Доцетаксел

Состав:

• действующее вещество: доцетаксел;
• 1 мл препарата содержит доцетаксел 40 мг;
• Вспомогательные вещества: лимонная кислота, полисорбат.

Форма выпуска:

Концентрат для приготовления раствора для инфузий:

• 40 мг/мл по 20 мг во флак. №1 с р-лем;
• 40 мг/мл по 80 мг во флак. №1 с р-лем;
• 40 мг/мл по 2 мл (80 мг) во флак. №1 с р-лем;
• 40 мг/мл по 0,5 мл (20 мг) во флак. №1 с р-лем.

Основные физико-химические свойства:

Вязкая прозрачная жидкость от бесцветного до светлого желтого цвета.

Купить Доцетаксел можно с помощью сайта МИС Аптека 9-1-1 по привлекательной стоимости.
Актуальная стоимость Доцетаксел указана в каталоге сайта МИС Аптека 9-1-1.

Фармакодинамика

Препарат Доцетаксел является антинеопластическую препаратом, механизм действия которого основан на том, что препарат способствует накоплению тубулина в микротрубочках клеток и препятствует их распаду, что ведет к значительному снижению уровня свободного тубулина. Связывания доцетаксела с микротрубочками не изменяет количество протофиламентив.

Исследования in vitro показали, что доцетаксел нарушает микротубулярной сеть, которая играет важную роль для реализации жизненно важных функций клетки как во время митоза, так и в интерфазе.

Фармакокинетика

У трех больных раком было проведено исследование с применением радиоизотопа¹⁴ С-доцетаксела. После окислительного метаболизма трет-бутилового эфирного группы под действием цитохрома Р450 доцетаксел выводился как с мочой, так и с калом в течение 7 дней экскреция с мочой составляла 6%, с калом - 75% количества введенного радиоизотопа. Около 80% изотопа, который находился в кале, выводилось в течение первых 48 часов в виде одного основного неактивного метаболита трех второстепенных метаболитов и очень малого количества препарата в неизмененном виде.

Популяционный анализ фармакокинетики доцетаксела проводился с участием 577 пациентов. Фармакокинетические показатели, которые оценивались с помощью этой модели, были очень похожи на тех, которые были получены в ходе исследований I фазы. На фармакокинетику препарата не влияли ни возраст, ни пол пациентов. У небольшого числа пациентов (n = 23), в которых по данным биохимического анализа крови были легкие и умеренные нарушения функции печени (уровни АЛТ, АСТ в ≥1,5 раза выше верхней границы нормы вместе с ростом уровня щелочной фосфатазы ≥ 2,5 раза выше за ВМН), общий клиренс снижался в среднем на 27%. Клиренс доцетаксела не менялся у больных с легкой или умеренной задержкой жидкости в организме данных о клиренс доцетаксела у больных с тяжелой задержкой жидкости в организме нет.

При применении в комбинации с другими препаратами доцетаксел не влиял на клиренс доксорубицина и уровень доксорубицина (и его метаболитов) в плазме крови. Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не менялась при их одновременном применении.

Влияние преднизона на фармакокинетику доцетаксела после стандартной премедикации дексаметазоном изучался в 42 пациентов. Не наблюдалось какого-либо влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела.

• рак молочной железы;
• немелкоклеточный рак легких;
• рак предстательной железы;
• аденокарцинома желудка;
• рак головы и шеи.

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любым вспомогательных веществ.

Выходной уровень нейтрофилов <1500 клеток/мм³.

Тяжелые нарушения функции печени.

Следует учитывать также противопоказания для применения других лекарственных препаратов, которые назначаются в комбинации с доцетакселом.

Применение доцетаксела должно ограничиваться отделениями, специализирующихся на цитотоксической химиотерапии. Доцетаксел должен назначаться исключительно врачом, компетентным в применении противораковой химиотерапии.

Рекомендуемые дозы

При лечении рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака желудка и рака головы и шеи может применяться (если не противопоказана) премедикация ГКС для перорального применения, такими как дексаметазон 16 мг в сутки (например 8 мг два раза в день) в течение 3 дней первая доза вводится за 1 день до первого введения доцетаксела. Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности доцетаксела может профилактически применяться гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ).

При лечении рака простаты рекомендованный режим премедикации пероральным дексаметазоном, учитывая одновременное применение преднизона или преднизолона, должно включать назначение 8 мг за 12 часов, по 3 часа и с 1 часа до начала первой инфузии доцетаксела.

Доцетаксел вводится инфузионно в течение 1 часа каждые 3 недели.

Рак молочной железы

Для адъювантной терапии операбельного рака молочной железы с поражением лимфатических узлов и без него рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м², вводимого через 1 час после применения доксорубицина (50 мг/м²) и циклофосфамида (500 мг/м²) каждые 3 недели, всего 6 циклов.

Для лечения пациенток с местно или метастатическим раком молочной железы рекомендуемая доза доцетаксела для монотерапии составляет 100 мг/м². Как терапию первой линии доцетаксел 75 мг/м² применяют в комбинации с доксорубицином (50 мг/м²).

В сочетании с трастузумабом (вводимого еженедельно) доцетаксел применяют в рекомендованной дозе 100 мг/м² каждые 3 недели. В ходе опорного клинического исследования доцетаксела первая инфузия препарата проводилась на следующий день после введения первой дозы трастузумаба. В дальнейшем дозы доцетаксела предназначались немедленно после завершения инфузий трастузумаба, если только введен трастузумаб хорошо переносился больным. Особенности дозирования и способа назначения трастузумаба изложенные в «Общей характеристике лекарственного средства» трастузумаба.

В комбинации с капецитабином доцетаксел применяется в рекомендуемой дозе 75 мг/м² каждые 3 недели; капецитабин при этом вводится в дозе 1250 мг/м² раза в день (не позднее чем через 30 мин после еды) в течение 2 недель с последующей 1-недельным перерывом. Особенности расчета дозы капецитабина соответствии с площадью поверхности тела изложенные в «Общей характеристике лекарственного средства» капецитабина.

Немелкоклеточный рак легких

При лечении пациентов с немелкоклеточным раком легких, которые ранее не получали химиотерапию, рекомендуется применение доцетаксела в дозе 75 мг/м², сразу после чего вводится цисплатин 75 мг/м² в течение 30-60 мин. Для лечения пациентов, у которых ранее химиотерапия препаратами на основе платины оказалась неуспешной, рекомендованная монотерапии доцетакселом в дозе 75 мг/м².

Рак простаты

Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м². При этом непрерывным курсом назначается также преднизон или преднизолон 5 мг дважды в день перорально.

Аденокарцинома желудка

Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м², что вводится инфузионно в течение 1 часа, сразу после чего назначается цисплатин 75 мг/м² инфузии в течение 1-3 часов (оба препарата применяются только в 1-й день цикла) немедленно после окончания введения цисплатина начинается инфузия 5-фторурацила (750 мг/м²/сут), что продолжается непрерывно 5 суток. Этот цикл повторяется каждые 3 недели. При этом пациенты должны получать премедикацию антиэметическими препаратами и соответствующую гидратацию (получать достаточно жидкости) на фоне введения цисплатина. Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности химиотерапии следует профилактически применять Г-КСФ.

Рак головы и шеи

Пациенты должны получать премедикацию антиэметическими препаратами и соответствующую гидратацию (до и после введения цисплатина). Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности химиотерапии можно профилактически применять Г-КСФ. Все пациенты, которые принимали участие в клинических исследованиях TAX 323 и TAX 324 в составе групп, в которых предназначался доцетаксел, получали антибиотики с целью профилактики.

Особенности коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила изложенные в соответствующих «Общих характеристиках лекарственного средства».

Доцетаксел при раке молочной железы и Доцетаксел при раке простаты лучше принимать по назначению врача, и в нужной дозировке. Химиотерапия доцетакселом должна назначаться исключительно врачом.

Существует несколько сообщений о случаях передозировки препарата.

В случае передозировки необходимо госпитализировать пациента в специализированное отделение и проводить тщательный мониторинг жизненно важных функций.

При передозировке следует ожидать усиления побочных эффектов препарата. В первую очередь, предполагается развитие таких расстройств, как супрессия функции костного мозга, периферические нейротоксические нарушения и воспаление слизистых оболочек.

После установления факта передозировки нужно как можно быстрее ввести пациенту терапевтические дозы Г-КСФ. Если есть необходимость, принимают другие необходимые симптоматических мероприятий.

Специфический антидот доцетаксела до сих пор неизвестен.

Существует несколько сообщений о случаях передозировки. Специфический антидот доцетаксела до сих пор неизвестен. При передозировке пациента необходимо госпитализировать в специализированное отделение и проводить тщательный мониторинг жизненных функций. При передозировке следует ожидать усиления побочных эффектов. Основными ожидаемыми осложнениями передозировки является угнетение функции костного мозга, периферические нейротоксические нарушения и воспаление слизистых. После установления передозировки пациентам необходимо ввести Г-КСФ в терапевтических дозах. Если есть необходимость, следует принимать другие симптоматические меры.

Частота развития побочных эффектов определялась следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100 и <1/10), нечасто (> 1/1000 и <1/100), редко (> 1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть оценена по доступным данным).

В составе каждой группы побочные эффекты представлены в порядке убывания серьезности.

Наиболее частые побочные реакции, которые возникали на фоне монотерапии доцетакселом нейтропения (имеет оборотный и некумулятивные характер; в среднем пик снижения количества нейтрофилов в крови наблюдается на седьмом сутки, средняя продолжительность тяжелой нейтропении (<500 клеток/мм³) в среднем составляет 7 дней), анемия, алопеция, тошнота, рвота, стоматит, диарея, астения. Выраженность побочных явлений, обусловленных применением доцетаксела, может расти при комбинировании препарата с другими средствами для химиотерапии.

При применении комбинации доцетаксела с трастузумабом побочные эффекты (любой степени) наблюдались в ≥10% пациентов. По сравнению с монотерапией доцетакселом такая комбинация увеличивала частоту серьезных побочных эффектов (40 vs 31%) и частоту побочных эффектов 4 степени (34 vs 23%).

Наиболее часто (≥5%) побочные эффекты комбинации доцетаксела с капецитабином, наблюдавшиеся в ходе клинического исследования III фазы у пациенток с раком молочной железы, в которых предыдущая терапия антрациклинами оказалась неэффективной, представленные в «Общей характеристике лекарственного средства» капецитабина.

Со стороны нервной системы

В ходе исследования пациентов с раком молочной железы и поражением регионарных лимфоузлов (ТАХЗ16) периферическая сенсорная нейропатия сохранялась в течение периода последующего наблюдения у 10 из 84 пациентов, у которых возникло такое нарушение в конце химиотерапии.

Со стороны сердца

В ходе исследования ТАХЗ16 застойная сердечная недостаточность возникла у 26 пациентов (3,5%) в группе, получавшей лечение по схеме ТАС, и у 17 пациентов (2,3%) в группе, получавшей лечение по схеме FAC. У всех пациентов, кроме одного, в каждой из групп ЗСН была диагностирована за более чем 30 дней после проведения лечения. Два пациента в группе ТАС и 4 пациента в группе FAC умерли от сердечной недостаточности.

Со стороны кожи и подкожных тканей

В ходе исследования ТАХЗ16 алопеция, которая возникла в конце химиотерапии и сохранялись в течение периода последующего наблюдения, была зарегистрирована в 687 пациентов из группы ТАС и 645 пациентов из группы FAC.

В конце периода последующего наблюдения алопеция сохранялась у 29 (4,2%) пациентов из группы ТАС и 16 (2,4%) пациентов из группы FAC.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

В ходе исследования ТАХЗ16 аменорея, которая возникла в конце химиотерапии и сохранялась в течение периода последующего наблюдения, наблюдалась в 121 пациентки с 202 пациенток с аменореей в конце химиотерапии.

Общие нарушения и нарушения в месте введения препарата

В ходе исследования ТАХЗ16 периферические отеки сохранялись в течение периода последующего наблюдения у 19 из 119 пациентов с периферическими отеками в группе ТАС и в 4 из 23 пациентов в группе FAC.

В ходе исследования GEICAM 9805 лимфатический отек сохранялся в 4 из 5 пациентов с лимфатическим отеком конце химиотерапии.

Острый лейкоз/миелодиспластический синдром

За 10-летний период последующего наблюдения в исследовании ТАСЗ16 острый лейкоз был зарегистрирован в 4 из 744 пациентов в группе ТАС и в 1 из 736 пациентов в группе FAC. МДС был зарегистрирован у 2 из 744 пациентов в группе ТАС и в 1 из 736 пациентов в группе FAC.

Во время исследования GEICAM 9805, медиана периода последующего наблюдения в котором составляла 77 месяцев, острый лейкоз возник у 1 из 532 (0,2%) пациентов, получавших доцетаксел, доксорубицин и циклофосфамид. Ни одного случая острого лейкоза не было зафиксировано у пациентов, получавших фторурацил, доксорубицин и циклофосфамид. Миелодиспластический синдром не был диагностирован ни у одного из пациентов в одной из исследуемых групп.

Поражение крови и лимфатической системы

Фебрильная нейтропения и нейтропенической инфекции развивались в 17,2% и 13,5% пациентов соответственно, если не учитывать, применялся Г-КСФ. Г-КСФ назначался с целью вторичной профилактики в 19,3% пациентов (10,7% всех проведенных циклов химиотерапии). Фебрильная нейтропения и нейтропенической инфекции развились соответственно в 12,1% и 3,4% пациентов, получавших Г-КСФ, и в 15,6% и 12,9% пациентов, которым профилактика с помощью Г-КСФ не проводилась.

Общие нарушения и осложнения в месте введения. Очень часто: астения; периферический отек; лихорадка; повышенная утомляемость; воспаление слизистых; боль; острое респираторное заболевание; боль в груди; озноб. Часто: летаргия.

Применение в период беременности и кормления грудью

Данных о применении доцетаксела беременным нет. В ходе экспериментов на животных доцетаксел проявлял эмбриотоксический и фетотоксического влияние; кроме того, у крыс применение препарата привело к снижению фертильности. Как и другие цитотоксические лекарственные препараты, доцетаксел в случае применения беременным женщинам может нанести вредного влияния на плод. В связи с этим доцетаксел не следует назначать во время беременности. Женщинам репродуктивного возраста, принимающих доцетаксел, необходимо рекомендовать избегать беременности и немедленно сообщить врачу в случае наступления беременности.

В течение всего периода лечения следует пользоваться эффективными методами контрацепции.

В ходе доклинических исследований доцетаксел проявлял генотоксическое действие и мог влиять на фертильность опытных животных-самцов. Таким образом, мужчинам, которые принимают доцетаксел, рекомендуется применять надлежащие средства контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после его прекращения. Им следует обратиться за консультацией по консервированию спермы перед началом лечения.

Доцетаксел является липофильной субстанцией, но неизвестно, проникает он в грудное молоко. Итак, учитывая риск развития побочных эффектов у младенцев, находящихся на вскармливании грудным молоком, в течение курса лечения доцетакселом следует прекратить кормление грудью.

Дети

Доцетаксел не рекомендуется для применения у детей-за ограниченного количества доказательных данных по безопасности и/или эффективности препарата для этой категории больных.

Результаты исследований по эффективности и безопасности применения доцетаксела у детей не получены.

Безопасность и эффективность доцетаксела для лечения карциномы носоглотки у детей в возрасте от 1 месяца до 18 лет пока не установлены.

Нет значащих доказательных данных о применении доцетаксела детям для лечения рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, карциномы желудка, а также рака головы и шеи, за исключением низкодифференцированные карциномы носоглотки II и III типов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследование влияния доцетаксела на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводились.

Спирт, содержащийся в приготовленном растворе доцетаксела, может нарушать способность пациентов управлять автотранспортом и работать с механизмами.

Исследования in vitro показали, что метаболизм доцетаксела может изменяться при одновременном применении препаратов, которые вызывают индукцию цитохрома P450-3A, ингибируют его или метаболизируются под его действием (а следовательно, могут обусловливать его конкурентное ингибирование), таких как циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин и тролеандомицин. В связи с этим следует с осторожностью прибегать к одновременному приему этих лекарств, учитывая риск клинически значимого взаимодействия.

Доцетаксел в значительной степени связывается с белками плазмы крови (> 95%). Хотя возможны взаимодействия этого препарата при одновременном приеме с другими лекарствами формально не исследовали in vivo, по данным исследований in vitro препараты, которые также имеют высокий уровень связывания с белками плазмы (например, эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты, сульфаметоксазол и натрия вальпроат), не ухудшали связывания доцетаксела с белками плазмы. Кроме того, не ухудшает связывание доцетаксела с белками плазмы и дексаметазон. Доцетаксел не влияет на связывание с белками плазмы дигитоксину.

Пациентам, принимающим препараты, которые ингибируют CYP3A4 (в частности ингибиторы протеаз, например ритонавир; антифунгальнои азолов, например кетоконазол или итраконазол), доцетаксел следует назначать с осторожностью. Исследование взаимодействия препаратов у пациентов, которые одновременно получали кетоконазол и доцетаксел, показало, что кетоконазол обусловил снижение клиренса доцетаксела вдвое, возможно, потому, что CYP3A4 в метаболизме доцетаксела играет ключевую роль в главном (единственному) метаболическом пути. Это может привести к ухудшению переносимости доцетаксела, даже в более низких дозах.

Спирт, содержащийся в доцетаксела, может менять клинические эффекты других лекарственных препаратов.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности - 2 года.

После вскрытия флакона

Каждый флакон предназначен для одного использования и его следует использовать немедленно после открытия. Если препарат не применяется немедленно, продолжительности и условия его хранения соответствует пользователь.

После добавления препарата в раствор для инфузий

С микробиологической точки зрения в таком виде лекарственный препарат следует использовать немедленно. Если препарат не применяется немедленно, продолжительности и условия его хранения соответствует пользователь.