КАРБАМАЗЕПИН-ДАРНИЦА

Состав

действующее вещество: carbamazepine;

1 таблетка содержит карбамазепина 200 мг;

другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, крахмал картофельный, повидон, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия кроскармелоза, магния стеарат.

Лекарственная форма

Таблетки.

Основные физико-химические свойства: таблетки белого или белого с кремовато-розовым цветом, плоскоцилиндрической формы, с фаской и риской.

Фармакотерапевтическая группа

Противоэпилептические средства. Карбамазепин. Код ATX N03A F01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Как противосудорожное средство карбамазепин эффективно при фокальных (парциальных) судорожных приступах (простых и комплексных), сопровождающихся или не сопровождающихся вторичной генерализацией, при генерализованных тонико-клонических судорожных приступах, а также комбинации указанных типов приступов.

Механизм действия карбамазепина выяснен только частично. Карбамазепин стабилизирует мембраны слишком возбужденных нервных волокон, предупреждает возникновение повторных нейрональных разрядов и снижает синаптическое проведение возбуждающих импульсов. Вполне возможно, что главным механизмом действия лекарственного средства является предотвращение повторного образования натрийзависимых потенциалов действия в деполяризованных нейронах путем блокады натриевых каналов, которая зависит от длительности применения и вольтажа.

Снижение высвобождения глутамата и стабилизация мембран нейронов может объяснить противосудорожное действие лекарственного средства; Антиманиакальный эффект карбамазепина может быть обусловлен угнетением метаболизма допамина и норадреналина.

В клинических исследованиях при применении карбамазепина в качестве монотерапии у пациентов с эпилепсией (особенно у детей и подростков) было отмечено психотропное действие лекарственного средства, которое частично проявлялось положительным влиянием на симптомы тревожности и депрессии, а также снижением раздражительности и агрессивности. По данным ряда исследований, влияние карбамазепина на когнитивную функцию и психомоторные показатели зависело от дозы и было либо сомнительным, либо отрицательным. В других исследованиях было отмечено положительное влияние лекарственного средства на показатели, характеризующие внимание, обучаемость и запоминание.

Как нейротропное средство карбамазепин эффективно при некоторых неврологических заболеваниях: так, например, он предотвращает болевые приступы при идиопатической и вторичной невралгии тройничного нерва. Кроме того, карбамазепин применяют для облегчения нейрогенных болей при различных состояниях, в том числе при сухотке спинного мозга, посттравматических парестезиях и постгерпетической невралгии. При синдроме алкогольной абстиненции карбамазепин повышает порог судорожной готовности (который при этом состоянии снижен) и уменьшает выраженность таких клинических проявлений синдрома как возбудимость, тремор, нарушение походки. У больных несахарным диабетом центрального генеза лекарственное средство уменьшает диурез и чувство жажды.

Подтверждено, что карбамазепин как психотропное средство эффективен при аффективных нарушениях: для лечения острых маниакальных состояний, для поддерживающего лечения биполярных аффективных (маниакально-депрессивных) расстройств (как монотерапия, так и в комбинации с нейролептическими средствами, антидепрессантами или препаратами).

Фармакокинетика.

Всасывание. После приема карбамазепин всасывается почти полностью, хотя несколько медленно. После разового приема таблетки максимальная концентрация в плазме крови достигается через 12 часов. Клинически значимых отличий в степени всасывания активного вещества после применения различных лекарственных форм карбамазепина для приема внутрь не отмечается. После однократного приема 400 мг карбамазепина среднее значение Сmax неизмененного активного вещества достигает около 4,5 мкг/мл.

Употребление пищи существенно не влияет на скорость и степень всасывания карбамазепина.

Равновесные концентрации лекарственного средства в плазме крови достигаются в пределах 1-2 недель, что зависит от индивидуальных особенностей метаболизма (аутоиндукция ферментных систем печени карбамазепином, гетероиндукция другими лекарственными средствами, применяющими одновременно), а также от состояния пациента, дозы лекарственного средства и длительности лечения. . Наблюдаются существенные индивидуальные отличия значений равновесных концентраций в терапевтическом диапазоне: у большинства пациентов эти значения колеблются от 4 до 12 мкг/мл (17-50 мкмоль/л). Концентрации карбамазепина-10,11-эпоксида (фармакологически активного метаболита) достигают почти 30% по сравнению с концентрациями карбамазепина.

Биодоступность различных препаратов карбамазепина может отличаться, что может привести к снижению эффекта при применении лекарственного средства или риску появления эпилептических приступов на фоне приема лекарственного средства или появлению чрезмерных побочных эффектов.

Деление. При полной абсорбции карбамазепина объем распределения составляет от 0,8 до 1,9 л/кг. Карбамазепин проникает через плацентарный барьер. Связывание карбамазепина с белками плазмы крови составляет 70-80%. Концентрация неизмененного карбамазепина в спинномозговой жидкости и слюне пропорциональна части несвязанного с белками активного вещества (20-30%). Концентрация карбамазепина в грудном молоке составляет 25-60% его уровня в плазме крови.

Метаболизм. Карбамазепин метаболизируется в печени преимущественно эпоксидным путем, в результате чего образуются основные метаболиты – 10,11-трансдиоловое производное и его конъюгат с глюкуроновой кислотой. Основным изоферментом, обеспечивающим биотрансформацию карбамазепина в карбамазепин-10,11-эпоксид, является цитохром Р450 3А4. В результате этих метаболических реакций образуется также и «малый» метаболит – 9-гидрокси-метил-10-карбамоилакридан. После однократного перорального применения карбамазепина примерно 30% активного вещества определяется в моче в виде конечных продуктов эпоксидного метаболизма. Другие важные пути биотрансформации карбамазепина приводят к образованию различных моногидроксилатных производных, а также N-глюкуронида карбамазепина, образующегося с участием уридилдифосфат-глюкуронозилтрансферазы (UGT2В7).

Вывод. После однократного приема лекарственного средства внутрь период полувыведения неизмененного карбамазепина составляет в среднем 36 ч, а после повторного приема – в среднем 16-24 ч (в результате аутоиндукции монооксигеназной системы печени) в зависимости от продолжительности лечения. У пациентов, одновременно принимающих другие лекарственные средства, индуцирующие ту же ферментную систему печени (например, фенитоин, фенобарбитал), период полувыведения карбамазепина составляет в среднем 9-10 часов. Средний период полувыведения метаболита 10,11-эпоксида из плазмы крови составляет около 6 часов после разового перорального приема лекарственного средства.

После перорального приема карбамазепина в дозе 400 мг 72% принятой дозы выводится с мочой, а 28% - с калом. Почти 2% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде и примерно 1% - в виде фармакологически активного метаболита 10,11-эпоксида.

Особенности фармакокинетики в отдельных группах пациентов.

Дети. Детям, учитывая более быструю элиминацию карбамазепина для поддержания терапевтических концентраций лекарственного средства, может потребоваться применение более высоких доз карбамазепина из расчета миллиграмм на килограмм массы тела по сравнению со взрослыми.

Пациенты пожилого возраста. Нет данных, свидетельствующих о том, что фармакокинетика карбамазепина изменяется у пациентов пожилого возраста (по сравнению с молодыми людьми).

Пациенты с нарушением функции почек или печени. Данных о фармакокинетике карбамазепина у пациентов с нарушениями функции почек или печени в настоящее время нет.

Показания

• эпилепсия:

− сложные или простые парциальные судорожные приступы (с потерей или без потери сознания) с вторичной генерализацией или без нее;

− генерализованные тонико-клонические судорожные приступы;

− смешанные формы судорожных приступов.

Карбамазепин можно применять как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии.

• острые маниакальные состояния; поддерживающая терапия при биполярных аффективных расстройствах для профилактики обострений или для ослабления клинических проявлений обострения.
• синдром алкогольной абстиненции.
• идиопатическая невралгия тройничного нерва и невралгия тройничного нерва при рассеянном склерозе (типичная и атипичная).
• идиопатическая невралгия языкоглоточного нерва.

Противопоказания

Лекарственное средство не следует назначать:

− при установленной гиперчувствительности к карбамазепину или к подобным в химическом отношении лекарственным средствам (таким как трициклические антидепрессанты), или к любому другому компоненту лекарственного средства;

− при атриовентрикулярной блокаде;

− пациентам с угнетением костного мозга в анамнезе;

− пациентам с печеночной порфирией (например, острой интермитирующей порфирией, смешанной порфирией, поздней порфирией кожи) в анамнезе;

− в комбинации с ингибиторами моноаминооксидазы (MAO).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Цитохром Р450 3А4 (CYP3A4) является основным ферментом, катализирующим образование активного метаболита карбамазепина-10,11-эпоксида. Одновременное применение ингибиторов CYP3A4 может приводить к повышению концентрации карбамазепина в плазме крови, что, со своей стороны, может приводить к развитию побочных реакций. Одновременное применение индукторов CYP3A4 может усиливать метаболизм карбамазепина, что приводит к потенциальному снижению концентрации карбамазепина в сыворотке крови и терапевтическому эффекту. Подобным образом, прекращение приема индуктора CYP3A4 может снижать скорость метаболизма карбамазепина, что приводит к повышению уровня карбамазепина в плазме крови.

Карбамазепин является мощным индуктором CYP3A4 и других ферментных систем фазы I и фазы II в печени, поэтому может снижать концентрацию других лекарственных средств в плазме крови, преимущественно метаболизирующихся CYP3A4 путем индукции их метаболизма.

Человеческая микросомальная эпоксидгидролаза представляет собой фермент, ответственный за образование 10,11-трансдиолпроизводного карбамазепина-10,11-эпоксида. Одновременное применение ингибиторов человеческой микросомальной эпоксидгидролазы может привести к повышению концентрации карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови.

Лекарственные средства, которые могут повышать уровень карбамазепина в плазме крови.

Поскольку повышение уровня карбамазепина в плазме крови может приводить к появлению нежелательных реакций (таких как головокружение, сонливость, атаксия, диплопия), то дозировку лекарственного средства необходимо соответственно корректировать и/или контролировать его уровень в плазме крови при одновременном применении с нижеперечисленными препаратами.

Анальгетики, противовоспалительные препараты: декстропропоксифен, ибупрофен.

Андрогены: даназол.

Антибиотики: макролидные антибиотики (например, эритромицин, тролеандомицин, йозамицин, кларитромицин, ципрофлоксацин).

Антидепрессанты: дезипрамин, флуоксетин, флувоксамин, нефазодон, пароксетин, тразодон, вилоксазин.

Противоэпилептические: стирипентол, вигабатрин.

Противогрибковые средства: азолы (например, итраконазол, кетоконазол, флуконазол, вориконазол). Пациентам, получающим лечение вориконазолом или итраконазолом, могут быть рекомендованы альтернативные противоэпилептические средства.

Антигистаминные препараты: лоратадин, терфенадин.

Антипсихотические препараты: оланзапин, локсапин, кветиапин.

Противотуберкулезные препараты: изониазид.

Противовирусные препараты: ингибиторы протеазы для лечения ВИЧ (например, ритонавир).

Ингибиторы карбоангидразы: ацетазоламид.

Сердечно-сосудистые препараты: дилтиазем, верапамил.

Препараты для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта: циметидин, омепразол.

Миорелаксанты: оксибутинин, дантролен.

Антиагрегантные препараты: тиклопидин.

Другие вещества: грейпфрутовый сок, никотинамид (у взрослых, только в высоких дозах).

Лекарственные средства, которые могут повышать уровень активного метаболита карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови.

Поскольку повышенный уровень активного метаболита карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови может вызвать развитие побочных реакций (например, головокружение, сонливость, атаксия, диплопия), следует контролировать уровень карбамазепина в плазме и/или соответствующим образом корректировать дозировку при одновременном применении с таким препаратами: локсапин, кветиапин, примидон, прогабид, вальпроевая кислота, валноктамид и валпромид, бриварацетам.

Лекарственные средства, которые могут снижать уровень карбамазепина в плазме крови.

Может потребоваться коррекция дозы лекарственного средства при одновременном применении с нижеперечисленными препаратами.

Противоэпилептические препараты: фелбамат, метсуксимид, окскарбазепин, фенобарбитал, фенсуксимид, фенитоин (во избежание интоксикации фенитоином и субтерапевтической концентрации карбамазепина рекомендуется скорректировать концентрацию фенитоина в плазме крови до 13 мкг/мл/мл) клоназепам (хотя данные по нему противоречивые).

Противоопухолевые препараты: цисплатин или доксорубицин.

Противотуберкулезные препараты: рифампицин.

Бронходилататоры или противоастматические препараты: теофиллин, аминофиллин.

Дерматологические препараты: изотретиноин (изменяет биодоступность и/или клиренс карбамазепина и карбамазепина-10,11-эпоксида; необходимо контролировать концентрацию карбамазепина в плазме крови).

Взаимодействие с другими веществами: препараты лекарственных трав, содержащие зверобой (Hypericum perforatum).

Мефлохин может проявлять антагонистические свойства противоэпилептического эффекта карбамазепина. Соответственно дозу лекарственного средства необходимо откорректировать.

Воздействие карбамазепина на уровень в плазме крови одновременно назначенных лекарственных средств.

Карбамазепин может снижать уровень некоторых лекарственных средств в плазме крови и снижать или нивелировать их эффекты. Возможна необходимость коррекции дозировки нижеследующих препаратов в соответствии с клиническими требованиями.

Анальгетики, противовоспалительные препараты: бупренорфин, метадон, парацетамол (длительное применение карбамазепина с парацетамолом (ацетаминофеном) может быть связано с развитием гепатотоксичности), феназон (антипирин), трамадол.

Антибиотики: доксициклин, рифабутин.

Антикоагулянты: пероральные антикоагулянты (например, варфарин, фенпрокоумон, дикумарол и аценокумарол). Одновременное применение может привести к снижению концентрации пероральных антикоагулянтов, что приводит к риску тромбоза. Поэтому, если одновременное применение необходимо, рекомендуется более тщательный мониторинг признаков и симптомов тромбоза.

Антидепрессанты: бупропион, циталопрам, миансерин, нефазодон, сертралин, тразодон, трициклические антидепрессанты (например, имипрамин, амитриптилин, нортриптилин, кломипрамин).

Противополивающие: аперпитант.

Противоэпилептические препараты: клобазам, клоназепам, этосукцимид, фелбамат, ламотриджин, окскарбазепин, примидон, тиагабин, топирамат, вальпроевая кислота, зонисамид. Сообщалось как о повышении уровня фенитоина в плазме крови вследствие действия карбамазепина, так и о его снижении и единичных случаях увеличения уровня мефенитоина в плазме крови. В исключительных случаях это может повлечь за собой состояние спутанности сознания и даже кому.

Противогрибковые препаратыКомфорт: итраконазол, вориконазол, кетоназол. Пациентам, получающим лечение вориконазолом или интраконазолом, могут быть рекомендованы альтернативные противоэпилептические средства.

Антигельминтные препараты: празиквантел, альбендазол.

Противоопухолевые препараты: иматиниб, циклофосфамид, лапатиниб, темсиролимус.

Нейролептические препараты: клозапин, галоперидол и бромперидол, оланзапин, кветиапин, рисперидон, зипразидон, арипипразол, палиперидон.

Противовирусные препараты: ингибиторы протеазы для лечения ВИЧ (например, индинавир, ритонавир, саквинавир).

Анксиолитики: алпразолам, мидазолам.

Бронходилататоры или противоастматические препараты: теофиллин.

Контрацептивные препараты: гормональные контрацептивы. У пациенток, применяющих гормональные контрацептивы, может уменьшиться эффективность контрацепции и внезапно начать межменструальное кровотечение (следует рассмотреть возможность применения альтернативных методов контрацепции).

Сердечно-сосудистые препараты: блокаторы кальциевых каналов (группа дигидропиридина), например фелодипин, исрадипин, дигоксин, хинидин, пропранолол, симвастатин, аторвастатин, ловастатин, церивастатин, ивабрадин.

Кортикостероиды: преднизолон, дексаметазон.

Средства, применяемые для лечения эректильной дисфункции: тадалафил.

Иммунодепрессанты: циклоспорин, эверолимус, такролимус, сиролимус.

Тиреоидные препараты: левотироксин.

Взаимодействие с другими препаратами: препараты, содержащие эстрогены и/или прогестероны (следует рассмотреть альтернативные методы контрацепции); бупренофин, гестринон, тиболон, торемифен, миансерин, сертралин.

Комбинации лекарственных средств, требующих отдельного разбирательства.

Одновременное применение карбамазепина и леветирацетама может привести к усилению токсичности карбамазепина.

Одновременное применение карбамазепина и изониазида может привести к усилению гепатотоксичности изониазида.

Одновременное применение карбамазепина и препаратов лития или метоклопрамида, а также карбамазепина и нейролептиков (галоперидол, тиоридазин) может привести к усилению побочных неврологических эффектов (в случае последней комбинации – даже при терапевтических уровнях в плазме крови).

Комбинированная терапия карбамазепином и некоторыми диуретиками (гидрохлоротиазид, фуросемид) может привести к возникновению симптоматической гипонатриемии.

Карбамазепин может антагонизировать эффекты недеполяризующих миорелаксантов (например, панкуронию). Может возникнуть необходимость повышения доз этих лекарственных средств, а пациенты будут нуждаться в тщательном мониторинге из-за возможности более быстрого, чем ожидается, завершения нейромышечной блокады.

Карбамазепин, как и другие психотропные лекарственные средства, может снижать переносимость алкоголя, поэтому пациентам рекомендуется воздерживаться от алкоголя.

Противопоказано взаимодействие.

Поскольку карбамазепин структурно близок к трициклическим антидепрессантам, его не рекомендуется применять одновременно с ингибиторами МАО; перед началом применения лекарственного средства необходимо прекратить прием ингибитора МАО (не менее двух недель или раньше, если это позволяют клинические обстоятельства).

Лечение в сочетании с вориконазолом может быть неэффективным.

Воздействие на серологические исследования.

Карбамазепин может дать ложноположительный результат ВЭЖХ-анализа (высокоэффективная жидкостная хроматография) для определения концентрации перфеназина.

Карбамазепин и 10,11-эпоксид могут дать ложноположительный результат иммунологического анализа по методике поляризованной флуоресценции для определения концентрации трициклических антидепрессантов.

Особенности применения

Карбамазепин следует назначать только под контролем, только после оценки соотношения польза/риск и при тщательном мониторинге пациентов с сердечными, печеночными или почечными нарушениями, побочными гематологическими реакциями на другие лекарственные средства в анамнезе и пациентов с прерванными курсами терапии карбамаз.

Рекомендуется проведение общего анализа мочи и определение уровня азота мочевины в крови в начале и с определенной периодичностью во время терапии.

Карбамазепин проявляет легкую антихолинергическую активность, поэтому пациентов с повышенным внутриглазным давлением следует предупредить и проконсультировать о возможных факторах риска.

Следует помнить о возможной активации скрытого психоза, а у пациентов пожилого возраста – о возможности тревожного возбуждения и активации спутанности сознания.

Лекарственное средство обычно неэффективно при абсансах (малых эпилептических приступах) и миоклонических приступах. Частные случаи свидетельствуют о том, что усиление приступов возможно у пациентов с атипичными абсансами.

Гематологические эффекты. С применением лекарственного средства связывают развитие агранулоцитоза и апластической анемии. Однако в связи с тем, что такие состояния возникают очень редко, сложно оценить значимость риска. Известно, что суммарный риск развития агранулоцитоза в общей популяции, не получавшей лечения карбамазепином, достигал 4,7 случая на 1 млн. населения в год, а апластической анемии – 2 случая на 1 млн. населения в год.

Пациентов следует проинформировать о ранних признаках токсичности и симптомах возможных гематологических нарушений, а также о симптомах дерматологических и печеночных реакций. Пациентам следует предупредить, что в случае появления таких реакций как жар, ангина, кожная сыпь, язвы в полости рта, легко возникающие кровоподтеки, крапчатые кровоизлияния или геморрагическая пурпура следует немедленно обратиться к врачу.

Если количество лейкоцитов или тромбоцитов во время терапии значительно снижается, необходимо наблюдать состояние пациента и контролировать показатели общего анализа крови. Терапию карбамазепином необходимо прекратить, если у пациента развивается лейкопения, серьезная, прогрессирующая или сопровождающаяся клиническими проявлениями, например лихорадкой или болью в горле. Применение лекарственного средства следует прекратить при появлении признаков ингибирования функции костного мозга.

Периодически или часто отмечается временное или устойчивое понижение количества тромбоцитов или лейкоцитов в связи с приемом карбамазепина. Однако для большинства этих случаев подтверждена их временность, и они не свидетельствуют о развитии апластической анемии или агранулоцитоза. До начала терапии и периодически во время ее проведения следует проводить анализ крови, включая определение количества тромбоцитов (а также возможно количество ретикулоцитов и уровня гемоглобина).

Серьезные дерматологические реакции. Серьезные дерматологические реакции, включающие токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) или синдром Лаэлла и синдром Стивенса-Джонсона (ССД), при применении карбамазепина возникают очень редко. Пациенты с серьезными дерматологическими реакциями нуждаются в госпитализации, поскольку эти состояния могут угрожать жизни и носить летальный характер. Большинство случаев развития ССД/ТЭН отмечается в течение первых нескольких месяцев лечения карбамазепином. При развитии признаков и симптомов, свидетельствующих о серьезных дерматологических реакциях (например, ССД, синдром Лаэлла/ТЭН), прием карбамазепина следует немедленно прекратить и назначить альтернативную терапию.

Фармакогеномика.

Появляется все больше свидетельств о влиянии различных аллелей HLA на склонность пациента к побочным реакциям, связанным с иммунной системой.

Связь с (HLA)-В*1502

Ретроспективные исследования у пациентов-китайцев этнической группы Хан продемонстрировали выраженную корреляцию между кожными реакциями ССД/ТЭН, связанными с карбамазепином, и наличием у этих пациентов человеческого лейкоцитарного антигена (HLA), аллели (HLA)-В*1502. Большая частота сообщений о развитии ССД (скорее редко, чем очень редко) характерна для некоторых стран Азии (например, Тайвань, Малайзия и Филиппины), где среди населения преобладает аллель (HLA)-В*1502. Количество носителей этой аллели среди населения Азии составляет более 15% на Филиппинах, в Таиланде, Гонконге и Малайзии, примерно 10% – в Тайване, почти 4% – в Северном Китае, примерно от 2 до 4% – в Южной Азии (включая Индию). и менее 1% – в Японии и Корее. Распространение аллели (HLA)-В*1502 незначительно среди европейских, африканских народов, среди коренного населения Америки и латиноамериканского населения.

У пациентов, которые рассматриваются как генетически относящиеся к группам риска, перед началом применения лекарственного средства следует проводить тестирование на наличие аллели (HLA)-В*1502. Если анализ пациента на наличие аллели (HLA)-В*1502 дает положительный результат, лечение препаратом начинать не следует, кроме случаев, когда отсутствуют другие варианты терапевтического лечения. Пациенты, прошедшие обследование и получившие отрицательный результат (HLA)-B*1502, имеют низкий риск развития ССД, хотя очень редко такие реакции могут еще случаться.

До сих пор из-за отсутствия данных точно неизвестно, существуют ли у всех лиц юго-восточного азиатского происхождения риски.

Аллель (HLA)-В*1502 может быть фактором риска развития ССД/ТЭН у пациентов-китайцев, получающих другие противоэпилептические средства, которые могут быть связаны с возникновением ССД/ТЭН. Таким образом, следует избегать применения других лекарственных средств, которые могут быть связаны с возникновением ССД/ТЭН, пациентам, имеющим аллель (HLA)-В*1502, если можно применять другую, альтернативную терапию. Обычно не проводят генетический скрининг пациентов тех национальностей, у представителей которых низкий коэффициент аллели (HLA)-В*1502 и в случаях, когда больные уже получают карбамазепин, поскольку риск возникновения ССД/ТЭН значительно ограничен в первые несколько месяцев, независимо от наличия в генах пациента. аллели (HLA)-В*1502.

У пациентов европеоидной расы связь между аллелей (HLA)-B*1502 и возникновением ССД отсутствует.

Связь с HLA-А*3101

Лейкоцитарный антиген человека может быть фактором риска развития серьезных дерматологических реакций, таких как ССД, ТЭН, медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), острый генерализованный экзантематозный пустулез (AGEP), макулопапулезная сыпь. Если анализ выявляет наличие аллели HLA-А*3101, то от использования лекарственного средства следует воздержаться.

Ограничение генетического скрининга

Результаты генетического скрининга не должны заменять соответствующее клиническое наблюдение и лечение пациентов. Роль в возникновении этих тяжелых кожных побочных реакций играют другие возможные факторы, такие как дозировка противоэпилептического средства, соблюдение режима терапии, сопутствующая терапия. Воздействие других заболеваний и уровень мониторинга кожных нарушений не изучали.

Другие дерматологические реакции.

Возможно также развитие мимолетных и не угрожающих здоровью легких дерматологических реакций, например изолированной макулярной или макулопапулезной экзантемы. Обычно они проходят через несколько дней или недель как при постоянной дозировке, так и после снижения дозы. Поскольку ранние признаки более серьезных дерматологических реакций могут быть очень сложно отличимы от легких преходящих реакций, пациент должен находиться под пристальным наблюдением, чтобы немедленно прекратить применение лекарственного средства в случае, если с его продолжением реакция ухудшится.

Наличие у пациента аллели HLA-А*3101 связано с возникновением менее серьезных нежелательных реакций на карбамазепин со стороны кожи, таких как синдром повышенной чувствительности к противосудорожным средствам или незначительные высыпания (макулопапулезные высыпания). Однако не было установлено, что наличие (HLA)-В*1502 может свидетельствовать о риске возникновения указанных кожных реакций.

Повышенная чувствительность. Карбамазепин может спровоцировать развитие реакций повышенной чувствительности, включая медикаментозную сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), множественные реакции повышенной чувствительности медленного типа с лихорадкой, сыпью, васкулитом, лимфаденопатией, псевдолимфомией, артралиозом. ей, измененными показателями функции печени и синдромом исчезновения желчных протоков (включая разрушение и исчезновение внутрижелчных протоков), которые могут проявляться в разных комбинациях. Также возможно влияние на другие органы (легкие, почки, поджелудочную железу, миокард, толстый кишечник).

Наличие у пациента аллели HLA-А*3101 связано с возникновением менее серьезных нежелательных реакций на карбамазепин со стороны кожи, таких как синдром повышенной чувствительности к противосудорожным средствам или незначительные высыпания (макулопапулезные высыпания).

Пациентам с реакциями повышенной чувствительности на карбамазепин следует проинформировать о том, что примерно 25-30% таких пациентов также могут иметь реакции повышенной чувствительности на окскарбазепин.

При применении карбамазепина и фенитоина возможно развитие перекрестной повышенной чувствительности.

При появлении признаков и симптомов, указывающих на повышенную чувствительность, применение лекарственного средства следует прекратить.

Приступы. Карбамазепин следует с осторожностью применять пациентам со смешанными приступами, включающими абсансы (типичные или нетипичные). При таких обстоятельствах карбамазепин может провоцировать приступы. При провоцировании приступов применение лекарственного средства следует немедленно прекратить.

Повышение частоты приступов возможно при переходе от пероральных форм лекарственного средства к суппозиториям.

Функция печени. Во время терапии лекарственным средством необходимо проводить оценку функции печени на начальном уровне и периодическую оценку этой функции в течение терапии, особенно у пациентов с заболеваниями печени в анамнезе и у пациентов пожилого возраста. Пациентам при обострении нарушений функции печени или пациентам с активной фазой заболевания печени следует немедленно прекратить прием лекарственного средства.

Некоторые показатели лабораторных анализов, с помощью которых оценивают функциональное состояние печени, у пациентов, принимающих карбамазепин, могут выходить за пределы нормы, в частности, гамма-глутамилтрансфераза (ГГТ). Это, вероятно, происходит из-за индукции печеночных ферментов. Индукция ферментов может также приводить к умеренному повышению уровня щелочной фосфатазы. Такое повышение функциональной активности печеночного метаболизма не является показанием для отмены карбамазепина.

Тяжелые реакции со стороны печени из-за применения карбамазепина наблюдаются очень редко. При возникновении признаков и симптомов печеночной дисфункции или активного заболевания печени необходимо срочно обследовать пациента, а применение препарата приостановить до получения результатов обследования.

Функция почек. Рекомендуется проводить оценку функции почек и определение уровня азота мочевины в начале и периодически в течение курса терапии.

Гипонатриемия. Известны случаи развития гипонатриемии при применении карбамазепина. У пациентов с уже существующими нарушениями функции почек, связанных с пониженным уровнем натрия, или у пациентов с сопутствующим применением лекарственных средств, снижающих уровень натрия (такие как диуретики, лекарственные средства, которые ассоциируются с неадекватной секрецией антидиуретического гормона), перед лечением следует измерить уровень натрия в крови. Далее следует измерять каждые 2 недели, затем с интервалом в один месяц в течение первых трех месяцев лечения или согласно клинической необходимости. Это касается прежде всего пациентов пожилого возраста. В данном случае следует ограничивать употребление воды.

Гипотиреоз. Карбамазепин может снижать концентрацию гормонов щитовидной железы, поэтому необходимо увеличение дозы заместительной терапии гормонами щитовидной железы для пациентов с гипотиреозом.

Антихолинергические эффекты. Лекарственное средство проявляет умеренную антихолинергическую активность. Таким образом, пациенты с повышенным внутриглазным давлением и задержкой мочи должны находиться под наблюдением во время терапии.

Психические эффекты. Следует помнить об вероятности активизации латентного психоза, а у пациентов пожилого возраста – спутанности сознания или возбужденности.

Суицидальные мысли и поведение. Было зарегистрировано несколько свидетельств о суицидальных мнениях и поведении у пациентов, получавших противоэпилептические лекарственные средства. Метаанализ данных, полученных в процессе плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов, также показал небольшое повышение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм возникновения такого риска неизвестен, а доступные данные не исключают повышения риска суицидальных мыслей и поведения при применении карбамазепина. Поэтому пациентов необходимо проверить наличие суицидальных мыслей и поведения и, если нужно, назначить соответствующее лечение. Пациентам (и лицам, ухаживающим за пациентами) следует рекомендовать обратиться к врачу в случае появления признаков суицидальных мыслей и поведения.

Эндокринные эффекты. В результате индукции ферментов печени карбамазепин может стать причиной снижения терапевтического эффекта препаратов эстрогена и/или прогестерона. Это может привести к снижению эффективности контрацепции, рецидиву симптомов или прорывным кровотечениям или кровяным выделениям. Пациентки, принимающие карбамазепин и для которых гормональная контрацепция необходима, должны получать лекарственное средство, содержащее не менее 50 мкг эстрогена, или для таких пациенток следует рассмотреть возможность использования альтернативных негормональных методов контрацепции.

Женщины репродуктивного возраста. Карбамазепин может причинить вред плоду при применении беременной женщиной. Пренатальное влияние карбамазепина может повысить риск серьезных врожденных пороков и других неблагоприятных последствий развития.

Если после тщательного рассмотрения альтернативных вариантов лечения не будет признано преимущества риска, карбамазепин не следует применять женщинам репродуктивного возраста.

Женщины репродуктивного возраста должны быть полностью уведомлены о потенциальном риске для плода, если они принимают карбамазепин во время беременности.

Перед началом лечения карбамазепином женщинам фертильного возраста следует рассмотреть возможность проведения теста на беременность.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и две недели после прекращения лечения. Из-за индукции ферментов карбамазепин может привести к нарушению терапевтического эффекта гормональных контрацептивов, поэтому женщинам фертильного возраста следует проконсультироваться по использованию других эффективных методов контрацепции (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Применение в период беременности или кормления грудью. Беременность.Фертильность»).

Женщинам репродуктивного возраста следует проконсультироваться с врачом, как только она планирует беременность, чтобы обсудить переход на альтернативное лечение до зачатия и прекращения контрацепции.

Женщинам репродуктивного возраста следует посоветовать немедленно обратиться к врачу, если она забеременела или думает, что может быть беременна и принимает карбамазепин.

Мониторинг уровня лекарственного средства в плазме крови. Несмотря на то, что корреляция между дозировкой и уровнем карбамазепина в плазме крови, а также между уровнем карбамазепина в плазме крови и клинической эффективностью и переносимостью лекарственного средства недостоверна, мониторинг его уровня в плазме крови может быть целесообразным в таких случаях: при внезапном повышении , проверке комплаенса пациента, в период беременности, при лечении детей и подростков, при подозрении на нарушение абсорбции, при подозреваемой токсичности и при применении более одного лекарственного средства.

Снижение дозы и отмена лекарственного средства. Внезапная отмена лекарственного средства может спровоцировать приступы, поэтому карбамазепин следует постепенно отменять в течение 6 месяцев. При необходимости внезапной отмены карбамазепина, пациентам с эпилепсией переход на новый противоэпилептический препарат следует осуществлять на фоне терапии соответствующим лекарственным средством (например диазепам внутривенно, ректально или фенитоин внутривенно).

Важная информация о вспомогательных веществах.

Это лекарственное средство содержит соединения натрия, поэтому следует быть осторожным при применении его пациентам, применяющим натрий контролируемую диету.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Общий риск, связанный с применением противоэпилептических лекарственных средств (ПЛЖ). Всех женщин репродуктивного возраста, принимающих противоэпилептическую терапию, и особенно женщин, планирующих беременность, и беременных женщин, следует проинформировать о потенциальном риске для плода, вызванного судорогами и ВЛС.

Следует избегать внезапного прекращения лечения ПЛЖ, поскольку это может привести к возникновению судорог, которые могут иметь серьезные последствия для женщины и будущего ребенка. Если это возможно, для лечения эпилепсии во время беременности предпочитается монотерапия, поскольку терапия с несколькими ПЛС может быть связана с более высоким риском врожденных пороков развития.

Риски, связанные с карбамазепином.

Карбамазепин проникает через плацентарный барьер. У животных пренатальное влияние карбамазепина может повысить риск развития врожденных пороков и других неблагоприятных последствий развития. Влияние карбамазепина во время беременности связано с частотой серьезных пороков развития в 2-3 раза выше, чем в общей популяции, частота которой составляет 2-3%. Сообщалось о таких пороках развития, как дефекты нервной трубки плода, черепно-лицевые дефекты, такие как ущелье губы/небо, сердечно-сосудистые пороки развития, гипоспадия, гипоплазия пальцев и другие аномалии, затрагивающие различные системы организма плода, у матери, применявшей карбамазепин во время беременности. Рекомендуется специализированное антенатальное наблюдение за этими недостатками развития. Сообщалось о нарушении нервного развития среди детей, рожденных женщинами с эпилепсией, которые во время беременности применяли карбамазепин в отдельности или в комбинации с другими ПЛС. Исследования, связанные с риском развития расстройств нервной системы у детей, получавших во время беременности карбамазепин, противоречивы и риск нельзя исключить.

Согласно данным исследований риск возникновения пороков развития при применении карбамазепина может зависеть от дозы. Если на основе тщательной оценки польза/риск и альтернативный вариант лечения не подходит, а лечение карбамазепином продолжается, следует применять монотерапию, низкую эффективную дозу карбамазепина и рекомендуется контролировать его уровень в плазме крови.

Концентрацию в плазме можно поддерживать в нижней части терапевтического диапазона от 4 до 12 мкг/мл при поддержке контроля над судорогами.

Если после тщательного рассмотрения альтернативных вариантов лечения не будет признано, что польза преобладает, карбамазепин не следует применять женщинам во время беременности. Женщина должна быть полностью информирована и понимать риски приема карбамазепина во время беременности.

Женщины репродуктивного возраста.

Карбамазепин не следует применять женщинам репродуктивного возраста, за исключением случаев, когда потенциально польза/риск преобладает над альтернативными вариантами лечения. Женщина должна быть полностью информирована и понимать потенциальный риск для плода при приеме карбамазепина во время беременности, поэтому важно планировать заранее беременность. Перед началом лечения карбамазепином следует рассмотреть возможность проведения теста беременности у женщин репродуктивного возраста. Женщины должны использовать эффективную контрацепцию во время и после прекращения лечения в течение двух недель. Из-за индукции ферментов карбамазепин может привести к нарушению терапевтического эффекта гормональных контрацептивов, поэтому женщинам следует проконсультироваться по применению других эффективных методов контрацепции. По крайней мере, следует использовать один эффективный метод контрацепции (например, внутриматочный) или две дополнительные формы контрацепции, включая барьерный метод. При выборе метода контрацепции следует оценивать индивидуальные обстоятельства, вовлекая пациентку в обсуждение.

Если женщина планирует забеременеть, к зачатию и до прекращения контрацепции следует приложить все усилия, чтобы перейти на соответствующее альтернативное лечение. Если женщина забеременела при приеме карбамазепина, ее следует направить к специалисту, чтобы повторно оценить метод лечения и рассмотреть альтернативные варианты.

Наблюдение и профилактика. Понятно, что в период беременности может быть развитие недостаточности фолиевой кислоты. Противоэпилептические лекарственные средства могут повышать уровень недостаточности фолиевой кислоты, поэтому рекомендуется дополнительное назначение фолиевой кислоты до и в период беременности.

Новорожденные. Сообщалось, что ПЛЗ, такие как карбамазепин, снижают уровень фолатов в сыворотке крови. Этот дефицит может способствовать повышению частоты врожденных пороков у матери с эпилепсией. До и во время беременности рекомендуется принимать фолиевую кислоту для предупреждения нарушений свертывания крови у ребенка, а также рекомендовано давать витамин К1 матери на протяжении последних недель беременности, а также новорожденным.

Известны несколько случаев судорог и/или угнетение дыхания у новорожденных, несколько случаев рвоты, диареи и/или плохого аппетита у новорожденных, которые связывают с приемом препарата и других противосудорожных препаратов.

Период кормления грудью. Карбамазепин проникает в грудное молоко (25-60% концентрации в плазме крови). Преимущества грудного вскармливания с отдаленной вероятностью развития побочных эффектов у младенца следует тщательно взвесить. Матери, получающие карбамазепин, могут кормить грудью при условии, что ребенок находится под наблюдением развития возможных побочных реакций (например, чрезмерной сонливости, аллергических кожных реакций).

фертильность. Очень редко сообщалось о случаях нарушения фертильности у мужчин и/или об отклонениях от нормы показателей сперматогенеза.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способность принимающего карбамазепин к быстрой реакции (особенно в начале терапии или в период подбора дозы) может быть нарушена вследствие возникновения головокружения и сонливости, поэтому при управлении автомобилем или работе с другими механизмами пациенту следует быть осторожным.

Способ применения и дозы

Карбамазепин следует назначать перорально; суточную дозу лекарственного средства распределить на 2-3 приема. Лекарственное средство можно принимать независимо от еды, запивая небольшим количеством жидкости, например стаканом воды.

Перед началом лечения пациенты, потенциально носители HLA-А*3101 аллели по происхождению, в случае возможности должны пройти обследование на наличие аллели, поскольку в этом случае применение лекарственного средства может спровоцировать развитие тяжелых побочных реакций со стороны кожи.

Эпилепсия

Лечение начинать с низкой суточной дозы с постепенным повышением дозы лекарственного средства, которую необходимо откорректировать с учетом потребностей каждого пациента.

Для подбора оптимальной дозы лекарственного средства может оказаться полезным определение уровня карбамазепина в плазме крови. Особенно в случае комбинированной терапии терапевтические дозы следует рассчитывать на основе определения уровня карбамазепина в плазме крови и эффективности.

Взрослые рекомендуемая начальная доза лекарственного средства составляет по 100-200 мг 1-2 раза в сутки. Затем дозу медленно повышают до достижения оптимального эффекта. Часто суточная дозировка составляет 800-1200 мг. Некоторым пациентам может потребоваться доза лекарственного средства, которая достигает 1600 мг или даже 2000 мг/сут.

Пациенты пожилого возраста: пациентам пожилого возраста из-за возможного лекарственного взаимодействия дозу лекарственного средства следует подбирать взвешенно.

Дети: лечение можно начинать с применения 100 мг/сут; дозу повышать постепенно – каждую неделю на 100 мг.

Обычная доза лекарственного средства составляет 10-20 мг/кг массы тела в сутки (в несколько приемов).

Детям от 15 лет – дозировка как у взрослых.

Если возможно, карбамазепин следует назначать как монотерапию, но при применении с другими лекарственными средствами рекомендуется режим такого же постепенного повышения дозы.

При назначении карбамазепина дополнительно к текущей противоэпилептической терапии дозу препарата следует постепенно повышать, не изменяя дозы текущего(ых) примененного(ых) противоэпилептического(ых) препарата(ов) или, в случае необходимости, корректируя ее.

Острые маниакальные состояния и поддерживающая терапия при биполярных аффективных расстройствах Диапазон доз – от 400 до 1600 мг/сут; обычно – от 400 до 600 мг/сут, разделенных на 2-3 приема. При остром маниакальном состоянии рекомендуется достаточно быстрое повышение дозы, тогда как для обеспечения оптимальной толерантности в рамках поддерживающей терапии при биполярных расстройствах рекомендуется постепенное повышение малыми дозами.

Синдром алкогольной абстиненции

Средняя доза – по 200 мг 3 раза в сутки. В тяжелых случаях в течение первых нескольких дней дозу можно повысить (до 400 мг 3 раза в сутки). При тяжелых проявлениях алкогольной абстиненции лечение начинать комбинацией лекарственного средства с седативно-снотворными препаратами (например, клометиазолом, хлордиазепоксидом), следуя указанным выше указаниям дозирования. После острой фазы применения лекарственного средства можно продолжать как монотерапию.

Идиопатическая невралгия тройничного нерва и невралгия тройничного нерва при рассеянном склерозе (типичная и атипичная). Идиопатическая невралгия языкоглоточного нерва

Начальная доза лекарственного средства составляет 200-400 мг/сут (100 мг 2 раза в сутки для пациентов пожилого возраста). Ее следует медленно повышать до исчезновения болевых ощущений (обычно до дозы по 200 мг 3-4 раза в сутки). Для большинства пациентов доза лекарственного средства 200 мг 3-4 раза в сутки достаточно для поддержания безболезненного состояния. В некоторых случаях может потребоваться суточная доза лекарственного средства 1600 мг. После исчезновения болевых ощущений дозу следует постепенно снижать до минимальной поддерживающей.

Дети.

Детям, учитывая более быструю элиминацию карбамазепина, может потребоваться применение более высоких доз лекарственного средства (в расчете на килограмм массы тела) по сравнению со взрослыми. Таблетки Карбамазепин-Дарница можно принимать детям от 5 лет.

Передозировка

Симптомы. Симптомы и жалобы, возникающие при передозировке обычно отражают поражение центральной нервной системы (ЦНС), сердечно-сосудистой и дыхательной систем.

ЦНС: угнетение функций ЦНС; дезориентация, угнетенный уровень сознания, сонливость, возбуждение, галлюцинации, кома; затуманивание зрения, неразборчивая речь, дизартрия, нистагм, атаксия, дискинезия, гиперрефлексия (сначала), гипорефлексия (позднее), судороги, психомоторные расстройства, миоклонус, гипотермия, мидриаз.

Дыхательная система: угнетение дыхания, отек легких.

Сердечно-сосудистая система: тахикардия, артериальная гипотензия, иногда – артериальная гипертензия, нарушение проводимости с расширением комплекса QRS; синкопе, связанное с остановкой сердца, сопровождающееся потерей сознания.

Желудочно-кишечный тракт: рвота, задержка пищи в желудке, снижение моторики толстой кишки.

Костно-мышечная система: сообщалось об частных случаях рабдомиолиза, связанного с токсическим влиянием карбамазепина.

Мочевыделительная система: задержка мочи, олигурия или анурия; задержка жидкости; гипергидратация, обусловленная эффектом карбамазепина, сходным с действием антидиуретического гормона.

Изменения лабораторных показателей: гипонатриемия, возможный метаболический ацидоз, гипергликемия, повышение мышечной фракции креатинфосфокиназы.

Лечение. Специфический антидот отсутствует. Вначале лечение должно основываться на клиническом состоянии больного; показана госпитализация. Проводится определение концентрации карбамазепина в плазме крови для подтверждения отравления этим средством и оценки степени передозировки.

Осуществляется эвакуация содержимого желудка, промывание желудка, применение активированного угля. Поздняя эвакуация желудочного содержимого может привести к отсроченному всасыванию и повторному появлению симптомов интоксикации в период выздоровления. Применяется поддерживающее симптоматическое лечение в отделении интенсивной терапии, мониторирование функций сердца, тщательная коррекция электролитных расстройств.

Особые рекомендации. При развитии артериальной гипотензии показано внутривенное введение допамина или добутамина; при развитии нарушений ритма сердца лечение следует подбирать индивидуально; при развитии судорог – введение бензодиазепинов (например, диазепама) или других противосудорожных средств, например фенобарбитала (с осторожностью из-за повышенного риска развития угнетения дыхания) или паральдегида; при развитии гипонатриемии (водной интоксикации) – ограничение введения жидкости, медленная осторожная внутривенная инфузия 0,9% раствора хлорида натрия. Эти меры могут быть полезны для предотвращения отека мозга.

Рекомендуется проведение гемосорбции на угольных сорбентах. Сообщалось о неэффективности форсированного диуреза и перитонеального диализа.

Необходимо предусмотреть возможность повторного усиления симптомов передозировки на 2-й и 3-й день после начала, что обусловлено замедленным всасыванием лекарственного средства.

Побочные реакции

В начале лечения карбамазепином либо при применении очень большой начальной дозы лекарственного средства, либо при лечении пациентов пожилого возраста часто возникают определенные типы нежелательных реакций, например со стороны ЦНС (головокружение, головные боли, атаксия, сонливость, общая слабость, диплопия), со стороны желудочно кишечника (тошнота, рвота) или аллергические кожные реакции.

Дозозависимые нежелательные реакции обычно проходят в течение нескольких дней, как спонтанно, так и после временного снижения дозы лекарственного средства. Развитие нежелательных реакций со стороны ЦНС может являться следствием относительной передозировки лекарственного средства или значительных колебаний концентраций активного вещества в плазме крови. В таких случаях рекомендуется проводить мониторинг уровня активного вещества в плазме крови и распределить суточную дозу лекарственного средства на более мелкие (например, 3-4) отдельные дозы.

Побочные реакции возникали с такой частотой: очень часто (≥1/10); часто (≥ 1/100, ≥ 1/1000, ≤ 1/100); редко (≥1/10000, ≤1/1000); очень редко (≤ 1/10000), включая частные случаи; неизвестно (частоту невозможно определить на основе существующих данных).

Со стороны органов зрения: очень редко – нарушение аккомодации (например, затуманивание зрения), помутнение хрусталика, конъюнктивит, повышение внутриглазного давления.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: очень редко – нарушения слуха, например звон в ушах, повышение или снижение слуховой чувствительности, нарушение восприятия высоты звука.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: очень редко – реакции повышенной чувствительности со стороны легких, характеризующиеся лихорадкой, одышкой, пневмонитом или пневмонией.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – тошнота, рвота; часто – сухость во рту; нечасто – диарея или запор; редко – абдоминальная боль; очень редко – глоссит, стоматит, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто – повышение уровня ГГТ (в результате индукции фермента печени), что обычно не имеет клинического значения; часто – повышение уровня щелочной фосфатазы крови; нечасто – повышение уровня трансаминаз; редко – гепатит холестатического, паренхиматозного (гепатоцеллюлярного) или смешанного типов, синдром исчезновения желчных путей, желтуха; очень редко – гранулематозный гепатит, печеночная недостаточность.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: очень редко – тубулоинтерстициальный нефрит, почечная недостаточность, нарушение функции почек (например, альбуминурия, гематурия, олигурия, повышение уровня мочевины в крови/азотемия), частое мочеиспускание, задержка мочи.

Со стороны эндокринной системы: часто – отеки, задержка жидкости, увеличение массы тела, гипонатриемия и снижение осмолярности плазмы вследствие эффекта, подобного действию антидиуретического гормона, что в единичных случаях приводит к гипергидратации, сопровождающейся летаргией, рвотой, головной болью, спутанностью сознания неврологическими расстройствами; очень редко - повышение уровня пролактина крови, сопровождающееся или не сопровождающееся такими проявлениями как галакторея, гинекомастия, нарушение метаболизма костной ткани (снижение уровня кальция и 25-гидроксихолекальциферола в плазме крови), что приводит к остеомаляции/остеопорозу; в отдельных случаях повышение концентрации холестерина, включая холестерин липопротеидов высокой плотности и триглицериды.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: редко – недостаточность фолатов, понижение аппетита; очень редко – острая порфирия (острая интермитирующая порфирия и смешанная порфирия), негострая порфирия (поздняя порфирия кожи); неизвестно – гипераммониемия.

Со стороны нервной системы: очень часто – головокружение, атаксия, сонливость, общая слабость, заторможенность; часто – головная боль, диплопия, нарушение аккомодации (например, затуманивание зрения); нечасто – аномальные самопроизвольные движения (например, тремор, «порхающий» тремор, дистония, посыпка), нистагм; редко – орофациальная дискинезия, нарушение движения глаз, нарушение речи (например, дизартрия или неразборчивая речь), хореоатетоз, периферическая невропатия, парестезии, мышечная слабость и парез; очень редко – нарушение вкусовых ощущений, злокачественный нейролептический синдром, асептический менингит с миоклонией и периферической эозинофилией, дисгевзия.

Со стороны психики: редко галлюцинации (зрительные или слуховые), депрессия, потеря аппетита, беспокойство, агрессивность, ажитация, спутанность сознания; очень редко – активация психоза.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко – нарушение внутрисердечной проводимости; артериальная гипертензия или артериальная гипотензия; очень редко – брадикардия, аритмия, атриовентрикулярная блокада с синкопе, циркуляторный коллапс, застойная сердечная недостаточность, обострение ишемической болезни, тромбофлебит, тромбоэмболия (например, эмболия сосудов легких).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто – лейкопения; часто – тромбоцитопения, эозинофилия; редко – лейкоцитоз, лимфаденопатия, дефицит фолиевой кислоты; очень редко – агранулоцитоз, апластическая анемия, панцитопения, эритроцитарная аплазия, анемия, мегалобластная анемия, острая интермитирующая порфирия, смешанная порфирия, поздняя порфирия кожи, ретикулоцитоз, гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы: редко – мультиорганная гиперчувствительность замедленного типа с лихорадкой, кожной сыпью, васкулитом, лимфаденопатией; признакам, напоминающим лимфому; артралгиями, лейкопенией, эозинофилией, гепатоспленомегалией и измененными показателями функции печени и синдромом исчезновения желчных протоков (деструкция и исчезновение внутрипеченочных желчных протоков), которые встречаются в различных комбинациях. Возможны нарушения со стороны других органов (например, печени, легких, почек, поджелудочной железы, миокарда, толстой кишки); очень редко – асептический менингит с миоклонусом и периферической эозинофилией; анафилактическая реакция, ангионевротический отек, гипогаммаглобулинемия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – аллергический дерматит, крапивница, иногда в тяжелой форме; нечасто – эксфолиативный дерматит, эритродермия; редко – системная красная волчанка, зуд; очень редко – синдром Стивенса-Джонсона (в некоторых странах Азии также сообщалось об этом нежелательном явлении с частотой возникновения «редко»), токсический эпидермальный некролиз, фоточувствительность, мультиформная и узелковая эритема, гиперемия, нарушение пигментации кожи, пурпура, акне, повышенная потливость, усиленное выпадение волос, гирсутизм.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: редко – мышечная слабость, очень редко – артралгия, мышечная боль, спазмы мышц, нарушение костного метаболизма (снижение кальция и 25-гидроксихолекальциферола в плазме крови, что может привести к остеомаляции или остеопороза).

Со стороны репродуктивной системы: очень редко – половая дисфункция/импотенция/эректильная дисфункция, нарушение сперматогенеза (со снижением количества/подвижности сперматозоидов).

Общие нарушения: очень часто – общая слабость.

Лабораторные показатели: очень часто – повышение уровня ГГТ (вызванное индукцией печеночных ферментов), обычно не имеющее клинической значимости; часто – увеличение уровня щелочной фосфатазы в крови, нечасто – увеличение уровня трансаминаз; очень редко – увеличение внутриглазного давления, повышение уровня холестерина в крови, повышение уровня липопротеинов высокой плотности, повышение уровня триглицеридов в крови, изменение характеристик функции щитовидной железы: понижение уровня L-тироксина (FT4, T4, T3) и повышение уровня тиреотропного гормона, что , как правило, не сопровождается клиническими проявлениями; повышение уровня пролактина в крови, гипогаммаглобулинемия.

Побочные реакции на основе спонтанных сообщений (частота неизвестна)

Побочные реакции, полученные ниже, были получены при пострегистрационном применении лекарственного средства из спонтанных сообщений и литературных источников информации. Поскольку сообщения спонтанны, невозможно установить точное количество пациентов и достоверно оценить частоту побочных реакций, поэтому их частоту классифицируют как «неизвестно».

Инфекционные и паразитарные болезни: реактивация вируса герпеса человека VI типа.

Со стороны крови и лимфатической системы: недостаточность костного мозга.

Со стороны нервной системы: седативный эффект, ухудшение памяти.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: колит.

Со стороны иммунной системы: медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: острый генерализованный экзантематозный пустулез (AGEP), лихеноидный кератоз, онихомадез.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: переломы.

Отклонение результатов лабораторных и инструментальных исследований снижение минеральной плотности костной ткани.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в контурной ячеистой упаковке; по 2 или по 5 контурных ячеистых упаковок в пачке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

ЧАО «Фармацевтическая фирма «Дарница».

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

Украина, 02093, г. Киев, ул. Бориспольская, 13

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины