Доцетаксел КРКА концентрат для раствора для инфузий по 20 мг/мл флакон 4 мл (80 мг) 1 шт

Действующее вещество: доцетаксел;

1 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 20 мг доцетаксела;

Другие составляющие: кислота лимонная безводная, этанол безводный, полисорбат 80.

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор от бледно-желтого до коричневато-желтого цвета практически без механических включений.

Антинеопластические средства. Таксаны. Код ATX L01C D02.

Фармакодинамика

Механизм действия

Доцетаксел является антинеопластическим препаратом, механизм действия которого основан на том, что препарат способствует накоплению тубулина в микротрубочках клеток и препятствует их распаду, что ведет к значительному снижению уровня свободного тубулина. Связывание доцетаксела с микротрубочками не изменяет количество протофиламентов.

В исследованиях in vitro было продемонстрировано, что доцетаксел нарушает микротубулярную сеть, которая играет важную роль в реализации приветственных функций клетки как во время митоза, так и в интерфазе.

Фармакодинамические эффекты

Клоногенный анализ in vitro показал цитотоксичность доцетаксела в отношении различных мышиных и человеческих линий опухолевых клеток, а также клеток только что удаленных опухолей людей. Доцетаксел добивается значительных концентраций в межклеточной жидкости и обеспечивает высокую продолжительность жизни клеток. Кроме того, доцетаксел проявляет активность в отношении некоторых (хотя и не всех) клеточных линий, в которых имеет место экспрессия р-гликопротеина, кодируемого геном медикаментозной полирезистентности. В исследованиях in vivo обнаружилось, что действие доцетаксела не зависит от режима применения и проявляется в экспериментах широким спектром видов противоопухолевой активности по отношению к распространенным опухолям – как экспериментальным опухолям мышей, так и привитым человеческим опухолям.

Фармакокинетика

Абсорбция

Фармакокинетику доцетаксела изучали в исследованиях I фазы у пациентов, больных раком, после назначения 20-115 мг/м ² препарата. Фармакокинетический профиль доцетаксела не зависит от дозы и соответствует трехкамерной фармакокинетической модели с периодами полувыведения для α-, β- и γ-фаз 4 мин, 36 мин и 11,1 часа соответственно. Такая продолжительность этого показателя в последней фазе частично обусловлена относительно медленным оттоком из периферической камеры.

Распределение

После применения дозы 100 мг/м ² , вводимой инфузионно в течение 1 ч, средняя пиковая концентрация препарата в плазме крови – 3,7 мкг/мл – была получена с соответствующей AUC 4,6 мкг/мл/ч. Средние показатели общего клиренса и равновесного объема распределения препарата составили соответственно 21 л/м ² /ч и 113 л. Межличные различия общего клиренса достигали приблизительно 50%. Доцетаксел связывается с белками плазмы крови более чем на 95%.

Вывод

При участии трех пациентов, больных раком было проведено исследование с применением радиоизотопа ¹⁴ С-доцетаксела. После окислительного метаболизма трет-бутиловой эфирной группы под действием цитохрома Р450 доцетаксел выводился как с мочой, так и с калом в течение 7 дней; экскреция с мочой составляла 6%, с калом – 75% от количества введенного радиоизотопа. Около 80% изотопа, содержащегося в кале, выводилось в течение первых 48 часов в виде одного основного неактивного метаболита, трех второстепенных метаболитов и очень малого количества лекарственного средства в неизмененном виде.

Особые группы пациентов

Возраст и пол

Популяционный анализ фармакокинетики доцетаксела проводился с участием 577 пациентов. Фармакокинетические показатели, которые оценивались с помощью этой модели, были очень похожи на те, которые были получены во время исследований I фазы. На фармакокинетику препарата не влияли ни возраст, ни пол пациента.

Нарушение функций печени

У небольшого количества пациентов (n=23), у которых по данным клинических биохимических исследований имелись легкие или умеренные нарушения функции печени (повышение уровня АЛТ, АСТ ≥1,5 раза от ВМН (верхний предел нормы) в сочетании с повышением уровня щелочной фосфатазы ≥ 2,5 раза от ВМН), общий клиренс был снижен в среднем на 27%.

Задержка жидкости в организме

Клиренс доцетаксела у пациентов с легкой или умеренной задержкой жидкости не изменялся, а данные о клиренсе у пациентов с задержкой жидкости тяжелой степени отсутствуют.

Комбинированная терапия

Доксорубицин

При применении в сочетании с другими препаратами доцетаксел не влиял на клиренс доксорубицина и уровень доксорубицина (и его метаболитов) в плазме крови. Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялась при их одновременном применении.

Капецитабин

Клиническое исследование I фазы влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела и наоборот не выявило ни влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела (Cmax и AUC), ни влияния доцетаксела на фармакокинетику соответствующего метаболита капецитабина 5'-DF

Цисплатин

Клиренс доцетаксела, применявшийся в комбинации с цисплатином, был подобен тому, что наблюдался при монотерапии доцетакселом. Фармакокинетический профиль цисплатина, введенного сразу после инфузии доцетаксела, был сходен с тем, что наблюдался при монотерапии цисплатином.

Цисплатин и 5-фторурацил

Комбинированное применение доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила у 12 пациентов с солидными опухолями не влияло на фармакокинетику каждого отдельного лекарственного средства.

Преднизон и дексаметазон

Влияние преднизона на фармакокинетику доцетаксела, вводимого со стандартной премедикацией дексаметазоном, исследовали у 42 пациентов.

Преднизон

Не наблюдалось никакого влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела.

Рак молочной железы

Доцетаксел КРКА в комбинации с доксорубицином и циклофофамидом предназначен для адъювантной терапии больных с:

· операбельным раком молочной железы с поражением лимфатических узлов;

· операбельным раком молочной железы без поражения лимфатических узлов.

Больным операбельным раком молочной железы без поражения лимфатических узлов адъювантную терапию следует ограничить, если пациенты подлежат химиотерапии в соответствии с принятыми международными критериями для первичной терапии ранних стадий рака молочной железы.

Доцетаксел КРКА в комбинации с доксорубицином предназначен для лечения больных с местнопрогрессирующим или метастатическим раком молочной железы, ранее не получавших цитотоксическую терапию по поводу этого заболевания.

Доцетаксел КРКА в качестве монотерапии предназначен для лечения пациентов с местнопрогрессирующим или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической терапии, включающей антрациклин или алкилирующее средство.

Доцетаксел КРКА в комбинации с трастузумабом предназначен для лечения пациентов с метастатическим раком молочной железы с повышенной экспрессией HER-2 опухолевыми клетками, если они ранее не получали химиотерапию по поводу метастазов.

Доцетаксел КРКА в комбинации с капецитабином предназначен для лечения пациентов с местнопрогрессирующим или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической терапии, включающей антрациклин.

Немелкоклеточный рак легких

Доцетаксел КРКА предназначен для лечения пациентов с местнопрогрессирующим или метастатическим немелкоклеточным раком легких после неэффективной предварительной химиотерапии.

Доцетаксел КРКА в комбинации с цисплатином предназначен для лечения пациентов с неоперабельным местнопрогрессирующим или метастатическим немелкоклеточным раком легких, если предварительная химиотерапия по поводу этого состояния не проводилась.

Рак предстательной железы

Доцетаксел КРКА в комбинации с преднизоном или преднизолоном предназначен для лечения пациентов с гормонорефрактерным метастатическим раком предстательной железы.

Аденокарцинома желудка

Доцетаксел КРКА в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для лечения пациентов с метастатической аденокарциномой желудка, включая аденокарцином гастроэзофагального отдела, если они ранее не получали химиотерапию по поводу метастазов.

Рак головы и шеи

Доцетаксел КРКА в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для индукционной терапии больных местнопрогрессирующей сквамозноклеточной карциной головы и шеи.

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу. Выходной уровень нейтрофилов 3. Тяжелые нарушения функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Следует учитывать также противопоказания к применению других лекарственных средств, которые назначаются в комбинации с доцетакселом.

Доцетаксел КРКА – противоопухолевое средство, поэтому, как и при применении других потенциально токсичных веществ, необходимо соблюдать осторожность при его применении и приготовлении растворов доцетаксела. При работе с лекарственным средством рекомендуется надевать защитные резиновые перчатки.

Если концентрат или раствор для инфузий Доцетаксел КРКА попадает на кожу, необходимо немедленно и тщательно смыть водой с мылом. При попадании концентрата или раствора для инфузий Доцетаксел КРКА на слизистые необходимо немедленно и тщательно промыть их водой.

Приготовление раствора для инфузии и

Не используйте другие препараты, содержащие доцетаксел и состоящие из 2 флаконов (концентрат и растворитель), вместе с данным лекарственным средством (Доцетаксел КРКА, концентрат для раствора для инфузий, 20 мг/мл, помещенный в 1 флакон соответствующего объема - 20 мг/1 мл или 80 мг/4 мл, или 160 мг/8 мл).

Доцетаксел КРКА, концентрат для раствора для инфузий, не требует предварительного разбавления растворителем и готов для добавления его непосредственно к раствору для инфузий.

Каждый флакон предназначен для одноразового использования и содержимое флакона следует использовать немедленно после открытия. Пользователь несет ответственность за длительность и условия хранения препарата.

Если флакон хранится в холодильнике, необходимо обеспечить необходимое количество флаконов препарата Доцетаксел КРКА 5-минутный период пребывания в условиях комнатной температуры (ниже 25 ºC). Может потребоваться больше одного флакона препарата Доцетаксел КРКА, концентрат для раствора для инфузий, для получения необходимой дозы для пациента.

Рекомендуется использовать минимальное количество флаконов, чтобы минимизировать физическое вмешательство в раствор.

В препарате Доцетаксел КРКА концентрация доцетаксела составляет 20 мг / мл.

С помощью шприца с иглой в асептических условиях из флакона отбирают необходимое количество лекарственного средства.

Вводить необходимый объем препарата Доцетаксел КРКА, концентрат для раствора для инфузий, в емкость для инфузий или флакон, содержащий 250 мл 5% раствора глюкозы или 0,9% раствора хлорида натрия.

Если необходимая доза доцетаксела превышает 190 мг, необходимо использовать больший объем жидкости для инфузий, чтобы концентрация доцетаксела не превышала 0,74 мг/мл.

Следует перемешивать содержимое емкости или флакона для инфузии круговыми движениями. Необходимо избегать энергичного встряхивания или чрезмерного перемешивания.

Готовый раствор для инфузий необходимо использовать в течение 24 ч при температуре ниже 25 С, включая длительность инфузионного введения пациенту в течение 1 ч.

Как и любые другие средства для парентерального применения, готовый раствор для инфузий необходимо осматривать перед введением; при наличии осадка его применение не разрешается и раствор необходимо уничтожить.

Доцетаксел раствор для инфузий является насыщенным и, следовательно, может кристаллизоваться через некоторое время. Если появляются кристаллы, раствор не следует использовать и его нужно уничтожить.

Неиспользованное лекарственное средство или расходные материалы подлежат уничтожению в установленном местными нормами порядке.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Исследования in vitro продемонстрировали, что метаболизм доцетаксела может изменяться при одновременном применении препаратов, вызывающих индукцию цитохрома P450-3A, ингибирующих или метаболизирующихся под его действием (следовательно, может обусловливать его конкурентное ингибирование), таких как циклоспорин, терфенадин, кетокона Тролеандомицин. В связи с этим следует с осторожностью прибегать к одновременному приему этого лекарства, учитывая риск клинически значимого взаимодействия.

При одновременном применении ингибиторов CYP3A4 и доцетаксела возможно усиление побочных эффектов доцетаксела в результате сниженного метаболизма последнего. Если невозможно избежать одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A4 (таких как кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол) и доцетаксел, следует внимательно наблюдать за состоянием пациента и пациента. Сообщалось о значительном снижении клиренса доцетаксела (на 49%) при одновременном применении кетоконазола и доцетаксела.

Доцетаксел в значительной степени связывается с белками плазмы крови (95%). Хотя возможные взаимодействия этого лекарственного средства при его одновременном приеме с другими лекарствами формально не исследовались in vivo. По данным исследований in vitro препараты, которые также имеют высокий уровень связывания с белками плазмы (в частности с эритромицином, дифенгидрамином, пропранололом, пропафеноном, фенитоином, салицилатами, сульфаметоксазолом и вальпроатом натрия), не ухудшали связывание с белками. Кроме того, не ухудшает связывание доцетаксела с плазменными белками и дексаметазоном. Доцетаксел не влияет на связывание дигитоксина с белками плазмы.

Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялась при одновременном назначении этих препаратов. Есть ограниченные данные, полученные из результатов одного неконтролируемого исследования, позволяющих предположить наличие взаимодействия между доцетакселом и карбоплатином. При применении комбинации этих препаратов клиренс карбоплатина почти на 50% превышал уровни показателя, определенные на фоне монотерапии карбоплатином в ранее проведенных исследованиях.

Фармакокинетика доцетаксела в присутствии преднизона изучалась у пациентов с метастатическим раком предстательной железы. Доцетаксел метаболизируется CYP3A4 и преднизон, как известно, индуцирует CYP3A4. Не наблюдалось статистически значимого влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела.

У пациентов с раком молочной железы, немелкоклеточным раком легких при отсутствии противопоказаний можно применять премедикацию, заключающуюся в пероральном приеме кортикостероида, такого как дексаметазон, в дозе 16 мг в сутки (например 8 мг 2 раза в сутки) в течение 3 дней, начиная с 1 день до введения доцетаксела, что может снизить частоту развития и выраженность реакций гиперчувствительности. У пациентов с раком предстательной железы премедикацию проводят пероральным препаратом дексаметазона в дозе 8 мг за 12 ч, 3 ч и 1 ч до инфузии доцетаксела.

Гематологические конфигурации при применении продукта.

Нейтропения – наиболее распространенная побочная реакция при назначении доцетаксела. Самый низкий уровень нейтрофилов наблюдается в среднем на 7 день лечения, но этот интервал может быть короче у пациентов с интенсивным предварительным лечением. Всем больным, получающим доцетаксел необходимо часто проводить общий анализ крови. Пациентам можно восстанавливать лечение доцетакселом в составе нового цикла химиотерапии только после того, как количество нейтрофилов после завершения предыдущего цикла возобновится до ≥1500 клеток/мм ³ .

Если на фоне лечения доцетакселом развивается тяжелая нейтропения (3 в течение 7 дней и более), рекомендуется уменьшить дозу в следующем цикле химиотерапии или применить соответствующее симптоматическое лечение.

У пациентов, применявших доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (TCF), фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции наблюдались реже, если пациенты получали профилактически гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). Пациентам, получающим ТCF, необходимо проводить профилактику с помощью Г-КСФ для снижения риска развития осложненной нейтропении (фебрильная нейтропения, пролонгированная нейтропения или нейтропеническая инфекция). За состоянием пациентов, получающих ТCF, необходимо тщательно наблюдать.

У пациентов, получавших лечение доцетакселом в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (ТАС), фебрильная нейтропения и/или нейтропеническая инфекция возникали реже, если больные проходили первичную профилактику с помощью Г-КСФ. У пациентов, получающих адъювантную терапию доцетакселом в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом по поводу рака молочной железы, целесообразно рассмотреть возможность первичной профилактики ГКСФ для снижения риска осложненной нейтропении (фебрильной нейтропении, пролонгированной нейтропении). Пациенты, получающие лечение по вышеуказанной схеме, должны находиться под наблюдением.

Реакции гиперчувствительности.

Необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациентов развития реакций гиперчувствительности, особенно во время первой и второй инфузий. Реакции гиперчувствительности могут возникнуть в первые несколько минут инфузии доцетаксела, поэтому должны быть доступны средства, необходимые для лечения артериальной гипотензии и бронхоспазма. Если развились такие легкие проявления реакции гиперчувствительности, как покраснение или местные кожные реакции, нет необходимости в отмене лечения. Однако тяжелые реакции, например выраженная артериальная гипотензия, бронхоспазм или генерализованная сыпь/эритема, требуют немедленного прекращения введения доцетаксела и назначения соответствующей терапии. Нельзя лечить пациентов доцетакселом повторно, если у них наблюдалась тяжелая реакция гиперчувствительности.

Реакции со стороны кожи.

Наблюдались случаи локализованной эритемы кожи конечностей (на ладонях и подошвах стоп) с отеком и последующей десквамацией эпителия. Сообщалось о таких тяжелых симптомах, как кожная сыпь с последующей десквамацией эпителия, приводившие к прерыванию или полной отмене доцетаксела.

Задержка жидкости в организме.

Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов с тяжелой задержкой жидкости в организме, например в виде плеврального, перикардиального выпота и асцита.

Со стороны органов дыхания.

Сообщалось о случаях острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии/пневмонита, интерстициальной болезни легких, фиброза легких и дыхательной недостаточности, иногда с летальным исходом. При сопутствующей лучевой терапии возможен радиационный пневмонит.

При появлении новых или ухудшении существующих нарушений со стороны дыхательной системы пациенты должны быть под тщательным наблюдением, проходить соответствующие обследования и получить соответствующее лечение. До установления диагноза рекомендуется приостановить лечение доцетакселом. Раннее применение средств поддерживающей терапии может помочь улучшить состояние пациента. Следует тщательно оценить пользу от возобновления терапии доцетакселом.

Пациенты с нарушением функций печени.

Пациенты, у которых на фоне монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м ² определяются повышенные уровни трансаминаз (АЛТ и/или АСТ) более чем в 1,5 раза по сравнению с ВМН (верхний предел нормы) и щелочной фосфатазы более чем в 2,5 раза по сравнению с ВМН имеют более высокий риск развития тяжелых побочных реакций, таких как летальные последствия в результате токсического действия препарата, включая сепсис и желудочно-кишечные кровотечения, которые могли быть летальными, фебрильную нейтропению, инфекции, тромбоцитопению, стоматит и астению. Рекомендованная доза доцетаксела для пациентов с повышенным уровнем показателей функции печени (ПФП) составляет 75 мг/м ² и уровни ПФП необходимо измерять до начала лечения и перед каждым циклом химиотерапии.

Для пациентов, у которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина (ВМН) и/или АЛТ и АСТ более чем в 3,5 раза по сравнению с ВМН, что сопровождается повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз по сравнению с ВМН, снижение дозы не рекомендуется, но доцетаксел вообще не следует применять, если нет крайней необходимости.

В комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом для лечения аденокарциномы желудка у пациентов, у которых уровни АЛТ и/или АСТ в 1,5 раза выше ВМН и сопровождались повышением уровней щелочной фосфатазы в 2,5 раза ВМН и уровнем билирубина, нет рекомендаций по уменьшению дозы доцетаксела, и препарат необходимо назначать только при необходимости. Данных о применении доцетаксела в комбинированной терапии при других показаниях у больных с нарушением функций печени нет.

Пациенты с нарушением функций почек.

Нет данных о лечении доцетакселом пациентов с тяжелыми нарушениями функций почек.

Нервная система.

При возникновении серьезных периферических нейротоксических явлений следует снизить дозу препарата (см. Способ применения и дозы).

Кардиотоксическое действие.

Сердечная недостаточность наблюдалась у пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом, особенно если в предыдущем курсе химиотерапии применялись препараты группы антрациклинов (доксорубицин или эпирубицин). Сердечная недостаточность была умеренной или тяжелой и ассоциировалась с высоким риском смерти.

Если необходимо применять доцетаксел в комбинации с трастузумабом, следует до начала терапии оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента. Во время лечения этими препаратами необходимо регулярно контролировать функцию сердца (например, каждые 3 месяца), что поможет выявить пациентов, у которых может развиться сердечная дисфункция. Более подробная информация содержится в «Общей характеристике лекарственного средства» трастузумаба.

Со стороны органов зрения.

Сообщалось о случаях кистообразного отека макулы (КНМ) у больных, применявших доцетаксел. При нарушении зрения пациентам следует пройти полное офтальмологическое обследование. В случае диагностики КНМ следует прекратить применение доцетаксела и начать соответствующее лечение.

Прочие оговорки.

В течение всего периода лечения (как для мужчин, так и для женщин) и в течение как минимум 6 месяцев после его прекращения (только для мужчин) следует применять соответствующие средства контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A4 (таких как кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол) и доцетаксела.

Дополнительные оговорки относительно применения доцетаксела для адъювантной терапии в случае рака молочной железы .

Осложнена нейтропения.

Для пациентов, у которых развивается осложненная нейтропения (длительная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекции), следует рассмотреть целесообразность применения Г-КСФ и уменьшение дозы доцетаксела.

Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта.

Такие симптомы, как утренняя боль в животе, чувствительность и болезненность живота при пальпации, лихорадка, диарея (на фоне нейтропении или без нее) могут быть проявлениями серьезной гастроинтестинальной токсичности и требуют немедленного обследования и лечения.

Застойная сердечная недостаточность.

Следует наблюдать состояние пациентов для выявления возможных симптомов застойной сердечной недостаточности (ЗСН) во время лечения и в ходе дальнейшего наблюдения. Было показано, что у пациентов, получающих терапию по схеме TAC по поводу рака молочной железы с метастазами в лимфатические узлы, в течение первого года после лечения повышается риск развития ЗСН (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамические свойства»).

Лейкоз.

Риск развития отложенной миелодисплазии или острого миелолейкоза у пациентов, получавших комбинацию доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида (ТАС), обуславливает необходимость контроля основных гематологических показателей.

Пациенты с метастазами в 4 лимфатических узлах.

Поскольку преимущества, наблюдавшиеся у пациентов с метастазами в 4 и более лимфоузлах, не были статистически значимыми для безрецидивной выживаемости (БРВ) и общей выживаемости (ЗВ), в окончательном анализе не было в полной мере продемонстрировано положительное соотношение пользы/риска у пациентов, которые получали комбинацию TAC.

Пациенты пожилого возраста.

Данные о применении доцетаксела в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом лицам старше 70 лет отсутствуют.

Из 333 пациентов, получавших доцетаксел каждые три недели в исследовании по изучению рака предстательной железы, 209 пациентов были в возрасте от 65 лет и 68 пациентов в возрасте более 75 лет. В случае применения доцетаксела каждые три недели случаев изменения ногтей у пациентов в возрасте от 65 лет было на 10% больше по сравнению с более молодыми пациентами. Обусловленные лечением случаи повышения температуры тела, диареи, отсутствия аппетита и периферических отеков наблюдались у пациентов от 75 лет на 10% чаще, чем у пациентов до 65 лет.

Среди 300 пациентов (221 пациент в части исследования в рамках ІІІ фазы и 79 пациентов в части исследования в рамках ІІ фазы клинического изучения препарата), получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом в исследовании лечения рака желудка, 74 пациента были в возрасте от 65 лет и 4 пациента – старше 75 лет. Частота возникновения серьезных побочных реакций была выше у пациентов постарше, чем у младших. У пациентов в возрасте от 65 лет на 10% чаще, чем у младших пациентов, возникали следующие побочные эффекты (всех степеней выраженности): дряблость, стоматиты, нейтропеническая инфекция. При применении комбинации TCF следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами пожилого возраста.

Предостережения по содержанию вспомогательных веществ.

Препарат содержит безводный этанол (спирт). Это обуславливает вредность препарата для пациентов, страдающих алкоголизмом, а также при лечении женщин в период беременности или кормления грудью, детей и пациентов, принадлежащих к группам высокого риска, например лиц с заболеваниями печени или с эпилепсией.

Содержание этанола в данном препарате может повлиять на действие других лекарственных средств.

Содержащийся в препарате спирт может нарушать способность пациентов управлять автотранспортом и работать с другими механизмами.

Концентрат для раствора для инфузий 20 мг/1 мл содержит 50% (об) этанола (спирта), то есть до 0,395 г (0,5 мл) во флаконе, что эквивалентно 10 мл пива или 4 мл вина на флакон.

Концентрат для раствора для инфузий 80 мг/4 мл содержит 50% (об) этанола (спирта), то есть до 1,58 г (2 мл) во флаконе, что эквивалентно 40 мл пива или 17 мл вина на флакон.

Концентрат для раствора для инфузий 160 мг/8 мл содержит 50% (об) этанола (спирта), то есть до 3,16 г (4 мл) во флаконе, что эквивалентно 80 мл пива или 33 мл вина на флакон.

Беременность. Данных о применении доцетаксела беременным женщинам нет. В экспериментах на животных доцетаксел оказывал эмбриотоксическое и фетотоксическое влияние; кроме того, у крыс применение препарата привело к снижению фертильности. Как и другие цитотоксические лекарственные препараты, доцетаксел при применении беременным женщинам может оказать вредное влияние на плод. В этой связи доцетаксел нельзя назначать во время беременности, за исключением случаев, когда для этого существует неотложная потребность. Женщинам репродуктивного возраста, принимающим доцетаксел, следует рекомендовать избегать беременности и немедленно сообщить врачу в случае наступления беременности.

Кормление грудью. Доцетаксел является липофильной субстанцией, однако неизвестно, проникает ли он в грудное молоко. Следовательно, учитывая риск развития побочных реакций у грудных детей, находящихся на вскармливании грудным молоком, следует прекратить кормление ребенка грудью в течение курса лечения доцетакселом.

Фертильность . В течение всего периода лечения следует использовать эффективные средства контрацепции. В ходе доклинических исследований доцетаксел оказывал генотоксическое действие и мог влиять на фертильность опытных животных-самцов. Таким образом, мужчинам, принимающим доцетаксел, рекомендуется применять надлежащие средства контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после его прекращения. Им следует обратиться за консультацией по консервированию спермы перед началом лечения.

Исследования по изучению влияния доцетаксела на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводились.

Содержащийся в доцетакселе спирт может нарушать способность пациентов управлять автотранспортом и работать с другими механизмами.

Применение препарата Доцетаксел КРКА должно ограничиваться отделениями, специализирующимися на цитотоксической химиотерапии. Доцетаксел должен назначаться исключительно под наблюдением врача, компетентного в применении противораковой химиотерапии.

Рекомендуемые дозы

При лечении рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака желудка и рака головы и шеи можно применять (если не противопоказано) премедикацию кортикостероидами для перорального применения, такими как дексаметазон 16 мг в сутки (например 8 мг дважды в сутки) в течение 3 дней; первую дозу вводят за 1 день до первого введения доцетаксела (см. раздел «Особенности применения»). Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности доцетаксела можно профилактически использовать гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ).

При лечении рака простаты рекомендованный режим премедикации пероральным дексаметазоном, учитывая одновременное применение преднизона или преднизолона, должен включать в себя назначение 8 мг препарата за 12 часов, за 3 часа и за 1 час до начала первой инфузии доцетаксела (см. раздел «Особенности применения»).

Доцетаксел вводится инфузионно в течение одного часа каждые 3 недели.

Рак молочной железы

Для адъювантной терапии операбельного рака молочной железы с поражением лимфатических узлов и без него рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м ² , которая вводится через 1 ч после применения доксорубицина (50 мг/м ² ) и циклофосфамида (500 мг/м ² ). каждые 3 недели, всего 6 циклов (TAC режим) (см. также подраздел «Коррекция дозы во время лечения»).

Для лечения пациенток с местнопрогрессирующим или метастатическим раком молочной железы рекомендуемая доза доцетаксела для монотерапии составляет 100 мг/м ² . В качестве терапии первой линии доцетаксел в дозе 75 мг/м ² применять в комбинации с доксорубицином (50 мг/м ² ).

В комбинации с трастузумабом (вводится еженедельно) доцетаксел применять в рекомендуемой дозе 100 мг/м ² каждые 3 недели. В опорном клиническом исследовании доцетаксела первая инфузия проводилась на следующий день после введения первой дозы трастузумаба. В дальнейшем дозы доцетаксела назначались немедленно после завершения инфузий трастузумаба, если только введенный трастузумаб хорошо переносился больным. Особенности дозировки и способа назначения трастузумаба изложены в общей характеристике лекарственного средства трастузумаба.

В комбинации с капецитабином доцетаксел применять в рекомендуемой дозе 75 мг/м ² каждые 3 недели; капецитабин при этом вводить в дозе 1250 мг/м ² дважды в день (не позднее чем через 30 мин после еды) в течение 2 недель с последующим 1-недельным перерывом. Особенности расчета дозы капецитабина в соответствии с площадью поверхности тела изложены в «Общей характеристике лекарственного средства» капецитабина.

Немелкоклеточный рак легких

Для пациентов с немелкоклеточным раком легких, ранее не получавших химиотерапию, рекомендуется применить доцетаксел в дозе 75 мг/м ² , после чего вводить цисплатин 75 мг/м ² в течение 30-60 мин. Для пациентов, у которых ранее химиотерапия препаратами на основе платины оказалась неуспешной, рекомендована монотерапия доцетакселом в дозе 75 мг/м ² .

Рак простаты

Рекомендованная доза доцетаксела составляет 75 мг/ ^м2 . При этом непрерывным курсом назначается преднизон или преднизолон 5 мг дважды в сутки перорально (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Аденокарцинома желудка

Рекомендованная доза доцетаксела составляет 75 мг/м ² , которую вводят инфузионно в течение 1 ч, сразу после чего назначают цисплатин 75 мг/м ² инфузионно в течение 1-3 ч (оба препарата применяют только в 1-й день цикла); немедленно после окончания введения цисплатина необходимо начать инфузию 5-фторурацила (750 мг/м ² /сут), которую продолжать непрерывно 5 суток. Этот цикл следует повторять каждые 3 недели. При этом пациенты должны получать премедикацию антиэметических препаратов и соответствующую гидратацию (получать достаточно жидкости) на фоне введения цисплатина. Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности химиотерапии следует профилактически применять ГКСФ (см. также подраздел «Коррекция дозы во время лечения»).

Рак головы и шеи

Пациенты должны получать премедикацию антиэметических препаратов и соответствующую гидратацию (до и после введения цисплатина). Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности химиотерапии можно профилактически использовать Г-КСФ. Все пациенты, участвовавшие в клинических исследованиях TAX 323 и TAX 324 в составе групп, в которых назначался доцетаксел, получали антибиотики с целью профилактики.

· индукционная химиотерапия, после которой назначают лучевую терапию (согласно данным исследования ТАХ 323).

Для индукционной химиотерапии неоперабельной местнопрогрессирующей сквамозноклеточной карциномы головы и шеи ⁽ СККГШ) рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м ² , которую вводят инфузионно в течение 1 часа, сразу после чего в 1-й день цикла ин7 ; немедленно после окончания введения цисплатина начинают инфузию 5-фторурацила (750 мг/м ² /сут), продолжающуюся непрерывно 5 суток. В таком режиме эти препараты назначают каждые 3 недели в течение 4 циклов. После химиотерапии пациенты должны получать лучевую терапию.

· индукционная химиотерапия, после которой назначают химиорадиотерапию (согласно данным исследования ТАХ 324).

Для индукционной химиотерапии местнопрогрессирующей СККГШ (технически нерезектабельной, с низкой вероятностью проведения хирургического лечения или необходимостью применения органосберегающего подхода) рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м ² , которую вводят инфузионно в течение 1 ч после 1 мг/м ² инфузионно в течение 30 минут – 3 часов; немедленно после окончания введения цисплатина приступают к инфузии 5-фторурацила (1000 мг/м ² /сут), которая продолжается непрерывно в течение 4 суток. В таком режиме эти препараты назначают каждые 3 недели в течение 3 циклов. После химиотерапии пациенты должны получать химиорадиотерапию.

Особенности коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила изложены в соответствующих для этих веществ «общих характеристиках лекарственных средств».

Коррекция дозы во время лечения

Общие принципы

Доцетаксел следует применять при условии, что количество нейтрофилов составляет ≥1500 клеток/мм ³ . Если на фоне терапии доцетакселом либо развивается фебрильная нейтропения, либо количество нейтрофилов составляет 3 в течение более одной недели, либо возникают тяжелые или постепенно нарастают кумулятивные реакции со стороны кожи, либо возникает тяжелая периферическая нейропатия, дозу доцетаксела следует снизить со 100 до 75 мг ^. и/или от 75 до 60 мг/м ² . Если подобные реакции наблюдаются и на фоне приема дозы 60 мг/ ^м2 , лечение следует отменить.

Адъювантная терапия рака молочной железы

Для пациентов, получающих адъювантную терапию доцетакселом, доксорубицином и циклофосфамидом (схема TAC), следует учесть целесообразность первичной профилактики с помощью Г-КСФ. Пациентам, у которых развивается фебрильная нейтропения и/или нейтропеническая инфекция, следует снизить дозу доцетаксела до 60 мг/м ² во всех последующих циклах лечения (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Пациентам, у которых развился стоматит 3 или 4 степени выраженности, необходимо снизить дозу доцетаксела до 60 мг/м².

В комбинации с цисплатином

Для пациентов, у которых во время предыдущего курса на фоне приема доцетаксела в дозе 75 мг/м ² в комбинации с цисплатином пик снижения уровня лейкоцитов был 3, для пациентов, у которых на фоне приема доцетаксела развилась фебрильная нейтропения, а также для пациентов у которых возникли серьезные негематологические проявления токсичности препарата, следует в следующих курсах снизить дозу доцетаксела до 65 мг/м ² . Особенности коррекции дозы цисплатина изложены в общей характеристике лекарственного средства цисплатина.

В комбинации с капецитабином

Особенности коррекции дозы капецитабина изложены в «Общей характеристике лекарственного средства» капецитабина. Пациентам, у которых впервые возникли проявления токсичности II степени, сохраняющиеся и в то время, когда должно проводиться последующее введение доцетаксела/капецитабина, лечение следует прервать, пока проявления токсичности не снизятся до 0-I степени, а затем возобновить с применением 100% начальной дозы препаратов. Пациентам, у которых в любое время в ходе цикла лечения вторично возникли проявления токсичности II степени или впервые возникли проявления токсичности III степени, терапию следует прервать, пока проявления токсичности не снизятся до 0-I степени, а затем восстановить, применяя доцетаксел в дозе. 55 мг/м ² . В случае последующего появления токсических явлений или если возникли проявления токсичности IV степени, лечение доцетакселом следует отменить.

Особенности коррекции дозы трастузумаба изложены в «Общей характеристике лекарственного средства» трастузумаба.

В комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом

Если у пациента развивается эпизод фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или инфекции на фоне нейтропении, несмотря на прием Г-КСФ, дозу доцетаксела следует снизить с 75 до 60 мг/м ² . Если и в дальнейшем развиваются эпизоды осложненной нейтропении, дозу снижают с 60 до 45 мг/м ² . Если у пациента развивается эпизод тромбоцитопении IV степени тяжести, дозу доцетаксела следует снизить с 75 до 60 мг/м ² . Нельзя повторять курс терапии в следующих циклах, пока содержание нейтрофилов в крови не вернется к уровню >1500 клеток/мм ³ , тромбоцитов – к уровню >100000 клеток/мм ³ . Если проявления токсичности сохраняются и после этих мер, необходимо отменить терапию доцетакселом (см. раздел «Особенности применения»).

Таблица 1

Рекомендуемые меры по коррекции дозы химиопрепаратов у пациентов, принимающих комбинацию доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила

Особенности коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила изложены в соответствующих для этих веществ «общих характеристиках лекарственных средств».

Сообщалось, что пациентам, применявшим доцетаксел и у которых на фоне терапии СККГШ развивалась осложненная нейтропения (в том числе длительная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекционные заболевания), было рекомендовано применять профилактически Г-КСФ (например, с 6-й по 15-ю сутки цикла) во всех последующих циклах химиотерапии.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушениями функций печени

Согласно данным изучения фармакокинетики доцетаксела в условиях монотерапии этим препаратом в дозе 100 мг/м ² для пациентов с повышенными уровнями трансаминаз (АЛТ и/или АСТ) более чем в 1,5 раза по сравнению с верхним пределом нормы (ВМН), а также щелочной фосфатазы – более чем в 2,5 раза по сравнению с ВМН, рекомендованная доза доцетаксела составляет 75 мг/м ² . Для пациентов с повышенным сывороточным уровнем билирубина (ВМН) и/или АЛТ и АСТ более чем в 3,5 раза по сравнению с ВМН, что сопровождается повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз по сравнению с ВМН, снижение дозы не рекомендуется, но доцетаксел вообще не следует применять, если нет необходимости.

В опорном клиническом исследовании доцетаксела в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом у больных с аденокарциномой желудка одними из критериев исключения пациентов были повышены уровни АЛТ и/или АСТ более чем в 1,5 раза по сравнению с ВМН, щелочной фосфатазы – больше чем у 5 раз по сравнению с ВМН, билирубина – больше ВМН; для таких пациентов уменьшение дозы доцетаксела не может быть рекомендовано, и препарат вообще не следует применять этой категории больных, если нет необходимости.

Данных о применении доцетаксела в комбинированной терапии при других показаниях у больных с нарушениями функций печени нет.

Пациенты пожилого возраста

Согласно данным исследований фармакокинетики, особых указаний по применению препарата пациентам пожилого возраста нет.

При комбинированном применении доцетаксела с капецитабином для пациентов в возрасте от 60 лет рекомендуется уменьшить начальную дозу капецитабина до 75% (см. «Общую характеристику лекарственного средства» капецитабина).

Дети.

Нет данных об эффективности и безопасности применения доцетаксела для лечения детей.

Безопасность и эффективность доцетаксела для лечения карциномы носоглотки у детей от 1 месяца до 18 лет пока не установлены.

Нет значимых доказательных данных о применении доцетаксела детям для лечения рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, карциномы желудка, а также рака головы и шеи, за исключением низкодифференцированной карциномы носоглотки ІІ и ІІІ типов.

Существует несколько сообщений о случаях передозировки доцетакселом. Специфический антидот доцетаксела до сих пор неизвестен. При передозировке пациента необходимо госпитализировать в специализированное отделение и проводить тщательный мониторинг жизненных функций. При передозировке следует ожидать усиления побочных эффектов препарата. В первую очередь предполагается развитие таких расстройств, как угнетение функции костного мозга, периферические нейротоксические нарушения и воспаление слизистых. После установления факта передозировки следует как можно быстрее ввести пациенту терапевтические дозы Г-КСФ. Если есть необходимость, принять другие необходимые симптоматические меры.

Сводные данные профиля безопасности для всех показаний

Данные о побочных реакциях, которые считаются вероятно связанными с применением доцетаксела, были получены из исследований с участием таких пациентов:

- 1312 и 121 пациент, получавших доцетаксел в виде монотерапии в дозах 100 мг/м ² и 75 мг/м ² соответственно;

- 258 пациентов, получавших доцетаксел в сочетании с доксорубицином;

- 406 пациентов, получавших доцетаксел в сочетании с цисплатином;

- 92 пациента, которые проходили лечение доцетакселом в комбинации с трастузумабом;

- 255 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с капецитабином;

- 332 пациента, получавших доцетаксел в комбинации с преднизоном или преднизолоном (приведены нежелательные явления, имеющие клиническое значение и связанные с применением лекарственного средства);

- 1276 пациентов (744 и 532 в исследованиях TAX 316 и GEICAM 9805 соответственно), получавших доцетаксел в комбинации с доксорубицином и циклофосфаном (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением);

- 300 пациентов с аденокарциномой желудка (221 пациент из части исследования в рамках ІІІ фазы и 79 пациентов из части исследования в рамках ІІ фазы клинического изучения препарата), получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (приведены клинически значимые побочные реакции связанные с лечением).

- 174 и 251 пациент с раком головы и шеи, получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением).

Эти реакции описаны с помощью Общих критериев токсичности Национального онкологического института (степень выраженности 3–G3; степень выраженности 3–4–G3/4; степень выраженности 4–G4), символов кодирования для словаря терминов побочных реакций (COSTART) и терминов Медицинского -правовой деятельности (MedDRA)

Частота развития побочных реакций определялась следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и 1/1000 и 1/10000 и

В составе каждой группы побочные реакции приведены в порядке убывания их серьезности.

Частые побочные реакции, возникавшие на фоне монотерапии доцетакселом: нейтропения (имела обратный и некумулятивный характер; в среднем пик снижения количества нейтрофилов в крови наблюдался на 7-е сутки; средняя продолжительность тяжелой нейтропении (3) в среднем составляла 7 суток); алопеция, тошнота, рвота, стоматит, диарея, астения. Выраженность побочных эффектов, обусловленных применением доцетаксела, может возрастать при комбинировании с другими средствами для химиотерапии.

При применении комбинации доцетаксела с трастузумабом побочные эффекты (любой степени тяжести) наблюдались у ≥10% пациентов. По сравнению с монотерапией доцетакселом такая комбинация увеличивала частоту серьезных побочных эффектов (40 против 31%) и частоту побочных эффектов IV степени (34 против 23%).

Наиболее частые (≥5%) побочные эффекты комбинации доцетаксела с капецитабином, наблюдавшиеся в клиническом исследовании III фазы у пациенток с раком молочной железы, у которых предыдущая терапия антрациклинами оказалась неэффективной, представлены в «Общей характеристике лекарственного средства» капецитабина.

Побочные реакции, часто наблюдавшиеся при применении доцетаксела.

Со стороны иммунной системы реакции гиперчувствительности, как правило, развивались в течение нескольких минут после начала инфузии доцетаксела и по степени тяжести колебались от легких до умеренных. Чаще всего сообщалось о таких симптомах, как покраснение кожи, сыпь (со зудом кожи или без него), ощущение сжатия в груди, боли в спине, одышка, лихорадка или озноб. Тяжелые побочные реакции проявлялись в виде артериальной гипотензии и/или бронхоспазма, или генерализованной сыпи/эритемы (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны нервной системы: развитие тяжелых периферических нейротоксических реакций требует уменьшения дозы препарата (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Проявления нейросенсорных реакций легкой и умеренной степени тяжести включали парестезию, дизестезию или болевые ощущения, в том числе ощущение жжения. Нейромоторные реакции проявлялись всеобщей слабостью.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: наблюдались обратимые реакции со стороны кожи, которые по тяжести, как правило, были легкими или умеренными. Реакции характеризовались сыпью, в том числе локализованной сыпью преимущественно на стопах и кистях рук (включая тяжелый ладонно-подошвенный синдром, или пальмарно-плантарную эритродизестезию), а также на руках, лице или грудной клетке, что часто сопровождалось зудом. Чаще сыпь появлялась в течение недели после инфузии доцетаксела. Реже встречались тяжелые симптомы, такие как сыпь с последующей десквамацией эпителия, что иногда обусловливало необходимость прерывания лечения или полной отмены доцетаксела (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Серьезные поражения ногтей проявлялись гипо- или гиперпигментацией, а в некоторых случаях – болью и онихолизисом.

Общие нарушения и реакции в месте введения: реакции в месте введения препарата были преимущественно легкими и проявлялись гиперпигментацией, воспалением, покраснением или сухостью кожи, флебитом или кровоизлияниями и отеком вены, из-за которой проводилась инфузия препарата.

Случаи задержки жидкости в организме включали такие явления, как периферические отеки, реже плевральный или перикардиальный выпот, асцит и увеличение массы тела. Периферические отеки чаще начинались с нижних конечностей и могли становиться генерализованными, обусловливая рост общей массы тела на 3 кг и более. Задержка жидкости носит кумулятивный характер и относительно частоты развития этого побочного явления, и степени его выраженности (см. раздел «Особенности применения»).

Таблица 2

Побочные реакции у больных раком молочной железы при монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м ²

О крем и побочные реакции у больных раком молочной железы при применении доцетаксела в форме монотерапии в дозе 100 мг/м ²

Со стороны крови и лимфатической системы: редко: кровотечения, связанные с тромбоцитопенией 3/4.

Со стороны нервной системы: есть данные по возвратности поражения нервной системы у 35,3% пациентов, у которых оно развилось после монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м ² . Эти нарушения спонтанно исчезли в течение 3 месяцев.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень редко: известен один случай необратимой алопеции в конце исследования. В 73% случаев реакции со стороны кожи были обратимы и исчезали в течение 21 суток.

Общие нарушения и реакции в месте введения: средняя кумулятивная доза до отмены препарата составляла более 1000 мг/ ^м2 , а среднее время до оборотного развития задержки жидкости в организме – 16,4 недели (диапазон от 0 до 42 недель). Задержка жидкости средней или тяжелой степени наступала позже у пациентов с премедикацией (средняя кумулятивная доза – 818,9 мг/м ² ) по сравнению с пациентами без премедикации (средняя кумулятивная доза – 489,7 мг/м ² ); однако сообщалось о нескольких случаях появления этой побочной реакции на ранних стадиях терапии.

Таблица 3

Побочные реакции у больных раком молочной железы при монотерапии доцетакселом в дозе 75 мг/м ²

Таблица 4

Побочные реакции у больных раком молочной железы при терапии доцетакселом в дозе 75 мг/м ² в комбинации с доксорубицином

Таблица 5

Побочные реакции у больных раком молочной железы при терапии доцетакселем в дозе 75 мг/м ² в комбинации с цисплатином

Таблица 6

Побочные реакции у больных раком молочной железы при терапии доцетакселом в дозе 100 мг/м ² в комбинации с трастузумабом

О крем и побочные реакции у больных раком молочной железы при применении доцетаксела в дозе 100 мг/м ² в комбинации с трастузумабом

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто: гематологическая токсичность при комбинированной терапии трастузумабом и доцетакселом росла по сравнению с монотерапией доцетакселом (32% случаев развития нейтропении 3/4 степени против 22%, по критериям NCI-CTC [National Cancer Institute – Common ;Общепринятые критерии токсичности Национального онкологического института]). Следует обратить внимание, что частота развития этого побочного явления у данной категории пациентов может быть недооценена, поскольку даже при монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м ² нейтропения, согласно существующим данным, возникает у 97% пациентов, при этом у 76% - IV степени (в соответствии с пиковым снижением уровня нейтрофилов в крови). Частота развития фебрильной нейтропении или нейтропенического сепсиса также возрастает у пациентов, принимающих комбинацию герцептина и доцетаксела (23% по сравнению с 17% пациентов, находящихся на монотерапии доцетакселом).

Со стороны сердца: симптоматическая сердечная недостаточность была зарегистрирована у 2,2% пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом, по сравнению с 0% пациентов, получавших только доцетаксел. В группе доцетаксела и трастузумаба 64% участников ранее получали антрациклин в качестве адъювантной терапии по сравнению с 55% в группе монотерапии доцетакселом.

Таблица 7

Побочные реакции у больных раком молочной железы при терапии доцетакселом в дозе 75 мг/м ² в комбинации с капецитабином

Таблица 8

Побочные реакции у больных раком молочной железы при терапии доцетакселом в дозе 75 мг/м ² в комбинации с преднизоном или преднизолоном

Таблица 9

Побочные реакции при адъювантной терапии доцетакселом в дозе 75 мг/м ² в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом у пациентов с раком молочной железы с поражением лимфатических узлов (TAX 316) и без поражения лимфатических узлов (GEIСAM)

Объединенные данные

О крем и побочные реакции , возникшие при проведении адъювантной терапии доцетакселом в дозе 75 мг / м ² в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом у пациентов , больных раком молочной железы с поражением лимфатических узлов (TAX 31 без поражения лимфатических узлов (GEICAM 9805)

Со стороны нервной системы: периферическая сенсорная нейропатия сохранялась и в дальнейшем во время периода последующего наблюдения у 12 из 84 пациентов с периферической сенсорной нейропатией в конце химиотерапии в клиническом исследовании больных раком молочной железы с поражением лимфатических узлов (ТАХ 316).

Со стороны сердца: в исследовании ТАХ 316 у 26 пациентов (3,5%) в группе ТАС и 17 пациентов (2,3%) в группе FAC развилась застойная сердечная недостаточность (ЗСН). У всех пациентов, за исключением одного пациента, в каждой из групп диагноз ЗСН был установлен через более чем 30 дней после периода лечения. 2 пациента в группе применения схемы TAC и 4 пациента в группе применения схемы FAC умерли из-за сердечной недостаточности.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: в исследовании TAX 316 сообщалось об стойкой алопеции в период последующего наблюдения после завершения химиотерапии у 687 из 744 пациентов из группы TAC и у 645 из 736 пациентов из группы FAC.

В конце периода последующего наблюдения (фактическая медиана периода последующего наблюдения составляла 96 недель) алопеция наблюдалась у 29 пациентов из группы TAC (3,9%) и у 16 пациентов из группы FAC (2,2%).

В исследовании GEICAM 9805 сообщалось об стойкой алопеции в период последующего наблюдения после завершения химиотерапии у 49 из 532 пациентов из группы TAC и у 35 из 519 пациентов из группы FAC.

В конце периода последующего наблюдения (фактическая медиана периода последующего наблюдения составляла 77 недель) алопеция наблюдалась и в дальнейшем у 3 пациентов из группы TAC (0,6%) и у 1 пациента из группы FAC (0,2%).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: аменорея наблюдалась и в дальнейшем при дальнейшем наблюдении у 121 из 202 пациентов с аменореей в конце химиотерапии в клиническом исследовании ТАХ 316.

Общие нарушения и реакции в месте введения: в исследовании TAX 316 периферический отек наблюдался и у 19 из 119 пациентов с периферическим отеком из группы TAC и у 4 из 23 пациентов с периферическим отеком из группы FAC.

В исследовании GEICAM 9805 лимфатический отек наблюдался и в дальнейшем у 4 из 5 пациентов с лимфатическим отеком в конце химиотерапии.

Острый лейкоз/миелодиспластический синдром: в течение 10 лет последующего наблюдения в клиническом исследовании TAX 316 был выявлен острый лейкоз у 4 из 744 пациентов из группы TAC и у 1 из 736 пациентов из группы FAC. Миелодиспластический синдром был диагностирован у 2 из 744 пациентов из группы TAC и у 1 из 736 пациентов из группы FAC.

За медианы продолжительности последующего наблюдения 77 недель у 1 из 532 пациентов (0,2%), принимавших доцетаксел, доксорубицин и циклофосфамид в клиническом исследовании GEICAM 9805, возник острый лейкоз. У пациентов, получавших фторурацил, доксорубицин и циклофосфамид, случаев возникновения этого заболевания не зарегистрировано. Ни у одного пациента во всех группах лечения не диагностирован миелодиспластический синдром.

Нейтропенические осложнения: в таблице 10 показано, что частота возникновения нейтропении 4 степени, фебрильной нейтропении и нейтропенной инфекции уменьшалась у пациентов, проходивших первичную профилактику Г-КСФ после того, как такая профилактика стала обязательной в группе TAC исследования GEICAM.

Таблица 10

Нейтропенические осложнения у пациентов, получавших TAC с первичной профилактикой

Г-КСФ или без нее (GEICAM 9805)

Таблица 11

Побочные реакции у больных аденокарцином желудка во время терапии доцетакселом в дозе 75 мг/м ² в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом

О крем и побочные реакции у больных аденокарцином желудка во время терапии доцетакселом в дозе 75 мг/м ² в комбинации с цисплатином и 5- фторурацилом .

Со стороны крови и лимфатической системы: фебрильная нейтропения и нейтропеническая инфекция развивались у 17,2% и 13,5% пациентов соответственно независимо от применения Г-КСФ. ГКСФ назначался с целью вторичной профилактики 19,3% пациентов (10,7% всех проведенных циклов химиотерапии). Фебрильная нейтропения и нейтропеническая реакция развились соответственно у 12,1% и 3,4% пациентов, получавших ГКСФ, и у 15,6% и 12,9% пациентов, которым профилактика с помощью ГКСФ не проводилась.

Таблица 12

Побочные реакции у больных раком головы и шеи во время терапии доцетакселом в дозе 75 мг/м ² в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом

Индукционная химиотерапия с последующим применением лучевой терапии (TAX 323)

Таблица 13

Побочные реакции при индукционной химиотерапии с последующей химиолучевой терапией (TAX 324)

Опыт послерегистрационного применения

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределенные (в т. ч. кисты и полипы): сообщалось о случаях острого миелоидного лейкоза и миелодиспластического синдрома, связанных с применением доцетаксела, когда его применяли в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами и/или с променем.

Со стороны крови и лимфатической системы: сообщалось об угнетении функции костного мозга и других гематологических побочных реакций. Сообщалось о развитии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС), часто в сочетании с сепсисом или полиорганной недостаточностью.

Со стороны иммунной системы: сообщалось о нескольких случаях развития анафилактического шока, в т. ч. с летальным исходом.

Со стороны нервной системы: наблюдались единичные случаи судорог или транзиторной потери сознания. Эти реакции иногда возникали при инфузии лекарственного средства.

Со стороны органов зрения: сообщалось о редких случаях транзиторных нарушений зрения (вспышки, мигание света перед глазами, скотомы), которые возникали, как правило, во время инфузии лекарственного средства и связаны с реакциями гиперчувствительности. Эти расстройства самостоятельно проходили после прекращения инфузии. Сообщалось об единичных случаях слезотечения с сопутствующим конъюнктивитом или без него, как следствие обструкции слезного протока, которые приводили к усиленному слезотечению. Наблюдались случаи кистообразного отека макулы (КНМ) у пациентов, лечившихся доцетакселом.

Со стороны органов слуха и равновесия: сообщалось об единичных случаях развития ототоксичности, ухудшении и/или потерях слуха.

Со стороны сердца: сообщалось о единичных случаях инфаркта миокарда.

Со стороны сосудов: сообщалось об единичных случаях развития тромбоэмболии вен.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: зарегистрировано сообщение об остром респираторном дистресс-синдроме, а также о случаях интерстициальной пневмонии/пневмонита, интерстициальной легочной болезни, пневмофиброза и дыхательной недостаточности, иногда с летальным исходом. Сообщалось об единичных случаях радиационного пневмонита у пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: сообщалось об единичных случаях развития обезвоживания вследствие желудочно-кишечных расстройств, перфораций пищеварительного тракта, ишемического колита, колита другой этиологии и нейтропенического энтероколита. Зарегистрированы единичные случаи развития кишечной непроходимости и обструкции кишечника.

Со стороны гепатобилиарной системы: сообщалось о редких случаях гепатита, иногда с летальным исходом, главным образом, у пациентов с заболеваниями печени в анамнезе.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: при применении доцетаксела зарегистрированы редкие случаи кожной системной красной волчанки и буллезных сыпей, таких как полиморфная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. В некоторых случаях развитие этих побочных явлений могли обусловливать сопутствующие факторы. При приеме доцетаксела сообщалось о развитии склеродермоподобных поражений, которым обычно предшествовала периферическая лимфоэдема. Зарегистрированы случаи стойкой алопеции.

Со стороны почек и мочевыводящих путей зарегистрированы случаи почечной недостаточности и дисфункции почек. Приблизительно в 20% этих случаев отсутствовали факторы риска развития ОПН, такие как сопутствующее применение нефротоксических лекарственных средств или желудочно-кишечные расстройства.

Общие нарушения и реакции в месте введения: сообщалось о редких случаях появления феномена возврата лучевой реакции (острые лучевые реакции на фоне химиотерапии, проводимой через несколько недель, месяцев или лет после лучевой терапии).

Задержка жидкости в организме не сопровождалась острыми эпизодами олигурии или гипотензии.

Сообщалось о редких случаях развития обезвоживания и отека легких.

Со стороны обмена веществ и питания: зарегистрированы случаи гипонатриемии, связанные преимущественно с дегидратацией, рвотой и пневмонией.

2 года.

Хранить при температуре не выше 25 °C в оригинальной упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте.

Раствор для инфузий. Готовый раствор для инфузий необходимо использовать в течение 24 часов при хранении при температуре не выше 25 °C. Каждый флакон предназначен для одноразового использования. С микробиологической точки зрения, раствор для инфузий необходимо готовить в контролируемых асептических условиях сразу после открытия флакона. Пользователь несет ответственность за продолжительность и условия хранения раствора. Приготовленный согласно требованиям раствор для инфузий химически и физически стабилен до 7 суток при хранении в емкостях для инфузий (изготовленных из ПВХ) при температуре от 2 до 8 °C.

Данное лекарственное средство запрещено смешивать и вводить с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделах «Особые меры безопасности» и «Особенности применения».

По 1 мл (20 мг) или по 4 мл (80 мг) или по 8 мл (160 мг) концентрата для раствора для инфузий во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

КРКА, д. д., Новое место/КRKA, dd, Novo mesto.

Адрес

Облако цеста 6, 8501 Новое место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Словения.