Лефно таблетки покрытые оболочкой по 20 мг 3 блистера по 10 шт

Фармакодинамика. лефлуномид — это болезнь-модифицирующее антиревматическое средство с антипролиферативными свойствами.

Механизм действия. A771726, активный метаболит лефлуномида, подавляет человеческий фермент дигидрооротатдегидрогеназы (ДГОДГ) и проявляет антипролиферативную активность.

Фармакокинетика. Лефлуномид быстро превращается в активный метаболит A771726 путем пресистемного метаболизма (открывание кольца) в стенках кишечника и печени. Уровни неизмененного лефлуномида в плазме крови определяли редко. Единственный метаболит, который выявлен в плазме крови, — A771726. Этот метаболит обусловливает главным образом всю активность лефлуномида в организме.

Всасывание. Всасывается 82–95% дозы лефлуномида. Время достижения C_max A771726 в плазме крови очень неодинаково: от 1 до 24 ч после разового применения. Лефлуномид можно принимать с пищей, поскольку объем всасывания при приеме препарата после еды и натощак похож. В связи с длительным T_½ A771726 (примерно 2 нед) для обеспечения быстрого достижения стабильного уровня A771726 применялась нагрузочная доза 100 мг в течение 3 сут. Установлено, что без применения нагрузочной дозы для достижения стабильной концентрации в плазме крови может потребоваться почти 2 мес приема препарата. Исследования, в которых изучали различные дозировки препарата, показали, что фармакокинетические параметры A771726 являются линейными при применении препарата в диапазоне доз 5–25 мг.

В этих исследованиях клинический эффект был тесно связан с концентрацией A771726 в плазме крови и с суточной дозой лефлуномида. При использовании дозы 20 мг/сут средняя концентрация A771726 в плазме крови в стадии насыщения составляет около 35 мкг/мл. В стадии насыщения концентрация A771726 в плазме крови в 33–35 раз выше по сравнению с таковой при однократном применении.

Распределение. В плазме крови человека A771726 почти полностью связывается с белком (альбумином). Несвязанная фракция A771726 составляет около 0,62%. Связывание A771726 является линейным в пределах терапевтических доз. Связывание A771726 оказалось несколько слабее и более вариативным в плазме крови пациентов с ревматоидным артритом или хронической почечной недостаточностью. Экстенсивное связывание A771726 с белком может привести к вытеснению других веществ, которые в значительной степени связываются с белками. Однако результаты исследования взаимодействия при связывании с белками в условиях in vitro с применением варфарина в клинически целесообразных дозах взаимодействия не проявили. Подобные исследования показали, что ибупрофен и диклофенак не вытесняли A771726, в то время как в присутствии толбутамида несвязанная фракция A771726 увеличивалась в 2–3 раза. A771726 вытеснял ибупрофен, диклофенак и толбутамид, однако несвязанная фракция этих средств увеличивалась только на 10–50%. Нет свидетельств о том, что эти эффекты имеют клиническое значение. При значительном связывании с белками A771726 имеет низкий очевидный объем распределения (около 11 л). Преимущественного поглощения эритроцитами не выявлено.

Метаболизм. Лефлуномид метаболизируется до одного основного (A771726) и многих второстепенных метаболитов, включая ТФМА (4-трифторметиланилин). Метаболическая биотрансформация лефлуномида на A771726 и следующий метаболизм A771726 не контролируются одним определенным ферментом и, как было показано, происходит в микросомных и цитозольных клеточных фракциях. Результаты исследований взаимодействия с применением циметидина (неспецифического ингибитора цитохрома P450) и рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома P450) указывают на то, что в условиях in vivo ферменты CYP участвуют в метаболизме лефлуномида только в незначительной степени.

Выведение. Выведение A771726 происходит медленно и характеризуется очевидным клиренсом 31 мл/ч. У пациентов T_½ составляет около 2 нед. После применения меченной радионуклидом дозы лефлуномида радиоактивность в одинаковом объеме наблюдалась в кале, вероятно, за счет билиарного выведения, и в моче. A771726 продолжал определяться в моче и кале через 36 сут после однократного приема. Основными метаболитами, которые выводились с мочой, были глюкурониды лефлуномида (главным образом в образцах, отобранных в течение первых суток (0–24 ч) после приема препарата) и производное оксалиновой кислоты A771726. Основным компонентом, который выводился с калом, был A771726.

Выявлено, что у человека пероральное применение суспензии порошкообразного активированного угля или колестирамина приводит к быстрому и значительному увеличению скорости выведения A771726 и снижению его концентрации в плазме крови (см. ПЕРЕДОЗИРОВКА). Считается, что это достигается за счет механизма желудочно-кишечного диализа и/или приостановления печеночного метаболического цикла.

Фармакокинетика при почечной недостаточности. Фармакокинетика A771726 у пациентов, получавших длительный перитонеальный диализ (ДПД), оказалась подобна таковой у здоровых добровольцев. Более быстрое выведение A771726 наблюдалось у лиц, которые получали гемодиализ, не ассоциировалось с экстрагированием лекарственного средства из диализата.

Фармакокинетика при печеночной недостаточности. По лечению пациентов с печеночной недостаточностью данных нет. Активный метаболит A771726 в значительной степени связывается с белками и выводится за счет печеночного метаболизма и секреции с желчью. Эти процессы могут нарушаться вследствие дисфункции печени.

Фармакокинетика у педиатрических пациентов. У пациентов с массой тела ≤40 кг отмечают меньшее системное действие (определяется как C_ss) A771726 по сравнению со взрослыми пациентами с ревматоидным артритом.

Фармакокинетика у лиц пожилого возраста. Данные о фармакокинетике у лиц пожилого возраста (65 лет) ограничены, однако соответствуют данным о фармакокинетике у взрослых людей молодого возраста.

Лечение болезнь-модифицирующими антиревматическими средствами (бмарс) активной фазы ревматоидного артрита у взрослых. лечение активной фазы псориатического артрита у взрослых. недавно полученное или одновременное лечение гепатотоксическими или гематотоксическими бмарс (например метотрексатом) может приводить к повышению риска серьезных побочных реакций; таким образом, начало лечения лефлуномидом следует тщательно рассматривать с учетом польза/риск. кроме этого, переход с лефлуномида на другой бмарс без проведения процедуры выведения (см. особые указания) также может повышать риск серьезных побочных реакций, даже после длительного периода после перехода.

Лефлуномид назначают как бмарс. лечение лефлуномидом должен назначать и контролировать специалист с опытом терапии ревматоидного и псориатического артрита.

Одновременно и с одинаковой периодичностью следует контролировать уровень АлАТ или глутамопирруваттрансферазы (ГПТФ) плазмы крови, выполнять развернутый анализ крови, включая дифференциальный анализ лейкоцитов и тромбоцитов:

• до начала применения лефлуномида;
• 1 раз в 2 нед в течение 6 мес лечения;
• 1 раз в 8 нед после проведения лечения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Таблетки следует глотать не разжевывая, запивая водой. Степень абсорбции лефлуномида не зависит от приема пищи.

Ревматоидный артрит:

• насыщающая доза составляет 100 мг 1 раз в сутки в течение первых трех дней;
• поддерживающая доза составляет от 10* до 20 мг 1 раз в сутки.

*При необходимости применения дозы 10 мг следует принимать таблетки с соответствующим содержанием действующего вещества.

Псориатический артрит:

• насыщающая доза составляет 100 мг 1 раз в сутки в течение первых 3 дней;
• поддерживающая доза составляет 20 мг 1 раз в сутки.

Терапевтический эффект начинает проявляться через 4–6 нед от начала лечения и может усиливаться в течение 4–6 мес от начала лечения.

Пациенты в возрасте старше 65 лет: коррекции дозы не требуется.

Пациенты с умеренной почечной недостаточностью: коррекции дозы не требуется.

Повышенная чувствительность к лефлуномиду (особенно при наличии в анамнезе синдрома стивенса — джонсона, токсический эпидермальный некролиз, полиформная эритема), к основному активному метаболиту терифлунамиду или другим компонентам препарата; нарушение функции печени; тяжелые иммунодефицитные состояния (в том числе вич-инфекция); выраженные нарушения функции костного мозга или выраженная анемия, лейкопения, нейтропения или тромбоцитопения вследствие других причин (кроме ревматоидного или псориатического артрита); инфекции тяжелого течения; умеренная или тяжелая почечная недостаточность (из-за незначительного опыта клинических наблюдений у этой группы больных); тяжелая гипопротеинемия (в том числе при нефротическом синдроме); период беременности; период кормления грудью; применение у женщин репродуктивного возраста, не использующих надежной контрацепции в период и после лечения, в случае, если уровень активного метаболита в плазме крови составляет более 0,02 мг/л.

Необходимо исключить возможность беременности перед началом лечения лефлуномидом!

Инфекции и инвазии: разного рода инфекции (в том числе ринит, бронхит, пневмония); оппортунистические инфекции; тяжелые инфекции, включая сепсис (в том числе с летальным исходом).

Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (кисты и полипы): повышенный риск развития злокачественных новообразований, в частности лимфопролиферативных заболеваний, повышается при применении с иммуносупрессивными лекарственными средствами.

Со стороны крови: лейкопения, анемия, тромбоцитопения, панцитопения, эозинофилия, агранулоцитоз.

Предыдущее, сопутствующее или последующее применение потенциально миелотоксичных препаратов может быть связано с большей степенью риска гематологических эффектов.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции легкой степени; анафилактические/анафилактоидные реакции тяжелой степени, васкулит (включая кожный некротизирующий васкулит).

Со стороны обмена веществ: повышение уровня КФК, гипокалиемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия, повышение уровня ЛДГ, снижение содержания мочевой кислоты (гипоурикемия).

Психические нарушения: тревожное состояние.

Со стороны нервной системы: парестезии, головная боль, головокружение, периферические нейропатии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение АД.

Со стороны дыхательной системы: интерстициальное заболевание легких (включая интерстициальный пневмонит), в том числе случаи с летальным исходом, легочная гипертензия.

Со стороны пищеварительного тракта: диарея, тошнота, рвота, боль в животе, поражение слизистой оболочки ротовой полости (стоматит, язвы), нарушение вкуса, панкреатит, колиты (включая микроскопический колит, лимфоцитарный колит и коллагенозный колит).

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня печеночных ферментов (АлАТ, гамма-глутатионтрансферазы и ЩФ), гипербилирубинемия, гепатит, желтуха, холестаз, тяжелые поражения печени (печеночная недостаточность или острый некроз печени, в том числе с летальным исходом).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: повышенное выпадение волос, экзема, кожные высыпания (в том числе макулопапулезная сыпь), зуд, сухость кожи, крапивница, полиформная эритема, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, кожная красная волчанка, псориаз пустулезный или обострение псориаза, синдром гиперчувствительности с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).

Со стороны костно-мышечной системы: тендосиновит, разрыв сухожилий.

Со стороны мочевыделительной системы: почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы: снижение концентрации сперматозоидов (обратимое), снижение общего количества и подвижности сперматозоидов.

Общие нарушения: анорексия, потеря массы тела (как правило, незначительная), астения.

Не рекомендуется одновременное применение гепато- или гематотоксичных бмарс (например метотрексата).

Активный метаболит лефлуномида, A771 726, имеет длительный T_½, который, как правило, составляет 1–4 нед. Могут возникать серьезные нежелательные эффекты (например гепатотоксические, гематотоксические или аллергические реакции, см. ниже) даже в том случае, если лечение лефлуномидом приостановлено. Таким образом, при возникновении таких токсических явлений или по любой другой причине следует провести процедуру выведения. Эту процедуру можно повторять в зависимости от клинической необходимости.

Процедуры выведения и другие рекомендуемые действия в случае желательной или незапланированной беременности приведены в разделе Беременность.

Реакции со стороны печени. Сообщалось о редких случаях тяжелой формы повреждения печени, включая таковые с летальным исходом, которые регистрировали во время лечения лефлуномидом. Большинство этих случаев возникало в течение первых 6 мес лечения. Часто отмечали одновременное лечение другими гепатотоксичными лекарственными средствами. Считается целесообразным осуществление мониторинга строгого соблюдения рекомендаций.

Уровень АлАТ (ГПТФ) следует проверять перед началом применения лефлуномида, а также с такой же регулярностью, как и проведение развернутого анализа крови (1 раз в 2 нед), в течение первых 6 мес лечения и каждые 8 нед после его окончания.

При повышении уровня АлАТ (ГПТФ) в 2–3 раза выше верхней границы нормы следует рассматривать возможность снижения дозы с 20 мг до 10 мг и еженедельно осуществлять мониторинг. Если повышение уровня АлАТ (ГПТФ) более чем в 2 раза выше верхней границы нормы продолжается или если происходит повышение уровня АлАТ более чем в 3 раза выше верхней границы нормы, то прием лефлуномида следует прекратить и начать процедуру выведения. Рекомендуется продолжать мониторинг печеночных ферментов после прекращения лечения лефлуномидом до нормализации уровня печеночных ферментов.

В связи с возможным возникновением дополнительных гепатотоксических эффектов рекомендуется избегать употребления алкоголя во время лечения лефлуномидом.

Гематологические реакции. Вместе с контролем уровня АлАТ, перед началом лечения лефлуномидом, а также 1 раз в 2 нед в течение первых 6 мес терапии и 1 раз в 8 нед после ее окончания рекомендуется проводить развернутый анализ крови, включая дифференциальный анализ лейкоцитов и тромбоцитов.

У пациентов с предварительно существующей анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией, а также у больных с нарушением функции костного мозга или у пациентов с риском развития угнетения функции костного мозга существует повышенный риск гематологических расстройств. При возникновении таких эффектов следует рассматривать возможность выведения с целью снижения уровня A771 726 в плазме крови.

При возникновении тяжелых гематологических эффектов, включая панцитопению, прием препарата и любое одновременное миелосупрессивное лечение необходимо прекращать и начинать процедуру выведения лефлуномида.

Переход на другие методы лечения. Поскольку лефлуномид на долгое время остается в организме, переход на другой БМАРС (например метотрексат) без проведения процедуры выведения может повысить вероятность возникновения дополнительных рисков даже после длительного периода после перехода (то есть кинетического взаимодействия, токсического действия на органы).

Также недавно перенесенное лечение гепато- или гематотоксичными лекарственными средствами (например метотрексатом) может приводить к усилению побочных действий; таким образом, начало лечения лефлуномидом необходимо тщательно взвешивать с учетом аспекта пользы/риска, а на начальном этапе после перехода рекомендуется тщательный мониторинг.

Со стороны кожи. В случае язвенного стоматита прием лефлуномида следует прекратить.

Сообщалось об очень редких случаях синдрома Стивенса — Джонсона или токсического эпидермального некролиза у пациентов, лечившихся лефлуномидом. Как только возникают реакции со стороны кожи и/или слизистой оболочки, которые дают повод для подозрения развития таких тяжелых реакций, прием препарата Лефно и любых других лекарственных средств, которые предположительно могут быть связаны с возникновением этих реакций, следует прекратить и немедленно начать процедуру выведения лефлуномида. В таких случаях важное значение имеет полное выведение, а повторное применение лефлуномида противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Инфекционные заболевания. Известно, что лекарственные средства с иммуносупрессивными свойствами, подобные лефлуномиду, могут вызвать у пациентов большую склонность к инфекционным заболеваниям, включая оппортунистические инфекционные заболевания. Инфекционные заболевания могут быть более серьезными и, таким образом, требовать раннего и интенсивного лечения. В случае возникновения тяжелых неконтролируемых инфекционных заболеваний могут потребоваться приостановка лечения лефлуномидом и проведение процедуры выведения.

Сообщалось о редких случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоцеребральной дистрофии у пациентов, получавших лефлуномид вместе с другими иммуносупрессивными средствами.

Пациенты с туберкулиновой реактивностью должны подлежать тщательному мониторингу из-за риска реактивации туберкулеза.

Со стороны дыхательной системы. Сообщалось об интерстициальном легочном процессе при лечении лефлуномидом (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Интерстициальный легочный процесс представляет собой потенциально летальное расстройство, которое может возникать в острой форме во время терапии. Такие симптомы со стороны легких, как кашель и затрудненное дыхание, могут быть причиной прекращения терапии и, в зависимости от ситуации, проведения дальнейшего обследования.

АД. АД следует контролировать перед началом лечения лефлуномидом и периодически после его проведения.

Период «ожидания». Можно ожидать, что концентрация А771 726 в плазме крови составит 0,02 мг/л в течение длительного периода. Считается, что его концентрация снижается до уровня 0,02 мг/л через 2 года после прекращения лечения лефлуномидом.

Впервые концентрацию А771 726 в плазме крови измеряют по истечении 2-летнего периода ожидания.

Повторно концентрацию А771 726 в плазме крови определяют как минимум через 14 дней. Если оба значения 0,02 мг/л, не ожидается тератогенного риска.

Процедура элиминации (выведение). После прекращения лечения лефлуномидом назначают:

• колестирамин по 8 г перорально 3 раза в сутки в течение 11 дней;
• как альтернативу — перорально по 50 г активированного угля, измельченного в порошок, принимать 4 раза в сутки в течение 11 дней.

Продолжительность процедуры может меняться в зависимости от клинических или лабораторных показателей.

Независимо от выбранного способа элиминации препарата к моменту оплодотворения следует дважды, с интервалом не менее 14 дней, определять концентрацию А771 726 в плазме крови, после чего подождать с оплодотворением в течение 45 дней с момента, когда в анализе впервые зафиксирована концентрация А771 726 0,02 мг/л. Женщинам репродуктивного возраста следует сообщить, что перед наступлением беременности необходимо подождать 2 года после отмены препарата. Если период ожидания примерно 2 года при условии надежной контрацепции признан неприемлемым, то необходимо рекомендовать проведение процедуры элиминации.

И колестирамин, и активированный уголь могут влиять на абсорбцию эстрогенов и прогестагенов, поэтому надежные пероральные противозачаточные средства не дают 100% гарантии в период элиминации. Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции.

Репродукция (рекомендации для мужчин). Пациентам мужского пола следует осознавать возможность токсического действия на плод с их стороны. Также во время лечения лефлуномидом следует обеспечивать надежную контрацепцию.

Специальных данных о риске токсического действия на плод со стороны мужчины нет, однако для минимизации любого возможного риска мужчинам, желающим стать отцом, следует рассмотреть возможность прекращения приема лефлуномида и колестирамина в дозе 8 г 3 раза в сутки в течение 11 сут или 50 г активированного порошкообразного угля 4 раза в сутки в течение 11 сут.

В любом случае сначала определяют концентрацию A771 726 в плазме крови. После этого концентрацию A771 726 в плазме крови следует повторно измерять минимум через 14 дней. Если оба значения концентрации в плазме крови 0,02 мг/л, а также после периода ожидания по крайней мере 3 мес, риск токсического действия на плод очень низкий.

Пациенты пожилого возраста. Для пациентов в возрасте старше 65 лет нет необходимости в коррекции дозы.

Лактоза. В состав препарата входит лактоза. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует принимать этот препарат.

Крахмал кукурузный. В состав препарата входит крахмал кукурузный, поэтому его не следует назначать больным целиакией (глютеновая энтеропатия).

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. В случае возникновения такого побочного эффекта, как головокружение, может нарушиться способность пациента концентрировать внимание и адекватно реагировать. В подобных случаях пациенту следует воздержаться от управления автомобилем и работы с механизмами.

Применение в период беременности и кормления грудью. Беременность. Есть подозрения на то, что активный метаболит лефлуномида, А771 726, вызывает тяжелые дефекты развития плода при применении препарата в период беременности.

Препарат противопоказан в период беременности!

Не назначают женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют надежной контрацепции в период лечения или после него при условии, что уровень активного метаболита составляет 0,02 мг/мл.

Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные средства контрацепции в течение 2 лет после окончания лечения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) или до 11 дней после окончания лечения.

Необходимо исключить беременность перед началом лечения лефлуномидом!

Больную следует предупредить, что в случае задержки менструации или при наличии других признаков, указывающих на наступление беременности, она должна немедленно сообщить об этом врачу для установления беременности. Если тест окажется положительным, врач должен взвесить риск, которому может подвергнуться беременная, принимая препарат, и сообщить об этом пациентке. При первой задержке месячных возможно снизить риск для плода в связи с приемом лефлуномида путем назначения процедуры элиминации лефлуномида из организма.

Женщинам, которые принимают лефлуномид и желают забеременеть, рекомендуют выполнить одну из процедур элиминации (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) лефлуномида с целью максимального снижения возможного токсического воздействия А771 726 на плод (концентрация А771 726 0,02 мг/л считается связанной с минимальным риском для плода).

Период кормления грудью. Лефлуномид и его метаболиты могут попадать в грудное молоко. В связи с этим женщинам, которые кормят грудью, противопоказан прием лефлуномида.

Дети. Препарат не назначают детям (эффективность и безопасность применения при ювенильном ревматоидном артрите не установлены).

Усиление побочных явлений возможно в случаях недавнего предшествующего, а также одновременного с лефно применения гепато- или гематотоксичных препаратов, а также при приеме этих препаратов после лечения без учета периода, необходимого для полной элиминации препарата из организма. таким образом, на начальном этапе после перехода рекомендуется осуществление более тщательного мониторинга уровня печеночных ферментов и гематологических параметров.

Применение колестирамина или активированного угля приводит к быстрому и значительному снижению концентрации активного метаболита лефлуномида. Считается, что это обусловлено нарушением рециркуляции А771 726 в печени и тонкой кишке и/или нарушением его желудочно-кишечного диализа.

При одновременном применении лефлуномида (в дозе 10–20 мг/сут) с метотрексатом (в дозе 10–25 мг/нед) отмечали повышение уровня печеночных ферментов в 2–3 раза.

Рекомендуется, чтобы пациенты, которые принимают лефлуномид, не получали лечение колестирамином или порошкообразным активированным углем, поскольку это приводит к быстрому и значительному снижению концентрации A771 726 (активного метаболита лефлуномида) в плазме крови. Считается, что механизм этого явления обусловлен приостановлением печеночного метаболического цикла и/или желудочно-кишечным диализом A771 726.

Пациенты, которые получали лечение препаратами группы НПВП и/или ГКС до начала лечения препаратом Лефно, могут продолжать их прием одновременно с Лефно.

Ферменты, участвующие в метаболизме лефлуномида и его метаболитов, точно неизвестны.

При одновременном применении лефлуномида и метотрексата отмечают повышение уровня печеночных ферментов.

Имеются сообщения об увеличении протромбинового времени при применении лефлуномида в сочетании с варфарином.

Назначение лефлуномида одновременно с противомалярийными препаратами, которые применяют для лечения ревматизма (хлорхинолоны, гидроксихлорхинолоны), препаратами золота (перорально или в/м), D-пеницилламином, азатиоприном и другими иммуносупрессивными препаратами (циклоспорин, метотрексат), до сих пор изучено недостаточно.

Данные о несовместимости лефлуномида с другими препаратами отсутствуют.

Исследования in vitro свидетельствуют, что A771 726 ингибирует активность цитохрома P450 2C9 (CYP 2C9). При одновременном применении лефлуномида и НПВП, которые метаболизируются CYP 2C9, влияния на безопасность не зафиксировано. Рекомендуется принятие мер безопасности в случае, когда лефлуномид принимают со средствами (отличными от НПВП), которые метаболизируются CYP 2C9, такими как фенитоин, толбутамид, варфарин и фенпрокумон.

Вакцинация. Клинических данных об эффективности и безопасности вакцинации в период приема лефлуномида нет, однако вакцинация живыми вакцинами не рекомендуется. Длительный T_½ препарата требует определения сроков, когда применение живой вакцины может быть разрешено после прекращения лечения лефлуномидом.

Симптомы: боль в животе, рвота, тошнота, диарея, повышение биохимических показателей функции печени, анемия, лейкопения, зуд и сыпь.

Лечение: рекомендуется для ускорения выведения (элиминации) препарата из организма употреблять перорально колестирамин или активированный уголь. Продолжительность терапии определяется индивидуально в зависимости от клинической картины.

Процедуру элиминации можно повторять при наличии клинических показаний.

Нет необходимости в проведении гемодиализа или хронического перитонеального диализа, поскольку в исследованиях показано, что первичный метаболит лефлуномида А771 726 не диализируется.

В оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °c.

Действующее вещество: лефлуномид (leflunomide);

1 таблетка содержит лефлуномид 20 мг;

Другие составляющие: старлак*, повидон, натрия кроскармелоза, натрия лаурилсульфат, кремния диоксид коллоидный безводный, тальк, коликоат IR белый II.

* Старлак: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный.

Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: овальные двояковыпуклые таблетки белого цвета, покрытые оболочкой.

Иммуносупрессоры. Код ATX L04A A13.

Фармакодинамика

Лефлуномид – это болезнедимодифицирующее антиревматическое средство с антипролиферативными свойствами.

Механизм действия

A771726, активный метаболит лефлуномида, ингибирует человеческий фермент дигидрооротатдегидрогеназу (ДГОДГ) и проявляет антипролиферативную активность.

Фармакокинетика

Лефлуномид быстро превращается в активный метаболит A771726 путем пресистемного метаболизма (открыванием кольца) в стенках кишечника и печени. Уровни неизмененного лефлуномида в плазме крови выявлялись редко. Единственным метаболитом, выявляемым в плазме крови, был A771726. Этот метаболит обуславливает главным образом всю активность лефлуномида в организме.

Всасывание

Всасывается от 82% до 95% дозы лефлуномида. Время достижения максимальной концентрации A771726 в плазме крови неодинаково: от 1 до 24 часов после разового применения. Лефлуномид можно принимать с пищей, поскольку объем всасывания при приеме препарата после еды и натощак схож. В связи с очень длительным периодом полувыведения A771726 (приблизительно 2 недели) для обеспечения быстрого достижения стабильного уровня A771726 применялась наванатажна доза 100 мг в течение 3 суток. Установлено, что без применения нагрузочной дозы для достижения стабильной концентрации в плазме крови может потребоваться почти два месяца приема препарата. Исследования, в которых изучали различные дозировки, продемонстрировали, что фармакокинетические параметры A771726 являются линейными при применении препарата в диапазоне доз от 5 до 25 мг.

В этих исследованиях клинический эффект тесно связан с концентрацией A771726 в плазме крови и с суточной дозой лефлуномида. При дозе 20 мг/сут средняя концентрация A771726 в плазме крови в стадии насыщения составляет примерно 35 мкг/мл. В стадии насыщения концентрация A771726 в плазме крови примерно в 33-35 раз выше по сравнению с таковой при однократном применении препарата.

Распределение

В плазме человека A771726 почти полностью связывается с белком (альбумином). Несвязанная фракция A771726 составляет около 0,62%. Связывание A771726 является линейным в пределах терапевтических доз. Связывание A771726 оказалось несколько слабее и более вариативно в плазме крови пациентов с ревматоидным артритом или ХПН. Экстенсивное связывание A771726 с белком может приводить к вытеснению других веществ, которые в значительной степени связываются с белками. Однако результаты исследования взаимодействия при связывании с белками в условиях in vitro с применением варфарина в клинически целесообразных дозах взаимодействия не показали. Подобные исследования показали, что ибупрофен и диклофенак не вытесняли A771726, в то время как в присутствии толбутамида несвязанная фракция A771726 возрастала в 2–3 раза. A771726 вытеснял ибупрофен, диклофенак и толбутамид, однако несвязанная фракция этих средств росла только на 10–50%. Нет свидетельства того, что эти эффекты имеют клиническое значение. При значительном связывании с белками A771726 имеет низкий явный объем распределения (примерно 11 литров). Преимущественного поглощения эритроцитами не происходит.

Метаболизм

Лефлуномид метаболизируется до одного основного (A771726) и многих второстепенных метаболитов, включая ТФМА (4-трифторметиланилин). Метаболическая биотрансформация лефлуномида на A771726 и последующий метаболизм A771726 не контролируются одним определенным ферментом и, как было показано, происходит в микросомных и цитозольных клеточных фракциях. Результаты исследований взаимодействия с применением циметидина (неспецифического ингибитора цитохрома P450) и рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома P450) указывают на то, что в условиях in vivo ферменты CYP участвуют в метаболизме лефлуномида только в незначительной степени.

Вывод

Выведение A771726 происходит медленно и характеризуется очевидным клиренсом 31 мл/ч. У пациентов период полувыведения составляет около 2 нед. После применения меченной радионуклидом дозы лефлуномида радиоактивность в одинаковом объеме наблюдалась в фекалиях, вероятно, за счет билиарного выведения и в моче. A771726 продолжал выявляться в моче и фекалиях через 36 суток после разового приема. Основными метаболитами, которые выводились с мочой, были глюкурониды лефлуномида (главным образом в образцах, отобранных в течение первых суток (0-24 ч) после приема препарата) и производное оксалиновой кислоты A771726. Основным компонентом, который выводился с калом, был A771726.

Было показано, что у человека пероральное применение суспензии активированного порошкообразного угля или колестирамина приводит к быстрому и значительному увеличению скорости выведения A771726 и уменьшению его концентрации в плазме крови (см. раздел «Передозировка»). Считается, что это достигается за счет механизма желудочно-кишечного диализа и/или приостановки энтерогепатического метаболического цикла.

Фармакокинетика при почечной недостаточности

Фармакокинетика A771726 у субъектов, проходивших длительный перитонеальный диализ (ТПД), оказалась похожей на фармакокинетику у здоровых добровольцев. Более быстрый вывод A771726 наблюдался у субъектов, проходивших гемодиализ, что не ассоциировалось с экстрагированием лекарственного средства из диализата.

Фармакокинетика при печеночной недостаточности

Относительно лечения пациентов с печеночной недостаточностью нет данных. Активный метаболит A771726 в значительной степени связывается с белками и выводится за счет печеночного метаболизма и секреции из желчи. Эти процессы могут нарушаться в результате дисфункции печени.

Фармакокинетика у педиатрических пациентов

Пациенты с массой тела ≤40 кг испытывают меньшее системное действие (определяется как Css) A771726 по сравнению со взрослыми пациентами с ревматоидным артритом.

Фармакокинетика у лиц пожилого возраста

Данные о фармакокинетике у лиц пожилого возраста (65 лет) ограничены, однако соответствуют данным о фармакокинетике у взрослых людей младшего возраста.

Лечение болезномодифицирующим антиревматическим средством (ХМАРЗ) активной фазы ревматоидного артрита у взрослых.

Лечение активной фазы псориатического артрита у взрослых.

Недавно полученное или одновременное лечение гепатотоксическими или гематотоксическими ХМАРЗ (например метотрексатом) может приводить к повышению риска серьезных побочных реакций; таким образом, начало лечения лефлуномидом следует тщательно рассматривать с учетом пользы/риска.

Кроме того, переход с лефлуномида на другой ХМАРЗ без проведения процедуры выведения (см. раздел «Особенности применения») также может повышать риск серьезных побочных реакций даже после длительного периода после перехода.

- повышенная чувствительность к лефлуномиду (особенно при наличии в анамнезе синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза, полиморфной эритемы), к основному активному метаболиту терифлунамида или к другим компонентам препарата;

- нарушение функции печени;

- тяжелые иммунодефицитные состояния (в т. ч. ВИЧ-инфекция);

- выраженные нарушения функций костного мозга или выраженная анемия, лейкопения, нейтропения или тромбоцитопения вследствие других причин (кроме ревматоидного или псориатического артрита);

- инфекции тяжелого течения;

- умеренная или тяжелая почечная недостаточность (из-за незначительного опыта клинических наблюдений в этой группе больных);

- тяжелая гипопротеинемия (в т. ч. при нефротическом синдроме);

- беременность;

- период кормления грудью;

- применение женщинам репродуктивного возраста, которые не используют надежную контрацепцию в период лечения и после лечения, если уровень активного метаболита в плазме крови составляет более 0,02 мг/л.

Необходимо исключить возможность беременности перед началом лечения лефлуномидом!

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Исследование взаимодействий проводилось только при участии взрослых пациентов.

Усиление побочных реакций возможно в случае недавнего или одновременного с лефлуномидом приема гепатотоксических или гематотоксических препаратов или в случае терапии лефлуномидом без ожидания выведения этих препаратов из организма. Таким образом, на начальном этапе применения лефлуномида (после перехода с терапии гепато уровня печеночных ферментов и гематологических показателей

Метотрексат

При одновременном применении лефлуномида (в дозе от 10 до 20 мг/сут) с метотрексатом (в дозе от 10 до 25 мг в неделю) наблюдалось повышение уровней печеночных ферментов в 2–3 раза.

У пациентов с ревматоидным артритом не было выявлено фармакокинетического взаимодействия между лефлуномидом (в дозе от 10 до 20 мг/сут) и метотрексатом (в дозе от 10 до 25 мг/нед).

Вакцинация

Клинические данные об эффективности и безопасности вакцинации в период применения лефлуномида отсутствуют, однако вакцинация живыми вакцинами не рекомендована. После прекращения лечения лефлуномидом необходимо соблюдать соответствующие сроки его выведения и возможности применять живую вакцину.

Варфарин и другие кумариновые антикоагулянты

Сообщалось о повышении протромбинового времени при совместном применении лефлуномида с варфарином. Выявлено фармакодинамическое взаимодействие варфарина с A771726. При применении варфарина или другого кумаринового антикоагулянта больными, получающими лефлуномид, необходимо проводить мониторинг МНО (международное нормализованное отношение).

НПВС/кортикостероиды

Пациенты, уже получающие нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и/или кортикостероиды, могут продолжать их применение одновременно с лефлуномидом.

Холестирамин, активированный уголь

Пациентам, принимающим лефлуномид, не рекомендуется лечение холестирамином или порошкообразным активированным углем, поскольку это приводит к быстрому и значительному уменьшению концентрации A771726 (активного метаболита лефлуномида) в плазме крови. Считается, что механизм этого явления обусловлен приостановкой энтерогепатического метаболического цикла и/или желудочно-кишечным диализом A771726.

Ингибиторы и индукторы CYP 450

Исследования in vitro на микросомах печени человека свидетельствуют о том, что цитохром Р450 (CYP) 1А2, 2С19 и 3А4 участвует в метаболизме лефлуномида. Исследование взаимодействия лефлуномида и циметидина (неспецифического слабого ингибитора цитохрома Р450) продемонстрировало отсутствие существенного влияния на уровне А771726.

После совместного введения однократной дозы лефлуномида субъектам, получающим многократные дозы рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома Р450), наблюдалось увеличение примерно на 40% пиковых уровней А771726, тогда как показатель AUC (площадь под кривой концентрация-время) существенно не изменился. Механизм этого эффекта неизвестен.

Воздействие лефлуномида на другие препараты

Пероральные контрацептивы

У здоровых женщин-добровольцев, принимавших лефлуномид одновременно с трехфазными пероральными контрацептивами, содержащими 30 мкг этинилэстрадиола, не выявлено снижения контрацептивного эффекта последних и фармакокинетика А771726 находилась в пределах прогнозируемых диапазонов. Фармакокинетические взаимодействия с пероральными контрацептивами наблюдали у А771726.

Полученные результаты исследований фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий с А771726 (основной метаболит лефлуномида) должны быть учтены для лефлуномида, поскольку подобные взаимодействия не могут быть исключены для пациентов, получающих лефлуномид в рекомендуемых дозах.

Воздействие на репаглинид (субстрат CYP2C8)

На основании данных in vivo по росту средних значений Cmax и AUC репаглинида (в 1,7 и 2,4 раза соответственно) на фоне повторного введения А771726 предполагают, что А771726 является ингибитором CYP2C8. Необходим мониторинг за пациентами, получающими на фоне терапии лефлуномидом лекарственные средства, метаболизируемые с помощью CYP2C8 (репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон или розиглитазон), поскольку может наблюдаться их более высокая концентрация.

Воздействие на кофеин (субстрат CYP1А2)

На основании данных in vivo по уменьшению средних значений Cmax и AUC кофеина (на 18% и 55% соответственно) на фоне повторного введения А771726 предполагается, что А771726 может быть слабым индуктором CYP1А2. Следует с осторожностью применять лекарственные средства, которые метаболизируются с помощью CYP1A2 (например, дулоксетин, алосетрон, теофиллин и тизанидин) на фоне терапии лефлуномидом, поскольку может наблюдаться снижение их эффективности.

Воздействие на субстраты транспортера органических анионов 3 (OAT3)

После повторных доз A771726 наблюдалось увеличение средних значений Cmax и AUC цефаклора (в 1,43 и 1,54 раза соответственно), что подтверждает, что A771726 является ингибитором OAT3 in vivo . Поэтому при одновременном применении субстратов OAT3, таких как цефаклор, бензилпенициллин, ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуросемид, циметидин, метотрексат, зидовудин, рекомендуется соблюдать осторожность.

Воздействие на субстраты BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) и/или субстраты полипептидов B1 и B3, переносящие органические анионы (OATP1B1/B3)

После повторных доз A771726 наблюдалось увеличение средних значений Cmax и AUC розувастатина (в 2,65 и 2,51 раза соответственно). При этом не отмечалось заметного влияния увеличенной плазменной экспозиции розувастатина на активность ГМГ-КоА-редуктазы. При одновременном применении с лефлуномидом доза розувастатина не должна превышать 10 мг 1 раз в сутки. Относительно других субстратов BCRP (например, метотрексата, топотекана, сульфасалазина, даунорубицина, доксорубицина) и семейства субстратов OATP, особенно ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, симвастатина, аторвастатина, рестата, метотреду, метотреду, метотреду, метотреду, метотреду, метотреду, метотреду, метотреду, метотреду, метотредута, метотреду, метотреду, метотрепид, метотреду, метотреду, метотреду, метотрепид осторожности при совместном применении с лефлуномидом. Пациенты должны под тщательным наблюдением для выявления симптомов, указывающих на увеличение экспозиции этих лекарственных средств, и у таких пациентов следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы этих лекарственных средств.

Воздействие на противозачаточные средства (содержащие 0,03 мг этинилэстрадиола и 0,15 мг левоноргестрела)

После повторных доз A771726 наблюдалось увеличение средних значений Cmax и AUC0–24 этинилэстрадиола (в 1,58 и 1,54 раза соответственно) и Cmax и AUC0–24 левоноргестрела (в 1,33 и 1,41 раза соответственно). Хотя нежелательное влияние этого взаимодействия на эффективность пероральных противозачаточных средств не ожидается, рекомендуется учитывать тип применяемого перорального противозачаточного средства.

Воздействие на варфарин (субстрат CYP2C9)

Повторные дозы A771726 не влияют на фармакокинетику S-варфарина, что указывает на то, что A771726 не является ингибитором или индуктором изофермента CYP2C9. Однако при одновременном применении A771726 с варфарином наблюдалось 25%-ное снижение максимальных значений МНО по сравнению с таковыми при приеме одного варфарина. Поэтому при одновременном применении с варфарином следует тщательно контролировать МНО.

Не рекомендуется одновременное применение гепатотоксических или гематотоксических ХМАРЗ (например, метотрексата).

Активный метаболит лефлуномида A771726 имеет длительный период полувыведения, который обычно составляет от 1 до 4 недель. Могут возникать серьезные нежелательные эффекты (например, гепатотоксичность, гематотоксичность или аллергические реакции; см. ниже), даже когда лечение лефлуномидом было прекращено. Таким образом, при возникновении таких токсических эффектов или по какой-либо другой причине следует быстро вывести из организма A771726 и провести процедуру выведения. Эта процедура может повторяться в зависимости от клинических потребностей.

Процедуры выведения и другие рекомендуемые действия при желаемой или незапланированной беременности приведены в разделе «Применение в период беременности или кормления грудью».

Реакции со стороны печени

Сообщалось о редких случаях тяжелого поражения печени, в т. ч. с летальным исходом, во время лечения лефлуномидом. Большинство этих случаев возникало в течение первых 6 месяцев лечения. При этом часто выявляли одновременное лечение другими гепатотоксическими лекарственными средствами. Необходимо строгое соблюдение рекомендаций по их совместному применению.

Уровни АЛТ (ГПТС) следует проверять перед началом применения лефлуномида с такой же регулярностью, как и проведение развернутого анализа крови (1 раз в 2 недели), в течение первых 6 месяцев лечения и через каждые 8 недель после его окончания.

При повышении уровней АЛТ (ГПТС) в 2–3 раза выше верхнего предела нормы следует рассматривать возможность уменьшения дозы лефлуномида с 20 до 10 мг. Уровни АЛТ (ГПТС) необходимо определять еженедельно. Если уровень АЛТ (ГПТС) длительно превышает вдвое верхний предел нормы или если выявлено трехкратное повышение данного показателя, прием лефлуномида следует прекратить и начать процедуру выведения. После прекращения приема лефлуномида рекомендуется продолжать мониторинг уровня печеночных ферментов, пока данные показатели не вернутся в норму.

В связи с возможным возникновением дополнительных гепатотоксических эффектов рекомендуется избегать употребления алкоголя при лечении лефлуномидом.

Поскольку активный метаболит лефлуномида A771726 в значительной степени связывается с белками и выводится за счет печеночного метаболизма и секреции желчи, предполагается повышение уровня A771726 в плазме крови пациентов с гипопротеинемией. Лефлуномид противопоказан пациентам с тяжелой формой гипопротеинемии или нарушением функции печени (см. «Противопоказания»).

Гематологические реакции.

Вместе с контролем уровней АЛТ перед началом лечения лефлуномидом, а также 1 раз в 2 недели в течение первых 6 месяцев лечения и 1 раз в 8 недель после его окончания следует проводить развернутый анализ крови, включая определение лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов.

У пациентов с анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией, а также у пациентов с нарушением функции костного мозга или у пациентов с риском угнетения функции костного мозга существует повышенный риск гематологических расстройств. При возникновении таких эффектов следует рассматривать возможность выведения препарата (см. ниже) с целью уменьшения уровней A771726 в плазме крови.

При возникновении тяжелых гематологических эффектов, включая панцитопению, прием лефлуномида и любых миелосупрессивных препаратов, следует прекратить и начинать процедуру выведения лефлуномида.

Сочетание с другими способами лечения

Применение лефлуномида с противомалярийными средствами, которые назначают при ревматических заболеваниях (например, с хлорохином и гидроксихлорохином), препаратами золота для внутримышечного или перорального приема, D-пенициламином, азатиоприном и другими иммуносупрессивными средствами, включая е; см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия») до сих пор не исследовалось. Риск, связанный с комбинированной терапией, особенно при длительном лечении, неизвестен. Поскольку такая терапия может приводить к дополнительному или даже взаимно усиливающему токсическому действию (например, гепато- или гематотоксичности), сочетание с другими ХМАРЗ (например, с метотрексатом) не рекомендуется.

Использование терифлунамида с лефлуномидом не рекомендуется, поскольку терифлунамид является метаболитом последнего.

Переход на другие способы лечения

Поскольку лефлуномид долгое время остается в организме, переход на другой ХМАРЗ (например, метотрексат) без проведения процедуры выведения препарата (см. ниже) может повысить вероятность дополнительных рисков даже после длительного периода после перехода (кинетическое взаимодействие, токсическое воздействие на органы).

Также недавно перенесенное лечение гепатотоксическими или гематотоксическими лекарственными средствами (например, метотрексатом) может приводить к усилению побочных реакций. Таким образом, начинать лечение лефлуномидом необходимо после тщательной оценки пользы/риска, а на начальном этапе после перехода рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациента.

Реакции со стороны кожи

При возникновении язвенного стоматита прием лефлуномида следует прекратить.

Сообщалось об очень редких случаях синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза и DRESS-синдрома у пациентов, лечившихся лефлуномидом. В случае возникновения реакций со стороны кожи и/или слизистых, которые могут ассоциироваться с развитием вышеупомянутых реакций со стороны кожи, прием лефлуномида и любых других лекарственных средств, которые, вероятно, могут быть связаны с возникновением таких реакций, следует прекратить. и немедленно приступить к процедуре выведения лефлуномида. В таких случаях важное значение имеет полное выведение препарата. Повторное применение лефлуномида у таких больных противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Сообщалось о случаях пустулезного псориаза и обострении псориаза после использования лефлуномида. При необходимости может быть рассмотрено прекращение лечения с учетом болезни пациента и анамнеза.

Инфекционные заболевания

Известно, что лекарственные средства с иммуносупрессивными свойствами, подобными свойствам лефлуномида, могут вызвать у пациентов большую склонность к инфекционным заболеваниям, включая оппортунистические инфекционные заболевания. Инфекционные заболевания могут быть более серьезными и таким образом могут требовать раннего и интенсивного лечения. При тяжелых неконтролируемых инфекционных заболеваниях может возникнуть необходимость прекращения лечения лефлуномидом и проведения процедуры выведения препарата, которая описывается ниже.

Сообщалось о редких случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоцеребральной дистрофии (ПМЛД) у пациентов, получавших лефлуномид вместе с другими иммуносупрессивными средствами.

Перед началом лечения лефлуномидом все пациенты должны быть обследованы по выявлению активного или неактивного (латентного) туберкулеза в соответствии с общепринятыми рекомендациями. За пациентами, имеющими отягощенный анамнез в отношении туберкулеза и получающими лефлуномид, следует тщательно наблюдать из-за риска реактивации инфекции.

Реакции со стороны дыхательной системы

Сообщалось о случаях интерстициальной болезни легких, а также частных случаях легочной гипертензии во время лечения лефлуномидом (см. раздел «Побочные реакции»). Риск возникновения этих заболеваний может быть выше у пациентов, имеющих данное заболевание в анамнезе. Интерстициальная болезнь легких может иметь летальное последствие, которое может развиться остро во время терапии. Такие симптомы со стороны легких как кашель и диспноэ могут быть причиной для прекращения терапии и, в зависимости от ситуации, проведения дальнейшего обследования.

Периферические нейропатии

Случаи периферических нейропатий были описаны у пациентов, применявших лефлуномид. Большинство случаев заканчивались улучшением состояния пациентов после прекращения приема препарата. Однако последствия периферических нейропатий могут быть разными. В частности, у некоторых пациентов проявления нейропатий полностью проходят, а у некоторых наблюдается персистирующее течение симптомов осложнения. Риск появления периферических нейропатий возрастает у пациентов старше 60 лет при одновременном приеме других нейротоксических средств и у больных сахарным диабетом. Если у пациента на фоне приема лефлуномида развились признаки периферической нейропатии, следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии и выполнении процедуры выведения препарата (см. раздел «Особенности применения»).

Колиты

Сообщалось о возникновении колитов, включая микроскопические колиты, при терапии лефлуномидом. Появление хронической диареи неизвестного генеза у пациентов на фоне терапии лефлуномидом требует проведения диагностических процедур.

Артериальное давление

Артериальное давление следует проверять перед началом лечения лефлуномидом и периодически после его проведения.

Репродукция (рекомендации для мужчин)

На сегодняшний день нет доклинических и клинических данных, которые демонстрируют риск токсического воздействия на эмбрион/плод спермы мужчин, применяющих лефлуномид. Однако существование такой вероятности не исключено. Поэтому пациенты мужского пола должны быть предупреждены о необходимости применения надежной контрацепции при лечении. Для минимизации любого риска мужчинам, желающим стать родителями, следует рассмотреть возможность прекращения приема лефлуномида и последующего выполнения процедуры выведения препарата. В любом случае следует дважды (сразу после прекращения приема препарата и с интервалом не менее 14 суток) определить концентрацию A771726 в плазме крови. Если оба раза концентрация A771726 в плазме крови меньше 0,02 мг/л, а также через 3 месяца после прекращения терапии лефлуномидом, риск токсического воздействия на плод считается очень низким.

Процедура выведения лефлуномида

Принимать холестирамин по 8 г 3 раза в день или 50 г активированного угля, измельченного в порошок, 4 раза в день. Продолжительность процедуры полного выведения обычно составляет 11 суток и может изменяться в зависимости от клинических или лабораторных показателей.

Лактоза

В состав препарата входит лактоза. Если у вас установлена непереносимость некоторых сахаров, проконсультируйтесь с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Крахмал кукурузный

В состав препарата входит крахмал кукурузный, поэтому это лекарственное средство не следует применять больным целиакией (глютеновой энтеропатией).

Беременность

Есть подозрения, что активный метаболит лефлуномида А771726 является причиной тяжелых дефектов развития плода при применении лефлуномида в период беременности. Препарат ^Лефно противопоказан в период беременности.

Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные средства контрацепции в течение 2 лет после окончания лечения (см. «Период ожидания» ниже) или до 11 дней после окончания лечения (см. «Процедура выведения лефлуномида» ниже).

Пациентку следует предупредить, что при задержке менструации или при наличии других признаков, указывающих на наступление беременности, она должна немедленно сообщить об этом врачу с целью диагностики беременности. Если тест окажется положительным, врач должен обсудить с пациенткой риск терапии лефлуномидом для плода. Риск для плода через прием пациенткой лефлуномида можно уменьшить путем назначения процедуры выведения лефлуномида из организма при задержке менструаций.

Женщинам, принимающим лефлуномид и желающим забеременеть, рекомендуется выполнить одну из процедур выведения лефлуномида с целью максимального уменьшения возможного токсического воздействия А771726 на плод (целевой уровень А771726 должен быть ниже 0,02 мг/л).

Период ожидания

Ожидается, что концентрация А771726 в плазме крови будет выше 0,02 мг/л в течение длительного периода. Считается, что его концентрация снижается до уровня ниже 0,02 мг/л через 2 года после прекращения лечения лефлуномидом. Первый раз определяют концентрацию А771726 в плазме крови по истечении двухлетнего периода ожидания. Повторная концентрация А771726 в плазме крови определяется как минимум через 14 дней. Если показатели концентрации А771726 при обоих определениях ниже 0,02 мг/л не ожидается тератогенного риска.

Процедура выведения лефлуномида.

После прекращения лечения лефлуномидом:

– холестирамин по 8 г перорально 3 раза в сутки в течение 11 дней;

– в качестве альтернативы, перорально по 50 г активированного угля, измельченного в порошок, 4 раза в сутки в течение 11 дней.

Независимо от выбранного способа элиминации препарата, до момента оплодотворения следует дважды, с интервалом не менее 14 дней, проверять концентрацию А771726 в плазме, после чего подождать с оплодотворением в течение 45 дней с момента, когда в анализе впервые зафиксирована концентрация А771726 ниже/0, . Женщинам репродуктивного возраста следует сообщить, что перед наступлением беременности необходимо переждать 2 года после отмены препарата. Если период ожидания приблизительно 2 года при надежной контрацепции признан неприемлемым, то необходимо рекомендовать проведение процедуры выведения лефлуномида.

И холестирамин, и активированные угли могут влиять на абсорбцию эстрогенов и прогестогенов, поэтому надежные пероральные противозачаточные средства не дают 100% гарантии в период процедуры выведения лефлуномида. Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции.

Лактация

Исследования на животных свидетельствуют, что лефлуномид и его метаболиты попадают в грудное молоко. В связи с этим кормящим грудью женщинам противопоказан прием лефлуномида.

Фертильность

Исследования на животных не продемонстрировали влияние лефлуномида на фертильность у лиц женского и мужского пола. Однако негативное влияние лефлуномида на репродуктивные органы мужчин возможно.

В случае возникновения такого побочного эффекта, как головокружение, может нарушиться способность пациента концентрировать внимание и проявлять необходимую реакцию. В подобных случаях пациенту следует воздержаться от вождения и работы со сложными механизмами.

Лечение лефлуномидом должно назначать и контролировать врач с опытом лечения ревматоидного и псориатического артрита.

Одновременно и с одинаковой периодичностью в течение лечения лефлуномидом следует определять концентрацию аланинаминотрансферазы (АЛТ) или глютамопируваттрансферазы (ГПТС) в сыворотке крови, проводить развернутый анализ крови, включая дифференциальный анализ лейкоцитов и количество тромбоцитов:

– до начала применения лефлуномида;

– 1 раз в 2 недели в течение 6 месяцев лечения;

– 1 раз в 8 недель после проведения лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Таблетки следует проглатывать не разжевывая и запивать водой. Степень абсорбции лефлуномида не зависит от еды.

Ревматоидный артрит :

- насыщающая доза составляет 100 мг 1 раз в день в течение первых трех дней;

- поддерживающая доза составляет от 10 до 20 мг 1 раз в сутки.

* При необходимости применения дозы 10 мг следует принимать таблетки с соответствующим содержанием действующего вещества.

Псориатический артрит:

- насыщающая доза составляет 100 мг 1 раз в день в течение первых трех дней;

– поддерживающая доза составляет 20 мг 1 раз в сутки.

Терапевтический эффект начинает проявляться через 4-6 недель от начала лечения и может усиливаться в течение 4-6 месяцев после начала лечения.

Пациенты старше 65 лет: коррекция дозы не требуется.

Пациенты с умеренной почечной недостаточностью: коррекция дозы не требуется.

Дети.

Препарат не применяют детям (эффективность и безопасность при ювенильном ревматоидном артрите не установлены).

Симптомы

Сообщалось о хронической передозировке у пациентов, принимавших лефлуномид в суточных дозах, до пяти раз превышавших рекомендованную суточную дозу, а также сообщалось об острой передозировке у взрослых и детей. В большинстве извещенных случаев передозировки побочных реакций не наблюдалось. Побочные реакции, соответствующие профилю безопасности лефлуномида: боль в животе, тошнота, диарея, повышение уровней печеночных ферментов, анемия, лейкопения, зуд и сыпь.

Лечение передозировки

В случае передозировки или токсического действия для ускорения выведения рекомендуется прием холестирамина или активированного угля. Холестирамин, который перорально применяли в дозе 8 г 3 раза в сутки в течение 24 ч трем здоровым добровольцам, уменьшал уровни A771726 в плазме крови примерно на 40% через 24 часа и на 49-65% через 48 часов.

Было показано, что применение активированного угля (порошка в виде суспензии) перорально или через назогастральный зонд (50 г через каждые 6 часов в течение 24 часов) уменьшает концентрацию активного метаболита A771726 в плазме крови на 37% через 24 часа и на 48% через 48 часов.

Процедуру выведения лефлуномида можно повторять при наличии клинических показаний.

Исследования по проведению гемодиализа и хронического амбулаторного перитонеального диализа (СAPD) указывают на то, что активный метаболит лефлуномида А771726 не диализируется.

Инфекции и инвазии: разного рода инфекции (в том числе ринит, бронхит, пневмония); оппортунистические инфекции; тяжелые инфекции, включая сепсис (в том числе с летальным исходом).

Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (кисты и полипы) : повышенный риск развития злокачественных новообразований, в частности лимфопролиферативных заболеваний, увеличивается при применении с иммуносупрессивными лекарственными средствами.

Со стороны системы крови: лейкопения, анемия, тромбоцитопения, панцитопения, эозинофилия, агранулоцитоз.

Предварительное, сопутствующее или последующее применение потенциально миелотоксических препаратов может быть связано с большей степенью риска гематологических эффектов.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции лёгкой степени; анафилактические/анафилактоидные реакции тяжелой степени, васкулиты (включая некротизирующий кожный васкулит).

Со стороны обмена веществ: рост уровня креатининфосфокиназы, гипокалиемия, гиперлипидемия , гипофосфатемия, рост уровня лактатдегидрогеназы, снижение содержания мочевой кислоты (гипоурикемия).

Психические нарушения: тревожное состояние.

Со стороны нервной системы: парестезии, головные боли, головокружение, периферические нейропатии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение АД.

Со стороны дыхательной системы: интерстициальная болезнь легких (включая интерстициальный пневмонит), в том числе случаи с летальным исходом, легочная гипертензия.

Со стороны пищеварительного тракта: диарея, тошнота, рвота, боль в животе, поражение слизистой оболочки полости рта (афтозный стоматит, язвы), нарушение вкуса, панкреатит, колиты (включая микроскопический колит, лимфоцитарный колит и коллагенозный колит).

Со стороны гепатобилиарной системы: рост уровня печеночных ферментов (аланинаминотрансферазы (АЛТ), гаммаглутатионтрансферазы и щелочной фосфатазы), гипербилирубинемия, гепатит, желтуха, холестаз, тяжелые поражения печени (печеночная недостаточность или острый.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: повышенное выпадение волос, экзема, кожная сыпь (в том числе макуло-папулезная сыпь), зуд, сухость кожи, крапивница, полиморфная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, кожный красный псориаз пустулезный или обострение псориаза, синдром гиперчувствительности с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).

Со стороны костно-мышечной системы: тендосиновииты, разрыв сухожилий.

Со стороны мочевыделительной системы: почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы: снижение концентрации сперматозоидов (оборотное), снижение общего количества и подвижности сперматозоидов.

Общие нарушения: анорексия, потеря массы тела (как правило, незначительная), астения.

3 года.

Хранить при температуре не выше 25 С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной упаковке.

По рецепту.

Кусум Хелтхкер Пвт Лтд/

Kusum Healthcare Pvt. Ltd.

Адрес

СП-289(A), РИИКО Индастриал ареа, Чопанки, Бхивади, Дист. Алвар (Раджастан), Индия/

SP-289(A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajastan), Индия.