Эндоксан таблетки покрытые сахарной оболочкой по 50 мг 5 блистеров по 10 шт

Циклофосфамид — алкилирующий цитостатический препарат, блокирующий пролиферацию в поздней s и ранней g2 фазе клеточного цикла. циклофосфамид, являясь пролекарством, распадается до активных метаболитов под действием фосфатаз непосредственно в клетках опухоли.

Острые и хронические лимфо- и миелолейкозы, лимфогранулематоз; солидные злокачественные опухоли — рак яичников, молочной железы, пищевода, мочевого пузыря, мелкоклеточный рак легких, нейробластома, семинома, саркома юинга.

Драже назначают внутрь взрослым из расчета 100–150 мг/м2 ежедневно, или 200–350 мг/м2 через день, или 1500–2000 мг/м2 1 раз в 2–3 нед; на курс 6–12 г. парентерально эндоксан вводят в/в, при необходимости в/м. в особых случаях возможны внутриплевральное, внутриперитонеальное и другие способы введения. дозу подбирают индивидуально с учетом общего состояния больного и картины крови. возможны следующие схемы лечения: ежедневное в/в введение 2–8 мг/кг в сутки (200–400 мг); периодическое в/в введение 10–15 мг/кг в сутки (500–1000 мг) с интервалом 2–6 дней; периодическое в/в введение 20–40 мг/кг в сутки с интервалом 10–20 дней. возможны и другие дозы и режимы введения.

Эндоксан рекомендуется вводить утром, причем больной должен выпить большое количество жидкости непосредственно во время или после введения препарата.

Повышенная чувствительность к циклофосфамиду, депрессия костномозгового кроветворения, i триместр беременности (во второй половине беременности применение препарата возможно лишь по строгим показаниям).

Отмечаются редко. при назначении высоких доз возможны тошнота, рвота, выпадение волос, стоматит, миелосупрессия с явлениями тромбоцитопении и лейкопении, угнетение иммунитета, нарушение половой функции, геморрагический цистит.

Во время лечения эндоксаном и не менее 3 мес после его окончания следует применять меры контрацепции независимо от того, получала ли препарат женщина или ее половой партнер.

Во время лечения рекомендуется профилактический прием противорвотных средств, периодическое проведение общеклинических исследований крови, мочи, регулярные биохимические анализы крови. При выраженной лейкопении рекомендуется переливание крови и лейкоцитарной массы, введение γ — глобулина, превентивная антибактериальная и противогрибковая терапия. Явления цистита могут быть предотвращены или в значительной степени ослаблены за счет применения адекватных доз уропротектора Уромитексана, введения достаточного количества жидкости и форсированного диуреза. Перед началом лечения следует, по возможности, устранить нарушения уродинамики, санировать возможные очаги инфекции, провести коррекцию электролитных нарушений.

При лечении Эндоксаном возможны резкое снижение концентрации псевдохолинэстеразы и развитие апноэ.

Во время курса лечения необходим тщательный гигиенический уход за полостью рта.

Потенцирует гипогликемизирующее действие противодиабетических средств.

При температуре не выше 25 °c.

Действующее вещество: циклофосфамид;

1 таблетка, покрытая сахарной оболочкой, содержит циклофосфамида моногидрат 53,50 мг эквивалентно циклофосфамида безводной 50 мг;

Вспомогательные вещества:

Ядро: крахмал кукурузный лактоза моногидрат, кальция фосфат, дигидрат; тальк магния стеарат желатин; глицерин (85%);

Сахарная оболочка: сахароза, тальк, титана диоксид (E 171), кальция карбонат, полиэтиленгликоли 35000, кремния диоксид коллоидный, повидон 25, натрия карбоксиметилцеллюлоза, полисорбат 20, воск Монтан гликолевый.

Таблетки, покрытые сахарной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белого цвета круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые сахарной оболочкой, с ядром белого цвета.

Антинеопластические средства. Алкилирующие соединения. Аналоги азотистого иприта. Циклофосфамид.

Код АТХ L01A A01.

Фармакодинамика

Циклофосфамид - цитостатик из группы оксазафосфоринов, химически родственный азотистым ипритом. Циклофосфамид неактивный in vitro и активируется in vivo главным образом микросомальными энзимами в печени до 4-гидроксициклофосфамиду, что находится в равновесии со своим таутомерив альдофосфамидом. Эти таутомеры испытывают частично спонтанную, частично ферментной конверсии до неактивных и активных метаболитов (особенно фосфорамиду иприт и акролеин).

Цитотоксическое действие циклофосфамида базируется на взаимодействии между его алкилирующими метаболитами и ДНК. Это алкилирования приводит к разрыву связей цепей ДНК и перекрестного соединения ДНК протеинов. В клеточном цикле задерживается ход G2-фазы. Цитотоксическое действие препарата неспецифическая относительно фазы клеточного цикла, но специфическая относительно всего цикла. Акролеин не имеет антинеопластической активности, однако он отвечает за уротоксичну побочное действие. Кроме того, обсуждается иммуносупрессивная действие циклофосфамида. Нельзя исключать перекрестной резистентности, особенно со структурно родственными цитостатиками, такими как ифосфамид и другие алкилирующие вещества.

Фармакокинетика

Уровни в крови после введения и приема внутрь биоквивалентны.

Циклофосфамид почти полностью абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. У людей через 24 ч после однократного введения меченого циклофосфамида наблюдалось значительное снижение плазменных концентраций циклофосфамида и его метаболитов, но уровне, можно определить, хранились в плазме крови до 72 часов.

Период полувыведения циклофосфамида из сыворотки крови составляет 7:00 для взрослых и примерно 4:00 для детей.

Циклофосфамид самостоятельно почти не связывается с белками, хотя его метаболиты связаны с белками плазмы крови на 50%.

Циклофосфамид и его метаболиты выводятся главным образом почками. При недостаточности почек необходимо корректировать дозу. Общей рекомендацией является снижение дозы на 50% при уровне клубочковой фильтрации ниже 10 мл/мин.

У пациентов с нарушением функции печени определяется замедленная биотрансформация циклофосфамида. При патологически измененной активности холинэстеразы это приводит к увеличению времени полувыведения из сыворотки крови. Рекомендуется уменьшить дозу на 25% при уровне билирубина в сыворотке крови 3,1-5 мг/100 мл.

Циклофосфамид можно определить в спинномозговой жидкости и грудном молоке. Циклофосфамид и его метаболиты проникают через плацентарный барьер.

После введения высоких доз в рамках аллогенной трансплантации костного мозга концентрация в плазме крови нативного циклофосфамида следует линейной кинетике 1-го порядка. Интраиндивидуальный эскалация дозы в 8 раз не изменяет фармакокинетический параметр для нативного циклофосфамида. Менее чем на 15% дозы выделяется с мочой в неизмененном виде. По сравнению с обычной терапией циклофосфамидом это приводит к увеличению неактивных метаболитов, указывающие на насыщение активирующих ферментных систем, а не звеньев метаболизма, приводящие к инактивации. В течение многодневной терапии в высоких дозах уменьшается площадь под кривой «время-концентрация» в плазме крови материнской субстанции, скорее всего - вследствие аутоиндукции метаболической активности микросом.

Ендоксан® применять в рамках режима комбинированной химиотерапии с другими антинеопластическими лекарственными средствами или в виде монотерапии заболеваний:

• Адъювантной терапии по поводу рака молочной железы после резекции опухоли или мастэктомии;
• паллиативная терапия по поводу метастатического рака молочной железы;
• аутоиммунные заболевания с опасным для жизни прогрессированием, а именно - тяжелые прогрессирующие формы волчаночного нефрита и гранулематозе Вегенера.

Лечение волчаночного нефрита и гранулематозе Вегенера препаратом Эндоксан® следует проводить исключительно под наблюдением врачей, имеющих опыт лечения этих заболеваний и применение препарата Эндоксан®.

Особые примечания:

Если на фоне лечения препаратом Эндоксан® развивается цистит с микро- или макрогематурией, лечение следует приостановить до нормализации состояния.

Эндоксан® нельзя назначать пациентам с:

• Известной гиперчувствительностью к циклофосфамида или к вспомогательному веществу;
• тяжелыми нарушениями функции костного мозга (особенно у пациентов, ранее получавших лечение цитотоксическими веществами и/или радиотерапию);
• воспалением мочевого пузыря (циститом), инфекциями мочевыводящих путей;
• острой уротелиальною токсичностью после лечения цитотоксическими препаратами и/или радиотерапией;
• нарушениями оттока мочи;
• активными инфекциями.

Запланировано одновременное или последовательное введение других субстанций или препаратов, которые могут повышать вероятность развития тяжелых токсических эффектов (путем фармакодинамического или фармакокинетического взаимодействия) требует внимательного индивидуального подхода и оценки ожидаемой пользы и рисков. Пациенты, которые получают такую комбинированную терапию, следует тщательно наблюдать на предмет выявления признаков токсичности, чтобы вовремя провести необходимое вмешательство. Пациентов, которых лечат циклофосфамидом и соединениями, которые снижают его активацию, необходимо наблюдать на предмет выявления потенциального снижения терапевтической эффективности и необходимости коррекции дозы.

Взаимодействия, влияющие на фармакокинетику циклофосфамида и его метаболитов

Уменьшение активации циклофосфамида может влиять на эффективность лечения циклофосфамидом. Средства, задерживают активацию циклофосфамида:

• Апрепитант.
• Бупропион.
• Бусульфан Сообщалось об уменьшении клиренса циклофосфамида и удлинение периода полувыведения у пациентов, получающих высокие дозы циклофосфамида менее чем через 24 часа после высоких доз бусульфана.
• Ципрофлоксацин: при применении ципрофлоксацина перед лечением циклофосфамидом (применять в пределах кондиционирующие терапии перед трансплантацией костного мозга) сообщалось о рецидиве основного заболевания.
• Хлорамфеникол.
• Флуконазол.
• Итраконазол.
• Прасугрел.
• Сульфаниламиды.
• Тиотепа: сообщается о выраженное угнетение биоактивации циклофосфамида Тиотепа в высокодозовых режимах химиотерапии, если Тиотепа вводить с 1:00 до циклофосфамида.

Увеличение концентрации цитотоксических метаболитов может возникать при применении с

• Аллопуринолом.
• Хлоралгидратом.
• Циметидином.
• Дисульфирамом.
• Глицеральдегид.
• Индукторами микросомальных печеночных и экстра печеночных ферментов человека (например, ферментов цитохрома Р450): следует учитывать потенциальную индукцию микросомальных печеночных и экстра печеночных ферментов в случае предварительного или одновременного лечения с веществами, которые известны способностью индуцировать повышенную активность таких ферментов как рифампицин, фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин, зверобой и кортикостероиды.
• Ингибиторами протеазы: одновременное применение ингибиторов протеазы может повышать концентрацию цитотоксических метаболитов. Отмечено, что лечебные режимы на основе ингибиторов протеазы ассоциируются с более высокой частотой инфекций и нейтропении у пациентов, получающих циклофосфамид, доксорубицин и этопозид (CDE), чем при применении комбинации с препаратами из группы ННИОТ.

Ондансетрон: есть сообщения о фармакокинетическое взаимодействие между ондансетроном и высокими дозами циклофосфамида, что приводит к снижению AUC циклофосфамида.

Фармакодинамические взаимодействия и взаимодействия с неизвестным механизмом, влияющие на применение циклофосфамида

Комбинированное или последовательное применение циклофосфамида и других веществ с аналогичными токсическими эффектами может привести комбинированные (усиленные) токсические эффекты.

• Повышенная гепатотоксичность и/или иммуносупрессия могут появиться в результате комбинированного воздействия циклофосфамида и, например
• ингибиторы АПФ: ингибиторы АПФ могут вызвать лейкопению.
• Натализумабу.
• Паклитаксела Сообщалось о повышенной гепатотоксичность при введении циклофосфамида после инфузий паклитаксела.
• Тиазидных диуретиков.
• Зидовудина.
• Клозапина.

Повышенная кардиотоксичность может развиться в результате комбинированного воздействия циклофосфамида и, например

• АНТРАЦИКЛИНАМИ.
• Цитарабина.
• Пентостатином.
• Лучевой терапии в области сердца.
• Трастузумаба.

Повышенный токсическое воздействие на органы дыхания может наблюдаться в результате комбинированного воздействия циклофосфамида и, например

• Амиодарона.
• Г-КСФ, ГМ-КСФ (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, гранулоцитарно- моноцитарный колониестимулирующий фактор): по сообщениям, существует повышенный риск токсического воздействия на органы дыхания у пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию, включая циклофосфамид и Г-КСФ или ГМ-КСФ.

Повышенная нефротоксичность может развиться в результате комбинированного воздействия циклофосфамида и, например

• Амфотерицина В.
• Индометацина: острая водная интоксикация развивалась при одновременном применении с индометацином.

Повышение других токсических проявлений:

• Азатиоприн: повышение риска гепатотоксичности (некроз печени).
• Бусульфан: известно об увеличении случаев венооклюзийного заболевания печени и мукозита.
• Ингибиторы протеазы: увеличение случаев мукозита.
• Гидрохлоротиазид. При одновременном применении с гидрохлоротиазидом может усиливаться глюкозожевательный эффект сульфонилмочевины.
• Грейпфрут и грейпфрутовый сок. Из-за возможности уменьшенной активации и вызванной этим пониженной действия циклофосфамида под влиянием вещества, содержащегося в грейпфруте, нужно отказаться от употребления грейпфрута и грейпфрутового сока.

Другие виды взаимодействия

Алкоголь. При употреблении алкоголя одновременно с низкими пероральными дозами циклофосфамида у животных с опухолями наблюдалась уменьшена противоопухолевая активность.

У некоторых пациентов алкоголь может усиливать вызванные циклофосфамидом тошноту и рвоту. При лечении препаратом нужно отказаться от употребления алкогольных напитков.

Этанерцепт. У пациентов с гранулематозом Вегенера добавления этанерцепт к стандартному лечению, в том числе в циклофосфамида, было связано с более высокой частотой некожных солидных злокачественных новообразований.

Метронидазол. Известно о случаях острой энцефалопатии у пациентов, получавших циклофосфамид и метронидазол. Причинно-следственная связь остается неясным. В исследовании на животных комбинация циклофосфамида с метронидазолом связана с повышением токсических проявлений циклофосфамида.

Тамоксифен. Одновременное применение тамоксифена и химиотерапии повышает риск тромбоэмболических осложнений.

Взаимодействие, влияет на фармакокинетику и/или действие других препаратов

Дигоксин. Одновременное применение с дигоксином может привести к недостаточности дозы последнего из мальабсорбцию.

Бупропион. Метаболизм циклофосфамида цитохрома CYP2B6 может препятствовать метаболизма бупропион.

Кумарины. Сообщалось как об увеличении, так и об уменьшении эффекта варфарина у пациентов, получавших варфарин и циклофосфамид вместе.

Циклоспорин. У пациентов, получавших комбинацию циклофосфамида и циклоспорина, отмечали более низкие сывороточные концентрации циклоспорина, чем у пациентов, получавших только циклоспорин. Это взаимодействие может привести к увеличению частоты реакции «трансплантат против хозяина».

Деполяризующие миорелаксанты. Лечение циклофосфамидом вызывает выраженное и стойкое подавление активности холинэстеразы. Длительное апноэ может возникнуть при одновременном применении с Деполяризующие миорелаксантами (например, сукцинилхолину). Если пациента лечили циклофосфамидом в течение 10 дней общей анестезии, анестезиолог должен помнить об этом.

β-ацетилдигоксин. Цитотоксическое лечение влияет на кишечную абсорбцию таблеток β-ацетилдигоксину.

Вакцины. Через иммуносупрессивным эффект циклофосфамида можно ожидать снижение реакции у пациента на любую вакцинацию. Применение живых вакцин может привести к инфекции, индуцированной вакциной.

Верапамил. Сообщалось, что цитотоксическое лечение влияет на кишечную абсорбцию приема верапамила.

Факторы риска развития токсического воздействия циклофосфамида и их последствия, описанные ниже и в других разделах, могут представлять противопоказания к применению, если только циклофосфамид не применять для лечения опасных для жизни состояний. В таких ситуациях необходимо проводить индивидуальную оценку риска и ожидаемых преимуществ.

Предостережение

Миелосупрессия (угнетение функций костного мозга), иммуносупрессия, инфекции

Лечение циклофосфамидом может вызвать миелосупрессии и значительное угнетение иммунных реакций.

Индуцированная циклофосфамидом миелосупрессия может вызвать лейкопению, нейтропению, тромбоцитопению (которая связана с более высоким риском эпизодов кровотечения) и анемию.

Тяжелая иммуносупрессия приводила к серьезным, иногда летальных инфекций. Также сообщалось о случаях сепсиса и септического шока. Среди инфекций, о которых сообщалось на фоне лечения циклофосфамидом, были пневмонии, а также другие бактериальные, грибковые, вирусные, протозойные и паразитарные инфекции.

Может наблюдаться реактивация латентных инфекций. Сообщалось о восстановлении различных бактериальных, грибковых, вирусных, протозойных и паразитарных инфекций.

Необходимо осуществлять тщательный надзор за пациентами, больными гепатитом в анамнезе, поскольку отмена препарата Эндоксан® может привести к реактивации гепатита.

Инфекции следует лечить должным образом.

В определенных случаях нейтропении по усмотрению врача, который ведет больного, можно назначать антимикробным профилактику.

В случае нейтропенической лихорадки необходимо назначать антибиотики и/или антимикотики.

Циклофосфамид следует с большой осторожностью применять, если вообще не отменять, для пациентов с тяжелым поражением костного мозга и пациентов с тяжелой иммуносупрессией.

За исключением жизненной необходимости, циклофосфамид не следует назначать пациентам с уровнем лейкоцитов ниже 2500 клеток/мкл (клеток/мм³)и/или тромбоцитов ниже 50000 клеток/мкл (клеток/мм³).

Лечение циклофосфамидом нельзя назначать или должно быть прервано, или уменьшать дозы для пациентов, у которых существует или развилась серьезная инфекция.

Всего на фоне повышения дозы циклофосфамида может наблюдаться еще большее уменьшение количества клеток в периферической крови и тромбоцитов, а также расти время, необходимое для их восстановления.

Низких показателей лейкоциты и тромбоциты обычно достигают на 1-м и 2-й неделе лечения. Костный мозг восстанавливается относительно быстро, и показатели количества клеток в периферической крови нормализуются, как правило, примерно через 20 дней.

Тяжкого угнетения функции костного мозга следует ожидать, в частности, у пациентов, которые перед этим лечились и/или сейчас получающих химио- и/или радиотерапию.

Тщательный контроль гематологических показателей требуется для всех пациентов во время лечения.

Уровень лейкоцитов обязательно определять перед каждым введением препарата и регулярно во время лечения (с интервалами от 5 до 7 дней в начале лечения и каждые 2 дня, если количество опускается ниже 3000 клеток/мкл (клеток/мм³)).

Количество тромбоцитов и показатель гемоглобина необходимо определять перед каждым введением препарата и через соответствующие промежутки времени после введения.

Общие противопоказания для проведения аллогенной трансплантации костного мозга, как, например, верхняя возрастная граница 50-60 лет, контаминация костного мозга метастазами злокачественных (эпителиальных) опухолей, а также отсутствие идентичности с запланированным донором по HLA-системе при хроническом миелоидного лейкоза, необходимо определить перед началом терапии.

Применение циклофосфамида в рамках подготовки перед трансплантацией костного мозга следует осуществлять только в гемато-онкологических центрах, имеющих специалистов соответствующего профиля и оснащение для проведения аллогенной трансплантации костного мозга.

Токсическое воздействие на мочеиспускательный тракт и почки

Во время лечения циклофосфамидом наблюдали развитие геморрагического цистита, пиелита, уретрита и гематурии. Могут развиваться язвы/некроз, фиброз/контрактуры и вторичный рак мочевого пузыря.

Уротоксичные побочные явления требуют прерывания лечения.

В связи с фиброзом, кровотечением или вторичными злокачественными образованиями может понадобиться цистэктомия.

Сообщалось о случаях уро токсических явлений с летальным исходом.

Нейротоксичность может возникать как во время кратковременного, так и длительного применения циклофосфамида. Известно о случаях геморрагического цистита после разовых доз циклофосфамида.

Предыдущая и сопутствующая лучевая терапия или лечение бусульфаном могут увеличивать риск геморрагического цистита, индуцированного циклофосфамидом.

Цистит, как правило, сначала абактериальный. Далее может происходить вторичная бактериальная колонизация.

Перед началом лечения следует исключить или вылечить любую непроходимость мочевых путей.

Мочевой осадок нужно регулярно проверять на наличие эритроцитов и другие признаки уро/нефротоксичности.

Циклофосфамид следует применять с осторожностью, если вообще не отменять, для пациентов с активными инфекциями мочевых путей.

Адекватное лечение месневи (уромитексана®)и/или употребление большого количества жидкости для форсированного диуреза могут заметно уменьшить частоту и тяжесть токсических действий на мочевой пузырь. Важно контролировать, чтобы пациенты спорожнювалы мочевой пузырь с равными интервалами времени.

Гематурия обычно проходит в течение нескольких дней после прекращения лечения циклофосфамидом, но может быть устойчивой.

В случаях тяжелого геморрагического цистита лечение циклофосфамидом обычно необходимо отменить.

Циклофосфамид также связывали с нефротоксичностью, включая некроз канальцев почек.

В связи с лечением циклофосфамидом сообщали о развитии гипонатриемии, связанной с повышением общего содержания воды в организме, острой водной интоксикацией и синдромом, напоминает СНАДГ (синдром неадекватной секреции АДГ). Сообщалось о летальный исход.

Перед, во время и после приема Эндоксан® необходимо обратить внимание на употребление достаточного количества жидкости и сохранения выделительной функции.

Кардиотоксичность, применение пациентам с заболеваниями сердца

На фоне лечения циклофосфамидом сообщали о развитии миокардита и мио перикардиту, что иногда сопровождались значительным перикарда выпотом и тампонадой сердца, и приводили к тяжелой, иногда летальной застойной сердечной недостаточности.

Гистопатологические исследование указывает, главным образом, геморрагический миокардит. Гемоперикард развивался вторично на фоне геморрагического миокардита и некроза миокарда.

Известно о случаях острой кардиотоксичности после разовой дозы циклофосфамида менее 2 мг/кг.

После применения схем лечения, включающих циклофосфамид, сообщалось о развитии желудочковой аритмии (в том числе фибрилляции и трепетание предсердий), а также желудочковой аритмии (в том числе тяжелое удлинение интервала QT, связано с желудочковой тахиаритмии) у пациентов с другими признаками кардиотоксичности и без них.

Риск кардиотоксичности, вызванной циклофосфамидом, может повышаться, например, после высоких доз циклофосфамида, у пациентов пожилого возраста и у пациентов, предварительно получали радиотерапию в области сердца и/или предварительное или одновременное лечение другими кардиотоксическими препаратами. Особое внимание требуют пациенты с факторами риска кардиотоксичности и пациенты с существующими заболеваниями сердца.

Токсическое воздействие на органы дыхания

Сообщалось о развитии во время и после лечения циклофосфамидом пневмонита и пневмофиброзу. Также сообщалось о случаях венооклюзийного заболевания легких и другие формы легочной токсичности. Известны случаи легочной токсичности, которые привели к дыхательной недостаточности.

Хотя частота возникновения легочной токсичности, ассоциированной с циклофосфамидом, низкая, прогноз для пораженных пациентов плохой.

Позднее начало пневмонита (более чем через 6 месяцев после начала лечения циклофосфамидом) ассоциируется с особо высоким уровнем летальности. Пневмонит может развиться даже спустя годы после лечения циклофосфамидом.

Острая легочная токсичность наблюдалась после введения разовой дозы циклофосфамида.

Вторичные злокачественные новообразования

Как и вообще при цитотоксической лечении, лечение циклофосфамидом сопровождается риском появления вторичных опухолей и их предвестников как поздних осложнений.

Риск развития рака мочевого тракта, а также риск миелодиспластический нарушений, частично могут прогрессировать в острые лейкозы. После применения циклофосфамида и комбинированных режимов лечения с циклофосфамидом также сообщали о возникновении других злокачественных новообразований, в том числе лимфомы, рака щитовидной железы и сарком.

В некоторых случаях вторичные опухоли развивались через несколько лет после прекращения лечения циклофосфамидом. О появлении злокачественных опухолей сообщали также после экспозиции inutero.

Риск рака мочевого пузыря можно заметно уменьшить путем предупреждения геморрагического цистита.

Веноокклюзионные заболевания печени

У пациентов, получавших циклофосфамид, сообщали о возникновении венооклюзийного заболевания печени (VOLD).

Циторедуктивная режимы лечения в рамках подготовки к трансплантации костного мозга, предусматривающих применение циклофосфамида в сочетании с облучением всего тела, бусульфаном или другими препаратами, признаны одним из основных факторов риска развития VOLD. После циторедуктивная лечения клинический синдром обычно развивается через 1-2 недели после трансплантации и характеризуется резким увеличением массы тела, болезненным увеличением размеров печени, асцитом и гипербилирубинемией/желтухой.

Однако также известно о случаях постепенного развития VOLD у пациентов, получавших длительную иммуносупрессивную терапию низкими дозами циклофосфамида.

В качестве осложнения VOLD может развиваться гепаторенальный синдром и полиорганная недостаточность. Сообщалось о летальных случаях VOLD, ассоциированного с циклофосфамидом.

Факторы риска, которые могут привести к развитию VOLD у пациента, получает высокодозную циторедуктивная терапию включают существующие нарушения функции печени, предварительную радиотерапию брюшной полости и низкий индекс общего состояния здоровья.

Генотоксичность

Циклофосфамид - генотоксический и мутагены препарат, проявляет этот эффект как в соматических, так и в мужских и женских половых клетках. Учитывая это при лечении циклофосфамидом женщинам нельзя беременеть и мужчинам нельзя зачинать детей.

Мужчинам запрещается зачинать детей в течение 6 месяцев после окончания лечения.

Данные, полученные на животных, указывают на то, что экспозиция ооцитом во время фолликулярного развития может приводить к уменьшению частоты имплантации и развития жизнеспособных беременностей, а также к повышенному риску пороков развития. Этот эффект следует учитывать в случаях запланированного оплодотворения или беременности после отмены циклофосфамида. Точная продолжительность развития фолликулов у человека неизвестна, но может достигать более 12 месяцев.

Женщины и мужчины, которые ведут половую жизнь, должны применять эффективные методы контрацепции в эти периоды.

Влияние на фертильность

Циклофосфамид влияет оогенеза и сперматогенеза. У лиц обоего пола он может вызывать стерильность.

Продемонстрировано, что развитие стерильности зависит от дозы циклофосфамида, длительности терапии и статуса функции гонад на момент лечения.

У некоторых пациентов стерильность, индуцированная циклофосфамидом, может быть необратимой.

Пациентам мужского и женского пола репродуктивного возраста во время лечения и не менее 6 месяцев после его окончания необходимо применять эффективные методы контрацепции.

Женщины

Аменорея, временная или постоянная, связанная с пониженной секрецией эстрогенов и повышенной секрецией гонадотропина, развивается у значительной части женщин, которые получают циклофосфамид.

В частности, у женщин старшего возраста аменорея может быть постоянной.

О развитии олигоменореи также сообщали в связи с лечением циклофосфамидом.

У девочек, которые проходят лечение циклофосфамидом в препубертатном период, в общем нормально развиваются вторичные половые признаки и регулярные менструации.

Девочки, проходивших лечение циклофосфамидом в препубертатном период, в будущем беременеют.

Девушки, у которых на фоне лечения циклофосфамидом функция яичников сохранилась после завершения лечения, входят в группу повышенного риска развития преждевременной менопаузы (прекращение менструаций раньше 40 лет).

Мужчины

У мужчин, получавших лечение циклофосфамидом, может развиваться олигоспермия или азооспермия, которые обычно связаны с повышенной секрецией гонадотропина на фоне нормальной секреции тестостерона.

Сексуальная потенция и либидо, как правило, не страдают в этих пациентов.

У мальчиков, которые проходят лечение циклофосфамидом в препубертатном период, вторичные половые признаки могут развиваться нормально, но может возникнуть олигоспермия или азооспермия.

Может развиваться некоторая степень атрофии яичек.

Азооспермия, индуцированная циклофосфамидом, у некоторых пациентов бывает обратимой, хотя восстановление может не наступать в течение нескольких лет после завершения лечения циклофосфамидом.

Мужчины, которые становятся временно стерильными через циклофосфамид, впоследствии начинают детей.

Лечение циклофосфамидом может иметь мутагенное действие у мужчин.

Рекомендуется мужчинам, которые лечатся Эндоксаном®, перед началом лечения законсервировать сперму.

Анафилактические реакции, перекрестная чувствительность с другими алкилирующими соединениями

В связи с применением циклофосфамида сообщали о случаях анафилактических реакций, в том числе с летальным исходом.

Сообщалось о случаях перекрестной чувствительности с другими алкилирующими соединениями.

Нарушение заживления ран

Циклофосфамид может негативно влиять на нормальное заживление ран.

Эндоксан®, как и все цитостатики, следует применять с осторожностью ослабленным пациентам и пациентам пожилого возраста, которые перед этим получали лучевую терапию.

Особое внимание необходимо уделять пациентам с ослабленной иммунной системой, например, при сахарном диабете, хронических заболеваниях печени, почек.

Меры предосторожности

Алопеция

Сообщалось о развитии алопеции, чаще развивается на фоне применения повышенных доз.

Алопеция может прогрессировать до облысения.

Волосы после лечения отрастает снова и может отрастать даже при продолжении лечения, хотя часто меняется его структура и цвет.

Тошнота и рвота

Введение циклофосфамида может вызвать тошноту и рвоту.

Необходимо учитывать современные рекомендации по применению противорвотное средств для профилактики и улучшения тошноты и рвоты.

Употребление алкоголя может усиливать проявления тошноты и рвота, вызванные циклофосфамидом.

Стоматит

Применение циклофосфамида может вызвать стоматит (мукозит ротовой полости).

Необходимо учитывать современные рекомендации по мерам профилактики и улучшения стоматита.

Применение пациентам с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек, особенно у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью снижена почечная экскреция может привести к повышению уровней циклофосфамида и его метаболитов в плазме крови. Это может приводить к повышенной токсичности, и поэтому должно учитываться при определении дозы для лечения этих пациентов. См. также раздел «Способ применения и дозы».

Применение пациентам с нарушением функции печени

Тяжелая печеночная недостаточность может быть связана с уменьшенной активацией циклофосфамида. Это может влиять на эффективность лечения циклофосфамидом, и поэтому должно учитываться при подборе дозы и интерпретации терапевтического ответа на выбранную дозу.

Применение пациентам после адреналэктомии

Пациенты с надпочечниковой недостаточностью может потребоваться увеличение дозы ГКС, применяемые для улучшения токсического воздействия цитостатиков, включая циклофосфамид.

Другие меры

Следует проявлять осторожность при лечении пациентов с острой порфирией, учитывая порфирогенний эффект циклофосфамида.

Препарат следует применять с осторожностью при лечении ослабленных пациентов, после проведения лучевой терапии особая осторожность требуется при применении больным сахарным диабетом. Препарат содержит сахарозу, что следует учитывать больным сахарным диабетом.

Нельзя принимать Эндоксан® пациентам с редкой наследственной непереносимостью фруктозы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы, дефицитом сахараз-изомальтазы, непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы.

Циклофосфамид проникает через плацентарный барьер. Лечение циклофосфамидом может вызвать аномалии генотипа у мужчин и женщин и повреждения плода при применении беременным женщинам.

Сообщалось о возникновении врожденных пороков развития у детей, рожденных от матерей, получавших циклофосфамид в течение I триместра беременности. Однако имеются также сообщения о детях, родившихся без пороков развития от женщин, подвергшихся воздействию препарата в I триместре.

Экспозиция циклофосфамида in utero может вызвать выкидыш, задержку роста плода и эмбриотоксическое действие, проявляется у новорожденных, в том числе лейкопения, анемия, панцитопению, тяжелую гипоплазию костного мозга и гастроэнтерит.

Данные, полученные на животных, указывают на повышенный риск неудачной беременности и пороков развития, может храниться после прекращения лечения циклофосфамидом, поскольку существуют ооциты/фолликулы, подвергшихся воздействию циклофосфамида во время фаз их созревания.

После I триместра беременности, если терапию нельзя отложить и пациентка желает сохранить беременность, химиотерапию можно назначить после предупреждения пациентки о незначительном, но возможный риск тератогенного эффекта.

Женщинам не следует беременеть во время лечения и еще 6 месяцев после окончания лечения Эндоксан®. В период беременности во время лечения необходима генетическая консультация.

Циклофосфамид проникает в грудное молоко, поэтому женщинам во время лечения следует прекратить кормление грудью. У детей, которых кормили матери, лечились циклофосфамидом, отмечали нейтропения, тромбоцитопения, низкий гемоглобин и диарею.

Эндоксан® противопоказан в период беременности или кормления грудью.

Из-за возможности развития побочных эффектов, например, тошноты, рвоты, что может привести циркуляторную недостаточность, а также побочных реакций со стороны нервной системы и расстройств зрения при применении циклофосфамида врач должен индивидуально решать вопрос о возможности пациента управлять автотранспортом или другими механизмами.

Эндоксан® должен назначать опытный онколог.

Дозировка следует подбирать индивидуально для каждого пациента. Дозы и продолжительность лечения и/или интервалы лечения зависят от терапевтических показаний, схемы комбинированной терапии, общего состояния здоровья пациента, функции органов и от результатов лабораторного мониторинга (особенно мониторинга клеток крови).

Рекомендуется такая дозировка:

Адъювантной терапии по поводу рака молочной железы, паллиативная терапия по поводу метастатического рака молочной железы

«Типичный» протокол CMF 100 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутрь в дни 1-14 цикле терапии в комбинации с метотрексатом и 5-фторурацилом; цикл повторять каждые 4 недели. Предостережение У пациентов в возрасте от 65 лет необходимо уменьшение дозы.

Тяжелые прогрессирующие формы волчаночного нефрита и гранулематозе Вегенера

Для ежедневного применения - 1-2 мг/кг МТ (2 мг/кг при гранулематозе Вегенера).

Для пероральной пульс-терапии применять такие же рекомендации по дозировке, что и для соответствующего внутривенного применения препарата (сначала 500-1000 мг/м2 ППТ).

Примечание: в стабильных пациентов перорально пульс-терапию с применением высоких доз препарата в большинстве случаев можно применять в амбулаторных условиях. Однако высокие дозы препарата можно применять больным дома исключительно в присутствии компетентного лица (в том числе если доза принимается в течение длительного времени) или следует применять в дни, когда врач или проинформирован представитель доступны в любое время при необходимости.

При дальнейшем лечении после завершения курса введения Эндоксан® взрослым назначать по 1-4 таблетки, покрытые сахарной оболочкой, (50-200 мг) в сутки при необходимости дозу можно увеличить.

Рекомендации по дозированию касаются главным образом монотерапии циклофосфамидом. В комбинации с другими цитостатиками подобной токсичности может потребоваться снижение дозы или удлинение интервалов между периодами лечения. Применение факторов, стимулирующих гемопоэз (колониестимулирующих факторов и факторов, стимулирующих эритропоэз), можно рассматривать для снижения риска осложнений миелосупрессии и/или улучшения восприятия назначенного дозирования.

Рекомендации по снижению дозы у пациентов смиелосупрессией

Эндоксан® таблетки, покрытые сахарной оболочкой, следует принимать утром. Вместе с таблетками, покрытыми сахарной оболочкой, или сразу после его приема следует выпить достаточное количество жидкости. Доктор важно убедиться, что пациент регулярно опорожняет свой мочевой пузырь.

Пациенты с нарушением функции печени

Тяжелая печеночная недостаточность может ассоциироваться с пониженной активацией циклофосфамида. Это может влиять на эффективность лечения циклофосфамидом, что следует учитывать при выборе дозы и интерпретации ответы на выбранную дозу.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек, особенно у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, снижена почечная экскреция может приводить к повышению в плазме крови уровней циклофосфамида и его метаболитов. Это может приводить к повышению токсичности, что следует учитывать при определении дозы таким пациентам.

Циклофосфамид и его метаболиты выводятся при диализе, хотя возможна разница в клиренсе в зависимости от использованной диализной системы. У пациентов на диализе следует учитывать необходимость наличия соответствующих интервалов между введением циклофосфамида и выполнением диализа.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста необходим мониторинг токсичности и коррекция доз вследствие более высокой частоты снижения функции печени, почек, сердца и других органов, а также наличии одновременных заболеваний и применения других лекарственных средств.

Дети.

Данных по применению Эндоксан® детям недостаточно.

Специфический антидот циклофосфамида неизвестен, поэтому каждый раз при его применении следует соблюдать большую осторожность. Лечение передозировки включает немедленное прекращение применения препарата Эндоксан®, а также общие поддерживающие меры, направленные на предотвращение или временное отстранение всех возможных токсических проявлений. Циклофосфамид выводится во время диализа, поэтому при любом умышленном или случайной передозировке или интоксикации показан быстрый гемодиализ. Исходя из концентрации неметаболизованного циклофосфамида в диализате (нормальный почечный клиренс примерно 5-11 мл/мин), было вычислено диализный клиренс, который составил 78 мл/мин (по другим данным, 194 мл/мин). Значение, определенное второй рабочей группой, составляет 194 мл/мин. Через 6:00 диализа в диализате было найдено 72% от дозы циклофосфамида.

При передозировке, среди других реакций, следует предполагать угнетение функции костного мозга, чаще всего - лейкопения. Тяжесть и продолжительность угнетения функции костного мозга зависит от степени передозировки. Необходим постоянный контроль показателей крови и контроль состояния пациента. При развитии нейтропении следует принять меры по профилактике инфекций; инфекции следует лечить с помощью соответствующих антибиотиков (антибиотик широкого спектра действия, при необходимости - с гранулоцитарным колониестимулирующий фактор или гранулоцитарно- макрофагальным колониестимулирующий фактор). При развитии тромбоцитопении необходимо обеспечить, в зависимости от потребности, пополнение тромбоцитов. Это особенно касается высокодозной подготовки циклофосфамидом и комбинациями с циклофосфамидом перед аллогенной трансплантацией костного мозга, когда ожидается повышенный уровень тяжести дозозависимых побочных реацый.

Во избежание уротоксичных эффектов исключительно важным является назначение профилактики цистита с помощью Уромитексану® (месны). Можно применить месневи внутривенно в течение 24-48 часов; можно провести гидратацию и ощелачивание мочи. Месневи (используется 20% дозы препарата Эндоксан®) вводить во временной точке 0 (то есть как можно скорее после приема чрезмерной дозы препарата Эндоксан®) и через 4 и 8:00 после введения препарата Эндоксан®.

При очень высоких дозах общую дозу месны можно увеличить до 120-160% соответствующей дозы Эндоксан®.

Приведенные ниже побочные реакции сообщалось во время постмаркетингового наблюдения. Реакции приведены по классам систем органов согласно MedDRA сроками преимущественного использования и с учетом тяжести по возможности.

Инфекции и инвазии: повышенный риск и тяжесть пневмоний (включая летальные исходы), другие бактериальные, грибковые, вирусные, протозойные, паразитарные инфекции, реактивация латентных инфекций, включая вирусный гепатит, туберкулез, вирус Джона Каннингема с прогрессивной много воспалительной лейкоэнцефалопатией (включая летальные исходы), Pneumocystиsjиrovecи, опоясывающий лишай, Strongyloиdes,сепсис, септический шок (включая летальные исходы).

Новообразования, доброкачественные и злокачественные, невыясненной природы (включая кисты и полипы):

Острый лейкоз (острый миелоидный лейкоз, острый промиелоцитарный лейкоз) миелодиспластический синдром лимфома (неходжкинская лимфома) саркомы; почечно-клеточная карцинома; рак почечной лоханки; рак мочевого пузыря рак мочевыводящих путей рак щитовидной железы; вторичные злокачественные новообразования, связанные с лечением; канцерогенный эффект у потомства; синдром лизиса опухоли; развитие основных злокачественных образований, включая летальные исходы.

Со стороны крови и лимфатической системы: миелосупрессия, что проявляется недостаточностью функции костного мозга, панцитопения, нейтропения, агранулоцитоз, гранулоцитопения, тромбоцитопения (осложненная кровотечением), лейкопения, анемия, нейтропеническая лихорадка, лимфопения, гемолитический уремический синдром (с тромботической микроангиопатией), синдром диссеминированной внутрисосудистой коагуляции, снижение уровня гемоглобина.

Со стороны иммунной системы: иммуносупрессия, анафилактический шок, анафилактические/анафилактоидные реакции (включая летальные исходы), реакции гиперчувствительности.

Со стороны эндокринной системы: водная интоксикация, синдром неадекватной секреции АДГ.

Со стороны метаболизма и питания: гипонатриемия, задержка воды, анорексия, повышение уровня глюкозы крови, снижение уровня глюкозы крови.

Со стороны психики: спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: энцефалопатия, судороги, головокружение, нейротоксичность в виде синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии, миелопатия, периферическая нейропатия, полинейропатия, невралгия, дизестезия, гипестезия, парестезии, тремор, нарушение вкусовых ощущений, гипогевзия, паросмия.

Со стороны органа зрения: нечеткость зрения, нарушение зрения, конъюнктивит, повышенное слезотечение.

Со стороны органов слуха и лабиринта: глухота, ухудшение слуха, шум в ушах.

Со стороны сердца: остановка сердца, желудочковая фибрилляция, желудочковая тахикардия, кардиогенный шок, экссудативный перикардит (прогрессирующее к блокаде сердца), миокардиальная кровотечение, инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, сердечная недостаточность (включая летальные исходы), левожелудочковая недостаточность, левожелудочковая дисфункция, кардиомиопатия, миокардит, перикардит, кардит, фибрилляция предсердий, наджелудочковая аритмия, желудочковая аритмия, брадикардия, тахикардия, учащенное сердцебиение, удлинение QT-интервала на ЭКГ, уменьшение фракции выброса.

Со стороны сосудов: легочная эмболия, венозный тромбоз, васкулит, периферическая ишемия, артериальная гипертензия, приливы, горячие приливы, снижение артериального давления.

Дыхательные торакальные и медиастинальные расстройства:легочная веноокклюзионная болезнь, синдром острой дыхательной недостаточности, интерстициальная болезнь легких в виде легочного фиброза, интерстициальная пневмония, дыхательная недостаточность (включая летальные исходы), облитерирующий бронхиолит, организующая пневмония, аллергический альвеолит, пневмонит, респираторный дистресс-синдром, легочная гипертензия, отек легких, плевральный выпот, бронхоспазм, одышка, гипоксия, кашель, заложенность носа, дискомфорт в носу, ротоглоточный боль, ринорея, чихание.

Со стороны пищеварительного тракта: геморрагический энтероколит, желудочно-кишечное кровотечение, острый панкреатит, колит, энтерит, тифлит, образование язв на слизистой оболочке, стоматит, диарея, тошнота, рвота, запор, боль в животе, абдоминальный дискомфорт, воспаление околоушной железы.

Со стороны пищеварительной системы: веноокклюзионная болезнь печени, холестатический гепатит, цитолитический гепатит, гепатит, холестаз, гепатотоксичность с печеночной недостаточностью, печеночная энцефалопатия, асцит, гепатомегалия, желтуха, повышение уровня билирубина в крови, нарушения функции печени, повышение уровня ферментов печени (аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы крови, гамма-глутамилтрансферазы ).

Со стороны кожи и подкожных тканей: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, ладонно-подошвенная эритродизестезия, дерматит облученного участка, токсичные высыпания на коже, крапивница, дерматит, высыпания, волдыри, зуд, эритема, обесцвечивание кожи и ногтей, нарушения со стороны ногтей, алопеция, отек лица, гипергидроз.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: острый некроз скелетных мышц, склеродермия, мышечные спазмы, миалгия, артралгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: почечная недостаточность, некроз почечных канальцев, расстройства почечных канальцев, нарушение функции почек, токсическая нефропатия, геморрагический цистит, геморрагический уретрит, субуретральная кровотечение, отек стенки мочевого пузыря, интерстициальное воспаление мочевого пузыря, некроз мочевого пузыря, язвенный цистит, фиброз и контрактура мочевого пузыря, микрогематурия и макрогематурия, кровотечения из клеточного слоя, нефрогенный несахарный диабет, цистит, атипичные эпителиальные клетки мочевого пузыря, повышение уровня креатинина крови, повышение уровня азота мочевины крови.

Беременность, послеродовой период и перинатальный состояние: преждевременные роды.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: бесплодие, недостаточность функции яичников, нарушения функции яичников, нарушения овуляции, аменорея, олигоменорея, атрофия яичка, азооспермия, олигоспермия, снижение уровня эстрогена в крови, повышение уровня гонадотропина в крови.

Врожденные, семейные и генетические расстройства: внутриутробная гибель плода, пороки развития плода, задержка роста плода, эмбриональная токсичность (включая миелосупрессия, гастроэнтерит).

Общие расстройства: полиорганная недостаточность, ухудшение общего физического состояния, гриппоподобное заболевания, лихорадка, отек, боль в груди, мукозит, астенические состояния, озноб, повышенная утомляемость, слабость, головная боль, другая боль.

Лабораторные показатели: рост уровня лактатдегидрогеназы, рост уровня C-реактивного белка.

3 года.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Хранить при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток, покрытых сахарной оболочкой, в блистере. По 5 блистеров в картонной коробке.

По рецепту.

Бакстер Онколоджи ГмбХ.

Адрес

Кантштрассе 2, 33790 Галле/Вестфален, Германия.