Зетамакс

Состав

действующее вещество: azithromycin;

1 флакон содержит 2,0 г азитромицина в виде азитромицина дигидрата;

вспомогательные вещества: глицерин дибегенат, полоксамер, вода очищенная, сахароза, натрия фосфат, магния гидроксид, гидроксипропилцеллюлоза, ксантановая камедь, кремния диоксид коллоидный, титана диоксид (Е 171), ароматизатор «вишня», ароматизатор «банан».

Форма выпуска

Гранулы пролонгированного действия для оральной суспензии (гранулы пролонгированного действия во флаконе. По 1 флакону в картонной упаковке.Для определения дозы воды для приготовления суспензии может добавляться крышка-дозатор).

Фармакодинамика

Механизм действия

Азитромицин является первым антибиотиком подкласса макролидных антибиотиков, которые также известны как азалиды, и химически отличается от эритромицина. Химически он образуется путем введения атома азота в лактоновое кольцо эритромицина А. Его химическое название - 9-деокси-9a-аза-9a-метил-9a-гомоеритромицин A, а молекулярная масса составляет 749,0.

Азитромицин связывается с 23S-рРНК 50S-рибосомальной субъединицы. Это блокирует синтез белка путем ингибирования этапа транспептидации / транслокации белкового синтеза и путем ингибирования сбора 50S-рибосомальной субъединицы.

Кардиоелектрофизиология

Удлинение интервала QTc исследовалось в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании в параллельных группах в 116 здоровых добровольцев, получавших хлорохин (1000 мг) в виде монотерапии или в комбинации с азитромицином (500, 1000 или 1500 мг один раз в сутки). Одновременное применение азитромицина увеличивало интервал QTc в зависимости от дозы и концентрации препарата. По сравнению с монотерапией хлорохином максимальное среднее значение (95% верхний доверительный интервал) удлинение QTcF составило 5 (10) мс, 7 (12) мс и 9 (14) сек при одновременном применении 500, 1000 и 1500 мг азитромицина соответственно.

Механизм резистентности

Два наиболее распространенных механизмы резистентности к макролидам, в том числе и к азитромицину, включают модификацию мишени (обычно путем метилирования 23S-рРНК) и активного ефлюксу. Возникновение этих механизмов резистентности отличается у разных видов микроорганизмов, внутри вида, а частота резистентности отличается в разных географических регионах.

Наиболее важной рибосомальной модификацией, которая приводит к снижению связывания макролидов, является посттранскрипционная (N ₆ ) -метилювання аденина в нуклеотиде A2058 (система нумерации E. coli ) 23S-рРНК метилаз, кодируемых генами erm (еrythromycin ribosome methylase). Рибосомальные модификации часто вызывают перекрестную резистентность (фенотип MLS _B ) к другим классам антибиотиков, для которых рибосомальные связывания накладываются с участками связывания макролидов: линкозамиды (в том числе клиндамицин) и стрептограмины B (включающие, например, компонент хинупристин препарата хинупристин / дальфопристин). Различные гены erm присутствуют у разных видов бактерий, особенно в стрептококков и стафилококков. Чувствительность к макролидам также может нарушаться вследствие более редких мутаций нуклеотидов A2058 и A2059, а также в некоторых других положениях 23S-рРНК или вследствие мутаций белков L4 и L22 большой рибосомальной субъединицы.

Ефлюксни насосы встречаются у некоторых видов микроорганизмов, в том числе в грамотрицательных, таких как Haemophilus influenzae (в которых они могут приводить к естественно высших МПК) и стафилококки. В стрептококков и энтерококков ефлюксний насос, который распознает 14-и 15-членные макролиды (включающие соответственно эритромицин и азитромицин), кодируется генами mef (A).

Методика определения чувствительности бактерий к азитромицину in vitro

Методика включает методы разведения (определение МПК) и методы определения чувствительности с помощью дисков. Институт клинических и лабораторных стандартов (CLSI, Clinical and Laboratory Standards Institute) и Европейский комитет исследований противомикробной чувствительности (EUCAST, European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) предоставляют критерии интерпретации результатов для этих методов.

По результатам проведенных исследований рекомендуется активность азитромицина in vitro определять при комнатной температуре, чтобы обеспечить физиологическое значение pH питательной среды. Повышенное давление CO ₂ , который часто используется при инкубации стрептококков и анаэробов, а также время от времени при инкубации других микроорганизмов, приводит к снижению уровня pH питательной среды. Это имеет больший нежелательное воздействие на видимую активность азитромицина, чем на активность других макролидов.

Фармакокинетика

Азитромицин, гранулы пролонгированного действия для оральной суспензии, является лекарственной формой с модифицированным высвобождением, которая обеспечивает полный курс антибактериальной терапии в одноразовой пероральной дозе. Данные отдельных фармакокинетических исследований у здоровых взрослых пациентов свидетельствуют о том, что максимальная концентрация в сыворотке (C _max ) и высокий уровень системной экспозиции (AUC) азитромицина достигаются в день приема препарата в виде разовой дозы азитромицина, гранул пролонгированного действия для оральной суспензии по сравнению с приемом обычных лекарственных форм с немедленным высвобождением препарата.

Всасывания

Азитромицин, гранулы пролонгированного действия для оральной суспензии, предназначенные для медленного высвобождения азитромицина в тонком кишечнике.

Относительная биодоступность азитромицина, гранул пролонгированного действия для оральной суспензии по сравнению с лекарственной формой азитромицина порошка составляет 83%. Максимальная концентрация в сыворотке достигается через 2,5 часа.

Влияние приема пищи

При применении азитромицина, гранул пролонгированного действия для оральной суспензии в дозе 2,0 ч после приема пищи с высоким содержанием жиров у здоровых добровольцев, пиковые концентрации в сыворотке и уровень системной экспозиции увеличивались (115% и 23% соответственно). После обычной пищи у здоровых добровольцев пиковая концентрация в сыворотке крови увеличивалась на 119%, но уровень системной экспозиции не менялся.

Результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что азитромицин в форме гранул пролонгированного действия лучше переносится при применении натощак.

Распределение

Связывания азитромицина с белками плазмы крови зависит от концентрации и снижается с 51% при применении в дозе 0,02 мкг / мл до 7% при применении в дозе 2,0 мкг / мл. После приема внутрь азитромицин распределяется по всему организму с видимым объемом распределения в равновесном состоянии 31,1 л / кг.

Концентрация азитромицина выше в тканях по сравнению с таковой у плазме и сыворотке крови. Экстенсивный распределение препарата в тканях может вызывать его клиническую активность. Противомикробное активность азитромицина зависит от показателя pH и, вероятно, уменьшается при снижении pH. Соответственно, не следует интерпретировать высокие концентрации препарата в тканях как такие, которые могут быть количественно связаны с клинической эффективностью.

Метаболизм

Большинство системно доступного азитромицина выводится в неизмененном виде с желчью. Исследования метаболизма азитромицина in vitro и in vivo не проводились.

Вывод

Концентрация азитромицина в сыворотке крови после приема разовой дозы 2,0 г в гранулах с пролонгированным высвобождением уменьшалась по полифазовою моделью с конечным периодом полувыведения 59 часов. Считается, что удлиненный период полувыведения обусловлен увеличенным мнимым объемом распределения.

Экскреция азитромицина с желчью, преимущественно в неизмененном виде, является основным путем выведения препарата. В течение недели примерно 6% принятой дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде.

Азитромицин, гранулы пролонгированного действия для оральной суспензии, назначается взрослым для лечения нижеперечисленных инфекций легкой и средней степени тяжести, вызванных чувствительными к азитромицину микроорганизмами:

• обострение хронического бактериального бронхита (должным образом диагностирован в соответствии с государственными и / или местных рекомендаций по лечению инфекций дыхательных путей, когда применение широко рекомендуемых для начального лечения этой инфекции антибактериальных препаратов расценивается как нецелесообразно или когда они оказались неэффективными для устранения инфекции)
• острый бактериальный синусит (должным образом диагностирован в соответствии с государственными и / или местных рекомендаций по лечению инфекций дыхательных путей, когда применение широко рекомендуемых для начального лечения этой инфекции антибактериальных препаратов расценивается как нецелесообразно, или когда они оказались неэффективными для устранения инфекции)
• внебольничная пневмония (должным образом диагностирована в соответствии с государственными и / или местных рекомендаций по лечению инфекций дыхательных путей, когда применение широко рекомендуемых для начального лечения этой инфекции антибактериальных препаратов расценивается как нецелесообразно)
• фарингит / тонзиллит, вызванный Streptococcus pyogenes (должным образом диагностирован в соответствии с государственными и / или местных рекомендаций по лечению инфекций дыхательных путей) у пациентов с непереносимостью бета-лактамным антибиотикам.

Азитромицин может не подходить для эмпирического лечения инфекций в регионах, где распространенность штаммов, устойчивых к макролидам, составляет 10% или более.

Следует принимать во внимание официальные рекомендации по надлежащему применению антибактериальных препаратов, а также местные данные по чувствительности к определенным антибактериальных препаратов.

Повышенная чувствительность к действующему веществу, эритромицина или в любых других макролидных или кетолидних антибиотиков и вспомогательных веществ препарата.

взрослые пациенты

Рекомендуемая доза - разовая доза 2,0 г азитромицина, гранул пролонгированного действия для оральной суспензии.

Препарат желательно принимать натощак (не менее чем за 1:00 до или через 2:00 после приема пищи) (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Приготовление суспензии

• во флакон с гранулами пролонгированного действия добавляют 60 мл воды (доведя до метки или отмерив крышкой-дозатором)
• флакон закрывают и хорошо встряхивают.

Приготовленную суспензию следует хранить в плотно закрытом контейнере и хорошо встряхивать перед применением.

Готовую суспензию следует применить в течение 12:00.

В случае если в течение 5 минут после приема препарата у пациента возникла рвота, следует принять повторную дозу или назначить альтернативную антибиотикотерапию. В случае, когда у пациента возникает рвота в промежуток времени от 5 минут до 60 минут после приема препарата, следует рассмотреть возможность альтернативной терапии, поскольку данных по всасывания азитромицина недостаточно. Если у пациентов с нормальным стулом желудка рвота происходит через 60 минут после приема препарата или позже, оснований для применения второй дозы азитромицина нет.

Нежелательные явления, которые возникают при приеме доз, превышающих рекомендуемые, подобны, что наблюдаются при применении обычных доз. В случае передозировки при необходимости показаны общие симптоматические и поддерживающие лечебные мероприятия.

Ниже приведены нежелательные реакции, выявленные в течение клинических исследований препарата и периода пострегистрационных наблюдения, распределены по классам систем органов и частоте возникновения. Побочные реакции, сообщение о поступивших после выхода препарата на рынок, выделены курсивом. Частота определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (> 1/100 и <1/10), нечасто (> 1/1000 и <1/100), редко (> 1/10 000 и <1 / 1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (нельзя установить на основании имеющихся данных). В каждой группе частоты побочных реакций представлены в порядке снижения степени их серьезности.

Инфекции и инвазии. Нечасто кандидоз, вагинальные инфекции, пневмония, грибковые инфекции, бактериальные инфекции, фарингит, гастроэнтерит, респираторные расстройства, ринит, кандидоз ротовой полости. Частота неизвестна: псевдомембранозный колит (см. Раздел «Особенности применения»).

Со стороны системы крови и лимфатической системы. Нечасто лейкопения, нейтропения, эозинофилия. Частота неизвестна: тромбоцитопения, гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы. Нечасто ангионевротический отек, гиперчувствительность. Частота неизвестна: анафилактические реакции (см. Раздел «Особенности применения»).

Расстройства питания и нарушения обмена веществ. Нечасто анорексия.

Психические расстройства. Нечасто нервозность, бессонница. Редко возбуждения. Частота неизвестна: агрессия, тревога, делирий, галлюцинации.

Со стороны нервной системы. Часто головная боль. Нечасто: головокружение, сонливость, дисгевзия, парестезии. Частота неизвестна: обмороки, судороги, гипестезия, психомоторная гиперактивность, аносмия, агевзия, паросмия, миастения гравис (см. Раздел «Особенности применения»).

Со стороны органов зрения. Нечасто: нарушение зрения.

Со стороны органов слуха и равновесия. Нечасто заболевания уха, вертиго. Частота неизвестна: нарушение слуха, в том числе глухота и / или шум в ушах.

Со стороны сердца. Нечасто: сердцебиение. Частота неизвестна: желудочковая тахикардия типа «пируэт» (см. Раздел «Особенности применения»), аритмия (см. Раздел «Особенности применения»), в том числе желудочковая тахикардия, удлинение интервала QT на ЭКГ (см. Раздел «Особенности применения») .

Со стороны сосудов. Нечасто приливы. Частота неизвестна: артериальная гипотензия.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения. Нечасто одышка, носовое кровотечение.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто диарея. Часто рвота, боль в животе, тошнота. Нечасто запор, метеоризм, диспепсия, гастрит, дисфагия, вздутие живота, сухость во рту, отрыжка, язвенный стоматит, гиперсекреция слюны. Частота неизвестна: панкреатит, изменение цвета языка.

Гепатобилиарной системы. Редко: нарушение функции печени, холестатическая желтуха. Частота неизвестна: печеночная недостаточность ^** (см. Раздел «Особенности применения»), фульминантной гепатит, некроз печени.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Нечасто: сыпь, зуд, крапивница, дерматит, сухость кожи, гипергидроз. Редко реакция фоточувствительности. Очень редко реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (см. Раздел «Особенности применения»). Частота неизвестна: синдром Стивенса - Джонсона ** (см. Раздел «Особенности применения»), токсический эпидермальный некролиз ** (см. Раздел «Особенности применения»), мультиформная эритема.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Нечасто остеоартрит, миалгия, боль в спине, боль в шее. Частота неизвестна: артралгия.

Со стороны мочевыделительной системы. Нечасто дизурия, боль в области почки. Частота неизвестна: острая почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Нечасто метроррагия, нарушения со стороны яичек.

Общие нарушения и реакции в месте введения. Нечасто отек, астения, недомогание, утомляемость, отек лица, боль в груди, лихорадка, боль, периферические отеки.

Обследование. Часто снижение количества лимфоцитов, повышение количества эозинофилов, снижение уровня бикарбонатов в крови, увеличение количества базофилов, моноцитов, нейтрофилов. Нечасто: повышение уровня АсАТ, повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня билирубина в крови, повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня креатинина в крови, отклонения от нормы уровня калия в крови, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение уровня хлоридов, повышение уровня глюкозы , увеличение количества тромбоцитов, снижение гематокрита, повышение уровня бикарбонатов, отклонения от нормы уровня натрия.

Травмы и отравления. Нечасто послеоперационные осложнения.

** редко имели летальный исход

Сообщение о подозреваемых побочные реакции.

Сообщение о подозреваемых побочные реакции в послерегистрационный период является важным мероприятием. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза / риск при применении препарата. Врачам предлагается сообщать о любых подозреваемые побочные реакции.

Применение в период беременности и кормления грудью

Беременность

Достаточные данные о применении азитромицина беременным женщинам отсутствуют. В исследованиях репродуктивной токсичности на животных было показано, что азитромицин проникает через плаценту, но тератогенного влияния не наблюдалось. Безопасность азитромицина не была подтверждена по применению во время беременности. Поэтому азитромицин можно применять в период беременности, только если польза превышает риск.

Кормление грудью

Сообщалось, что азитромицин проникает в грудное молоко, но с участием женщин, которые кормят грудью, клинических исследований с должным контролем выделение азитромицина в грудное молоко не проводилось.

Фертильность

В исследованиях фертильности на крысах было зарегистрировано снижение частоты беременностей после введения азитромицина. Значение этого результата для человека неизвестно.

Дети

Азитромицин, гранулы пролонгированного действия для оральной суспензии, не рекомендуется применять детям (в возрасте до 18 лет) из-за недостатка данных по безопасности и эффективности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Азитромицин не влияет или влияет незначительно на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Антациды. В Фармакокинетические исследования эффектов одновременного применения антацидов и азитромицина влияния на общую биодоступность не наблюдалось, хотя максимальная концентрация в сыворотке крови была примерно на 25% меньше. Пациентам, принимающим азитромицин и антациды, не следует принимать эти препараты одновременно. Одновременное применение азитромицина, гранул пролонгированного действия для оральной суспензии, с разовой дозой 20 мл Маалокса (гидроксид алюминия и гидроксид магния) не влияло на частоту и степень всасывания азитромицина.

Цетиризин. У здоровых добровольцев одновременное применение в течение 5-дневного курса азитромицина с 20 мг цетиризина в равновесном состоянии не приводило к фармакокинетического взаимодействия и существенных изменений интервала QT.

Диданозин. Одновременное применение азитромицина в дозе 1200 мг / сут и диданозина в дозе 400 мг / сут в 6 ВИЧ-положительных пациентов не влияло на фармакокинетику равновесного состояния диданозина по сравнению с применением плацебо.

Дигоксин. Сообщалось, что одновременное применение макролидных антибиотиков, включая азитромицин, с субстратами P-гликопротеина, такими как дигоксин, приводит к повышению уровня субстрата Р-гликопротеина в сыворотке крови. Следовательно, при одновременном применении азитромицина и субстратов Р-гликопротеина, таких как дигоксин, следует учитывать возможность повышения концентраций дигоксина в сыворотке крови. Необходимо осуществлять клинический мониторинг уровня дигоксина в сыворотке в течение и после прекращения лечения азитромицином.

Зидовудин. Разовая доза 1000 мг и многократные дозы 1200 мг или 600 мг азитромицина не проявляли значительного влияния на фармакокинетику в плазме крови или на выведение с мочой зидовудина или его глюкуронидного метаболита. Однако применение азитромицина увеличивало концентрацию фосфорилированного зидовудина, который является клинически активным метаболитом, в мононуклеарных клетках периферической крови. Клиническая значимость этого факта неизвестна, но это может оказаться полезным для пациентов.

Азитромицин существенно не взаимодействует с печеночной системой цитохрома Р450. Считается, что препарат не вступает в фармакокинетические взаимодействия, которые наблюдаются при применении эритромицина и других макролидов. Азитромицин не вызывает индукцию или инактивации цитохрома Р450 через цитохром-метаболитных комплекс.

Производные спорыньи. Учитывая теоретическую возможность возникновения эрготизма, одновременное применение азитромицина с производными спорыньи не рекомендуется (см. Раздел «Особенности применения»).

Были проведены фармакокинетические исследования одновременного применения азитромицина и указанных ниже препаратов, для которых известно, что они подвергаются значительному метаболизму при участии цитохрома Р450.

Аторвастатин. Одновременное применение аторвастатина (10 мг в сутки) и азитромицина (500 мг в сутки) не изменяло концентрацию аторвастатина в плазме крови (на основе анализа ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы). Однако были зарегистрированы пострегистрационных случаи возникновения рабдомиолиза у пациентов, получавших азитромицин вместе со статинами.

Карбамазепин. В фармакокинетических исследованиях с участием здоровых добровольцев существенного влияния на концентрацию карбамазепина и его активного метаболита в плазме крови у пациентов, которые одновременно получали азитромицин, обнаружено не было.

Циметидин. В фармакокинетических исследованиях влияния разовой дозы циметидина на фармакокинетику азитромицина изменений фармакокинетики азитромицина при условии применения циметидина за 2:00 до азитромицина не выявлено.

Пероральные антикоагулянты типа кумарина . В фармакокинетических исследованиях взаимодействия азитромицин не влиял на антикоагулянтный эффект у здоровых добровольцев при применении однократной дозы 15 мг варфарина. В постмаркетинговом периоде сообщалось об усилении антикоагулянтного эффекта после одновременного применения азитромицина и пероральных антикоагулянтов типа кумарина. Хотя причинно-следственной связи не установлено, следует учитывать необходимость проведения частого мониторинга протромбинового времени при применении азитромицина пациентами, которые получают пероральные антикоагулянты типа кумарина.

Циклоспорин. В Фармакокинетические исследования с участием здоровых добровольцев, которые в течение 3 дней принимали азитромицин в дозе 500 мг / сут перорально, а затем приняли разовую дозу 10 мг / кг циклоспорина, было обнаружено наченное повышение уровня C_max и AUC _0-5 циклоспорина. Поэтому следует соблюдать осторожность, рассматривая возможность одновременного применения этих лекарственных средств. Если одновременное применение этих препаратов необходимо, следует проводить мониторинг уровня циклоспорина и соответственно корректировать дозу.

Эфавиренз. Одновременное применение разовой дозы 600 мг азитромицина и 400 мг эфавиренза в сутки течение 7 дней не приводило к любым клинически значимых фармакокинетических взаимодействий.

Флуконазол. Одновременное применение разовой дозы азитромицина 1200 мг не меняло фармакокинетику разовой дозы 800 мг флуконазола. Общая экспозиция и период полувыведения азитромицина не изменялись при одновременном применении флуконазола, однако при этом наблюдали снижение C_max азитромицина (на 18%), которое не имело клинического значения.

Индинавир. Одновременное применение разовой дозы азитромицина 1200 мг не вызывало статистически значимого влияния на фармакокинетику индинавира при применении в дозе 800 мг три раза в сутки в течение 5 дней.

Метилпреднизолон . В Фармакокинетические исследования с участием здоровых добровольцев азитромицин не имел существенного влияния на фармакокинетику метилпреднизолона.

Мидазолам. У здоровых добровольцев одновременное применение азитромицина в дозе 500 мг в течение 3 дней не вызывало клинически значимых изменений фармакокинетики и фармакодинамики разовой дозы 15 мг мидазолама.

Нелфинавир. Одновременное применение разовой дозы азитромицина (1200 мг) и нелфинавира в равновесном состоянии (750 мг три раза в сутки) увеличивало концентрацию азитромицина в сыворотке крови. Клинически значимые побочные эффекты не наблюдалось, коррекция дозы не требуется.

Рифабутин. Одновременное применение азитромицина и рифабутина не влияло на их концентрацию в сыворотке крови.

При одновременном применении азитромицина и рифабутина наблюдались случаи нейтропении. Хотя нейтропения была связана с применением рифабутина, причинно-следственная связь с применением в комбинации с азитромицином не была установлена ​​(см. Раздел «Побочные реакции»).

Силденафил. У здоровых добровольцев-мужчин не было получено доказательств влияния азитромицина (500 мг в сутки в течение 3 дней) на значение AUC и C_max силденафила или его основного циркулирующего метаболита.

Терфенадин. Фармакокинетические исследования не продемонстрировали доказательств взаимодействия азитромицина и терфенадина. Сообщалось о единичных случаях, когда возможность такого взаимодействия невозможно было исключить полностью, однако не было ни одного конкретного доказательства, что такое взаимодействие было.

Теофиллин. Доказательства клинически значимого фармакокинетического взаимодействия при одновременном применении азитромицина и теофиллина здоровыми добровольцами отсутствуют.

Триазолам. В 14 здоровых добровольцев одновременное применение азитромицина в дозе 500 мг в день 1 и 250 мг в день 2 и триазолама в дозе 0,125 мг в день 2 не вызывало существенного влияния на фармакокинетические показатели триазолама по сравнению с таковыми при применении триазолама и плацебо.

Триметоприм / сульфаметоксазол . Одновременное применение триметоприма / сульфаметоксазола (160 мг / 800 мг) в течение 7 дней с 1200 мг азитромицина в день 7 не приводило к существенному влиянию на пиковую концентрацию, общий уровень экспозиции или выведение с мочой триметоприма или сульфаметоксазола. Концентрация азитромицина в сыворотке крови была близка к концентрации, которая наблюдалась в других исследованиях.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30°С. Хранить в недоступном для детей месте. Готовую суспензию хранить не более 12:00 после приготовления. Держать флакон плотно закрытым.

Срок годности - 3 года.