5-фторурацил концентрат для раствора для инфузий 50 мг/мл флакон 10 мл (500 мг) 1 шт

Фармакодинамика. флуороурацил (5-фторурацил) — противоопухолевое средство из группы антиметаболитов. как антагонист пиримидина нарушает синтез днк и таким образом ингибирует деление клеток. сам по себе флуороурацил не обладает антинеопластической активностью, его противоопухолевое действие проявляется в организме после ферментной трансформации флуороурацила в фосфорилированные формы — 5-фторуридин и 5-фтордезоксиуридин.

Фармакокинетика. Наблюдается значительная межиндивидуальная и индивидуальная вариабельность показателей абсорбции флуороурацила из ЖКТ после перорального приема. Флуороурацил также подвергается метаболизму при первичном прохождении через печень. Биодоступность флуороурацила составляет 0–80%.

Возможно только в/в и в/а введение флуороурацила. После в/в введения флуороурацил распределяется в организме, особенно в быстропролиферирующих тканях, таких как костный мозг, слизистая оболочка ЖКТ и новообразования. Флуороурацил проникает через ГЭБ и плацентарный барьер. Объем распределения флуороурацила составляет 0,12 л/кг массы тела, связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 10%.

Метаболизм флуороурацила осуществляется в печени и аналогичен метаболизму урацила. Происходит быстрая ферментная трансформация флуороурацила в активный метаболит дигидро-5-фторурацил, период полувыведения которого значительно больше периода полувыведения флуороурацила. При метаболизации также образуются нетоксические соединения — диоксид углерода и мочевина.

Средний период полувыведения флуороурацила из плазмы крови составляет 10–20 мин и зависит от дозы. Через 3 ч после в/в введения неизмененный флуороурацил в плазме крови не определяется.

Флуороурацил выводится преимущественно через легкие в виде диоксида углерода (60–80%). Также флуороурацил выводится через почки в виде неизмененного исходного соединения (7–20%), приблизительно 90% на протяжении первого часа. Почечный клиренс флуороурацила составляет приблизительно 170–180 мл/мин. У пациентов с нарушениями функции почек флуороурацил выводится медленнее.

Лечение рака молочной железы и колоректального рака (в виде монотерапии или в комбинации с другими антинеопластическими средствами).

Лечение рака желудка, головы и шеи, поджелудочной железы.

Доза и схема терапии определяются индивидуально в зависимости от состояния пациента и вида рака, а также в зависимости от того, применяется 5-фторурацил «эбеве» в виде монотерапии или сочетанно с другими видами лечения.

Начинать лечение 5-Фторурацилом «Эбеве» необходимо в условиях стационара. Общая суточная доза для взрослых не должна превышать 1 г.

Обычно дозу для взрослых определяют из расчета на 1 кг реальной массы тела пациента, однако больным со значительным ожирением, отеками, асцитом и другими формами аномальной задержки жидкости в организме дозу определяют из расчета на 1 кг идеальной массы тела.

5-Фторурацил «Эбеве» вводят путем в/в инъекций, в/в инфузии или в/а инфузии.

Ниже приведены ориентировочные рекомендации относительно дозирования препарата.

Лечение колоректального рака

Во время начального курса терапии препарат можно вводить путем инфузий или инъекций. Введение посредством инфузии предпочтительнее, поскольку при таком способе введения возникает меньше токсических эффектов.

В/в инфузии. Суточную дозу 15 мг/кг массы тела (600 мг/м² поверхности тела), но не более 1 г на инфузию, разводят 300–500 мл 5% р-ра глюкозы или 0,9% р-ра натрия хлорида. Р-р для инфузий вводят в/в на протяжении 4 ч. В следующие дни препарат вводят в той же дозе, пока не проявятся токсические эффекты или общая доза не достигнет 12–15 г. Некоторым пациентам вводили до 30 г флуороурацила по 1 г/сут (максимальная суточная доза). При появлении побочных эффектов со стороны системы кроветворения или ЖКТ следующее введение препарата откладывают до восстановления гематологических показателей и исчезновения токсических эффектов. Альтернативно 5-Фторурацил «Эбеве» можно вводить путем непрерывной 24-часовой инфузии.

В/в инъекции. По 12 мг/кг массы тела (480 мг/м² поверхности тела) вводят путем ежедневных в/в инъекций на протяжении 3 дней. При отсутствии признаков токсических эффектов можно продолжать вводить препарат в дозе 6 мг/кг массы тела (240 мг/м² поверхности тела) в 5-, 7-й и 9-й день курса.

Для поддерживающей терапии препарат вводят в дозе 5–10 мг/кг массы тела (200–400 мг/м² поверхности тела) 1 раз в неделю.

При появлении побочных эффектов следующее введение препарата откладывают до исчезновения токсических эффектов.

Лечение рака молочной железы

Для лечения рака молочной железы 5-Фторурацил «Эбеве» применяют сочетанно с другими химиопрепаратами, например метотрексатом и циклофосфамидом или доксорубицином и циклофосфамидом.

При таких схемах лечения 5-Фторурацил «Эбеве» вводят в/в по 10–15 мг/кг массы тела (400–600 мг/м² поверхности тела) в 1-й и 8-й день курса продолжительностью 28 дней.

5-Фторурацил «Эбеве» также можно вводить путем непрерывной 24-часовой в/в инфузии, при этом обычная доза составляет 8,25 мг/кг массы тела (350 мг/м² поверхности тела).

Другие способы введения

В/а инфузии. Суточную дозу 5–7,5 мг/кг массы тела (200–300 мг/м² поверхности тела) вводят путем непрерывной 24-часовой в/а инфузии. В некоторых случаях могут применяться региональные в/а инфузии для лечения первичных опухолей или метастазов.

Особые популяции пациентов

Снижение дозы рекомендуется в случае кахексии, серьезных хирургических вмешательств в предыдущие 30 дней, нарушении функции костного мозга, а также при наличии нарушений функции печени или почек.

Нет необходимости в коррекции дозы при лечении больных пожилого возраста.

Инструкции для персонала

Набирать р-р из флакона/ампулы необходимо непосредственно перед использованием.

Если в результате охлаждения в препарате образовался осадок, его растворяют путем нагревания до 60 °C и интенсивного встряхивания. Перед использованием препарат охлаждают до температуры тела.

Как и при работе с другими цитотоксическими препаратами, при манипуляциях с 5-Фторурацилом «Эбеве» необходимо соблюдать правила безопасности: пользоваться защитной одеждой (халатом, шапочкой, маской, очками и одноразовыми перчатками), при возможности работать в специально отведенном для этих целей помещении.

Необходимо избегать попадания р-ров флуороурацила на кожу и слизистые оболочки. Если это произошло, их тщательно промывают водой с мылом. При попадании р-ра флуороурацила в глаза их необходимо промыть большим количеством воды.

Беременные к работе с препаратом не допускаются.

Повышенная чувствительность к флуороурацилу; угнетение функции костного мозга, особенно после лучевой терапии или лечения другими противоопухолевыми препаратами; значительные отклонения количества форменных элементов в крови; кровотечения; стоматит, язвы слизистой оболочки полости рта и жкт; тяжелая диарея; выраженные нарушения функции печени и/или почек; тяжелые инфекционные заболевания; выраженная кахексия; уровень билирубина в плазме крови 85 мкмоль/л. в период лечения флуороурацилом необходимо избегать активной вакцинации.

Инфекции и инвазии

Нечастые (0,1%, но 1%) — лихорадка.

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Очень частые (10%) — лейкопения и тромбоцитопения. Необходимо соблюдать описанные ниже профилактические меры.

Частые (1%, но 10%) — агранулоцитоз, анемия, угнетение функции костного мозга.

Со стороны иммунной системы

Нечастые (0,1%, но 1%) — аллергические реакции.

Метаболические расстройства

Единичные (0,01%). Риск развития тяжелых и продолжительных побочных реакций вскоре после начала лечения флуороурацилом наиболее высок у пациентов с низкими уровнями активности дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) (по любой причине, в частности, вследствие приема ингибиторов ДПД типа энилурацила или противовирусного препарата соривидина). Рекомендуется контролировать активность ДПД в начале лечения.

Со стороны нервной системы

Частые (1%, но 10%). Возможен преходящий обратимый церебральный синдром, при котором наблюдаются атаксия, спутанность сознания и экстрапирамидные двигательные и кортикальные расстройства. Обычно указанные явления исчезают после отмены препарата.

Нечастые (0,1%, но 1%) — сонливость.

Единичные (0,01%). Сообщалось о случаях лейкоэнцефалопатии, обратимой при немедленной отмене флуороурацила. Риск развития лейкоэнцефалопатии выше у пациентов с дефицитом ДГП. Для диагностики лейкоэнцефалопатии целесообразно применять метод диффузионно-взвешенной магнитно-резонансной томографии. При комбинированной химиотерапии (в частности флуороурацилом сочетанно с митомицином С или цисплатином) отмечались случаи ишемического инсульта.

Офтальмологические расстройства

Редкие (0,01%, но 0,1%) — конъюнктивит, чрезмерное слезоотделение, дакриостеноз, нарушение зрения, фотофобия, неврит зрительного нерва.

Со стороны сердца

Нечастые (0,1%, но 1%) — боль в груди, ишемия, изменения на ЭКГ, дисфункция левого желудочка.

Редкие (0,01%, но 0,1%) — инфаркт миокарда.

Единичные (0,01%) — кардиогенный шок.

Сосудистые расстройства

Нечастые (0,1%, но 1%) — носовые кровотечения, артериальная гипотензия, тромбофлебит.

Со стороны ЖКТ

Очень частые (10%) — воспаление слизистых оболочек (в частности стоматит, эзофагит, фарингит, проктит).

Частые (1%, но 10%) — диарея, тошнота, рвота, анорексия.

Нечастые (0,1%, но 1%) — язвы ЖКТ, желудочно-кишечные кровотечения.

Единичные (0,01%) — повреждение клеток печени, некроз печени с летальным исходом.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Частые (1%, но 10%) — обратимая алопеция.

Нечастые (0,1%, но 1%) — дерматит, изменения кожи (в частности сухость кожи, трещины, эрозии, эритема, сыпь, зуд, фоточувствительность, кожно-аллергические реакции, пигментация, гиперпигментация или депигментация в виде полос около вен, изменения ногтей, выпадение ногтей). Редким осложнением при болюсном введении высоких доз препарата и при продолжительных непрерывных его инфузиях является синдром ладонно-подошвенной эритродизэстезии.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Нечастые (0,1%, но 1%) — некроз носовых костей.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечастые (0,1%, но 1%) — почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы

Нечастые (0,1%, но 1%) — нарушение сперматогенеза и овуляции.

Эффекты общего характера и местные реакции

Нечастые (0,1%, но 1%) — повышенная утомляемость.

Изменения лабораторных показателей

Единичные (0,01%). Отмечались единичные случаи увеличения протромбинового времени при комбинированном применении флуороурацила и варфарина.

Эффекты при монотерапии флуороурацилом в период беременности изучены недостаточно. при лечении флуороурацилом сочетанно с другими цитотоксическими препаратами и лучевой терапией были отмечены как случаи рождения детей с пороками развития, так и случаи рождения здоровых детей, несмотря на применение флуороурацила в і триместр беременности.

Исследования на разных видах животных показали, что флуороурацил является тератогенным и фетотоксическим средством, а также неблагоприятно влияет на фертильность.

5-Фторурацил «Эбеве» не рекомендуется назначать в период беременности, особенно в І триместр. В каждом отдельном случае необходимо тщательно взвешивать ожидаемую пользу для матери и потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли флуороурацил с грудным молоком. В период лечения флуороурацилом кормление грудью необходимо прекратить.

Рекомендации по применению флуороурацила у детей не разработаны.

Лечение 5-Фторурацилом «Эбеве» должно осуществляться под надзором квалифицированного врача-онколога, имеющего опыт применения антиметаболитов. Начинать лечение флуороурацилом необходимо в условиях стационара.

При адекватном лечении флуороурацилом обычно развивается лейкопения. Максимальное уменьшение количества лейкоцитов обычно наблюдается в период между 7-м и 14-м днем первого курса терапии, но иногда максимальное снижение может наблюдаться и через 20 дней лечения. Количество лейкоцитов обычно нормализуется к 30-му дню.

Рекомендуется ежедневно контролировать количество тромбоцитов и лейкоцитов и прекращать лечение в случае уменьшения количества тромбоцитов до уровня 100×10⁹/л, а лейкоцитов — 3×10⁹/л. При уменьшении количества лейкоцитов 2×10⁹/л, особенно при наличии гранулоцитопении, рекомендуется госпитализировать пациентов в больничный изолятор и принимать меры для предотвращения развития системных инфекций.

Лечение также необходимо прекращать при появлении первых признаков стоматита или язв ротовой полости, тяжелой диареи, язв ЖКТ, желудочно-кишечных кровотечений, а также при кровотечениях и кровоизлияниях любой локализации.

Флуороурацил имеет низкий терапевтический индекс — разность между его терапевтической и токсической дозой небольшая. Маловероятно, что можно достичь терапевтического эффекта препарата без некоторого проявления токсического действия, поэтому необходимо тщательно отбирать пациентов и подбирать дозы препарата.

Флуороурацил необходимо с осторожностью назначать больным с нарушениями функции почек или печени (в том числе с желтухой). Осторожность также необходима при лечении пациентов, у которых во время предыдущих курсов терапии возникала боль в груди, а также больным с кардиологическими заболеваниями в анамнезе. В случае тяжелых кардиотоксических эффектов лечение флуороурацилом необходимо прекратить.

Особая осторожность необходима при лечении пациентов группы высокого риска (которые получали высокие дозы лучевой терапии на область таза, алкилирующие препараты, а также перенесшие адреналэктомию или гипофизэктомию).

Во время лечения флуороурацилом и на протяжении 3 мес после окончания терапии пациенты (и мужчины, и женщины) должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами.

В зависимости от индивидуальной чувствительности 5-Фторурацил «Эбеве» может влиять на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами.

В медицинской литературе описана комбинированная терапия флуороурацилом сочетанно с кальция фолинатом (фолиновой кислотой). при такой комбинированной терапии флуороурацил может вызывать развитие более тяжелых побочных эффектов, в частности тяжелую диарею.

Эффективность и токсичность терапии повышается в случае применения флуороурацила в комбинации с другими цитотоксическими препаратами (циклофосфамидом, винкристином, метотрексатом, цисплатином, доксорубицином), интерфероном альфа или фолиновой кислотой.

При комбинированной терапии сочетанно с другими препаратами, которые угнетают функцию костного мозга, необходима коррекция дозы флуороурацила. Снижение дозы также может потребоваться в случае сопутствующей или предыдущей лучевой терапии. Кардиотоксичность антрациклинов может усиливаться при комбинированном применении с флуороурацилом.

До или во время лечения флуороурацилом нельзя принимать аминофеназон, фенилбутазон и сульфаниламиды.

При одновременном назначении аллопуринола токсичность и эффективность терапии флуороурацилом могут снижаться.

Хлордиазепоксид, дисульфирам, гризеофульвин и изониазид могут повышать эффективность терапии флуороурацилом.

Флуороурацил ослабляет общие защитные механизмы организма, поэтому иммунный ответ снижается. Применение живых вакцин в период лечения флуороурацилом может привести к усиленной репликации вируса.

Сообщалось о развитии гемолитико-уремического синдрома после продолжительного лечения флуороурацилом в комбинации с митомицином.

Циметидин может повышать концентрацию флуороурацила в плазме крови.

Метронидазол может повышать концентрацию флуороурацила в плазме крови и усиливать токсические эффекты.

Левамизол может усиливать гепатотоксичность флуороурацила.

Тиазиды могут усиливать миелотоксичность противоопухолевых препаратов.

Винорельбин сочетанно с флуороурацилом и фолиновой кислотой может вызывать выраженное воспаление слизистых оболочек.

Гемцитабин может увеличивать системную экспозицию флуороурацила.

5-Фторурацил «Эбеве» необходимо разводить 0,9% р-ром натрия хлорида или 5% р-ром глюкозы.

Не было выявлено несовместимости ни с одним из испытанных р-ров-носителей.

Смесь 1000 мг Кальциумфолината «Эбеве» (100 мл Кальциумфолината «Эбеве» 10 мг/мл), 5000 мг 5-Фторурацила «Эбеве» (100 мл 5-Фторурацила «Эбеве» 50 мг/мл) и 40 мл 0,9% р-ра натрия хлорида в инфузионном насосе (например типа «Easy pump») стабильна при комнатной температуре на протяжении 48 ч.

Информация о возможности смешивания 5-Фторурацила «Эбеве» с другими лекарственными средствами отсутствует. Поэтому 5-Фторурацил «Эбеве» нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами (в частности с фолинатом кальция других производителей).

Симптомы

Острые: психотические реакции, сонливость, усиление действия седативных препаратов, усиление токсичного действия алкоголя. При необходимости седативного эффекта можно назначить диазепам в/в в низких дозах (например начиная с 5 мг) при постоянном мониторинге функций сердечно-сосудистой и дыхательной систем.

Хронические: угнетение функции костного мозга, вплоть до развития агранулоцитоза и критической тромбоцитопении, склонность к кровотечениям, язва ЖКТ, диарея, алопеция.

Лечение

Специфический антидот флуороурацила не известен. С профилактической целью целесообразно проводить трансфузии лейкоцитарной или тромбоцитарной массы. Необходимо обеспечивать адекватную гидратацию и диурез, а также корректировать нарушения электролитного баланса. Необходимость в проведении гемодиализа обычно не возникает. Пациент должен находиться под строгим медицинским контролем для возможно более раннего выявления гематологических и поздних желудочно-кишечных осложнений. Дальнейшее лечение симптоматическое.

В оригинальной упаковке при температуре 15–25 °c. не охлаждать и не замораживать!

Р-ры для инфузий с концентрацией 0,35 мг/мл и 15,0 мг/мл, приготовленные путем разведения 5-Фторурацила «Эбеве» 5% р-ром глюкозы или 0,9% р-ром натрия хлорида, химически и физически стабильны на протяжении 28 сут в случае хранения в холодильнике или при комнатной температуре в защищенном или незащищенном от света месте.

С микробиологической точки зрения разбавленный р-р следует использовать немедленно. Если р-р для инфузий не используется сразу же, за срок и условия его хранения следит ответственное лицо. Период хранения р-ра не должен превышать 24 ч при температуре 2–8 °C, если только он не готовился в контролируемых и валидизированных асептических условиях.

Действующее вещество: фторурацил (fluorouracil);

1 мл концентрата содержит 50 мг фторурацила;

Вспомогательные вещества: натрия гидроксид, вода для инъекций.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пиримидина. Код АТС L01B C02.

Лечение рака молочной железы и колоректального рака (в виде монотерапии или в комбинации с другими антинеопластическими средствами).

Лечение рака желудка, рака головы и шеи и рака поджелудочной железы.

• Гиперчувствительность к фторурацила или к любому из компонентов препарата.
• Угнетение костного мозга, особенно после лучевой терапии или лечения другими противоопухолевыми препаратами.
• Миелосупресия.
• Значительные отклонения количества форменных элементов в крови.
• Кровотечения.
• Стоматиты, язвы слизистой оболочки рта и желудочно во-кишечного тракта.
• Тяжелая диарея.
• Тяжелые нарушения функции печени и/или почек.
• Тяжелые инфекционные заболевания (например опоясывающий лишай, ветряная оспа).
• Сильное истощение (кахексия).
• Уровень билирубина в плазме крови> 85 мкмоль/л.
• В период лечения фторурацилом необходимо избегать вакцинации живыми вакцинами.
• Период беременности и кормления грудью.

Фторурацил нельзя применять одновременно с бривудина, соривудином или их аналогами. Бривудин, Соривудин и аналоги - мощные ингибиторы фермента дигидропиримидин дегидрогеназы (ДПД), что разрушает фторурацил.

Примечание:

Пациентам с дефицитом фермента ДПД не следует назначать фторурацил.

Дозы и схема терапии определяются индивидуально в зависимости от состояния пациента и вида рака, а также в зависимости от того, применяется 5-фторурацил «Эбеве» в виде монотерапии или в комбинации с другими видами лечения. Точная дозировка необходимо узнавать из терапевтических протоколов, которые оказались эффективными в лечении определенной болезни.

Начинать лечение 5-фторурацил «Эбеве» необходимо в условиях стационара. Общая суточная доза не должна превышать 1 г.

Обычно взрослым дозы определяют из расчета на 1 кг реальной массы тела пациента, однако больным с избыточной массой тела, отеками, асцитом и другими формами патологической задержки жидкости в организме дозы определяют из расчета на 1 кг идеальной массы тела.

5-фторурацил «Эбеве» вводят путем внутривенных инъекций, инфузий в или инфузий.

Ниже приведены ориентировочные рекомендации по доз.

Лечение колоректального рака

Во время начального курса терапии препарат можно вводить путем инъекций или инъекций. Инфузии лучше, поскольку при таком способе введения возникает меньше токсических эффектов.

Внутривенные Инфузии.Суточную дозу 15 мг/кг массы тела (600 мг /м² поверхности тела), но не более 1 г/инфузию, разводят 300-500 мл 5% раствора глюкозы или 0,9% раствора натрия хлорида. Раствор для инфузий вводят внутривенно в течение 4 часов. В последующие дни препарат вводят в той же дозе, пока не проявляются токсические эффекты или общая доза не достигнет 12-15 г. Некоторым пациентам вводили до 30 г фторурацила по 1 г в сутки (максимальная суточная доза). При появлении нежелательных побочных эффектов со стороны системы кроветворения или желудочно-кишечного тракта следующее введение препарата откладывают до восстановления гематологических показателей и исчезновения токсических эффектов. Альтернативно 5-фторурацил «Эбеве» можно вводить путем непрерывной 24-часовой инфузии.

Внутривенные инъекции. По 12 мг/кг массы тела (480 мг /м² поверхности тела) вводят путем внутривенных инъекций ежедневно в течение 3 дней. При отсутствии признаков токсических эффектов можно продолжать вводить препарат в дозе 6 мг/кг массы тела (240 мг /м² поверхности тела) в пятый, седьмой и девятый дни курса. Для поддерживающей терапии препарат вводят в дозе 5-10 мг/кг массы тела (200-400 мг/м² поверхности тела) 1 раз в неделю.

При появлении нежелательных побочных эффектов следующее введение препарата откладывают до снижения токсических эффектов.

Лечение рака молочной железы

Для лечения рака молочной железы 5-фторурацил «Эбеве» применяют в сочетании с другими химиопрепаратами, например метотрексатом и циклофосфамидом или доксорубицином и циклофосфамидом.

При таких схемах лечения 5-фторурацил «Эбеве» вводят внутривенно по

10-15 мг/кг массы тела (400-600 мг/м² поверхности тела) в первый и восьмой дни курса продолжительностью 28 суток.

5-фторурацил «Эбеве» также можно вводить путем непрерывной 24-часовой инфузии, при этом обычная доза составляет 8,25 мг/кг массы тела (350 мг/м² поверхности тела).

Другие способы введения

Инфузии. Суточную дозу 5-7,5 мг/кг массы тела (200-300 мг/м² поверхности тела) вводят путем непрерывной 24-часовой инфузии. В некоторых случаях могут применяться региональные инфузии для лечения первичных опухолей или метастазов.

Особые группы пациентов

Снижение доз рекомендуется в случае кахексии, серьезных хирургических вмешательств в предыдущие 30 дней, угнетение функции костного мозга, а также при наличии нарушений функции печени или почек.

При лечении пожилых больных коррекции дозы не требуется.

Набирать раствор из флакона/ампулы необходимо непосредственно перед использованием.

Если в результате охлаждения в препарате образуется осадок, его растворяют путем нагревания до 60°Си интенсивного перемешивания. Перед применением препарат охлаждают до температуры тела.

Далее приведены категории частоты нежелательных реакций:

Очень часто ≥1/10; часто> 1/100, <1/10; нечасто ≥ 1/1000, <1/100; редко ≥ 1/10 000, <1/1 000; единичные <1/10 000; Частота неизвестна (не может быть установлена на основе имеющихся данных).

Инфекции и инвазии

Нечасто. Лихорадка.

Частота неизвестна. Инфекционные заболевания, сепсис.

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Очень часто. Миелосупрессия (один из дозолимитирующим побочных эффектов), нейтропения и тромбоцитопения (обе от среднего до крайне тяжелой степени тяжести), лейкопения, агранулоцитоз, анемия носовые кровотечения и панцитопения.

Степень тяжести (степени I - IV по шкале Национального института рака США, NCI) миелосупрессии зависит от метода введения препарата (внутривенно, болюсом или внутривенная непрерывная инфузия) и от его дозировки. Нейтропения развивается после каждого терапевтического цикла с внутривенным болюсным введением фторурацила в соответствующих дозах (максимальное снижение показателей нейтрофилов: на 9 - 14-й (- 20-й) день лечения возврат к нормальным значениям: обычно после 30-го дня).

Со стороны иммунной системы

Очень часто. Иммуносупрессия с увеличением частоты инфекций.

Редко. Могут происходить генерализованные аллергические реакции, включая анафилактическим шоком.

Метаболические расстройства

Единичные. Риск развития тяжелых и длительных побочных реакций вскоре после начала лечения фторурацилом высокий у пациентов с низкими уровнями активности дигидропиримидин дегидрогеназы (ДПД) (по любой причине, в частности вследствие приема ингибиторов ДПД типа енилурацилу или противовирусного препарата соривудином).

Рекомендуется контролировать активность ДПД в начале лечения.

Со стороны нервной системы

Нечасто. Возможен преходящий оборотный церебральный синдром, при котором наблюдаются атаксия, спутанность сознания и экстрапирамидные двигательные и кортикоспинального расстройства, нистагм, головная боль, головокружение, эйфория.

Нечасто. Сонливость, дезориентация, острый мозжечковый синдром.

Единичны. Сообщалось о симптомах лейкоэнцефалопатии: потеря памяти, парестезии, летаргия, слабость мышц, нарушение речи, кома, судороги. Риск развития лейкоэнцефалопатии выше у пациентов с дефицитом дигидропиримидиндегидрогеназы. Для диагностики лейкоэнцефалопатии целесообразно применять метод диффузионно взвешенной томографии. При комбинированной химиотерапии (в частности фторурацилом в сочетании с митомицином С или цисплатином) отмечались случаи инфаркта головного мозга.

Офтальмологические расстройства

Нечасто. Чрезмерная слезотечение, нечеткость зрения, нарушение моторики глаза, неврит зрительного нерва, диплопия, снижение остроты зрения, светобоязнь, конъюнктивит, блефарит, рубцовый эктропион, фиброз слезных канальцев.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Очень часто. Нарушение ЭКГ, характерные для ишемии.

Часто. Боль в грудной клетке, который похож на стенокардию.

Нечасто. Аритмия, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, миокардит, сердечная недостаточность, дилятативна кардиомиопатия и кардиогенный шок.

Единичны.Остановка сердца и внезапная сердечная смерть.

Кардиотоксические побочные эффекты преимущественно развиваются во время или в течение нескольких часов после первого терапевтического цикла.

Пациенты с уже существующей ишемической болезнью сердца или кардиомиопатией имеют больший риск развития кардиотоксического побочных эффектов.

Сосудистые расстройства

Нечасто. Носовые кровотечения, артериальная гипотензия, тромбофлебит, синдром Рейно, тромбоэмболии, расширение вен, периферическая нейропатия, васкулит.

Со стороны дыхательной системы:

Очень часто. Бронхоспазм.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто. Воспаление слизистых оболочек (в частности стоматит, эзофагит, фарингит,проктит). Диарея, тошнота, рвота. Анорексия.

Нечасто. Язвы желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные кровотечения, обезвоживание, сепсис, а также образование язв и желудочно-кишечные кровотечения, отторжение некротических масс.

Степень тяжести (степени I - IV по шкале Национального института рака США, NCI) побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта зависит от метода введения препарата и от его дозировки. При выборе непрерывной инфузии как метода введения фторурацила, стоматит чаще становится причиной ограничения дозы, чем миелосупрессия.

Гепатобилиарной системы

Нечасто. Печеночный цитолитический синдром.

Очень редко.Некрозы печени (иногда летальные), холецистит.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Часто. Алопеция (оборотная).

Нечасто. Дерматит, изменения кожи (в частности сухость кожи, трещины, эрозии, эритема, сыпь, зуд, фотосенсибилизация, кожные аллергические реакции, пигментация, гиперпигментация или депигментация в виде полос вблизи вен, изменения ногтей, выпадение ногтей). Необычным осложнением при болюсном введении высоких доз и при длительных непрерывных инфузии фторурацила является синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Нечасто. Некроз носовых костей, мышечная слабость.

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Нечасто. Почечная недостаточность, гиперурикемия.

Со стороны эндокринной системы

Нечасто. Повышение уровня общего тироксина (T4)и общего трийодтиронина (T3)в сыворотке без повышения свободного T4 и тиреотропина без клинических признаков гипертиреоза.

Со стороны репродуктивной системы

Нечасто. Нарушение сперматогенеза и овуляции.

Эффекты общего характера и местные реакции

Редко. Усталость, истощение, общая астения.

Лабораторные показатели

Единичные. Отмечались единичные случаи увеличения протромбинового времени при комбинированном применении фторурацила и варфарина.

Симптомы

Острые: психотические реакции, сонливость, усиление действия седативных препаратов, усиление токсического действия алкоголя.

Если нужен седативный эффект, можно назначить диазепам в малых дозах (например начиная с 5 мг) при постоянном мониторинге функций сердечно-сосудистой и дыхательной систем.

Хронические: угнетение функции костного мозга, вплоть до развития агранулоцитоза и критической тромбоцитопении, тенденция к кровотечениям, язвы желудочно-кишечного тракта, диарея, алопеция.

Признаки интоксикации: следующие побочные реакции проявляются по мере роста передозировки:

• Тошнота;
• рвота;
• диарея;
• тяжелое воспаление слизистых оболочек;
• образования язв желудочно-кишечного тракта и желудочно-кишечные кровотечения;
• миелосупрессия (тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз).

Лечение

Специфический антидот фторурацила неизвестен. С профилактической целью могут/должны применяться трансфузии лейкоцитарного или тромбоцитарного концентратов. Необходимо обеспечивать адекватную гидратацию и диурез, а также корректировать нарушения баланса электролитов. В гемодиализе обычно не требуется. Пациент должен находиться под медицинским наблюдением для как можно более раннего выявления гематологических и поздних желудочно-кишечных осложнений. Дальнейшее лечение симптоматическое.

В случае появления признаков интоксикации введение фторурацила следует немедленно прекратить. Следует начать симптоматические терапевтические мероприятия.

Выраженную миелосупрессии следует лечить в условиях стационара. Терапия миелосупрессии включая, при необходимости, восстановления утраченных компонентов крови и антибактериальную терапию. Может потребоваться размещения пациента а асептической комнате.

Мониторинг гематологических показателей следует проводить в течение 4 недель после того, как произошло передозировки.

Беременность. 5-фторурацил «Эбеве» нельзя применять во время беременности. Женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные контрацептивные мероприятия. Если беременность наступает во время лечения, рекомендуется получить консультацию генетика.

Кормления грудью. Препарат нельзя применять во время кормления грудью.

Фертильность. Фторурацил может оказывать негативное влияние на репродуктивную систему. Мужчинам, которые получают терапию фторурацилом, не рекомендуется начинать ребенка во время лечения, а также в течение 6 месяцев после окончания лечения. Мужчинам следует посоветовать перед началом лечения проконсультироваться со специалистами по поводу криоконсервации спермы, поскольку применение фторурацила может привести к необратимому бесплодию.

Дети

Рекомендации по лечению фторурацилом детей не разработаны.

Как и при работе с другими цитотоксическими препаратами, при манипуляциях с 5-фторурацилом «Эбеве» необходимо соблюдать правила безопасности: пользоваться защитной одеждой (халатами, шапочками, масками, очками и одноразовыми перчатками), при возможности работать в специально отведенном для этих целей помещении.

Необходимо избегать попадания растворов фторурацила на кожу и слизистые оболочки. Если же это произошло, их тщательно промывают водой с мылом. При попадании растворов фторурацила в глаза их необходимо промыть большим количеством воды и немедленно обратиться за медицинской помощью. Беременные не должны работать с препаратом.

Лечение 5-фторурацилом «Эбеве» должно осуществляться под наблюдением квалифицированного врача-онколога, имеющего опыт применения мощных антиметаболитов. Начинать лечение фторурацилом необходимо в условиях стационара.

Повреждения стенок кишечника при терапии фторурацилом требует симптоматического лечения в зависимости от степени тяжести, например, восстановление потери жидкости. Диарея легкой степени может контролироваться противодиарейными лекарственными средствами. Однако этого недостаточно для лечения диареи средней степени тяжести и тяжелой диареи.

Перед назначением терапии фторурацилом и во время нее необходимо проводить следующие клинические обследования:

• Ежедневный осмотр ротовой полости и глотки для выявления возможных признаков поражения слизистой оболочки;
• общий анализ крови, включая подсчетом форменных элементов крови и тромбоцитов перед каждым введением фторурацила;
• анализ биохимических показателей водно-солевого обмена;
• печеночные пробы.

При одновременном применении фторурацила и пероральных антикоагулянтов необходимо проводить тщательный мониторинг протромбинового индекса (протромбин по Квику).

Нельзя проводить вакцинацию живыми вакцинами во время терапии фторурацилом. В период лечения фторурацилом следует избегать любых контактов с людьми, которые получили вакцинацию от полиомиелита.

При адекватном лечении фторурацилом обычно развивается лейкопения. Минимальное количество лейкоцитов обычно наблюдается перед седьмым и четырнадцатым днями первого курса терапии, но иногда минимум может наблюдаться через 20 дней. Количество лейкоцитов обычно нормализуется до тридцатого дня.

Рекомендуется ежедневно контролировать количество тромбоцитов и лейкоцитов и прекращать лечение в случае снижения количества тромбоцитов до уровня <100 x 10⁹/ л, а лейкоцитов - <3 х 10⁹/ л. При уменьшении количества лейкоцитов ниже 2 х 10⁹/ л, особенно при наличии нейтропении, рекомендуется госпитализировать пациентов в больничный изолятор и принимать меры для предотвращения развития системных инфекций. Лечение также необходимо прекращать при появлении первых признаков стоматита или язв ротовой полости, тяжелой диареи, язв желудочно-кишечного тракта, кровотечения из желудочно-кишечного тракта, а также при кровотечениях и кровоизлияниях любой локализации.

Фторурацил имеет узкий «коридор безопасности» - разница между терапевтическими и токсическими дозами незначительна. Маловероятно, что можно достичь терапевтического эффекта без некоторой токсического действия, поэтому необходимо тщательно отбирать пациентов и подбирать дозы. Фторурацил необходимо с осторожностью назначать больным с нарушением функции почек или печени, а также желтухой. Осторожность также необходима при лечении пациентов, у которых из предыдущих курсов терапии возникала боль в груди, а также больным с кардиологическими заболеваниями в анамнезе. В случае тяжелых кардиотоксического эффектов лечения фторурацилом следует прекратить. Фторурацил может оказать токсическое действие на сердечную систему даже тех пациентов, у которых отсутствуют проявления заболеваний сердца в анамнезе.

Особая осторожность необходима при лечении пациентов группы высокого риска (которые получили высокие дозы лучевой терапии на область таза, алкилирующие препараты, а также пациентов, перенесших адреналэктомию или гипофизэктомия).

Во время лечения фторурацилом и в течение 3 месяцев после окончания терапии пациенты (и мужчины, и женщины) должны пользоваться соответствующими методами контрацепции.

Фторурацил может вызвать тошноту и рвоту, таким образом нарушая способность управлять транспортными средствами и механизмами. Пациентам следует воздержаться от вождения и от работы с механизмами, если они получают лечение фторурацилом.

В медицинской литературе описывается комбинированная терапия фторурацилом в сочетании с кальция фолинатом (фолиновой кислотой). При такой комбинированной терапии фторурацил может вызвать более тяжелые побочные эффекты, в частности тяжелую диарею.

Эффективность и токсичность терапии увеличивается при применении фторурацила в сочетании с другими цитотоксическими препаратами (циклофосфамидом, винкристином, метотрексатом, цисплатином, доксорубицином), инферноном-ά или фолиновой кислотой. При комбинированной терапии в сочетании с другими препаратами, угнетающими функцию костного мозга, необходима коррекция доз фторурацила. Снижение доз также может потребоваться в случае сопутствующей или лучевой терапии. Фторурацил может усиливать проявления кожных лучевых поражений при лучевой терапии. Кардиотоксичность антрациклинов может усиливаться при одновременном применении с фторурацилом. Перед или во время лечения фторурацилом нельзя принимать аминофеназон, фенилбутазон и сульфаниламиды. При одновременном назначении аллопуринола токсичность и эффективность терапии фторурацилом могут снижаться.

Хлордиазепоксид, дисульфид, гризеофульвин и изониазид могут повышать эффективность терапии фторурацилом.

Фторурацил ослабляет общие защитные механизмы организма, поэтому иммунный ответ снижается. Применение живых вакцин в период лечения фторурацилом может привести к усилению репликации вируса.

Сообщалось о развитии гемолитико-уремического синдрома после длительного лечения фторурацила в сочетании с митомицином.

Циметидин может повышать концентрацию фторурацила в плазме крови.

Метронидазол может повышать концентрацию фторурацила в плазме крови и усиливать токсические эффекты.

Левамизол может усиливать гепатотоксичность фторурацила.

Тиазиды могут усиливать миелотоксичности противоопухолевых препаратов.

Винорелбин в сочетании с фторурацилом и фолиевой кислотой может вызвать серьезные воспаления слизистых оболочек.

Гемцитабин может увеличивать системную экспозицию фторурацила.

Фермент дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) играет важную роль в распаде фторурацила. Аналоги нуклеозидов, такие как бривудин и Соривудин, могут привести к резкому повышению в плазме концентрации фторурацила или других фторпиримидинов и, тем самым, соответственно, повысить токсичность. По этой причине необходимо соблюдать не менее 4-недельного интервала между приемом фторурацила и бривудина, соривудином и их аналогов. В случае необходимости назначается исследование активности фермента ДПД до начала проведения терапии с применением 5-фторпиримидинов. В случае случайного применения бривудина пациентам, которые получают лечение фторурацилом, необходимо принять эффективные меры, чтобы уменьшить токсичность фторурацила. Рекомендуется немедленная госпитализация. Все мероприятия должны быть направлены на предотвращение системным инфекциям и дегидратации.

При одновременном приеме фенитоина и фторурацила сообщалось о повышении в плазме уровня фенитоина, что приводило к появлению симптомов интоксикации фенитоином.

У женщин, принимавших диуретик тиазидного типа дополнительно к циклофосфамида, метотрексата и фторурацила, наблюдалось снижение числа гранулоцитов, в большей степени, чем после аналогичных циклов цитостатиков без тиазиду.

Сообщалось об отдельных случае снижения протромбина по Квику у пациентов, принимавших варфарин и дополнительно получали фторурацил в виде монотерапии или в комбинации с левамизолом.

У пациенток с раком молочной железы, получавших комбинацию с циклофосфамидом, метотрексатом, фторурацилом и тамоксифеном, наблюдался повышенный риск развития тромбоэмболических явлений.

В случае одновременного применения винорелбина и фторурацила/фолиевой кислоты может развиваться мукозит в тяжелой форме, что приводит к летальному исходу.

Общие указания для цитостатиков.

Цитостатики могут уменьшать образование антител после вакцинации против гриппа. Цитостатики могут увеличивать риск инфекции после вакцинации живыми вакцинами.

Фторурацил - противоопухолевое средство из группы антиметаболитов. Как антагонист пиримидина он нарушает синтез ДНК и таким образом ингибирует деление клеток. Сам фторурацил не имеет антинеопластической активности. Противоопухолевое действие проявляется в организме после ферментной трансформации фторурацила в фосфорилированные формы - 5-фторуридин и 5-фтордезоксиуридин.

Фармакокинетика

Абсорбция

Наблюдается большая интер и интравариабельнисть показателей абсорбции фторурацила из желудочно-кишечного тракта после перорального приема. Фторурацил также подвергается метаболизму «первого прохождения» в печени. Биодоступность фторурацила составляет 0-80%. Допускается только внутривенное и внутриартериальное введение фторурацила.

Распределение

После введения фторурацил распределяется в организме, особенно в быстро пролиферирующих тканях, таких как костный мозг, слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта и новообразования. Фторурацил проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Объем распределения фторурацила составляет 0,12 л/кг, связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 10%.

Метаболизм

Метаболизм фторурацила в печени и подобный метаболизма урацила. Происходит быстрая ферментная трансформация фторурацила в активный метаболит дигидро-5-фторурацил, период полувыведения которого значительно больше период полувыведения фторурацила. При метаболизме также образуются нетоксичные соединения - диоксид углерода и мочевина.

Выведение

Период полувыведения фторурацила из плазмы крови составляет 10-20 минут и зависит от дозы. Через 3 часа после введения неизмененный фторурацил в плазме крови не обнаруживается.

Фторурацил выводится преимущественно через легкие в виде диоксида углерода (60-80%). Также фторурацил выводится почками в виде неизмененной исходного соединения (7-20%), примерно 170-180 мл/мин. У пациентов с нарушениями функции почек фторурацил выводится медленнее.

Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная или светло-желтый раствор.

5-фторурацил «Эбеве» необходимо разводить 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы.

Не было обнаружено несовместимости с одним из испытанных растворов-носителей.

Сообщалось о несовместимости с такими веществами:

Цисплатин, цитарабин, диазепам, доксорубицином, дроперидол, филграстим, нитрат галлия, лейковорин, метотрексат, метоклопрамид, морфий, ондансетрон, растворы для парентерального питания, винорелбин.

Совместимость с Кальциумфолинат «Эбеве»

Смесь 1000 мг Кальциумфолинат "Эбеве" (100 мл Кальциумфолинат «Эбеве» 10 мг/мл), 5000 мг 5-фторурацила "Эбеве" (100 мл 5-фторурацила «Эбеве» 50 мг/мл) и 40 мл 0,9% раствора натрия хлорида в инфузионных насосов (например типа "Easy pump") является стабильной при комнатной температуре в течение 48 часов.

5-фторурацил «Эбеве» нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами (в том числе с фолинатом кальция других производителей).

2 года.

Растворы для инфузий с концентрацией 0,35 мг/мл и 15,0 мг/мл, приготовленные путем разведения 5-фторурацила «Эбеве» 5% раствором глюкозы или 0,9% раствором натрия хлорида, химически и физически стабильным в течение 48 суток в при хранении при комнатной температуре в защищенном от света месте. Используйте только прозрачные растворы.

Возможно образование осадка в виде кристаллов при хранении при температуре ниже 15 °C. Однако их можно повторно растворить, подогревая до 60 °C на водяной бане, сопровождая интенсивным взбалтыванием. Перед инъекцией остудить до температуры тела.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25ºC. НЕ охлаждать и не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

1 флакон содержит 250 мг, 500 мг или 1000 мг фторурацила; 1 ампула содержит 250 мг, 500 мг фторурацила; ампулы из бесцветного стекла; 5 ампул в картонной коробке. Флакон из коричневого стекла, закупорен пробкой из бромбутилового каучука и алюминиевым обжимным колпачком;

1 флакон в картонной коробке.

По рецепту.

ЭБЕВЕ Фарма Гес. м. б. Х. НФГ. КГ.

Адрес

Мондзеештрасе 11 4866 унтер ам Аттерзее, Австрия.