Перьета

Состав

действующее вещество: pertuzumab;

1 флакон (14 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий) содержит 420 мг (30 мг / мл) пертузумаба;

Вспомогательные вещества:

L-гистидин, кислота уксусная ледяная, сахароза, полисорбат 20, вода для инъекций.

Форма выпуска

Концентрат для приготовления раствора для инфузий (по 14 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий во флаконе (30 мг / мл). По 1 флакону картонной коробке).

Фармакодинамика

Пертузумаб представляет собой рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело IgG1, которое производится по технологии рекомбинантной ДНК в клетках яичника китайского хомячка.

Препарат Перьета избирательно взаимодействует с внеклеточной доменом белка (субдомен II), который отвечает за димеризацию HER2 (рецептора эпидермального фактора роста человека 2 типа). Связывание пертузумаба с Субдомен ИИ блокирует процесс лиганд-зависимой гетеродимеризации HER2 с другими белками семейства HER, включая EGFR (рецептор эпидермального фактора роста человека 2 типа), HER3 (рецептор эпидермального фактора роста человека 3 типа) и HER4 (рецептор эпидермального фактора роста человека 4 типа). В результате Перьета ингибирует лиганд-инициированную передачу внутриклеточных сигналов двумя основными путями: митоген-активированной протеинкиназы (МАР) и фосфоинозитида-3-киназы (PI3K). Подавление данных сигнальных путей может привести к остановке роста клеток и апоптоза соответственно. Кроме того, Перьета способствует активации антителозависимую клеточно-опосредованной цитотоксичности.

Препарат Перьета как моноагент ингибирует пролиферацию клеток опухоли человека. Продемонстрировано существенное усиление противоопухолевой активности пертузумаба на моделях ксенотрансплантатов с гиперэкспрессией HER2 при его применении в комбинации с трастузумабом.

Фармакокинетика

Выполнен популяционный фармакокинетический анализ по результатам различных клинических исследований (I, II и III фазы) с участием 481 пациента с различными типами распространенных злокачественных новообразований, получавших препарат Перьета в режиме монотерапии или в режиме комбинированной терапии в дозах от 2 до 25 мг / кг с частотой введения каждые 3 недели в виде 30-60-минутной инфузии.

Всасывания

Препарат Перьета вводится в виде инфузии. Исследования других путей введения не проводились.

распределение

Во всех клинических исследованиях объем распределения в центральной камере (Vc) и объем распределения в периферической камере (V _p ) у типичного пациента составлял 3,11 л и 2,46 л, соответственно.

Метаболизм

Метаболизм препарата Перьета непосредственно не изучали. Как и другие антитела, пертузумаб в основном подвергается катаболизма.

Вывод

Средний клиренс Перьета составил 0,235 л / день, период полувыведения - 18 дней.

Линейность / нелинейность

Препарат Перьета демонстрирует линейную фармакокинетику в рекомендованном диапазоне доз.

Метастатический рак молочной железы

Препарат Перьета показан для применения в комбинации с трастузумабом и доцетакселом взрослым пациентам с HER2-положительным метастатическим или мисцеворецидивуючим нерезектабельных раком молочной железы, ранее не получавших предварительную анти-HER2 терапию или химиотерапию по поводу метастатического заболевания.

Неоадъювантная терапия рака молочной железы

Препарат Перьета показан для применения в комбинации с трастузумабом и химиотерапией для неоадъювантной терапии пациентов с HER2-положительным, местнораспространенного, воспалительным или ранним раком молочной железы с высоким риском рецидива.

Повышенная чувствительность к пертузумаба или к вспомогательному веществу.

Препарат Перьета назначают только по рецепту врача. Терапию Перьета следует начинать под наблюдением врача с опытом лечения онкологических больных. Препарат Перьета имеет вводить только врач, подготовленный к лечению анафилактических реакций, и в отделениях с наличием полноценного реанимационного оборудования.

До начала лечения препаратом Перьета необходимо провести тестирование на наличие опухолевой экспрессии HER2. Обязательным критерием является 3+ балла по результатам иммуногистохимического анализа (IHC) и / или степень амплификации ≥ 2,0 по результатам гибридизации in situ (ISH). Следует применять точные и валидированные методы тестирования.

Для точности и воспроизводимости результата тестирования следует проводить в специализированной лаборатории по валидированного методами тестирования. Для получения подробных инструкций по проведению тестирования и интерпретации его результатов см. информацию о валидизированных методов определения HER2.

Дозировка

Рекомендуемая начальная нагрузочная доза Перьета составляет 840 мг в виде 60-минутной инфузии. Далее через каждые 3 недели вводится поддерживающая доза 420 мг в виде 30-60-минутной инфузии.

При применении трастузумаба в комбинации с препаратом Перьета рекомендуемая нагрузочная доза трастузумаба составляет 8 мг / кг массы тела в виде инфузии с последующим введением поддерживающей дозы 6 мг / кг каждые 3 недели.

При применении доцетаксела в комбинации с препаратом Перьета рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м ² , после чего препарат следует вводить в той же дозе каждые 3 недели. При хорошей переносимости в первом цикле дозу доцетаксела можно увеличить до 100 мг / м ² в следующих циклах (дозу доцетаксела не следует повышать при применении в комбинации с карбоплатином, трастузумабом и препаратом Перьета ).

Препараты следует применять последовательно и не смешивать в одном инфузионном пакете. Препарат Перьета и трастузумаб можно вводить в любом порядке. Доцетаксел следует вводить после препарата Перьета и трастузумаба. Рекомендуется наблюдение за состоянием пациента в течение от 30 до 60 мин после каждой инфузии препарата Перьета , а также перед началом следующей инфузии трастузумаба или доцетаксела (см. Раздел «Особенности применения»).

Метастатическим раком молочной железы

Пациенты должны получать лечение препаратом Перьета и трастузумабом к прогрессированию заболевания или развития токсичности, которая не поддается лечению.

НЕОАДЪЮВАНТНАЯ лечения рака молочной железы

Препарат Перьета следует применять в виде 3-6 циклов в сочетании с неоадъювантной лечением трастузумабом и химиотерапией как часть режима лечения раннего рака молочной железы. После хирургического вмешательства пациентам следует применять трастузумаб в адъювантной режиме до завершения лечения продолжительностью 1 год.

Задержка в применении или пропуск дозы

Если интервал между двумя последовательными инфузиями составляет менее 6 недель, следует как можно быстрее ввести препарат в дозе 420 мг, не дожидаясь следующего планового введения.

Если интервал между двумя последовательными инфузиями составляет 6 недель и более, следует ввести препарат в начальной дозе 840 мг в виде 60-минутной инфузии. После этого продолжать введение препарата в поддерживающей дозе 420 мг каждые 3 недели в виде 30-60-минутной инфузии.

Коррекция дозы

Снижение дозы препарата Перьета не рекомендуется.

Можно продолжать терапию во время периодов оборотной миелосупрессии, индуцированной химиотерапией, однако при этом следует тщательно наблюдать за пациентами для возникновения осложнений нейтропении течение этого времени. По поводу коррекции дозы доцетаксела и других препаратов химиотерапии см. инструкцию по применению соответствующего лекарственного средства.

Снижение дозы трастузумаба не рекомендуется (см. Инструкцию по применению трастузумаба).

Препарат Перьета следует отменить в случае отмены лечения трастузумабом.

При отмене доцетаксела при лечении метастатического заболевания терапию препаратом Перьета и трастузумабом можно продолжать до прогрессирования заболевания или развития токсичности, которая не поддается лечению.

Нарушение функции левого желудочка

Введение препарата Перьета и трастузумаба следует приостановить минимум на 3 недели в следующих случаях:

• наличие симптомов застойной сердечной недостаточности (лечения Перьета следует прекратить при подтверждении симптоматической сердечной недостаточности);
• снижение фракции выброса левого желудочка до уровня менее 40%;
• значение фракции выброса левого желудочка 40-45% при снижении фракции выброса левого желудочка на > 10% по сравнению со значениями, которые наблюдались до лечения.

Возобновить лечение препаратом Перьета и трастузумабом можно тогда, когда значение фракции выброса левого желудочка восстановится до уровня> 45% или 40-45% при снижении на <10% по сравнению со значениями, которые наблюдались до лечения.

Если по данным повторной оценки через 3 недели фракция выброса левого желудочка не увеличится или произойдет ее снижение, лечения Перьета и трастузумабом следует отменить, если только польза от их применения в каждом конкретном случае превышает риск.

Инфузионные реакции

Следует уменьшить скорость инфузии или временно прекратить введение препарата при развитии инфузионной реакции (см. Раздел «Побочные реакции»). Инфузию можно восстановить при уменьшении симптомов. Для уменьшения симптомов можно применять кислород, бета-агонисты, антигистаминные средства, быстрые внутривенные инфузии жидкостей и антипиретиков.

Реакции гиперчувствительности / анафилаксии

Инфузию следует немедленно прекратить при развитии реакции 4 степени за NCI-CTCAE (анафилаксия), бронхоспазма или острого респираторного дистресс-синдрома (см. Раздел «Особенности применения»).

Способ введения

Препарат Перьета следует вводить путем инфузии. Нельзя вводить препарат внутривенно струйно или болюсно.

Для начальной дозы рекомендуемая продолжительность инфузии составляет 60 мин. Если первая инфузия хорошо переносится, последующие инфузии можно проводить в течение 30-60 мин. (См. Раздел «Особенности применения»).

Правила приготовления и хранения раствора

Препарат не содержит никаких антимикробных консервантов. Поэтому необходимо принимать меры для сохранения стерильности приготовленного раствора для инфузий. Раствор для инфузий должен готовить медицинский специалист.

Препарат Перьета предназначен только для однократного применения. Препарат следует вводить только в виде инфузии.

Флакон нельзя встряхивать. 14 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий следует отобрать из флакона и ввести его в инфузионный пакет (с поливинилхлорида или неполивинилхлориду) с 250 мл 0,9% (9 мг / мл) раствора натрия хлорида. После разведения концентрация пертузумаба в 1 мл готового раствора составляет примерно 3,02 мг (840 мг / 278 мл) пертузумаба для начальной дозы при применении двух флаконов препарата и примерно 1,59 мг (420 мг / 264 мл) для поддерживающей дозы при применении одного флакона препарата. После этого инфузионный пакет необходимо осторожно перевернуть для перемешивания раствора, избегая пенообразования.

Перед введением препарат следует проверить (визуально) об отсутствии механических примесей и изменения окраски. При обнаружении изменения цвета или механических примесей препарат применять не следует. Раствор для инфузий вводят сразу же после его приготовления.

Разведенный раствор препарата Перьета физически и химически стабилен в течение 24 часов при температуре не выше 30 ^в С. С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно. Если препарат не использован сразу, то время и условия хранения приготовленного раствора является ответственностью пользователя и хранить готовый раствор можно не более 24 часов при температуре от 2 до 8^в С, при условии если разведение проводилось в контролируемых и валидизированных асептических условиях.

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с истекшим сроком годности Поступление лекарственного средства в окружающую среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую «систему сбора отходов» при наличии таковой.

Максимальная переносимая доза Перьета не установлена. В клинических исследованиях не изучались однократные дозы, превышающие 25 мг / кг (1727 мг).

В случае передозировки необходимо внимательно наблюдать за пациентами с целью выявления симптомов побочных реакций и назначения соответствующего симптоматического лечения.

Безопасность препарата Перьета изучалась с участием более чем 1600 пациентов в рандомизированных исследованиях CLEOPATRA (n = 808), NEOSPHERE (n = 417) и TRYPHAENA (n = 225) и в исследованиях I и II фазы при наличии злокачественных новообразований различной локализации с применением препарата Перьета в комбинации с другими противоопухолевыми средствами. Безопасность препарата Перьета в исследованиях I и II фазы в целом была подобной таковой в исследованиях CLEOPATRA, NEOSPHERE и TRYPHAENA, хотя частота и наиболее распространенные побочные реакции варьировали в зависимости от того, применяли препарат Перьета в режиме монотерапии или одновременно с противоопухолевыми препаратами.

Метастатическим раком молочной железы

В базовом клиническом исследовании CLEOPATRA 408 пациентов получили по меньшей мере одну дозу препарата Перьета в комбинации с трастузумабом и доцетакселом. Наиболее частыми побочными реакциями (которые возникали с частотой ≥ 50%), которые наблюдались при применении препарата Перьета в комбинации с трастузумабом и доцетакселом, были диарея, алопеция и нейтропения. Наиболее частыми побочными реакциями 3-4 степени тяжести по NCI-CTCAE (версия 3) (которые возникали с частотой более 10%) были нейтропения, фебрильная нейтропения и лейкопения, а наиболее частыми серьезными побочными реакциями были нейтропения, фебрильная нейтропения и диарея. Смерть, связанная с лечением, наблюдалась у 1,2% пациентов в группе лечения Перьета , и у 1,5% пациентов в группе лечения плацебо, и основной причиной смерти была фебрильная нейтропения и / или инфекция.

В базовом исследовании CLEOPATRA о побочных реакциях сообщалось реже после прекращения лечения доцетакселом. После прекращения лечения доцетакселом побочные реакции в группе лечения Перьета и трастузумабом возникали в <10% пациентов, за исключением диареи (28,1%), инфекции верхних дыхательных путей (18,3%), сыпь (18,3% ), головной боли (17%), слабости (13,4%), назофарингита (17%), астении (13,4%), зуда (13,7%), артралгии (11,4%), тошноты (12 7%), боли в конечностях (13,4%), боли в спине (12,1%) и кашля (12,1%).

НЕОАДЪЮВАНТНАЯ лечения рака молочной железы

В исследовании NEOSPHERE неоадъювантного режима лечения наиболее распространенными побочными реакциями (≥ 50%), которые наблюдались при применении препарата Перьета в комбинации с трастузумабом и доцетакселом, были алопеция и нейтропения. Наиболее распространенной побочной реакцией 3-4 степени тяжести по NCI-CTCAE (версия 3) (≥ 10%) была нейтропения.

В исследовании TRYPHAENA неоадъювантного режима лечения, в котором препарат Перьета применяли в комбинации с трастузумабом и FEC (5-фторурацил, эпирубицин, циклофосфамид) в течение 3 циклов с последующими 3 циклами терапии препаратом Перьета , трастузумабом и доцетакселом, наиболее частыми побочными реакциями (≥ 50%) были нейтропения, диарея и тошнота. Наиболее распространенными побочными реакциями 3-4 степени тяжести по NCI-CTCAE (версия 3) (≥ 10%) были нейтропения, фебрильная нейтропения и лейкопения. При применении препарата Перьета в комбинации с трастузумабом и доцетакселом в течение 3 циклов после 3 циклов FEC (5-фторурацил, эпирубицин, циклофосфамид) наиболее распространенными побочными реакциями (≥ 50%) были диарея, тошнота и алопеция. Наиболее распространенными побочными реакциями 3-4 степени тяжести по NCI-CTCAE (версия 3) (≥ 10%) были нейтропения и лейкопения. Подобным образом, при применении препарата Перьета в сочетании с TCH (доцетаксел, карбоплатин и трастузумаб) в течение 6 циклов наиболее распространенными побочными реакциями (≥ 50%) были диарея и алопеция. Наиболее распространенными побочными реакциями 3-4 степени тяжести по NCI-CTCAE (версия 3) (≥ 10%) были нейтропения, фебрильная нейтропения, анемия, лейкопения и диарея. Безопасность препарата Перьета при применении в течение более 6 циклов в неоадъювантном режиме не установлена.

Ниже приведены побочные реакции, которые наблюдались в базовом исследовании CLEOPATRA, в котором препарат Перьета применяли в комбинации с доцетакселом и трастузумабом пациентам с метастатическим раком молочной железы, и в исследованиях неоадъювантного режима лечения NEOSPHERE и TRYPHAENA, в которых препарат Пер " есть та применяли в комбинации с трастузумабом и химиотерапией у пациентов с ранним раком молочной железы. Поскольку препарат Перьета применяют в сочетании с трастузумабом и химиотерапией, трудно установить причинную связь побочной реакции с соответствующим лекарственным средством.

Для описания побочных реакций по частоте используют такие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и <1/10), нечасто (≥ 1/1000 и <1/100), редко (≥ 1 / 10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (нельзя определить на основе имеющихся данных). В каждой группе побочные реакции представлены в порядке убывания серьезности. Приведенные суммарные данные общего периода лечения в исследовании CLEOPATRA (дата окончания сбора данных - 11 февраля 2014 г., средняя количество курсов препарата Перьета составляла 24) и периода неоадъювантного лечения в исследовании NEOSPHERE (среднее количество циклов препарата Перьета составила 4 во всех группах лечения) и в исследовании TRYPHAENA (среднее количество циклов препарата Перьета составляла 3-6 в группах лечения).

Инфекции и инвазии : очень часто: инфекция верхних дыхательных путей, назофарингит; распространены: паронихия.

Со стороны крови и лимфатической системы : очень часто: фебрильная нейтропения *, нейтропения, лейкопения, анемия.

Со стороны иммунной системы: очень часто: гиперчувствительность / анафилактические реакции, инфузионная реакция / синдром высвобождения цитокинов.

Нарушение обмена веществ, метаболизма: очень часто: снижение аппетита †.

Психические нарушения: очень часто: бессонница.

Со стороны нервной системы: очень часто: периферическая невропатия, головная боль †, головокружение распространены: периферическая сенсорная нейропатия, извращение вкуса.

Со стороны органа зрения : часто: увеличение слезотечение.

Со стороны сердца: распространенные: дисфункция левого желудочка † (включая застойную сердечную недостаточность **).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто: кашель †; распространены: одышка †, плевральный выпот; нечасто: интерстициальное заболевание легких.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто: диарея †, рвота †, стоматит, тошнота †, запор †, диспепсия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто: алопеция, сыпь †, нарушения со стороны ногтей; распространены: зуд, сухость кожи.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: очень часто: миалгия, артралгия.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто: мукозит / воспаление слизистых оболочек, болевые ощущения †, отеки †, повышение температуры, слабость †, астения †; распространены: озноб.

Включая побочные реакции с летальным исходом.

** Для общего периода лечения в трех исследованиях.

† За исключением фебрильной нейтропении, нейтропения, лейкопения, увеличение слезотечение, интерстициального заболевания легких, паронихии и алопеции, все побочные реакции были зарегистрированы по меньшей мере у 1% пациентов, участвовавших в исследованиях монотерапии препаратом Перьета , хотя, по мнению исследователей, указанные побочные реакции не обязательно были связаны с применением препарата Перьета . Очень распространенные побочные реакции (зарегистрированные с частотой ≥ 10% у пациентов, получавших препарат Перьета в режиме монотерапии), обозначены значком †.

Гиперчувствительность / анафилактические реакции отражает в данном случае группу терминов.

Инфузионная реакция / синдром высвобождения цитокинов включает ряд различных сроков во временной промежуток см. ниже «Информация по отдельным побочных реакций».

Информация по отдельным побочных реакций

Дисфункция левого желудочка

В базовом исследовании CLEOPATRA у пациентов с метастатическим раком молочной железы частота возникновения дисфункции левого желудочка была выше в группе плацебо, чем в группе лечения Перьета (8,6% и 6,6% соответственно). Частота возникновения симптоматической дисфункции левого желудочка также была ниже в группе лечения Перьета (1,8% в группе плацебо по сравнению с 1,5% в группе лечения Перьета ) (см. Раздел «Особенности применения») .

В исследовании неоадъювантного режима лечения NEOSPHERE, в котором пациенты получили 4 цикла препарата Перьета , частота возникновения дисфункции левого желудочка (при общего периода лечения) была выше в группе лечения Перьета , трастузумабом и доцетакселом (7, 5%) по сравнению с группой лечения трастузумабом и доцетакселом (1,9%). В группе лечения Перьета и трастузумабом был зарегистрирован один случай симптоматической дисфункции левого желудочка.

В исследовании неоадъювантного режима лечения TRYPHAENA частота возникновения дисфункции левого желудочка (при общего периода лечения) составила 8,3% в группе лечения Перьета плюс трастузумаб и FEC (с последующим применением препарата Перьета плюс трастузумаб и доцетаксел ) 9,3% в группе лечения Перьета плюс трастузумаб и доцетаксел после применения FEC, и 6,6% в группе ликувння препаратом Перьета в сочетании с TCH. Частота возникновения симптоматической дисфункции левого желудочка (застойная сердечная недостаточность) составила 1,3% в группе лечения Перьета плюс трастузумаб и доцетаксел после применения FEC (за исключением пациента, у которого наблюдалась симптоматическая дисфункция левого желудочка во время лечения FEC до получения препарата Перьета плюс трастузумаб и доцетаксел) и также 1,3% в группе лечения Перьета и TCH. Возникновение симптоматической дисфункции левого желудочка не наблюдалось у пациентов в группе лечения Перьета плюс трастузумаб и FEC с последующим применением препарата Перьета плюс трастузумаб и доцетаксел.

Инфузионные реакции

Инфузионной реакцией в базовом исследовании CLEOPATRA при метастатическом раке молочной железы считалось любое явление, описанное как гиперчувствительность, анафилактические реакции, острая инфузионная реакция или синдром высвобождения цитокинов, которые возникли во время инфузии или в день инфузии. В базовом исследовании CLEOPATRA вводилась начальная доза Перьета за день до введения трастузумаба и доцетаксела с целью изучения Перьета -ассоциированных реакций. В первый день введения только препарата Перьета общая частота инфузионных реакций составила 9,8% в группе плацебо и 13,2% в группе лечения Перьета , при этом большинство инфузионных реакций были легкой или умеренной степени тяжести. Наиболее частыми инфузионными реакциями (которые регистрировались с частотой ≥ 1%) в группе лечения Перьета были повышение температуры, озноб, слабость, головная боль, астения, повышенная чувствительность и рвота.

Во время второго курса (при введении всех лекарственных средств в тот же день) наиболее частыми инфузионными реакциями (которые регистрировались с частотой ≥ 1%) в группе лечения Перьета были слабость, искажение вкуса, гиперчувствительность, миалгия и рвота (см. «Особенности применения»).

В исследованиях неоадъювантного режима лечения NEOSPHERE и TRYPHAENA препарат Перьета назначался в тот же день, что и другие исследуемые препараты, во всех курсах. Инфузионные реакции были сопоставимы с таковыми в исследовании CLEOPATRA во время курсов, когда препарат Перьета назначался в тот же день, что и трастузумаб и доцетаксел, при этом большинство реакций были легкой или средней степени тяжести.

Реакции гиперчувствительности / анафилаксии

В базовом исследовании CLEOPATRA у пациентов с метастатическим раком молочной железы общая частота событий гиперчувствительности / анафилаксии по сообщениям исследователей во время всего периода лечения составляла 9,3% в группе лечения плацебо и 11,3% в группе лечения Перьета , из которых 2,5% и 2% были 3-4 степени тяжести по NCI-CTCAE (версия 3) соответственно. В целом у 2 пациентов в группе лечения плацебо и у 4 пациентов в группе лечения Перьета развились реакции, описанные исследователем как анафилаксия (см. Раздел «Особенности применения»). В целом большинство реакций гиперчувствительности были легкой или средней степени тяжести и исчезали после лечения. На основании модификаций, выполненных по исследуемого лечения, большинство реакций были оценены как вторичные к инфузий доцетаксела.

В исследованиях неоадъювантного режима лечения NEOSPHERE и TRYPHAENA реакции гиперчувствительности / анафилаксии были сопоставимы с теми, что наблюдались в исследовании CLEOPATRA. В исследовании NEOSPHERE у двух пациентов в группе лечения Перьета и доцетакселом наблюдалась анафилаксия. В исследовании TRYPHAENA общая частота случаев гиперчувствительности / анафилаксии была самой высокой в группе лечения Перьета и TCH (13,2%), из которых 2,6% были 3-4 степени тяжести по NCI-CTCAE (версия 3).

фебрильная нейтропения

В базовом исследовании CLEOPATRA у большинства пациентов в обеих группах лечения был по меньшей мере один случай лейкопении (у 63% пациентов в группе лечения Перьета и в 58,3% пациентов в группе плацебо), из которых большинство проявился нейтропенией. Фебрильная нейтропения возникла в 13,7% пациентов в группе лечения Перьета и в 7,6% пациентов в группе плацебо. В обеих группах лечения количество пациентов, у которых возникла фебрильная нейтропения, была самой во время первого курса лечения и после этого стабильно уменьшилась. Большая частота возникновения фебрильной нейтропении наблюдалась у пациентов стран Азии в обеих группах лечения по сравнению с пациентами других рас и представителей других географических регионов. Среди пациентов из стран Азии частота фебрильной нейтропении была выше в группе лечения Перьета (25,8%) по сравнению с группой плацебо (11,3%).

В исследовании NEOSPHERE в 8,4% пациентов, получавших НЕОАДЪЮВАНТНАЯ лечения Перьета , трастузумабом и доцетакселом, наблюдалась фебрильная нейтропения по сравнению с 7,5% пациентов, получавших лечение трастузумабом и доцетакселом. В исследовании TRYPHAENA фебрильная нейтропения развилась в 17,1% пациентов, получавших НЕОАДЪЮВАНТНАЯ лечения Перьета + TCH, и в 9,3% пациентов, получавших НЕОАДЪЮВАНТНАЯ лечения Перьета , трастузумабом и доцетакселом после FEC. В исследовании ТRYPHAENA частота фебрильной нейтропении была выше у пациентов, получивших шесть курсов препарата Перьета , по сравнению с пациентами, которые получили три курса препарата Перьета , независимо от примененной химиотерапии. Как и в исследовании CLEOPATRA, высокая частота нейтропении и фебрильной нейтропении наблюдалась у пациентов из стран Азии, чем у других пациентов, в обоих исследованиях неоадъювантного лечения. В исследовании NEOSPHERE в 8,3% пациентов из стран Азии, получали неоадъювантной лечения Перьета , трастузумабом и доцетакселом, развилась фебрильная нейтропения по сравнению с 4% таких пациентов, получавших НЕОАДЪЮВАНТНАЯ лечения трастузумабом и доцетакселом.

Диарея

В базовом клиническом исследовании CLEOPATRA при метастатическом раке молочной железы диарея возникла в 68,4% пациентов в группе лечения Перьета и в 48,7% пациентов в группе плацебо. Большинство случаев были легкой или умеренной степени тяжести и возникали в течение первых нескольких курсов лечения. Частота возникновения диареи 3-4 степени тяжести по NCI-CTCAE составила 9,3% у пациентов в группе лечения Перьета и в 5,1% пациентов в группе плацебо. Средняя продолжительность самого длинного эпизода составляла 18 дней в группе лечения Перьета и 8 дней в группе плацебо. Диарея хорошо подвергалась коррекции в результате проактивной применения противодиарейных препаратов.

В исследовании NEOSPHERE диарея возникла в 45,8% пациентов, получавших НЕОАДЪЮВАНТНАЯ лечения Перьета , трастузумабом и доцетакселом, по сравнению с 33,6% пациентов, получавших лечение трастузумабом и доцетакселом. В исследовании TRYPHAENA диарея возникла в 72,3% пациентов, получавших НЕОАДЪЮВАНТНАЯ лечения Перьета + TCH, и в 61,4% пациентов, получавших НЕОАДЪЮВАНТНАЯ лечения Перьета , трастузумабом и доцетакселом после FEC. В обоих исследованиях большинство случаев были легкой или средней степени тяжести.

Высыпания

В базовом исследовании CLEOPATRA у пациентов с метастатическим раком молочной железы высыпания возникали в 51,7% пациентов в группе лечения Перьета по сравнению с 38,9% пациентов в группе плацебо. Большинство случаев были 1 или 2 степени тяжести и возникали в течение первых двух курсов лечения, хорошо отвечали на стандартное лечение, в том числе местное или пероральное лечение акне.

В исследовании NEOSPHERE высыпания наблюдались в 40,2% пациентов, получавших НЕОАДЪЮВАНТНАЯ лечения Перьета , трастузумабом и доцетакселом, по сравнению с 29% пациентов, получавших лечение трастузумабом и доцетакселом. В исследовании TRYPHAENA высыпания наблюдались в 36,8% пациентов, получавших НЕОАДЪЮВАНТНАЯ лечения Перьета + TCH, и у 20% пациентов, получавших НЕОАДЪЮВАНТНАЯ лечения Перьета , трастузумабом и доцетакселом после FEC. Частота высыпания была выше у пациентов, получивших шесть циклов препарата Перьета , по сравнению с пациентами, которые получили три цикла препарата Перьета , независимо от полученной химиотерапии.

Отклонение от нормы лабораторных показателей

В базовом исследовании CLEOPATRA у пациентов с метастатическим раком молочной железы частота случаев снижение числа нейтрофилов 3-4 степени тяжести по классификации NCI-CTCAE (версия 3) примерно была одинаковой в обеих группах лечения (в 86,3% пациентов группы лечения Перьета и в 86,6% в группе плацебо, включая 60,7% и 64,8% пациентов с нейтропенией 4 степени тяжести соответственно).

В исследовании NEOSPHERE частота нейтропении 3-4 степени тяжести по NCI-CTCAE (версия 3) составляла 74,5% у пациентов, получавших НЕОАДЪЮВАНТНАЯ лечения Перьета , трастузумабом и доцетакселом, по сравнению с 84,5% пациентов , получавших лечение трастузумабом и доцетаселом, включая 50,9% и 60,2% нейтропении 4 степени соответственно. В исследовании TRYPHAENA частота возникновения нейтропении 3-4 степени тяжести по NCI-CTCAE (версия 3) составляла 85,3% у пациентов, получавших НЕОАДЪЮВАНТНАЯ лечения Перьета + TCH, и у 77% пациентов, получавших неоад "ювантне лечения Перьета , трастузумабом и доцетакселом после FEC, включая 66,7% и 59,5% нейтропении 4 степени тяжести соответственно.

Применение в период беременности и кормления грудью

Контрацепция

Женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективные методы контрацепции во время лечения Перьета и в течение 6 месяцев после получения последней дозы этого препарата.

Беременность

На сегодня существуют ограниченные данные по применению препарата Перьета беременным женщинам. В исследованиях на животных была обнаружена репродуктивная токсичность. Не рекомендуется применять препарат Перьета во время беременности, а также женщинам репродуктивного возраста, не использующие контрацепцию.

Кормление грудью

Поскольку IgG человека секретируются в грудное молоко, а вероятность всасывания и вреда для ребенка неизвестна, следует принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении лечения, учитывая пользу грудного кормления для ребенка, а также пользу лечения Перьета для женщины (см. раздел «Фармакокинетика»).

Фертильность

Специальные исследования на животных не проводились. Существуют лишь ограниченные данные, полученные в исследованиях токсичности многократных доз, в отношении риска возникновения побочных эффектов со стороны мужской репродуктивной системы. Побочные реакции не наблюдались в поло зрелых самок яванских макак, которым вводили пертузумаб.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Перьета детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Препарат Перьета не применялся соответствующим образом при раке молочной железы у детей.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Учитывая известность побочные реакции, не ожидается, что препарат Перьета будет влиять на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. Пациентам, у которых возникли инфузионные реакции, следует советовать не управлять автотранспортом и не работать с механизмами до исчезновения симптомов.

Не наблюдалось фармакокинетического взаимодействия между пертузумаба и трастузумабом или пертузумаба и доцетакселом в пиддослидженни 37 пациентов в рандомизированном базовом исследовании CLEOPATRA у пациентов с метастатическим раком молочной железы. Кроме того, по результатам популяционного фармакокинетического анализа не наблюдалось признаков взаимодействия между пертузумаба и трастузумабом или между пертузумаба и доцетакселом. Такое отсутствие взаимодействия была подтверждена фармакокинетическими данным по исследованию NEOSPHERE в неоадъювантном режиме.

В четырех исследованиях изучалось влияние препарата Перьета на фармакокинетику таких цитотоксических средств при одновременном применении доцетаксел, гемцитабин, эрлотиниб и капецитабин. Нет данных о фармакокинетическое взаимодействие между препаратом Перьета и любым из этих препаратов. Фармакокинетика препарата Перьета в этих исследованиях была сопоставимой с такой, которая наблюдалась в монотерапии.

Хранить при температуре от 2 до 8°С во внешней упаковке с целью защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать.

Срок годности - 2 года.