ЛАПАТИНИБ-ВИСТА

Состав

действующее вещество: лапатиниб;

1 таблетка содержит лапатиниба дитосилата 405 мг, что эквивалентно лапатинибу 250 мг;

другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая (Е 460), натрия крахмальгликолят (тип А), повидон (Е 1201), магния стеарат (Е 470b);

оболочка: гипромеллоза (E 464), титана диоксид (Е 171), макрогол (E 1521), полисорбат 80 (Е 433), железа оксид желтый (Е 172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: овальные двояковыпуклые почти белые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «250» с одной стороны и плоские с другой.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Антинеопластические средства. Прочие антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Лопатыниб. Код ATX L01X Е07.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Лапатиниб, 4-анилинохиназолин, - это ингибитор внутриклеточных доменов тирозинкиназы рецепторов EGFR (ErbB1) и HER2 (ErbB2) (расчетные значения Kiприложение 3 нМ и 13 нМ соответственно с медленным отделением от этих рецепторов (период полувыведения ≥ 300 мин). Лапатиниб ингибирует рост опухолевых клеток, управляемых ErbB, in vitro и в разных моделях животных.

Комбинация лапатиниба и трастузумаба может демонстрировать комплементарные механизмы действия, а также различные механизмы резистентности. Способность лапатиниба тормозить рост была изучена на линиях клеток, подвергавшихся влиянию трастузумаба. Лапатиниб сохранил значительную активность против клеток линии HER2-амплифицированного рака молочной железы, выделенных для длительного роста в среде, содержащей трастузумаб, in vitro и продемонстрировал совокупный эффект в комбинации с трастузумабом в этих клеточных линиях.

Фармакокинетика

Абсорбция. После приема внутрь лапатиниб всасывается неполностью и вариабельно (коэффициент вариабельности AUC примерно 70%). Концентрации в сыворотке появляются после латентного медианного периода 0,25 часа (диапазон от 0 до 1,5 часа). В плазме пиковые концентрации (Cmax) лапатиниба достигаются примерно через 4 ч после применения. Ежедневный прием дозы 1250 мг дает геометрические значения Cmax в равновесном состоянии (коэффициент вариабельности), составляющих 2,43 (76%) мкг/мл, а значение AUC - 36,2 (79%) мкг/год/мл.

Системная экспозиция лапатиниба возрастает при приеме вместе с едой. Значение AUC увеличивается в 3 и 4 раза (Сmax примерно в 2,5 и 3 раза) при применении с пищей с низким содержанием жиров (5% жира [500 калорий]) или с высоким содержанием жира (50% жира [1000 калорий]) соответственно по сравнению с применением натощак. На системную экспозицию лапатиниба также влияло время приема пищи. По сравнению с 1 ч до завтрака с низким содержанием жира, средние значения AUC увеличивались примерно в 2 и 3 раза, когда лапатиниб принимали через 1 ч после еды с низким содержанием жира или с высоким содержанием жира соответственно.

Деление. Лапатиниб обладает высокой степенью связывания (более 99%) с альбумином и кислым альфа-1-гликопротеином. Исследования in vitro показали, что лапатиниб является субстратом для переносчиков BCRP (breast cancer resistance protein – белок резистентности рака молочной железы) и Pgp (ABCB2). Кроме того, in vitro лапатиниб ингибировал эти транспортеры оттока, а также транспортер печеночного захвата OATP1B1 в клинически значимых концентрациях (значения IC50 равнялись 2,3 мкг/мл). Клиническое значение этих эффектов на фармакокинетику других препаратов, а также на фармакологическую активность других противоопухолевых препаратов неизвестно.

Биотрансформация. Лапатиниб подвергается экстенсивному метаболизму, главным образом с помощью CYP3A4 и CYP3A5, в меньшей степени с помощью CYP2С19 и CYP2С8, с образованием разнообразных окисленных метаболитов, количество ни одного из которых не превышает 14% дозы, выводимой с фекалиями. крови.

Лапатиниб в клинически значимых концентрациях ингибирует CYP3A и CYP2C8 in vitro. Лапатиниб незначительно ингибирует следующие микросомальные ферменты печени: CYP1A2, CYP2С9, CYP2С19 и CYP2D6 или UGT (in vitro значения IC50 ≥ 6,9 мкг/мл).

Вывод. Период полувыведения увеличивается дозозависимо при приеме однократных доз. Равновесное состояние достигается через 6–7 суток применения. Период полувыведения в равновесном состоянии составляет 24 часа. Лапатиниб выводится главным образом посредством метаболизма под влиянием CYP3A4/5. Билиарная экскреция также способствует выведению. Лапатиниб и его метаболиты экскретируются главным образом с калом. На выведение неизмененного лапатиниба с калом приходится в среднем 27% (диапазон от 3 до 67%) пероральной дозы. Менее 2% пероральной дозы (в виде лапатиниба и метаболитов) экскретируется с мочой.

Нарушение функции почек. Специальные исследования фармакокинетики лапатиниба у пациентов с нарушением функции почек или у пациентов, находящихся на гемодиализе, не проводились. Имеющиеся данные указывают на то, что пациенты с легким или умеренным нарушением функции почек не нуждаются в коррекции дозы.

Печеночная недостаточность. Фармакокинетика лапатиниба изучалась при умеренных (n = 8) и тяжелых (n = 4) нарушениях функции печени по сравнению с таковой при нормальной функции печени (n = 8) здоровых добровольцев. Системная экспозиция (AUC) лапатиниба после однократного приема дозы 100 мг увеличивалась на 56% и 85% у больных с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью соответственно. Применять лапатиниб для лечения больных с нарушенной функцией печени следует с осторожностью.

Показания

Применять для лечения взрослых пациенток с раком молочной железы с гиперэкспрессией HER2 (ErbB2):

- в составе комбинированной терапии с капецитабином – для пациенток с распространенным или метастатическим раком, прогрессирующим после предварительной терапии трастузумабом в комбинации с антрациклинами и таксанами в связи с метастатической болезнью;

- в составе комбинированной терапии с трастузумабом – для пациенток с метастатическим гормоноотрицательным раком, прогрессирующим после химиотерапии, в состав которой входил трастузумаб;

- в составе комбинированной терапии с ингибитором ароматазы - для женщин в постменопаузном периоде с метастатическим гормоноположительным раком, которым не назначена химиотерапия (в регистрационном исследовании пациентки не были предварительно лечены трастузумабом или ингибиторами ароматазы; нет данных об эффективности этой комбинации по сравнению с трастом. ингибитором ароматазы у указанной группы пациенток).

Противопоказания

Гиперчувствительность к компонентам лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Воздействие других лекарственных средств на лапатиниб

Лапатиниб метаболизируется главным образом посредством CYP3A (см. раздел «Фармакокинетика»).

При совместном применении с сильным CYP3A4 ингибитором кетоконазолом (200 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней) у здоровых добровольцев системная экспозиция лапатиниба (100 мг/сут) увеличивалась примерно в 3,6 раза, а период полувыведения увеличивался в 1,7 раза. Следует избегать совместного применения лапатиниба с сильными ингибиторами CYP3A4 (такими как ритонавир, саквинавир, телитромицин, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, внеконазол, нефазодон). При совместном применении лапатиниба с умеренными ингибиторами CYP3A4 следует соблюдать осторожность и тщательно наблюдать клиническое состояние больного и возможные побочные реакции.

При совместном применении с индуктором CYP3A4 карбамазепином (100 мг 2 раза в сутки в течение 3 дней и 200 мг 2 раза в сутки в течение 17 дней) у здоровых добровольцев системная экспозиция лапатиниба уменьшалась примерно на 72%. Следует избегать совместного применения лекарственного средства Лапатиниб-Виста с известными индукторами CYP3A4 (например, рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенитоин или трава зверобоя).

Лапатиниб представляет собой субстрат для транспортных белков Pgp и BCRP (белок резистентности рака молочной железы). Ингибиторы (кетоконазол, итраконазол, квинидин, верапамил, циклоспорин, эритромицин) и индукторы (рифампицин, трава зверобоя) этих белков могут изменять экспозицию и/или распределение лапатиниба (см. раздел «Фармакокинетика»).

Растворимость лапатиниба является рН-зависимой. Следует избегать совместного применения с веществами, повышающими рН желудка, поскольку растворимость и абсорбция лапатиниба могут уменьшаться. Предварительное лечение ингибитором протонной помпы (эзомепразол) уменьшает экспозицию лапатиниба в среднем на 27% (в пределах от 6 до 49%). Этот эффект уменьшается при увеличении возраста от 40 до 60 лет.

Воздействие лапатиниба на другие лекарственные средства

Лапатиниб ингибирует in vitro CYP3A4 в клинически значимых концентрациях. Совместное применение лапатиниба с мидазоламом для перорального применения приблизительно на 45% увеличивает AUC мидазолама. При применении мидазолама путем введения существенного клинического увеличения AUC мидазолама не наблюдается. Следует избегать совместного применения лапатиниба с препаратами для перорального применения с узким терапевтическим индексом, являющимся субстратами для CYP3A4, например с цизапридом, пимозидом или квинидином (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Лапатиниб ингибирует in vitro CYP2C8 в клинически значимых концентрациях. Следует избегать совместного применения лапатиниба с препаратами с узким терапевтическим индексом, являющимися субстратами для CYP2С8 (например, с репаглинидом) (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Совместное применение лапатиниба с внутривенным паклитакселом увеличивает экспозицию паклитаксела на 23% благодаря ингибированию лапатиниба CYP2С8 и/или Р-гликопротеинов (Pgp). По данным клинических исследований, такое сочетание увеличивает частоту и тяжесть диареи и нейтропении. Лапатиниб в сочетании с паклитакселом следует применять с осторожностью.

Совместное применение лапатиниба с внутривенным доцетакселом существенно не влияет на AUC или Cmax какой-либо из этих активных субстанций. Однако увеличивается частота нейтропении, индуцированной доцетакселом.

Совместное применение лапатиниба с иринотеканом (при применении в качестве составной части режима FOLFIRI) примерно на 40% увеличивает AUC SN-38 активного метаболита иринотекана. Точный механизм такого взаимодействия неизвестен, но предполагается, что он связан с ингибированием одного или нескольких транспортных белков под влиянием лапатиниба. Лекарственное средство Лапатиниб-Виса в комбинации с иринотеканом следует применять с осторожностью, тщательно контролировать побочные реакции и учитывать необходимость уменьшения дозы иринотекана.

Лапатиниб ингибирует белки Pgp in vitro в клинически значимых концентрациях. Совместное применение лапатиниба с пероральным дигоксином приблизительно на 80% увеличивает дигоксин АUC. Следует с осторожностью применять лекарственное средство Лапатиниб-Виста с препаратами с узким терапевтическим индексом, являющимися субстратами для транспортных белков Pgp.

Лапатиниб ингибирует белки BCRP и OATP1B1 in vitro. Клиническое значение этих эффектов не изучалось. Нельзя исключить, что лапатиниб может влиять на фармакокинетику субстратов BCRP (например, топотекана) и OATP1B1 (например, розувастина) (см. раздел «Фармакокинетика»).

Совместное применение лапатиниба с капецитабином, летрозолом или трастозумабом существенно не влияет на фармакокинетические параметры этих препаратов (или метаболитов капецитабина) или лапатиниба.

Взаимодействие с едой и напитками

Биодоступность лапатиниба увеличивается почти в 4 раза при совместном применении с пищей в зависимости от содержания в ней жиров. К тому же, в зависимости от типа пищи, биодоступность лапатиниба приблизительно в 2–3 раза выше, если препарат принимается через 1 час после приема пищи, по сравнению с таковой при приеме препарата за 1 час до первого приема пищи в день (см. раздел «Способ применения») и дозы» и «Фармакокинетика»).

Грейпфрутовый сок может ингибировать CYP3A4 в стенках кишечника и увеличивать биодоступность лапатиниба, поэтому следует избегать его применения при приеме лекарственного средства Лапатиниб-Виста.

Особенности применения

Данные исследований указывают на то, что комбинация лапатиниба с химиотерапией менее эффективно, чем комбинация трастузумаба с химиотерапией.

Кардиотоксичность

При применении лапатиниба сообщалось об уменьшении фракции выброса левого желудочка (см. раздел «Побочные реакции»). Лапатиниб не оценивали у пациентов с симптоматической сердечной недостаточностью. Применять лапатиниб для лечения больных с нарушениями функции левого желудочка следует с осторожностью (включая одновременное применение с потенциально кардиотоксическими лекарственными средствами). Перед началом лечения у всех больных следует определить уровень фракции выброса левого желудочка и убедиться, что его начальный уровень находится в пределах установленных норм. Контроль за уровнем фракции выброса следует продолжать во время лечения лапатинибом во избежание его уменьшения ниже допустимых норм (см. раздел «Способ применения и дозы»). В некоторых случаях уменьшение фракции выброса левого желудочка может быть тяжелым и вызывать сердечную недостаточность. Были сообщения о летальных случаях, хотя причина их возникновения остается невыясненной. В программе клинических исследований лапатиниба побочные реакции со стороны сердца, включая уменьшение фракции выброса левого желудочка, наблюдались примерно у 1% пациентов, получавших лапатиниб. Симптоматические уменьшения фракции выброса левого желудочка наблюдались приблизительно у 0,3% пациентов, получавших лапатиниб. Однако в ходе пилотного клинического исследования при применении лапатиниба в комбинации с трастузумабом больным с метастазами частота побочных реакций со стороны сердца, включая уменьшение фракции выброса левого желудочка, была выше (7%), чем при монотерапии лапатинибом (2%). Характер и тяжесть побочных реакций со стороны сердца в этом исследовании были аналогичны ранее наблюдавшимся при применении лапатиниба.

В зависимости от концентрации удлинения интервала QTc было продемонстрировано в специализированном плацебоконтролируемом перекрестном исследовании у пациентов с распространенными солидными опухолями.

Таким образом, применять лекарственное средство Лапатиниб-Вист пациентам, у которых возможно удлинение интервала QT (при таких состояниях, как гипокалиемия, гипомагниемия и врожденное удлинение интервала QT), совместно применять другие лекарственные средства, которые могут удлинять интервал QT или вызывают увеличение экспозиции лапатиниба, например мощные ингибиторы CYP3A4, следует с осторожностью. До начала лечения и через 1-2 недели после начала лечения следует провести электрокардиографию с измерением интервала QT. По клиническим показаниям, например, после начала сопутствующего применения препаратов, которые могут повлиять на интервал QT или взаимодействовать с лапатинибом, следует выполнить ЭКГ.

Интерстициальные заболевания легких и пневмониты

Применение лапатиниба ассоциируется с развитием легочной токсичности, включая интерстициальные заболевания легких и пневмониты (см. Побочные реакции). Состояние больных следует контролировать с целью выявления симптомов легочной токсичности (диспное, кашель, лихорадка) и прекращать лечение пациентов, у которых развились симптомы 3-й степени и более (по классификации побочных реакций Национального института рака, США). Легочная токсичность может достигать тяжелого уровня и вызывать дыхательную недостаточность. Сообщалось о летальных случаях, хотя причины этих случаев остались невыясненными.

Гепатотоксичность

Во время лечения лапатинибом сообщалось о явлениях гепатотоксичности, которые в редких случаях могут привести к летальным исходам. После начала лечения гепатотоксичность может возникать через несколько дней или через несколько месяцев. В начале терапии пациентам следует сообщить о потенциале гепатотоксичности. Функцию печени (уровень трансаминаз, билирубина и щелочной фосфатазы) следует проверять перед началом лечения, ежемесячно во время лечения и клинического состояния. Если изменения печеночной функции тяжелые, лечение лапатинибом следует прекратить и не возобновлять. Пациенты, являющиеся носителями HLA-аллеля DQA1*02:01 и DRB1*07:01, имеют повышенный риск гепатотоксичности, ассоциированной с применением лапатиниба. В большом рандомизированном клиническом исследовании монотерапии лапатиниба (1194 пациента) общий риск тяжелого печеночного поражения (уровень аланинаминотрансферазы в 5 раз выше нормы, 3-я степень тяжести по классификации побочных реакций Национального института рака, США). Общая частота у носителей аллелей DQA1*02:01 и DRB1*07:01 составляла 10,3%, а у пациентов, не имевших этих аллелей, — 0,5%. Носительство HLA-аллель является общим явлением (15–25 %) среди европейцев, азиатов, афроамериканцев и латиноамериканцев, но ниже (1 %) у японцев.

С осторожностью следует применять лекарственное средство Лапатиниб-Виста пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью и пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Диарея

При применении лапатиниба сообщалось о развитии диареи, включая тяжелые случаи (см. «Побочные реакции»). Диарея может быть потенциально жизненно опасна, если сопровождается дегидратацией, почечной недостаточностью, нейтропенией и/или дисбалансом электролитов. Сообщалось о летальных случаях. Диарея обычно возникает рано во время лечения лапатинибом, почти у половины больных диареей она возникает впервые в течение 6 дней. Обычно диарея длится 4–5 дней. Диарея, ассоциированная с приемом лапатиниба, обычно представляет собой невысокую степень тяжести, а тяжелая диарея 3-й и 4-й степени по классификации побочных реакций Национального института рака (США) возникала у 10% и 1% пациентов соответственно. В начале лечения необходимо определить характер стула пациента и выявить любые другие симптомы (лихорадка, спазматические боли, тошнота, рвота, головокружение и жажда), чтобы иметь возможность наблюдать за их изменениями во время лечения и идентифицировать пациентов с повышенным риском развития диареи. Пациентов следует предупредить, что необходимо немедленно докладывать о любых изменениях в характере стула кишечника. В потенциально тяжелых случаях диареи следует определять количество нейтрофилов и измерять температуру тела. Большое значение имеет быстрое лечение диареи с использованием противодиарейных препаратов. При тяжелом течении заболевания может потребоваться пероральное или внутривенное введение электролитов и жидкостей, применение антибиотиков, таких как фторхинолоны (особенно если диарея длится более 24 часов, имеется лихорадка или нейтропения 3-й и 4-й степени), прекращение или отмена применения лапатини. см. раздел «Способ применения и дозы»).

Тяжелые кожные реакции

Имеются сообщения о тяжелых кожных реакциях при применении лапатиниба. В случае подозрения на мультиформную эритему или реакции, угрожающие жизни, такие как синдром Стивенса — Джонсона или токсический эпидермальный некролиз (например прогрессирующая кожная сыпь, часто с пузырьками или нарушениями слизистой), лечение лапатинибом следует прекратить.

Сопутствующее применение с ингибиторами и индукторами CYP3A4

Сопутствующее применение лапатиниба с ингибиторами и индукторами CYP3A4 следует проводить с осторожностью из-за увеличения или уменьшения концентрации лапатиниба соответственно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При применении лекарственного средства Лапатиниб-Виста следует избегать употребления грейпфрутового сока (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Не рекомендуется совместное применение лапатиниба с другими лекарственными средствами с узким терапевтическим индексом, являющимися субстратами для CYP3A4 и/или CYP2C8 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует избегать совместного применения с веществами, повышающими рН желудка, поскольку растворимость и абсорбция лапатиниба могут уменьшаться (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Важная информация о вспомогательных веществах

1 таблетка лекарственного средства Лапатиниб-Виста содержит 40 мг натрия. Это следует учитывать, если пациент придерживается натриевой диеты.

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины репродуктивного возраста

Женщин репродуктивного возраста следует предупредить о необходимости использовать соответствующие средства контрацепции и избегать беременности во время применения лекарственного средства Лапатиниб-Виста и в течение не менее 5 дней после приема последней дозы.

Беременность

Данные по применению лапатиниба беременным женщинам отсутствуют. В исследованиях на животных наблюдалась репродуктивная токсичность (см. раздел «Фармакологические свойства»). Потенциальный риск для человека неизвестен.

Во время беременности лапатиниб следует принимать только в случае необходимости.

Грудное кормление

Безопасность применения лапатиниба во время лактации не установлена. Неизвестно, экскретируется ли лапатиниб в грудное молоко. У крыс наблюдалась задержка роста крыс, когда они подвергались влиянию лапатиниба через грудное молоко. Женщины, получающие лапатиниб, должны прекратить кормление грудью.

Фертильность

Данные о применении лапатиниба женщинам репродуктивного возраста отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Лапатиниб не влияет на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Учитывая фармакологические свойства лапатиниба, его неблагоприятное влияние на такие виды деятельности маловероятно. Однако, определяя способность пациента выполнять работу, требующую повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций, следует учитывать клиническое состояние пациента и характер побочных реакций.

Способ применения и дозы

Курс лечения лекарственным средством Лапатиниб-Виста назначает только врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов.

Статус гиперэкспрессии HER2 (ErbB2) должен быть установлен при наличии IHC3+ или IHC2+ с амплификацией генов или по амплификации генов по отдельности. Статус HER2 должен быть определен с помощью точных и валидированных методов.

Дозы

Лапатиниб-виста в комбинации с капецитабином.

Рекомендуемая доза лекарственного средства Лапатиниб-Виста составляет 1250 мг (5 таблеток) 1 раз в сутки каждый день.

Рекомендованная доза капецитабина - 2000 мг/м2/сутки за 2 приема (каждые 12 часов) каждый день с 1-го по 14-й день 21-суточного цикла лечения. Рекомендуется принимать капецитабин с пищей или в течение 30 мин после еды (см. инструкцию по применению капецитабина).

Лапатиниб-виста в комбинации с трастузумабом

Рекомендуемая доза лекарственного средства Лапатиниб-Виста составляет 1000 мг (4 таблетки) 1 раз в сутки каждый день.

Рекомендуемая доза трастузумаба – 4 мг/кг массы тела как внутривенная погрузочная доза, затем 2 мг/кг массы тела внутривенно 1 раз в неделю (см. инструкцию для медицинского применения трастузумаба).

Лапатиниб-виста в комбинации с ингибитором ароматазы

Рекомендуемая доза лекарственного средства Лапатиниб-Виста составляет 1500 мг (6 таблеток) 1 раз в сутки каждый день.

В случае применения лекарственного средства Лапатиниб-Виста с альтернативным ингибитором ароматазы необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению этого препарата.

Прекращение приема или уменьшение дозы

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Применение лекарственного средства Лапатиниб-Виста следует прекратить в случае появления симптомов, ассоциированных со снижением фракции выброса левого желудочка 3-й степени и более (по классификации Национального института рака, США) или если фракция выброса упала ниже уровня допустимой нормы (см. раздел «Особый применение»). Восстановить лекарственное средство Лапатиниб-Виста можно в уменьшенной дозе (1000 мг/сут при применении с капецитабином, 750 мг/сут при применении с трастузумабом или 1250 мг/сут при применении с ингибитором ароматазы) не ранее чем через 2 недели и только тогда, когда уровень фракции выброса левого желудочка находится в пределах нормы и у больного нет симптомов, ассоциированных со снижением фракции выброса левого желудочка.

Интерстициальные заболевания легких / пневмониты

Применение лекарственного средства Лапатиниб-Виста следует прекратить при появлении легочных симптомов, свидетельствующих о развитии интерстициального воспаления легких/пневмонита 3-й степени и более (по классификации побочных реакций Национального института рака, США) (см. раздел «Особенности применения»).

Диарея

Применение лекарственного средства Лапатиниб-Виста следует прервать при появлении диареи 3-й степени или диареи 1-й или 2-й степени (по классификации побочных реакций Национального института рака, США) с признаками осложнения (умеренные или тяжелые абдоминальные спазмы, тошнота 2-й степени тяжести и выше (по классификации побочных реакций Национального института рака, США), снижение работоспособности, лихорадка, сепсис, нейтропения, открытое кровотечение или дегидратация (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Восстановить применение лекарственного средства Лапатиниб-Виста можно в уменьшенной дозе (с 1000 мг/сут до 750 мг/сут, с 1250 мг/сут до 1000 мг/сут или с 1500 мг/сут до 1250 мг/сут), когда диарея ослабнет степени 1 или менее. Применение лекарственного средства Лапатиниб-Вист следует прекратить навсегда, если у больного диарея 4-й степени (по классификации побочных реакций Национального института рака, США).

Другие проявления токсичности препарата

Решение о прекращении или перерыве в применении лекарственного средства Лапатиниб-Виста может быть принято, если уровень токсических проявлений у больного будет 2-й степени или выше по классификации побочных реакций Национального института рака (США). Лечение может быть восстановлено из стандартной дозы 1250 мг/сут при применении с капецитабином, 1000 мг при применении с трастузумабом или 1500 мг/сут при применении с ингибитором ароматазы, если уровень токсических проявлений уменьшится до 1-й степени и ниже. В случае повторного возникновения токсических проявлений дозу лекарственного средства Лапатиниб-Виста можно уменьшить до 1000 мг/сут при применении с капецитабином, до 750 мг/сут при применении с трастузумабом или 1250 мг/сут при применении с ингибитором ароматазы.

Почечная недостаточность

Пациенты с легкой и умеренной почечной недостаточностью не нуждаются в коррекции дозы. С осторожностью следует применять лекарственное средство Лапатиниб-Вист пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, поскольку отсутствует опыт применения препарата этой группе пациентов.

Печеночная недостаточность

Если изменения функции печени носят тяжелый характер, применение лекарственного средства Лапатиниб-Виста следует прекратить и никогда не возобновлять (см. раздел «Особенности применения»).

Из-за увеличения экспозиции лекарственного средства следует с осторожностью назначать Лапатиниб-Висту пациентам с умеренным или тяжелым нарушением функции печени. Пока нет достаточно данных, чтобы предоставить рекомендации по корректировке дозы пациентам с нарушением функции печени.

Больные пожилого возраста

Данные по применению комбинации лапатиниба с капецитабином и комбинации лапатиниба с трастузумабом пациентам в возрасте от 65 лет ограничены.

В клиническом испытании фазы III, где применяли лапатиниб в комбинации с летрозолом пациентам с гормон-рецептор-положительным метастатическим раком молочной железы (популяция всех рандомизированных пациентов по назначенному лечению N=642), 44% участников были в возрасте от 65 лет. Между этими пациентами и пациентами в возрасте до 65 лет не наблюдалось общих различий в эффективности и безопасности применения комбинации лапатиниба с летрозолом.

Способ применения

Лекарственное средство Лапатиниб-Виста предназначено для перорального применения.

Суточную дозу не следует делить. Лапатиниб-виста следует принимать по меньшей мере за час до или по меньшей мере через час после еды. Для уменьшения вариабельности у каждого отдельного пациента применение лекарственного средства Лапатиниб-Виста следует стандартизировать в отношении потребления пищи, например, всегда принимать препарат за один час до еды (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакокинетика» по абсорбции) .

Пропущенные дозы препарата не следует принимать дополнительно – следующую дозу следует принять согласно графику применения (см. раздел «Передозировка»).

При совместном применении с другими препаратами необходимо ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению этих препаратов по дозировке, включая уменьшение дозы, противопоказаний и безопасности.

Дети

Безопасность и эффективность применения лапатиниба детям (до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка

Специфического антидота ингибирования EGFR (ErbB1) и/или HER2 (ErbB2) фосфорилирования тирозина нет. Максимальная суточная доза, применяемая в исследованиях, составляла 1800 мг.

Во время лечения пациентов лапатинибом были сообщения о случаях передозировки, бессимптомной или сопровождавшейся появлением симптомов. У пациентов, принимавших до 5000 мг лапатиниба, симптомы включали известные побочные реакции, ассоциированные с применением лапатиниба (см. Побочные реакции), а в некоторых случаях возникали поражения волосистой части кожи головы и/или воспаление слизистой, синусовая тахикардия ( однако с нормальной ЭКГ) и/или воспалением слизистых. В одном случае у пациента, принявшего 9000 мг лапатиниба, также была отмечена синусовая тахикардия (однако с нормальной ЭКГ).

Почечная экскреция не является существенным путем выведения лапатиниба, а препарат имеет высокую степень связывания с белками плазмы, поэтому гемодиализ не может быть эффективным методом элиминации лапатиниба. Применяется симптоматическая терапия в соответствии с клиническим состоянием или национальными рекомендациями для лечения отравлений.

Побочные реакции

Безопасность применения лапатиниба изучалась как при монотерапии, так и при сопутствующем применении с другими химиотерапевтическими препаратами для лечения различных типов рака более чем у 20000 пациентов, включая 198 пациентов, получавших лапатиниб в комбинации с капецитабином, 149 пациентов , и 654 пациентов, получавших лапатиниб в сочетании с летрозолом (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Наиболее распространенными нежелательными реакциями (>25%) во время лечения лапатинибом были явления со стороны желудочно-кишечного тракта (такие как диарея, тошнота и рвота) и сыпь. При применении лапатиниба в комбинации с капецитабином также часто наблюдалась ладонно-подошвенная эритродизестезия [ДПЭ] (>25%). Частота ДПЭ была аналогична таковой в группах применения лапатиниба с капецитабином и капецитабина в качестве монотерапии. Диарея была наиболее распространенной нежелательной реакцией, которая приводила к прекращению лечения при применении лапатиниба в комбинации с капецитабином или летрозолом.

При применении лапатиниба в комбинации с трастузумабом не было зарегистрировано дополнительных нежелательных реакций. Была отмечена повышенная частота сердечной токсичности, но эти явления по характеру и тяжести были аналогичны тем, что наблюдались в программе клинических исследований лапатиниба (см. Особенности применения. Кардиотоксичность). Эти данные основываются на результатах влияния этой комбинации у 149 пациентов в основном испытании.

Список побочных реакций

Ниже указаны побочные реакции, имеющие причинно-следственную связь с применением лапатиниба в качестве монотерапии или лапатиниба в комбинации с капецитабином, трастузумабом или летрозолом.

Применяется следующая классификация частоты возникновения побочных эффектов: очень часты (³ 1/10); частые (³ 1/100 – 1/10); нечастые (³ 1/1000 – 1/100); одиночные (³ 1/10000 – 1/1000); редкие (1/10000); частота неизвестна (не может быть установлена из имеющихся данных).

В каждой группе нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.

* Эти нежелательные реакции наблюдались при применении лапатиниба в комбинации с капецитабином.

†Эти нежелательные реакции наблюдались при применении лапатиниба в сочетании с летрозолом.

** Нежелательные реакции, о которых стало известно из спонтанных сообщений и публикаций.

Описание отдельных нежелательных реакций

Уменьшение фракции выброса левого желудочка и удлинение интервала QT

Снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) наблюдалось примерно у 1% больных, получавших лапатиниб, при этом более чем у 70% течение было бессимптомным. Состояние улучшилось или восстановилось более чем в 70% случаев, среди которых почти 60% получали лапатиниб, а примерно в 40% случаев применение лапатиниба было продолжено. Симптоматическое уменьшение ФВЛЖ наблюдалось у 0,3% пациентов, получавших лапатиниб в качестве монотерапии или в комбинации с другими противораковыми лекарственными средствами. Симптомы включали одышку, сердечную недостаточность и усиленное сердцебиение. В общей сложности 58% из этих пациентов, у которых не возникло никаких симптомов, выздоровели. Уменьшение ФВЛЖ наблюдалось у 2,5% пациентов, получавших лапатиниб в комбинации с капецитабином, по сравнению с 1,0% пациентов, получавших капецитабин в качестве монотерапии. Уменьшение ФВЛЖ наблюдалось у 3,1% пациентов, получавших лапатиниб в комбинации с летрозолом по сравнению с 1,3% пациентов, получавших летрозол плюс плацебо. Уменьшение ФВЛЖ наблюдалось у 6,7% пациентов, получавших лапатиниб в комбинации с трастузумабом, по сравнению с 2,1% пациентов, получавших лапатиниб в качестве монотерапии.

Удлинение интервала QT (максимальное среднее QTcF 8,75 с; 90% ДИ 4,08, 13,42), зависимое от концентрации препарата, было отмечено в специальном исследовании у пациентов с распространенными солидными опухолями (см. раздел «Особенности применения»).

Диарея

Диарея наблюдалась примерно у 65% пациентов, получавших лапатиниб в комбинации с капецитабином, у 64% пациентов, получавших лапатиниб в комбинации с летрозолом, и у 62% пациентов, получавших лапатиниб в комбинации с трастузумабом. Большинство случаев диареи были 1-й или 2-й степени тяжести и не привели к прекращению лечения лапатинибом. Диарея хорошо подвергалась профилактическому лечению (см. раздел «Особенности применения»). Однако сообщалось о нескольких случаях острой почечной недостаточности на фоне тяжелой дегидратации в результате диареи.

Сыпь

Сыпь наблюдалась примерно у 28% пациентов, получавших лапатиниб в комбинации с капецитабином, у 45% пациентов, получавших лапатиниб в комбинации с летрозолом, и у 23% пациентов, получавших лапатиниб в комбинации с трастузумабом. Сыпь обычно была легкой степени и не приводила к прекращению лечения лапатинибом. Врачам, назначающим препараты, рекомендовано осматривать кожу пациента до лечения и регулярно во время лечения. Пациентам, у которых возникают кожные реакции, следует посоветовать избегать воздействия солнечного света и пользоваться солнцезащитными средствами из SPF ³ 30. В случае возникновения кожной реакции осмотр всего тела должен выполняться во время каждого визита в течение месяца после его исчезновения. Пациентов с серьезными или персистирующими кожными реакциями следует направить к дерматологу.

Гепатотоксичность

Риск индуцированной лапатинибом гепатотоксичности ассоциировался с носительством HLA-аллели DQA1*02:01 и DRB1*07:01 (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 7 таблеток в блистере; по 10 блистеров в пачке из картона.

Категория отпуска

По рецепту.

Производители

РЕМЕДИКА ЛТД

или

ФАРОС МТ Лимитед

Местонахождение производителя и адрес места их деятельности

ул. Ахарнон, Лимасол Индастриал Эстейт, Лимасол, 3056, Кипр

или

Hf62x, Промышленная зона Гал Фар, Гал Фар, Бирзеббуга, BBG 3000, Мальта

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины