Исследования метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека свидетельствуют, что розувастатин является слабым субстратом метаболизма на основе ферментов цитохрома Р450 Основным задействованным изоферментом является CYP2C9, несколько меньшую роль играют 2C19, 3A4 и 2D6 Основными определенными метаболитами являются N-десметиловый и лактоновый метаболиты N-десметил-метаболит примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновый метаболит считается клинически неактивным На розувастатин приходится более 90% активности циркулирующего ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы

Вывод

Приблизительно 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном состоянии с калом (итого всасываемое и невсасываемое действующее вещество), остальное выводится с мочой Приблизительно 5% выводится с мочой в неизмененной форме Период полувыведения из плазмы крови составляет около 19 часов и не увеличивается при повышении дозы Среднее геометрическое значение клиренса препарата из плазмы крови составляет примерно 50 л/час (коэффициент вариации – 21,7%) Как и у других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, печеночный захват розувастатина происходит с участием мембранного транспортера OATP-C, играющего важную роль в печеночной элиминации розувастатина

Линейность

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе При многократном ежедневном применении параметры фармакокинетики не изменяются

Особые группы пациентов

Возраст и пол

Не наблюдалось клинически значимого влияния возраста или пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых Фармакокинетика розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией подобна фармакокинетике у взрослых добровольцев (см раздел «Дети»)

Роса

Исследования фармакокинетики выявили, что у пациентов монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) медиа значение площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) и Cmax примерно вдвое выше, чем у европейцев; у индийцев медиа значения AUC и Cmax повышены примерно в 1,3 раза Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимого различия между пациентами европеоидной и негроидной рас

Нарушение функции почек

В исследовании у пациентов с разной степенью нарушения функции почек изменений плазменных концентраций розувастатина или N-десметил-метаболита у лиц со слабой или умеренной недостаточностью отмечено не было У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина

Нарушение функции печени

В исследовании пациентов с разной степенью нарушения функции печени признаков повышенной экспозиции розувастатина не было выявлено у пациентов, состояние которых оценивалось в 7 или менее баллов по шкале Чайлда-Пью Однако у двух пациентов, набравших 8 и 9 баллов по шкале Чайлда-Пью, системная экспозиция была по меньшей мере вдвое выше, чем у пациентов с меньшими баллами Опыт применения розувастатина пациентам, состояние которых оценивается более чем в 9 баллов по шкале Чайлда-Пью, отсутствует

Генетический полиморфизм

Распределение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатина, происходит с участием транспортных белков ОАТР1В1 и BCRP У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенной экспозиции розувастатина При отдельных формах полиморфизма SLCO1B1 с 521СС и ABCG2 с 421АА экспозиция розувастатина (AUC) повышена по сравнению с генотипами SLCO1B1 с 521ТТ или ABCG2 с 421СС Специальное генотипирование в клинической практике не предусмотрено, но пациентам с таким полиморфизмом рекомендуется применять меньшую суточную дозу розувастатина

Дети

Фармакокинетические параметры у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией от 10 до 17 лет полностью не определены Небольшое исследование фармакокинетики розувастатина (в форме таблеток) с участием пациентов детского возраста показало, что экспозиция препарата у детей похожа на экспозицию у взрослых пациентов Также результаты свидетельствуют, что значительных отклонений пропорционально дозам не ожидается

Показания

Лечение гиперхолестеринемии

Взрослым, подросткам и детям в возрасте от 10 лет с первичной гиперхолестеринемией (типа IIа, в том числе с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией) или смешанной дислипидемией (типа IIb) в качестве дополнения к диете, когда соблюдение диеты и применение других немедикаментозных средств (например, физ снижение массы тела) недостаточно

При гомозиготной семейной гиперхолестеринемии как дополнение к диете и другим липидоснижающим средствам лечения (например, аферезу ЛПНП) или в случаях, когда такое лечение неуместно

Профилактика сердечно-сосудистых нарушений

Предотвращение значительных сердечно-сосудистых нарушений у пациентов, которым, по оценкам, грозит высокий риск первого случая сердечно-сосудистого нарушения, как дополнение к коррекции других факторов риска

Противопоказания

Розувастатин противопоказан

– пациентам с повышенной чувствительностью к розувастатину или к любому из вспомогательных веществ препарата;

– пациентам с активным заболеванием печени, в том числе с устойчивым повышением сывороточных трансаминаз неизвестной этиологии и любыми повышениями трансаминаз в сыворотке крови, втрое превышающих верхнюю границу нормы (ВМН);

– пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина)

– пациентам с миопатией;

– пациентам, одновременно получающим циклоспорин;

– в период беременности или кормления грудью, а также женщинам репродуктивного возраста, не применяющим надлежащие средства контрацепции

Доза 40 мг противопоказана пациентам со склонностью к миопатии/рабдомиолизу

К факторам такого риска относятся

– умеренное нарушение функции почек (клиренс креатинина)

– гипотиреоз;

– наличие в личном или родственном анамнезе наследственных мышечных заболеваний;

– наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов;

– злоупотребление алкоголем;

– ситуации, которые могут привести к повышению концентрации препарата в плазме крови;

– принадлежность к монголоидной расе;

– сопутствующее применение фибратов (см разделы «Фармакокинетика», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»)

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Влияние сопутствующих препаратов на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков

Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в том числе печеночного транспортера захвата ОАТР1В1 и эффлюксного транспортера BCRP Одновременное применение розувастатина с лекарственными средствами, подавляющими эти транспортные белки, может приводить к повышению концентрации розувастатина в плазме крови и увеличению риска миопатии (см разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Особенности применения» и «Способ применения» и дозы», таблицу 2)

Циклоспорин

В период сопутствующего применения розувастатина и циклоспорина значения AUC розувастатина были в среднем примерно в 7 раз выше, чем наблюдавшиеся у здоровых добровольцев (см таблицу 2) Розувастатин противопоказан пациентам, одновременно получающим циклоспорин (см раздел «Противопоказания»)

Сопутствующее применение не влияло на концентрацию циклоспорина в плазме крови

Ингибиторы протеазы

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатина (см таблицу 2) Например, в исследовании фармакокинетики одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержащего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и Cmax розувастатина примерно в 3 и 7 раз соответственно Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного обсуждения коррекции дозы лекарственного средства », таблицу 2)

Гемфиброзил и другие липидоснижающие средства

Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводило к росту AUC и Cmax розувастатина в 2 раза (см раздел «Особенности применения»)

Учитывая данные специальных исследований, фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидоснижающие дозы (> или равные 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) увеличивают риск миопатии при сопутствующем применении с ингибиторами ГМГ-КоА, вероятно, за счет того, что они могут вызывать их отдельно Доза 40 мг противопоказана при сопутствующем применении фибратов (см разделы «Противопоказания» и «Особенности применения») Таким пациентам также следует начинать терапию с дозы 5 мг

Эзетимиб

Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и 10 мг езетимиба пациентам с гиперхолестеринемией приводило к росту AUC розувастатина в 1,2 раза (см таблицу 2) Нельзя исключать фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и езетимибом, что может привести к нежелательным явлениям (см раздел «Особенности применения»)

Антацидные лекарственные средства

Одновременное применение розувастатина с антацидными суспензиями, содержащими гидроксид алюминия или магния, снижало концентрацию розувастатина в плазме крови примерно на 50% Этот эффект был менее выражен при применении антацидных средств через 2 ч после применения лекарственного средства Розувастатин Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась

Эритромицин

Одновременное применение розувастатина и эритромицина снижало AUC розувастатина на 20%, а Cmax – на 30% Это взаимодействие может быть вызвано усиленной перистальтикой кишечника в результате действия эритромицина

Ферменты цитохрома Р450

Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют о том, что розувастатин не ингибирует и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450 Кроме того, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов Таким образом, взаимодействия с лекарственными средствами в результате метаболизма, опосредованного Р450, не ожидается Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4)

Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина (см также таблицу 2)

При необходимости применения лекарственного средства розувастатина с другими лекарственными средствами, способными повышать экспозицию розувастатина, дозу лекарственного средства розувастатина следует скорректировать Если ожидается, что AUC лекарственного средства вырастет примерно в 2 или более раза, применение розувастатина следует начинать с дозы 5 мг 1 раз в сутки Максимальную суточную дозу розувастатина следует скорректировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала экспозицию, отмечаемую при приеме дозы 40 мг/сут без применения лекарственных средств, взаимодействующих с лекарственным средством; например, при применении с гемфиброзилом доза розувастатина составит 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавир/атазанавир – 10 мг (увеличение в 3,1 раза)

Таблица 2

Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина

(AUC; в порядке уменьшения величины) по опубликованным данным клинических исследований

*Данные, представленные как изменение в х раз, представляют собой соотношение между применением розувастатина в комбинации и отдельно Данные, представленные в виде % изменения, представляют собой разницу % в отношении показателей при применении розувастатина отдельно

Увеличение отмечено значком ↑, отсутствие изменений ↔, уменьшение – ↓

**Было проведено несколько исследований взаимодействия при различных дозах розувастатина, в таблице 2 представлено наиболее значимое соотношение

Воздействие розувастатина на сопутствующие лекарственные средства

Антагонисты витамина К

Как и в отношении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в начале применения лекарственного средства Розувастатин или при повышении его дозы у пациентов, одновременно применяющих антагонисты витамина К (например, варфарин или другой кумариновый антикоагулянт), возможно повышение международного нормализованного соотношения (МЧС) Прекращение применения розувастатина или уменьшение его дозы может привести к снижению МЧС В таких случаях желателен надлежащий мониторинг МЧС

Пероральные контрацептивы/гормонозаместительная терапия (ГЗТ)

Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26% и 34% соответственно Такое повышение уровня в плазме крови следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов Данных о фармакокинетике лекарственных средств у пациентов, одновременно применяющих розувастатин и ГЗТ, нет, поэтому нельзя исключать подобного эффекта Однако комбинация широко применялась женщинам в рамках клинических исследований и хорошо переносилась

Другие лекарственные средства

Дигоксин

По данным специальных исследований клинически значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается

Фузидовая кислота

Исследования взаимодействия розувастатина с фузидовой кислотой не проводились Риск миопатии, в т ч с рабдомиолизом может быть увеличен вследствие сопутствующего применения системной фузидовой кислоты со статинами Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический, или и то и другое) до сих пор не выяснен Сообщалось о рабдомиолезе (в том числе некоторые летальные случаи) у пациентов, получавших эту комбинацию

Пациентам, у которых применение системной фузидовой кислоты считается необходимым, лечение розувастатином следует прекратить на весь срок лечения фузидовой кислотой См также См раздел «Особенности применения»

Дети

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых Степень взаимодействия у детей неизвестна

Особенности применения

Воздействие на почки

Протеинурия, выявленная в результате анализа по тест-полоскам и преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, лечившихся более высокими дозами розувастатина, в частности 40 мг, и в большинстве случаев была временной или прерывистой Протеинурия не являлась предвестником острой или прогрессирующей болезни почек (см раздел «Побочные реакции») Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны почек в постмаркетинговых исследованиях выше при дозе 40 мг У пациентов, принимающих лекарственное средство в дозе 40 мг, следует регулярно проверять функцию почек

Воздействие на скелетную мускулатуру

Со стороны скелетной мускулатуры, например миалгия, миопатия и изредка рабдомиолиз, наблюдались у пациентов, принимавших розувастатин в любых дозах, особенно более 20 мг Очень редко случаи рабдомиолиза отмечались при применении езетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы Нельзя исключать возможность фармакодинамического взаимодействия (см Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий), поэтому такую комбинацию следует применять с осторожностью

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота сообщений о случаях рабдомиолиза, связанного с применением розувастатина, в постмаркетинговый период была выше при дозе 40 мг

Уровень креатинкиназы (КК)

Уровень УК не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии возможных альтернативных причин повышения УК, которые могут затруднять интерпретацию результатов Если исходные уровни УК значительно повышены (5 раз выше ВМН), в течение 5–7 дней необходимо сделать повторный анализ, чтобы подтвердить результаты Если результаты повторного анализа подтверждают, что исходное значение УК более чем в 5 раз превышает ВНМ, применение лекарственного средства не следует начинать

Перед началом лечения

Розувастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к миопатии/рабдомиолизу К факторам такого риска относятся

– нарушение функции почек;

– гипотиреоз;

– наличие в личном или родственном анамнезе наследственных заболеваний мышц;

– наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА – редуктазы или фибратов;

– злоупотребление алкоголем;

– возраст >70 лет;

– ситуации, которые могут привести к повышению уровня лекарственного средства в плазме крови (см разделы «Фармакокинетика», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»);

– сопутствующее применение фибратов

У таких пациентов связанный с лечением риск следует оценивать, сравнивая с ожидаемой пользой; Также рекомендуется клинический мониторинг Если исходные уровни УК значительно повышены (5 раз выше ВМН), лечение начинать не следует

В период лечения

Пациентов следует попросить немедленно сообщать о мышечной боли, слабости или судорогах неизвестной этиологии, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой У таких пациентов следует измерять уровень УК Применение лекарственного средства следует прекратить, если уровень КК значительно повышен (>5×ВМН) или если симптомы со стороны мышц тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если уровень КК ≤5×ВМН) В случае исчезновения симптомов и возвращения уровня КК к норме можно восстановить терапию Розувастатином или альтернативным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы в наименьшей дозе и под тщательным наблюдением Регулярно проверять уровень УК у асимптоматических пациентов нет необходимости Очень редко сообщалось о случаях иммунопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) во время или после терапии статинами, в том числе розувастатином Клиническими проявлениями ИОНМ является слабость проксимальных мышц и повышение уровня КК в сыворотке крови, что сохраняется даже после прекращения статинов

В клинических исследованиях не было получено доказательств повышенного влияния на скелетную мускулатуру у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин и сопутствующие лекарственные средства Однако повышение частоты миозита и миопатии отмечалось у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вместе с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми препаратами, ингибиторами протеазы Гемфиброзил повышает риск миопатии при сопутствующем применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА Поэтому применять розувастатин в комбинации с гемфиброзилом не рекомендуется Польза дальнейшего изменения уровня липидов при применении лекарственного средства Розувастатин в комбинации с фибратами или ниацином следует тщательно взвешивать по сравнению с потенциальными рисками, связанными с применением таких комбинаций Доза 40 мг противопоказана при сопутствующем применении фибратов (см разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»)

Розувастатин не следует назначать одновременно с препаратами фузидиевой кислоты или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидиевой кислотой Если применение фузидиевой кислоты считается необходимым, лечение статинами следует прекратить на время всего срока лечения фузидиевой кислотой Сообщалось о рабдомиолизе (включая летальные случаи) у пациентов, получавших комбинацию фузидиевой кислоты и статинов (см раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») Пациентам следует немедленно обратиться за медицинской помощью, если они испытывают мышечную слабость, боль или слабость Терапию статинами можно восстанавливать через 7 дней после приема последней дозы фузидиевой кислоты В исключительных случаях, когда необходимо длительное применение фузидиевой кислоты, например для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения розувастатина и фузидиевой кислоты следует рассматривать только в каждом конкретном случае и под тщательным контролем

Розувастатин не следует применять пациентам с острыми, серьезными состояниями, такими как сепсис, гипотензия, большое хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитические расстройства или неконтролируемые судороги, свидетельствующие о миопатии или возможности развития почечной недостаточности вследствие рабдоми

Воздействие на печень

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, розувастатин следует с осторожностью применять пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени

Рекомендуется проверять биохимические показатели функции печени перед началом лечения и через 3 месяца спустя Применение лекарственного средства Розувастатин следует прекратить или уменьшить его дозу, если уровень трансаминаз в сыворотке крови более чем втрое превышает ВМН Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны печени (преимущественно о повышении уровня трансаминаз печени) в послерегистрационный период была больше при применении дозы 40 мг

У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией, обусловленной гипотиреозом или нефротическим синдромом, следует сначала вылечить основную болезнь, прежде чем начинать терапию лекарственным средством Розувастатин

В послерегистрационный период изредка сообщалось о летальных или нелетальных случаях печеночной недостаточности у пациентов, принимавших статины, в том числе розувастатина Если на фоне применения Розувастатина развивается серьезное поражение печени с клинической симптоматикой и/или гипербилирубинемией или желтухой, необходимо немедленно прекратить прием лекарственного средства Если другие причины не выявлены, не следует возобновлять лечение этим препаратом

Расовая принадлежность

Исследования фармакокинетики свидетельствуют о росте экспозиции у пациентов монголоидной расы примерно вдвое по сравнению с пациентами европеоидной расы (см разделы Фармакокинетика, Противопоказания и Способ применения и дозы)

Ингибиторы протеазы

Повышенная системная экспозиция к розувастатину наблюдалась у лиц, применявших розувастатин в сочетании с различными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром Следует обсудить как пользу от снижения уровня липидов с помощью лекарственного средства Розувастатин у пациентов с ВИЧ, получающих ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентрации розувастатина в плазме крови в начале терапии и при повышении дозы розувастатина у пациентов, получающих ингибиторы протеазы Одновременное применение лекарственного средства с некоторыми ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза розувастатина не скорректирована (см разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»)

Непереносимость лактозы

Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует применять это лекарственное средство

Интерстициальная болезнь легких

При применении некоторых статинов, особенно при длительном лечении, сообщалось об исключительных случаях интерстициальной болезни легких (см раздел «Побочные реакции») К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение состояния (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка) При подозрении на интерстициальную болезнь легких применение статинов следует прекратить

Сахарный диабет

Некоторые факты свидетельствуют, что статины, как класс, повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов, которым грозит высокий риск развития сахарного диабета в будущем, могут вызвать гипергликемию такого уровня, при котором необходимо надлежащее лечение сахарного диабета Эта угроза, однако, превышает снижение риска сосудистых нарушений при применении статинов, поэтому она не должна быть основанием для прекращения терапии статинами За пациентами группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6–6,0 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м ² , повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установить как клинический, так и биохимический контроль по национальным руководствам

В исследовании JUPITER зарегистрированная общая частота сахарного диабета составляла 2,8% в группе приема розувастатина и 2,3% в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л

Дети

Оценка линейного роста (рост), массы тела, ИМТ и вторичных характеристик полового созревания по Таннеру у детей от 10 до 17 лет, принимавших розувастатин, ограничена периодом продолжительностью 1 год После 52 недель исследуемого лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание не было обнаружено (см раздел «Фармакодинамика») Опыт клинических исследований применения лекарственного средства детям и подросткам ограничен, длительные эффекты применения розувастатина (>1 год) на половое созревание неизвестны

В клиническом исследовании у детей и подростков, принимавших розувастатин в течение 52 недель, повышение уровня УК >10 раз выше ВНМ и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще по сравнению с взрослыми (см раздел «Побочные» реакции»)

Применение в период беременности и кормлении грудью

Розувастатин противопоказан в период беременности или кормления грудью

Женщины репродуктивного возраста должны использовать соответствующие средства контрацепции

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина играют существенную роль в развитии плода, потенциальный риск угнетения ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения препарата в период беременности Данные исследований на животных относительно токсического воздействия на репродуктивную функцию ограничены Если пациентка забеременеет в период применения этого препарата, лечение следует немедленно прекратить

Поскольку другое лекарственное средство этого класса проникает в грудное молоко человека и учитывая, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы могут вызывать серьезные нежелательные реакции у младенцев, женщинам, нуждающимся в лечении розувастатином, следует рекомендовать воздержаться от кормления грудью Данных по поводу проникновения розувастатина в грудное молоко у человека нет (см раздел «Противопоказания»)

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Исследования влияния розувастатина на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились Однако, учитывая фармакодинамические свойства розувастатина, маловероятно, что препарат окажет влияние на такую способность При управлении автотранспортом или работе с другими механизмами следует учитывать возможность головокружения в период лечения

Способ применения и дозы

Перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которую он должен соблюдать и в течение лечения Дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от цели терапии и ответа пациента на лечение, руководствуясь рекомендациями текущих общепринятых руководств

Розувастатин можно принимать в любое время дня вне зависимости от еды

Таблетки 10 мг не могут делиться на части, поэтому при необходимости назначения розувастатина в дозе 5 мг необходимо применять препараты розувастатина других производителей с возможностью дозирования по 5 мг

Лечение гиперхолестеринемии

Рекомендуемая начальная доза составляет 5 или 10 мг перорально 1 раз в сутки как для пациентов, ранее не применявших статины, так и переведенных на препарат с приемом другого ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы При выборе начальной дозы следует учитывать уровень холестерина у каждого пациента и риск сердечно-сосудистых нарушений в будущем, а также вероятность развития нежелательных реакций При необходимости повышать дозу до следующего уровня можно через 4 недели (см раздел «Фармакодинамика») Учитывая, что на фоне применения препарата в дозе 40 мг нежелательные реакции возникают чаще, чем при меньших дозах (см раздел «Побочные реакции»), окончательно титровать дозу до 40 мг следует только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно- сосудистых нарушений (в частности у пациентов с семейной гиперхолестеринемией), у которых не удалось достичь цели лечения при применении дозы 20 мг и находящихся под регулярным наблюдением (см раздел «Особенности применения») В начале приема препарата в дозе 40 мг рекомендуется наблюдение специалистов

Предотвращение нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы

В исследовании снижения риска нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы розувастатин применяли в дозе 20 мг/сут

Пациенты пожилого возраста

Рекомендуемая начальная доза розувастатина для пациентов старше 70 лет составляет 5 мг (см раздел «Особенности применения») Другая коррекция дозы с учетом возраста не требуется

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется

Рекомендуемая начальная доза розувастатина для пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина)

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени, которые оценивались в 7 или менее баллов по шкале Чайлда-Пью, повышение системной экспозиции розувастатина не наблюдалось Однако у лиц с нарушениями в 8 и 9 баллов по шкале Чайлда-Пью системная экспозиция росла (см раздел «Фармакокинетика») У таких пациентов целесообразна оценка функции почек (см раздел «Особенности применения») Опыт применения розувастатина пациентам, набравшим более 9 баллов по шкале Чайлда-Пью, отсутствует Розувастатин противопоказан пациентам с активными заболеваниями печени (см «Противопоказания»)

Роса

У пациентов монголоидной расы наблюдалась повышенная системная экспозиция розувастатина (см разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Особенности применения») Рекомендуемая начальная доза для пациентов монголоидной расы составляет 5 мг, доза 40 мг таким пациентам противопоказана

Генетический полиморфизм

Некоторые типы генетического полиморфизма могут приводить к повышению экспозиции розувастатина (см раздел «Фармакокинетика») Пациентам с известным наличием таких типов полиморфизма рекомендуется применять меньшую суточную дозу розувастатина

Пациенты со склонностью к развитию миопатии

Рекомендуемая начальная доза розувастатина для пациентов с факторами риска развития миопатии составляет 5 мг (см раздел «Особенности применения»)

Доза 40 мг противопоказана некоторым из таких пациентов (см «Противопоказания»)

Сопутствующее применение

Розувастатин представляет собой субстрат различных транспортных белков (например, ОАТР1В1 и BCRP) Риск миопатии (в том числе рабдомиолиза) возрастает при сопутствующем применении препаратов розувастатина с определенными лекарственными средствами, которые могут повышать концентрацию розувастатина в плазме крови вследствие взаимодействия с этими транспортными белками (например, циклоспорином и определенными ингибиторами протеазы, в том числе комбинациями лопинавиром и/или типранавиром, см разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения») При возможности следует рассмотреть применение альтернативных лекарственных средств и в случае необходимости временно прервать терапию розувастатином Если сопутствующее применение этих лекарственных средств с розувастатином избежать невозможно, следует тщательно взвесить пользу и риск сопутствующего применения и соответствующим образом откорректировать дозу розувастатина (см раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)

Дети

Применение препарата детям должен проводить только специалист

Применять детям и подросткам в возрасте от 10 до 17 лет (мальчики на стадии развития II и выше Таннера и девушки, у которых менструации начались минимум год назад)

Обычная начальная суточная доза розувастатина для детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 5 мг/сут Розувастатин следует принимать перорально в дозах от 5 до 20 мг 1 раз в сутки Повышать дозу следует в соответствии с индивидуальным ответом ребенка на лечение и переносимостью препарата, следуя рекомендациям по лечению детей (см раздел «Особенности применения») Перед началом терапии розувастатином детям и подросткам следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которую пациенты должны соблюдать в течение лечения Безопасность и эффективность применения розувастатина в дозах более 20 мг в данной популяции не исследовались

Дети до 10 лет

Опыт лечения детей до 10 лет ограничен применением розувастатина у небольшого количества пациентов (в возрасте от 8 до 10 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией Таким образом, розувастатин не рекомендуется применять детям до 10 лет

Передозировка

Специфического лечения передозировки нет При передозировке пациента следует лечить симптоматически и при необходимости принять поддерживающие меры Необходимо контролировать функции печени и уровень УК Эффективность гемодиализа маловероятна

Побочные реакции

Нежелательные явления, отмечаемые при применении розувастатина обычно легкие и временные

В таблице 3 представлен профиль нежелательных реакций на розувастатин по данным клинических исследований и опыта послерегистрационного применения Нежелательные реакции классифицированы по частоте и системно-органным классам (СОК)

По частоте нежелательные реакции распределены следующим образом частые (≥1/100 и

Нежелательные реакции по данным клинических исследований и опыта

Послерегистрационного применения розувастатина

Таблица 3

¹ Частота зависит от факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м ² , повышенные уровни триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе)

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы частота нежелательных реакций имеет тенденцию зависеть от дозы

Воздействие на почки

Протеинурия, выявленная в результате анализа по тест-полоскам и преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, применявших розувастатин Изменения содержания белка в моче от нуля или следов до ++ или более наблюдались в 40 мг Небольшое увеличение частоты изменения содержимого от нуля или следов до значения + наблюдалось при дозе 20 мг В большинстве случаев протеинурия снижалась или исчезала спонтанно при продолжении терапии По данным клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений на сегодняшний день не выявлено причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек

На фоне применения лекарственного средства Розувастатин отмечены случаи гематурии, по данным клинических исследований ее частота мала

Воздействие на скелетную мускулатуру

Поражения скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия (в том числе миозит), и изредка рабдомиолиз с ОПН или без нее были отмечены при применении любых доз розувастатина, особенно при дозах >20 мг

У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдался дозозависимый рост уровня КК; в большинстве случаев явление было слабым, асимптоматичным и временным Если уровень УК повышен (5 раз выше ВМН), лечение следует прекратить (см раздел «Особенности применения»)

Воздействие на печень

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, отмечалось дозозависимое увеличение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было слабым, асимптоматичным и временным

На фоне применения некоторых статинов отмечались следующие нежелательные явления

Расстройство половой функции

Частные случаи интерстициальной болезни легких, особенно при длительном применении (см раздел «Особенности применения»)

Частота сообщений о рабдомиолезе, серьезных нарушениях со стороны почек и печени (преимущественно повышения активности печеночных трансаминаз) больше при применении лекарственного средства в дозе 40 мг

Дети

Повышение уровня УК>10 раз выше ВМН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще в 52-недельном клиническом исследовании с участием детей и подростков по сравнению со взрослыми (см раздел «Особенности применения») Однако профиль безопасности розувастатина у детей и подростков был похож на взрослых

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важно Это позволяет продолжать контроль за соотношением польза/риск применения лекарственного средства Просьба медицинских работников сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях согласно национальной системе сообщений

Срок годности

2 года

Условия хранения

В оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C

Хранить в недоступном для детей месте

Упаковка

По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в пачке

Категория отпуска

По рецепту

Производитель

ПАО "Киевмедпрепарат"

Адрес

Украина, 01032, г Киев, ул Саксаганского, 139

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины