Доцетаксел

Склад:

• діюча речовина: доцетаксел;
• 1 мл препарату містить доцетаксел 40 мг;
• Допоміжні речовини: лимонна кислота, полісорбат.

Форма випуску:

Концентрат для приготування розчину для інфузій:

• 40 мг/мл по 20 мг у флак. №1 з р-лем;
• 40 мг/мл по 80 мг у флак. №1 з р-лем;
• 40 мг/мл по 2 мл (80 мг) у флак. №1 з р-лем;
• 40 мг/мл по 0,5 мл (20 мг) у флак. №1 з р-лем.

Основні фізико-хімічні властивості:

В'язка прозора рідина від безбарвного до світлого жовтого кольору.

Купити Доцетаксел можна за допомогою сайту МІС Аптека 9-1-1 за привабливою вартістю.
Актуальна вартість Доцетаксел вказано у каталозі сайту МІС Аптека 9-1-1.

Фармакодинаміка

Доцетаксел є антинеопластичну препаратом, механізм дії якого заснований на тому, що препарат сприяє накопиченню тубуліну в мікротрубочках клітин і перешкоджає їх розпаду, що веде до значного зниження рівня вільного тубуліну. Зв'язування доцетакселу з мікротрубочками не змінює кількість протофіламентов.

Дослідження in vitro показали, що доцетаксел порушує мікротубулярної мережу, яка відіграє важливу роль для реалізації життєво важливих функцій клітини як під час мітозу, так і в інтерфазі.

Фармакокінетика

У трьох хворих на рак було проведено дослідження із застосуванням радіоізотопа ¹⁴ С-доцетаксела. Після окисного метаболізму трет-бутилового ефірного групи під дією цитохрому Р450 доцетаксел виводився як з сечею, так і з калом протягом 7 днів екскреція з сечею становила 6%, з калом - 75% кількості введеного радіоізотопа. Близько 80% ізотопу, який знаходився в калі, виводилося протягом перших 48 годин у вигляді одного основного неактивного метаболіту трьох другорядних метаболітів і дуже малу кількість препарату в незміненому вигляді.

Популяційний аналіз фармакокінетики доцетакселу проводився за участю 577 пацієнтів. Фармакокінетичні показники, які оцінювалися за допомогою цієї моделі, були дуже схожі на тих, які були отримані в ході досліджень I фази. На фармакокінетику препарату не впливали ні вік, ні стать пацієнтів. У незначної кількості пацієнтів (n = 23), в яких за даними біохімічного аналізу крові були легкі та помірні порушення функції печінки (рівні АЛТ, АСТ у ≥1,5 рази вище верхньої межі норми разом із зростанням рівня лужної фосфатази ≥ 2,5 рази вище за ВМН), загальний кліренс знижувався в середньому на 27%. Кліренс доцетакселу не змінювався у хворих з легкою або помірною затримкою рідини в організмі даних про кліренс доцетакселу у хворих з важкою затримкою рідини в організмі немає.

При застосуванні в комбінації з іншими препаратами доцетаксел не впливав на кліренс доксорубіцину і рівень доксорубіцину (і його метаболітів) в плазмі крові. Фармакокінетика доцетакселу, доксорубіцину і циклофосфаміду не змінювалася при їх одночасному застосуванні.

Вплив преднизона на фармакокінетику доцетакселу після стандартної премедикації дексаметазоном вивчався в 42 пацієнтів. Чи не спостерігалося будь-якого впливу преднізону на фармакокінетику доцетакселу.

• рак молочної залози;
• недрібноклітинний рак легенів;
• рак передміхурової залози;
• аденокарцинома шлунку;
• рак голови та шиї.

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-яких допоміжних речовин.

Вихідний рівень нейтрофілів <1500 клітин / мм ^3.

Тяжкі порушення функції печінки.

Слід враховувати також протипоказання для застосування інших лікарських препаратів, які призначаються в комбінації з доцетакселом.

Застосування доцетакселу повинно обмежуватися відділеннями, що спеціалізуються на цитотоксичної хіміотерапії. Доцетаксел повинен призначатися виключно лікарем, компетентним в застосуванні протиракової хіміотерапії.

Рекомендовані дози

При лікуванні раку молочної залози, недрібноклітинного раку легенів, раку шлунка і раку голови та шиї може застосовуватися (якщо не протипоказана) премедикація ГКС для перорального застосування, такими як дексаметазон 16 мг на добу (наприклад 8 мг два рази на день) протягом 3 днів перша доза вводиться за 1 день до першого введення доцетакселу. Для зменшення ризику гематологічних проявів токсичності доцетакселу може профілактично застосовуватися гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ).

При лікуванні раку простати рекомендований режим премедикації пероральним дексаметазоном, враховуючи одночасне застосування преднізону або преднізолону, має включати призначення 8 мг за 12 годин, по 3 години та з 1 години до початку першої інфузії доцетакселу.

Доцетаксел вводиться інфузійно протягом 1 години кожні 3 тижні.

Рак молочної залози

Для ад'ювантноїтерапії операбельного раку молочної залози з ураженням лімфатичних вузлів і без нього рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг / м ^2, що вводиться через 1 годину після застосування доксорубіцину (50 мг / м ²⁾ і циклофосфаміду (500 мг / м ²⁾ кожні 3 тижні , всього 6 циклів.

Для лікування пацієнток з місцево або метастатичним раком молочної залози рекомендована доза доцетакселу для монотерапії становить 100 мг / м ^2. Як терапію першої лінії доцетаксел 75 мг / м ² застосовують в комбінації з доксорубіцином (50 мг / м ^2).

У поєднанні з трастузумабом (вводиться щотижня) доцетаксел застосовують у рекомендованій дозі 100 мг / м ² кожні 3 тижні. В ході опорного клінічного дослідження доцетаксела перша інфузія препарату проводилася на наступний день після введення першої дози трастузумабу. Надалі дози доцетакселу призначалися негайно після завершення інфузій трастузумабу, якщо тільки введений трастузумаб добре переносився хворим. Особливості дозування та способу призначення трастузумабу викладені в «Загальній характеристиці лікарського засобу» трастузумабу.

У комбінації з капецитабіном доцетаксел застосовується в рекомендованій дозі 75 мг / м ² кожні 3 тижні; капецитабин при цьому вводиться в дозі 1250 мг / м ² рази в день (не пізніше ніж через 30 хв після їди) протягом 2 тижнів з наступною 1-тижневою перервою. Особливості розрахунку дози капецитабіну відповідно до площі поверхні тіла викладені в «Загальній характеристиці лікарського засобу» капецитабіну.

Недрібноклітинний рак легенів

При лікуванні пацієнтів з недрібноклітинний рак легенів, які раніше не отримували хіміотерапію, рекомендується застосування доцетакселу в дозі 75 мг / м ^2, відразу після чого вводиться цисплатин 75 мг / м ² протягом 30-60 хв. Для лікування пацієнтів, у яких раніше хіміотерапія препаратами на основі платини виявилася неуспішною, рекомендована монотерапії доцетакселом у дозі 75 мг / м ^2.

рак простати

Рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг / м ^2. При цьому безперервним курсом призначається також преднізон або преднізолон 5 мг двічі на день перорально.

аденокарцинома шлунку

Рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг / м ^2, що вводиться інфузійно протягом 1 години, відразу після чого призначається цисплатин 75 мг / м ² інфузії протягом 1-3 годин (обидва препарати застосовуються тільки в 1-й день циклу) негайно після закінчення введення цисплатину починається інфузія 5-фторурацилу (750 мг / м ² / добу), що триває безперервно 5 діб. Цей цикл повторюється кожні 3 тижні. При цьому пацієнти повинні отримувати премедикацію антиеметичними препаратами та відповідну гідратацію (отримувати достатню кількість рідини) на фоні введення цисплатину. Для зменшення ризику гематологічних проявів токсичності хіміотерапії слід профілактично застосовувати Г-КСФ.

Рак голови та шиї

Пацієнти повинні отримувати премедикацію антиеметичними препаратами та відповідну гідратацію (до і після введення цисплатину). Для зменшення ризику гематологічних проявів токсичності хіміотерапії можна профілактично застосовувати Г-КСФ. Всі пацієнти, які брали участь у клінічних дослідженнях TAX 323 і TAX 324 в складі груп, в яких призначався доцетаксел, отримували антибіотики з метою профілактики.

Особливості корекції доз цисплатину та 5-фторурацилу викладені у відповідних «Загальних характеристиках лікарського засобу».

Доцетаксел при раку молочної залози та Доцетаксел при раку простати краще приймати за призначенням лікаря, та у потрібній дозі. Хіміотерапія доцетакселом має призначатися виключно лікарем.

Існує кілька повідомлень про випадки передозування препарату.

У разі передозування необхідно госпіталізувати пацієнта в спеціалізоване відділення і проводити ретельний моніторинг життєво важливих функцій.

При передозуванні слід очікувати посилення побічних ефектів препарату. В першу чергу, передбачається розвиток таких розладів, як супресія функції кісткового мозку, периферичні нейротоксичні порушення і запалення слизових оболонок.

Після встановлення факту передозування потрібно якомога швидше ввести пацієнту терапевтичні дози Г-КСФ. Якщо є необхідність, вживають інших необхідних симптоматичних заходів.

Специфічний антидот доцетакселу до цих пір невідомий.

Існує кілька повідомлень про випадки передозування. Специфічний антидот доцетакселу досі невідомий. При передозуванні пацієнта необхідно госпіталізувати до спеціалізованого відділення та проводити ретельний моніторинг життєвих функцій. При передозуванні слід очікувати на посилення побічних ефектів. Основними очікуваними ускладненнями передозування є пригнічення функції кісткового мозку, периферичні нейротоксичні порушення та запалення слизових оболонок. Після встановлення передозування пацієнтам необхідно ввести ГКСФ у терапевтичних дозах. Якщо є необхідність, слід вживати інших симптоматичних заходів.

Частота розвитку побічних ефектів визначалася таким чином: дуже часто (> 1/10), часто (> 1/100 і <1/10), нечасто (> 1/1000 і <1/100), рідко (> 1/10 000 і <1/1000), дуже рідко (<1/10 000), частота невідома (не може бути оцінена за доступними даними).

У складі кожної групи побічні ефекти представлені в порядку убування серйозності.

Найбільш часті побічні реакції, які виникали на тлі монотерапії доцетакселом нейтропенія (має оборотний і некумулятивні характер; в середньому пік зниження кількості нейтрофілів в крові спостерігається на сьомому добу, середня тривалість тяжкої нейтропенії (<500 клітин / мм ³⁾ в середньому становить 7 днів) , анемія, алопеція, нудота, блювота, стоматит, діарея, астенія. Виразність побічних явищ, обумовлених застосуванням доцетакселу, може рости при комбінуванні препарату з іншими засобами для хіміотерапії.

При застосуванні комбінації доцетакселу з трастузумабом побічні ефекти (будь-якого ступеня) спостерігалися в ≥10% пацієнтів. У порівнянні з монотерапією доцетакселом така комбінація збільшувала частоту серйозних побічних ефектів (40 vs 31%) і частоту побічних ефектів 4 ступеня (34 vs 23%).

Найбільш часто (≥5%) побічні ефекти комбінації доцетакселу з капецитабіном, що спостерігалися в ході клінічного дослідження III фази у пацієнток з раком молочної залози, в яких попередня терапія антрациклінами виявилася неефективною, представлені в «Загальною характеристикою лікарського засобу» капецитабіну.

З боку нервової системи

В ході дослідження пацієнтів з раком молочної залози та поразкою регіонарних лімфовузлів (ТАХЗ16) периферична сенсорна нейропатія зберігалася протягом періоду подальшого спостереження у 10 з 84 пацієнтів, у яких виникло таке порушення в кінці хіміотерапії.

З боку серця

В ході дослідження ТАХЗ16 застійна серцева недостатність виникла у 26 пацієнтів (3,5%) в групі, що отримувала лікування за схемою ТАС, і у 17 пацієнтів (2,3%) в групі, що отримувала лікування за схемою FAC. У всіх пацієнтів, крім одного, в кожній з груп ЗСН була діагностована за більш ніж 30 днів після проведення лікування. Два пацієнта в групі ТАС і 4 пацієнта в групі FAC померли від серцевої недостатності.

З боку шкіри та підшкірних тканин

В ході дослідження ТАХЗ16 алопеція, яка виникла в кінці хіміотерапії і зберігалися протягом періоду подальшого спостереження, була зареєстрована в 687 пацієнтів з групи ТАС і 645 пацієнтів з групи FAC.

В кінці періоду подальшого спостереження алопеція зберігалася у 29 (4,2%) пацієнтів з групи ТАС і 16 (2,4%) пацієнтів з групи FAC.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз

В ході дослідження ТАХЗ16 аменорея, яка виникла в кінці хіміотерапії і зберігалася протягом періоду подальшого спостереження, спостерігалася в 121 пацієнтки з 202 пацієнток з аменореєю наприкінці хіміотерапії.

Загальні порушення і порушення в місці введення препарату

В ході дослідження ТАХЗ16 периферичні набряки зберігалися протягом періоду подальшого спостереження у 19 з 119 пацієнтів з периферичними набряками в групі ТАС і в 4 з 23 пацієнтів у групі FAC.

В ході дослідження GEICAM 9805 лімфатичний набряк зберігався в 4 з 5 пацієнтів з лімфатичних набряком кінці хіміотерапії.

Гострий лейкоз / мієлодиспластичний синдром

За 10-річний період подальшого спостереження в дослідженні ТАСЗ16 гострий лейкоз був зареєстрований в 4 з 744 пацієнтів в групі ТАС і в 1 з 736 пацієнтів в групі FAC. МДС був зареєстрований у 2 з 744 пацієнтів в групі ТАС і в 1 з 736 пацієнтів в групі FAC.

Під час дослідження GEICAM 9805, медіана періоду подальшого спостереження в якому становила 77 місяців, гострий лейкоз виник у 1 з 532 (0,2%) пацієнтів, які отримували доцетаксел, доксорубіцин і циклофосфамід. Жодного випадку гострого лейкозу не було зафіксовано у пацієнтів, які отримували фторурацил, доксорубіцин і циклофосфамід. Мієлодиспластичний синдром не був діагностований у жодного з пацієнтів в одній з досліджуваних груп.

Поразка крові та лімфатичної системи

Фебрильна нейтропенія і нейтропенической інфекції розвивалися в 17,2% і 13,5% пацієнтів відповідно, якщо не враховувати, застосовувався Г-КСФ. Г-КСФ призначався з метою вторинної профілактики в 19,3% пацієнтів (10,7% всіх проведених циклів хіміотерапії). Фебрильна нейтропенія і нейтропенической інфекції розвинулися відповідно в 12,1% і 3,4% пацієнтів, які отримували Г-КСФ, і в 15,6% і 12,9% пацієнтів, яким профілактика за допомогою Г-КСФ не проводилася.

Загальні порушення та ускладнення у місці введення. Дуже часто: астенія; периферичний набряк; лихоманка; підвищена стомлюваність; запалення слизових; біль; гостре респіраторне захворювання; біль у грудях; озноб. Найчастіше: летаргія.

Застосування в період вагітності та годування груддю

Даних про застосування доцетакселу вагітним немає. В ході експериментів на тваринах доцетаксел виявляв ембріотоксичний і фетотоксичну вплив; крім того, у щурів застосування препарату призвело до зниження фертильності. Як і інші цитотоксичні лікарські препарати, доцетаксел в разі застосування вагітним жінкам може завдати шкідливого впливу на плід. У зв'язку з цим доцетаксел не слід призначати під час вагітності. Жінкам репродуктивного віку, які приймають доцетаксел, необхідно рекомендувати уникати вагітності та негайно повідомити лікаря у разі настання вагітності.

Протягом всього періоду лікування слід користуватися ефективними методами контрацепції.

В ході доклінічних досліджень доцетаксел виявляв генотоксичну дію і міг впливати на фертильність досвідчених тварин-самців. Таким чином, чоловікам, які приймають доцетаксел, рекомендується застосовувати належні засоби контрацепції під час лікування і протягом 6 місяців після його припинення. Їм слід звернутися за консультацією з консервації сперми перед початком лікування.

Доцетаксел є ліпофільній субстанцією, але невідомо, чи проникає він у грудне молоко. Отже, з огляду на ризик розвитку побічних ефектів у немовлят, що знаходяться на вигодовуванні грудним молоком, протягом курсу лікування доцетакселом слід припинити годування груддю.

Діти

Доцетаксел не рекомендується для застосування у дітей через обмежену кількість доказових даних з безпеки та / або ефективності препарату для цієї категорії хворих.

Результати досліджень по ефективності та безпеки застосування доцетакселу у дітей не отримані.

Безпека і ефективність доцетаксела для лікування карциноми носоглотки у дітей у віці від 1 місяця до 18 років поки не встановлені.

Немає значущих доказових даних про застосування доцетакселу дітям для лікування раку молочної залози, недрібноклітинного раку легенів, раку передміхурової залози, карциноми шлунка, а також раку голови та шиї, за винятком низькодиференційовані карциноми носоглотки II і III типів.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Дослідження впливу доцетакселу на здатність керувати автотранспортом і працювати з механізмами не проводилися.

Спирт, що міститься в підготовленому розчині доцетаксела, може порушувати здатність пацієнтів керувати автотранспортом і працювати з механізмами.

Дослідження in vitro показали, що метаболізм доцетакселу може змінюватися при одночасному застосуванні препаратів, які викликають індукцію цитохрому P450-3A, інгібують його чи метаболізуються під його дією (а отже, можуть обумовлювати його конкурентне інгібування), таких як циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, еритроміцин і тролеандоміцин. У зв'язку з цим слід з обережністю вдаватися до одночасного прийому цих ліків, з огляду на ризик клінічно значущої взаємодії.

Доцетаксел значною мірою зв'язується з білками плазми крові (> 95%). Хоча можливі взаємодії цього препарату при одночасному прийомі з іншими ліками формально не досліджували in vivo, за даними досліджень in vitro препарати, які також мають високий рівень зв'язування з білками плазми (наприклад, еритроміцин, дифенгідрамін, пропранолол, пропафенон, фенітоїн, саліцилати, сульфаметоксазол і натрію вальпроат), що не погіршували зв'язування доцетакселу з білками плазми. Крім того, не погіршує зв'язування доцетакселу з білками плазми та дексаметазон. Доцетаксел не впливає на зв'язування з білками плазми дигітоксину.

Пацієнтам, які приймають препарати, які інгібують CYP3A4 (зокрема інгібітори протеаз, наприклад, ритонавір; антифунгальної азолов, наприклад кетоконазол або ітраконазол), доцетаксел слід призначати з обережністю. Дослідження взаємодії препаратів у пацієнтів, які одночасно отримували кетоконазол і доцетаксел, показало, що кетоконазол обумовив зниження кліренсу доцетакселу вдвічі, можливо, тому, що CYP3A4 в метаболізмі доцетакселу відіграє ключову роль в головному (єдиному) метаболічному шляху. Це може привести до погіршення переносимості доцетакселу, навіть в нижчих дозах.

Спирт, що міститься в доцетаксела, може змінювати клінічні ефекти інших лікарських препаратів.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Термін придатності - 2 роки.

Після відкриття флакона

Кожен флакон призначений для одного використання і його слід використовувати негайно після відкриття. Якщо препарат не застосовується негайно, тривалості та умови його зберігання відповідає користувач.

Після додавання препарату в розчин для інфузій

З мікробіологічної точки зору в такому вигляді лікарський препарат слід використовувати негайно. Якщо препарат не застосовується негайно, тривалості та умови його зберігання відповідає користувач.