Торговое название | Этопозид |
Действующие вещества | Этопозид |
Форма выпуска: | концентрат для инфузий |
Способ применения: | Прочее |
Взаимодействие с едой: | Не имеет значения |
Температура хранения: | от 5°C до 25°C |
Чувствительность к свету: | Не чувствительный |
Признак: | Импортный |
Происхождение: | Растительный |
Рыночный статус: | Дженерик-дженерик |
Производитель: | ЭБЭВЕ ФАРМА ГЕС.М.Б.Х. |
Страна производства: | Австрия |
Заявитель: | Ebewe |
Условия отпуска: | По рецепту |
Код АТС L Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы L01 Противоопухолевые препараты L01C Алкалоиды растительного происхождения и прочие препараты природного происхождения L01CB Производные подофиллотоксина L01CB01 Этопозид |
Фармакодинамика. этопозид является полусинтетическим липофильным производным подофиллотоксина. обдадает противоопухолевыми и цитотоксическими свойствами. механизм действия этопозида заключается в индукции однониточных и двухниточных разрывов днк вследствие внутриклеточного связывания свободных радикалов и взаимодействия с ферментом топоизомераза ii. в терапевтических концентрациях препарат проявляет максимальный эффект в s- и g2-фазах клеточного цикла. цитотоксическое влияние этопозида на клетки в фазе покоя проявляется лишь в высоких концентрациях.
Фармакокинетика. Значение AUC и максимальная концентрация этопозида в плазме крови линейно зависят от введенной дозы. Процесс распределения и выведения этопозида двухфазный. Продолжительность периода полураспределения составляет 1,5 ч, а продолжительность терминального периода полувыведения — около 7 ч (в диапазоне от 3 до 12 ч). Этопозид метаболизируется в печени. С мочой выводится 44–60% этопозида в неизмененном виде, с желчью — около 6%, с калом — от 0 до 16% препарата. Почти весь этопозид (97%) связывается с белками плазмы крови. У больных с нарушениями функции печени или почек клиренс этопозида из плазмы крови замедлен. Фармакокинетические параметры этопозида при его комбинированном применении с цисплатином не изменяются.
Мелкоклеточный рак легкого и резистентные несеминомные злокачественные опухоли яичка (в качестве монотерапии или сочетанно с другими цитостатическими препаратами).
Этопозид «Эбеве» также можна применять в составе комбинированной химиотерапии болезни Ходжкина и неходжкинской лимфомы, острого миелоидного лейкоза, немелкоклеточного рака легкого и гестационных трофобластных опухолей.
Взрослые и дети в возрасте старше 6 мес
Дозы Этопозида «Эбеве» определяются с учетом того, назначается ли препарат в виде монотерапии или в комбинации с другими цитостатиками. Этопозид вводят в/в, обычно в дозах 60–120 мг/м2 поверхности тела в сутки на протяжении 5 дней подряд.
Поскольку этопозид угнетает функцию костного мозга, интервалы между курсами лечения должны составлять не менее 3 нед. За это время количество лейкоцитов и тромбоцитов в крови обычно нормализуется.
Непосредственно перед использованием необходимое количество концентрата разводят 0,9% р-ром натрия хлорида или 5% р-ром глюкозы для получения инфузионного р-ра с концентрацией этопозида 0,25 мг/мл. Р-р вводят путем в/в инфузии продолжительностью от 30 мин до 2 ч.
При введении препарата следует соблюдать осторожность и избегать его экстравазации, поскольку этопозид может вызывать развитие язв и некроза тканей. Этопозид нельзя вводить в полости организма. Его можно вводить лишь путем в/в вливания, предварительно проверив проходимость вены путем введения 0,9% р-ра натрия хлорида.
Набирать препарат из флакона следует непосредственно перед использованием.
Можно использовать лишь прозрачные р-ры.
Развитие гиперемии кожи лица является признаком слишком быстрого введения р-ра препарата.
Применение этопозида в педиатрии
Информации о применении этопозида в педиатрической практике недостаточно.
Инструкции для персонала
При работе с Этопозидом «Эбеве», как и с другими цитотоксическими средствами, следует соблюдать осторожность и обязательно пользоваться перчатками, масками и защитной одеждой. Манипуляции с препаратом желательно выполнять под вытяжкой. Следует избегать попадания р-ров препарата на кожу и слизистые оболочки. Беременные к работе с препаратом не допускаются.
В случае попадания препарата в глаза необходимо промыть их большим количеством воды.
Все инструменты и материалы, которые использовались при работе с Этопозидом «Эбеве» (шприцы, иглы, перчатки и др.), собирают в специальные двойные полиэтиленовые мешки для опасных отходов для дальнейшего уничтожения при высокой температуре (1000 °C). Жидкие отходы могут быть смыты большим количеством воды.
Периферическая нейропатия. угнетение функции костного мозга (количество лейкоцитов ≤4000/мм3, количество тромбоцитов ≤100 000/мм3).
Гиперчувствительность к производным подофиллотоксина или других компонентов препарата.
Тяжелые нарушения функции печени и почек.
Период беременности и кормления грудью.
Больным лейкозами и с лимфомами этопозид можно назначать лишь после тщательного взвешивания ожидаемого преимущества терапии и потенциального риска.
Гематологические побочные эффекты. дозолимитирующим фактором при терапии этопозидом является миелосупрессия, которая проявляется преимущественно в виде лейкопении и тромбоцитопении. анемия наблюдается реже. лейкопению отмечают у 60–91% пациентов, а тромбоцитопению — у 28%. наиболее низкий уровень лейкоцитов наблюдается между 6-м и 16-м днем, а тромбоцитов — между 11-м и 17-м днем после введения препарата. обычно эти показатели нормализуются через 3–4 нед после окончания курса лечения.
Со стороны ЖКТ. Тошнота и рвота наблюдаются более чем у 1/3 пациентов. Для предотвращения этих побочных эффектов применяют антиэметические средства. Редко отмечают боль в желудке, анорексию, диарею, эзофагит, мукозит. При лечении этопозидом в высоких дозах развитие стоматита может быть дозолимитирующим фактором.
Со стороны сердечно-сосудистой системы. В случае слишком быстрого в/в введения возможно развитие гипотензии, проходящей при снижении скорости инфузии. Зафиксированы единичные случаи нарушений сердечного ритма и инфаркта миокарда во время лечения этопозидом, однако их связь с терапией этопозидом не доказана.
Реакции гиперчувствительности. Анафилактоидные реакции с такими симптомами, как озноб, лихорадка, тахикардия, бронхоспазм, одышка, гипотензия, наблюдаются у 0,7–2% пациентов. Влияют ли на развитие анафилактоидних реакций концентрация инфузионного р-ра и скорость инфузии, точно неизвестно. Обычно такие реакции проходят после прекращения терапии, а также при применении вазопрессорных средств, ГКС, антигистаминных препаратов и кровозамещающих р-ров.
В отдельных случаях реакции гиперчувствительности могут быть вызваны бензиловим спиртом, входящим в состав Этопозида «Эбеве».
Со стороны нервной системы. Периферическая нейропатия отмечается у 0,7–2% пациентов. Повышенная утомляемость, сонливость и преходящая кортикальная слепота наблюдаются очень редко.
Алопеция. Отмечается приблизительно у ⅔ пациентов. Обычно обратима и проходит после окончания терапии.
Другие побочные токсические эффекты. Сообщалось о развитии апноэ со спонтанным возобновлением дыхания после прекращения введения этопозида. Также отмечали внезапные фатальные реакции, связанные с бронхоспазмом. Введение этопозида может вызывать развитие АГ и прилива крови к лицу. Уровень АД обычно нормализуется через несколько часов после прекращения инфузии.
Поскольку в печени и почках создаются высокие концентрации этопозида, в случае нарушений функции этих органов потенциально возможна кумуляция этопозида.
Другие единичные побочные эффекты. Изредка отмечали появление привкуса во рту, лихорадку, кожную сыпь, гиперпигментацию и зуд кожи, крапивницу, дисфагию. После введения этопозида зафиксирован 1 случай рецидива симптомов дерматита, вызванного облучением. В литературе описаны 2 случая развития синдрома Стивенса — Джонсона, однако их связь с терапией этопозидом не доказана. Имеются единичные сообщения о нарушении функции печени и гиперурикемии во время лечения этопозидом.
У пациентов, которые получают лечение этопозидом в комбинации с другими антинеопластическими препаратами, в единичных случаях может развиться острый лейкоз с предлейкозной фазой или без нее.
Лечение этопозидом следует проводить под наблюдением квалифицированного врача-онколога.
Этопозид «Эбеве» содержит этиловый спирт (260,6 мг/мл). При введении препарата в дозе 120 мг/м2 пациенту с площадью поверхности тела 1,6 м2 последний получает 2,5 г этанола. Это следует учитывать при лечении лиц с алкогольной зависимостью в анамнезе или пациентов, принимающих дисульфирам.
Поскольку Этопозид «Эбеве» содержит бензиловий спирт, его нельзя назначать детям в возрасте до 6 мес из-за опасности развития метаболического ацидоза.
Если пациент ранее получал лучевую или химиотерапию, этопозид можно применять лишь через определенный промежуток времени, после восстановления функции костного мозга. Если количество лейкоцитов снижается до уровня 2000/мм3, лечение этопозидом следует прекратить до восстановления количества форменных элементов крови (лейкоцитов 4000/мм3, тромбоцитов 100 000/мм3). Для этого обычно требуется около 10 дней.
Следует регулярно контролировать картину периферической крови и функциональное состояние печени.
Следует провести лечение имеющихся бактериальных и вирусных инфекций до начала терапии этопозидом. Пациенты, получающие лечение этопозидом, не должны контактировать с лицами, недавно вакцинированными полиовирусными вакцинами.
Этопозид следует с осторожностью назначать пациентам, получающим лучевую или химиотерапию, больным с аритмиями сердца, инфарктом миокарда в анамнезе, нарушениями функции печени и почек, нарушениями мочеиспускания, стоматитом, а также больным с эпилепсией или с поражениями мозга.
Период беременности и кормления грудью. Эксперименты на крысах и мышах выявили тератогенное действие этопозида при применении его в дозах, эквивалентных терапевтическим дозам для человека. Соответствующие контролируемые исследования у беременных женщин не проводили. Опыты на клеточных линиях млекопитающих продемонстрировали, что этопозид обладает мутагенными и генотоксическими свойствами.
Этопозид «Эбеве» обычно не следует применять в период беременности и кормления грудью.
Мужчины и женщины репродуктивного возраста, принимающие этопозид, должны использовать эффективные средства контрацепции для предупреждения оплодотворения во время и после лечения препаратом. Если после окончания терапии пациент желает иметь детей, ему необходимо предварительно проконсультироваться у специалиста-генетика.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами. В зависимости от индивидуальной чувствительности Этопозид «Эбеве» может негативно влиять на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами, поскольку препарат содержит этиловый спирт.
В случае проведения сопутствующей лучевой терапии или терапии другими препаратами, угнетающими функцию костного мозга, миелосупрессивное действие этопозида может усиливаться.
Эксперименты на животных выявили синергический противоопухолевой эффект при применении этопозида в комбинации с цисплатином, карбоплатином, митомицином С, циклофосфамидом, кармустином, винкристином, дактиномицином и цитозинарабинозидом.
Фенилбутазон, салицилат натрия и ацетилсалициловая кислота могут вытеснять этопозид из его связи с белками плазмы крови.
Экспериментально выявлена перекрестная резистентность между антрациклинами и этопозидом.
Несовместимость. Этопозид «Эбеве» не следует разбавлять буферными р-рами с рН 8, поскольку в этом случае возможно образование осадка.
Неразбавленный концентрат не должен контактировать с акриловыми полимерами (которые могут входить в состав шприцев и инфузионных систем) или полимерами на основе акрилнитрила, бутадиена и стирола, поскольку он может вызывать повреждение или протекание систем. При использовании разбавленных р-ров этого не наблюдается.
Может приводить к выраженному угнетению функции костного мозга и воспалению слизистых оболочек. специфический антидот этопозида неизвестен, лечение симптоматическое. для снижения риска развития инфекций и тяжелой нейтропении в период наиболее выраженной миелосупрессии пациентам показано назначение гемопоэтических факторов роста.
В случае передозировки показано проведение следующих мероприятий: при тошноте, рвоте — назначение антиэметических средств; при аллергических реакциях — отмена препарата, назначение ГКС, симпатомиметических средств, антигистаминных препаратов, плазмозамещающих р-ров; при бронхоспазме — аминофиллин, ГКС; при гипотензии — отмена препарата, введение плазмозамещающих р-ров; при гиперурикемии — аллопуринол.
При температуре не выше 25 °c в оригинальной упаковке (для защиты от действия света).
Описание препарата Этопозид Эбеве конц. д/р-ра д/инф. 20мг/мл фл. 20мл (400мг) №1 на этой странице — упрощенная авторская версия сайта apteka911, созданная на основании инструкции/ий по применению. Перед приобретением или использованием препарата вы должны проконсультироваться с врачом и ознакомиться с оригинальной инструкцией производителя (прилагается к каждой упаковке препарата).
Информация о препарате предоставлена исключительно с ознакомительной целью и не должна быть использована как руководство к самолечению. Только врач может принять решение о назначении препарата, а также определить дозы и способы его применения.
Действующее вещество : этопозид;
1 мл раствора содержит этопозида 20 мг;
Другие составляющие : кислота лимонная безводная, спирт бензиловый, макрогол 300, полисорбат 80, этанол 96 %.
Концентрат для раствора для инфузий.
Основные физико-химические свойства: прозрачный светло-желтый раствор.
Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Алкалоиды растительного происхождения и другие препараты природного происхождения. Производные подофилотоксина. Код ATX L01C B01.
Этопозид является полусинтетическим производным подофилотоксина. Он оказывает выраженное цитотоксическое действие, которое в значительной степени зависит от доз и схемы лечения. Этопозид влияет на функцию топоизомеразы II (разрезающего ДНК фермента) и ингибирует синтез ДНК в терминальной фазе. В результате образуются однониточные и двухниточные разрывы в ДНК. Цитотоксическое действие зависит от концентрации и длительности экспозиции этопозида. Препарат блокирует митоз, приводя к гибели клеток в S-фазе и ранней G2-фазе клеточного цикла. В отличие от других известных подофилотоксинов, он не влечет за собой накопление клеток на стадии метафазы. Этопозид фосфат метаболизируется in vivo в этопозид путем дефосфорилирования. Механизм действия этопозида фосфата считается таким же, как и у этопозида.
Всасывание. После проведения внутривенной инфузии Cmax и AUC демонстрировали выраженную интра- и интерсубъектную вариабельность.
Деление. Средний объем распределения в равновесном состоянии составляет 18–29 литров. Этопозид незначительно проникает в спинномозговую жидкость. В условиях in vitro этопозид имеет высокую степень связывания с белками плазмы человека (97%).
У больных раком свободный этопозид в значительной степени коррелирует с билирубином.
Биотрансформация. Метаболит гидроксикислоты [4'-диметил-эпидофилиновая кислота-9-(4,6-O-этилиден-β-D-глюкопиранозид)] образуется путем вскрытия лактонного кольца, и его обнаруживают в моче взрослых и детей. Он также находится в плазме человека, возможно в форме трансизомера. Глюкуронидные и/или сульфатные конъюгаты этопозида также выделяются в мочу человека. Кроме того, подходящий катехол образуется при O-деметилировании диметоксифенольного кольца изоферментом CYP450 3A4.
Вывод. Фармакокинетика этопозида при внутривенном введении соответствует биэкспоненциальной двухкамерной модели. Период полураспределения в первой фазе составляет примерно 1,5 часа, а период полувыведения в терминальной фазе – от 4 до 11 часов. Этопозид относительно плохо проникает в цереброспинальную жидкость. Приблизительно 45% дозы выводится с мочой, две трети этого количества экскретируется в течение 72 часов в виде неизмененного исходного соединения.
Линейность/нелинейность. Общий клиренс и конечный период полувыведения не зависят от дозы в диапазоне 100–600 мг/ м2 . В том же диапазоне доз площадь под кривой зависимости концентрации лекарственного средства в плазме времени (AUC) и максимальная концентрация лекарственного средства в плазме (Cmax) линейно возрастают с увеличением дозы.
Нарушение функции почек
У пациентов с нарушением функции почек наблюдался сниженный общий клиренс, повышенный показатель AUC и повышенный объем распределения в равновесном состоянии (см. «Способ применения и дозы»).
Нарушение функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени общий клиренс этопозида не снижен.
Пациенты пожилого возраста. Несмотря на то, что небольшие различия в фармакокинетических параметрах наблюдались между пациентами в возрасте ≤ 65 лет и пациентами в возрасте > 65 лет, эти различия не считаются клинически значимыми.
Дети и дети. У детей около 55% дозы этопозида в неизмененном виде выводится с мочой в течение 24 часов. Средний показатель почечного клиренса этопозида составляет 7–10 мл/мин/м 2 или около 35% от общего клиренса в диапазоне доз 80–600 мг/м 2 . Поэтому этопозид выводится с помощью почечных и непочечных процессов, то есть путем метаболизации и выведения из желчи. Влияние заболевания почек клиренсом этопозида в плазме крови детей неизвестно. У детей повышенные показатели уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) связываются с пониженным общим клиренсом лекарственного средства. Предварительное применение цисплатина может привести к снижению общего клиренса у детей.
У детей существует обратная зависимость между уровнями альбумина в плазме крови и почечным клиренсом этопозида.
Пол. Несмотря на то, что незначительные различия в фармакокинечтиных параметрах наблюдаются в зависимости от пола, такие отличия не считаются клинически значимыми.
· рак яичка. Этопозид показан к применению в комбинации с другими одобренными химиотерапевтическими средствами для лечения первичного, рецидивирующего или рефрактерного рака яичек у взрослых.
· мелкоклеточный рак легких. Этопозид показан к применению в комбинации с другими одобренными химиотерапевтическими средствами для лечения мелкоклеточного рака легких у взрослых.
· Болезнь Ходжкина (лимфогранулематоз). Этопозид показан к применению в комбинации с другими одобренными химиотерапевтическими средствами для лечения лимфомы Ходжкина у взрослых и детей.
· Неходжкинская лимфома. Этопозид показан к применению в комбинации с другими одобренными химиотерапевтическими средствами для лечения неходжкинской лимфомы у взрослых и детей.
· острая миелоидная лейкемия. Этопозид показан к применению в комбинации с другими одобренными химиотерапевтическими средствами для лечения острого миелоидного лейкоза у взрослых и детей.
· злокачественная гестационная трофобластическая болезнь. Этопозид в сочетании с другими одобренными химиотерапевтическими средствами показан для терапии первой и второй линии гестационной трофобластической неоплазии у взрослых.
· рак яичников. Этопозид показан в комбинации с другими одобренными химиотерапевтическими средствами для лечения рака яичников неэпителиальной природы у взрослых.
· Платинорезистентный эпителиальный рак яичников. Этопозид показан для лечения платинорезистентного эпителиального рака яичников у взрослых.
· Повышенная чувствительность к этопозиду или другим компонентам лекарственного средства.
· беременность, период кормления грудью.
· применение вакцины от желтой лихорадки или других живых вакцин в период лечения препаратом для пациентов с иммуносупрессией.
При работе с препаратом необходимо соблюдать общие правила безопасности при обращении с цитотоксическими веществами.
Готовить растворы для инфузий следует в изолированном боксе или в вытяжном шкафу для работы с цитостатическими препаратами. При этом необходимо пользоваться защитной одеждой (одноразовыми перчатками, масками, очками, халатами и шапочками или комбинезонами). Необходимо принимать меры по предотвращению попадания растворов этопозида на кожу и слизистые. Если препарат все же попал на кожу или слизистые, пораженный участок немедленно промывают большим количеством воды с мылом.
Беременному медицинскому персоналу нельзя работать с препаратом.
Неиспользованные остатки препарата, а также все инструменты и материалы, которые использовались при приготовлении растворов для инфузий и их введении, следует уничтожать в соответствии с утвержденной процедурой утилизации цитотоксических отходов.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий
Этопозид может потенцировать цитотоксическое и миелосупрессивное действие других препаратов (в частности циклоспорина). При сопутствующей терапии высокими дозами циклоспорина, когда концентрация в сыворотке крови превышает 2000 нг/мл, наблюдается повышение экспозиции этопозида (AUC) на 80% и снижение его общего клиренса на 38% по сравнению с монотерапией этопозидом. Дозу этопозида при параллельном применении инфузий циклоспорина в высоких дозах необходимо снизить.
Сопутствующая лучевая терапия или химиотерапия препаратами с миелосупрессивным действием может усиливать угнетение функции костного мозга, вызванное этопозидом.
Фенилбутазон, натрия салицилата и салициловая кислота могут уменьшать связывание этопозида с белками плазмы крови.
Экспериментально было установлено наличие перекрестной резистентности между антрациклинами и этопозидом.
Информация о применении этопозида в сочетании с препаратами, ингибирующими активность фосфатазы (например, с левамизола гидрохлоридом), отсутствует.
Комбинированная терапия с цисплатином связана с уменьшением общего клиренса этопозида. Применение вместе с фенитоином, напротив, связано с увеличением общего клиренса этопозида и уменьшением его эффективности. Применение других противоэпилептических препаратов, индуцирующих ферменты, может быть связано с повышенным клиренсом и пониженной эффективностью этопозида.
Этопозид может потенцировать действие пероральных антикоагулянтов.
Сопутствующая терапия Варфарином может вызвать увеличение международного нормализованного соотношения (МЧС). Рекомендуется тщательное отслеживание протромбинового времени.
Вакцинация живыми вакцинами пациентов с ослабленным иммунитетом после химиотерапии может вызвать развитие тяжелых и летальных инфекций.
Одновременное применение этопозида с противоэпилептическими лекарственными средствами может приводить к снижению контроля над приступами из-за фармакокинетического взаимодействия препаратов.
Применение вакцины для профилактики желтой лихорадки связано с повышенным риском летальной системной вакцинальной болезни. Живые вакцины противопоказаны пациентам с пониженным иммунитетом.
Потенциально благоприятные взаимодействия.
При применении этопозида в сочетании с другими цитотоксическими препаратами (в частности, метотрексатом и цисплатином) наблюдается синергический терапевтический эффект.
Сообщалось об отдельных случаях острого лейкоза с предлейкозной фазой или без нее у пациентов, лечившихся этопозидом в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, такими как блеомицин, цисплатин, ифосфамид, метотрексат.
Концентрат для раствора для инфузий Этопозид «Эбеве» нельзя вводить неразбавленным. Этопозид нельзя вводить внутриартериально или внутриполостно (в плевральную, брюшную или другие полости).
Можно вводить только прозрачные растворы для инфузий, практически не содержащие механических включений. Если отмечено изменение цвета или наличие частиц, то готовый к использованию раствор следует выбросить.
Лечение этопозидом осуществляют под наблюдением врача-онколога.
Во всех случаях, когда применение этопозида выбрано для химиотерапии, врач должен оценить потребность и пользу препарата по сравнению с риском нежелательных реакций. Большинство таких реакций подвергаются коррекции, если их обнаружить вовремя. Если возникают тяжелые реакции, следует уменьшить дозу препарата или прекратить его применение, а также принять корректирующие меры в соответствии с клинической оценкой врача. Повторное назначение препарата следует проводить осторожно и с оценкой дальнейшей потребности в терапии этопозидом, а также с учетом возможного повторного возникновения токсичности.
Если до терапии этопозидом проводили лучевую и/или химиотерапию, лечение этопозидом нельзя приступать к восстановлению нормальной функции костного мозга.
При применении могут возникать реакции в месте инъекции. Когда этопозид применяют внутривенно, следует быть осторожными во избежание экстравазации. Рекомендуется внимательно наблюдать за местом введения возможной инфильтрации во время применения препарата. Пока неизвестно специфическое лечение реакций экстравазации.
Этопозид не рекомендуется применять пациентам с количеством нейтрофилов 3 (1,5× 109 /л) или с количеством тромбоцитов 3 (100× 109 /л), если это снижение не обусловлено злокачественным образованием.
Модификация дозирования после начальной дозы должна быть проведена, если количество нейтрофилов меньше 500/мм 3 (0,5 × 10 9 /л) в течение 5 и более дней или снижение связано с лихорадкой или инфекцией, если количество тромбоцитов меньше 25000/мм 3 (25 × 10 9 /л), если возникают другие признаки токсичности степеней тяжести 3 или 4, а также если скорость почечного клиренса меньше 50 мл/мин.
Развитие острой лейкемии, сопровождающейся миелодиспластическим синдромом, было зарегистрировано у пациентов, проходивших химиотерапию с применением препаратов, содержащих этопозид.
Может возникнуть тяжелая миелосупрессия с последующим развитием инфекций или возникновением кровотечений. Были зарегистрированы случаи развития миелосупрессии с летальным исходом после введения этопозида. Пациентов, которые проходят терапию этопозидом, необходимо регулярно и тщательно проверять наличие миелосупрессии как во время, так и после терапии. В начале терапии и перед введением каждой дозы этопозида следует определять следующие гематологические параметры: число тромбоцитов, гемоглобин, число лейкоцитов и лейкоцитарную формулу.
Необходимо контролировать количество форменных элементов в периферической крови и проводить функциональные тесты печени. При понижении количества лейкоцитов до уровня менее 2000/мм 3 , а тромбоцитов – менее 50000/мм 3 (50 × 10 9 /л) лечение необходимо приостанавливать до нормализации гематологических показателей (количества лейкоцитов > 4000/мм 3 (4 × 1 ) ), тромбоцитов - > 100000/мм 3 (100 × 10 9 /л) Время, необходимое для восстановления функции костного мозга, зависит от того, применяют этопозид как монотерапию или в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами. .
В единичных случаях у пациентов, лечившихся этопозидом в сочетании с другими антинеопластическими препаратами, может развиться острый лейкоз (с предлейкозной фазой или без нее). Риск развития вторичного острого нелимфобластного лейкоза возрастает при кумулятивной дозе этопозида > 2000 мг/м 2 поверхности тела.
Кумулятивный риск или факторы, способствующие развитию вторичной лейкемии, пока неизвестны. Роль обеих схем лечения и накопления этопозида были отмечены, но не описаны четко.
В некоторых случаях вторичной лейкемии у пациентов, проходивших терапию эпиподо-филотоксинами, наблюдалась аномалия хромосомы 11q23. Эта аномалия также наблюдалась у пациентов с вторичной лейкемией после химиотерапии с применением схем лечения, не включавших эпиподофилотоксинов, и с лейкемией, развивавшейся de novo . Другим фактором, связанным с вторичной лейкемией у пациентов, проходивших терапию эпиподофилотоксинами, был короткий латентный период: медианное время для развития лейкемии было примерно 32 мес.
Бактериальные инфекции необходимо вылечить до начала терапии этопозидом.
Врачи должны учитывать возможное возникновение анафилактических реакций на этопозид, симптомами которых являются озноб, лихорадка, тахикардия, остановка дыхания и снижение давления, которые могут привести к летальному исходу. Лечение является симптоматическим. Необходимо сразу прекратить инфузию препарата, ввести вазопрессорные препараты, кортикостероиды, антигистамины или плазмозаменители по выбору врача.
Вводить этопозид следует только путем медленных внутривенных инфузий (обычно в течение 30–60 мин), поскольку гипотензия является возможным побочным эффектом быстрых внутривенных инъекций.
У некоторых пациентов отмечаются тошнота и рвота. Применение антиэметиков позволяет снизить интенсивность этих побочных реакций.
Этопозид следует с осторожностью назначать пациентам с сердечными аритмиями, инфарктом миокарда в анамнезе, нарушениями функции печени или почек, периферической нейропатией, нарушениями мочеиспускания, эпилепсией или поражениями головного мозга, воспалением слизистой оболочки ротовой полости, а также больным.
Пациенты с низким уровнем сывороточного альбумина могут иметь повышенный риск токсичности, связанной с приемом этопозида. Пациенты с печеночной и почечной недостаточностью должны регулярно проводить диагностику функций указанных органов из-за риска накопления этопозида.
Сниженная функция почек
Пациентам с нарушением функции почек среднего (клиренс креатинина 15–50 мл/мин) или тяжелой степени (клиренс креатинина
Сниженная функция печени
У пациентов с пониженной функцией печени следует регулярно проверять функцию печени из-за риска накопления.
Синдром лизиса опухоли
О синдроме лизиса опухоли (иногда со смертельным исходом) сообщалось после применения этопозида вместе с другими химиотерапевтическими средствами. Для раннего распознавания признаков синдрома лизиса опухоли необходимо осуществлять тщательный контроль состояния пациентов, в частности пациентов с такими факторами риска, как объемные чувствительные к лечению опухоли и почечная недостаточность. Для пациентов с риском возникновения этих осложнений лечение следует рассматривать возможность принятия соответствующих дополнительных профилактических мер.
1 мл препарата Этопозид «Эбеве» содержит 260,6 мг этанола. При дозе 120 мг/м 2 пациент с площадью тела 1,6 м 2 получает 2,5 г этанола. Это следует учитывать при назначении препарата пациентам с алкогольной зависимостью в анамнезе или принимающим дисульфирам. Также этот факт следует принимать во внимание при лечении беременных и кормящих грудью, детей, групп особого риска, таких как пациенты с заболеванием печени или эпилепсией.
Препарат содержит полисорбат 80. Сообщалось, что у недоношенных детей применение инъекционного витамина Е, также содержащего полисорбат 80, вызывало такие опасные для жизни явления, как синдром печеночной и почечной недостаточности, нарушение функций легких, тромбоцитопения и асцит.
Поскольку в состав препарата входит бензиловый спирт, его не следует назначать детям до 6 месяцев из-за риска развития метаболического ацидоза. Также бензиловый спирт может вызвать токсические и аллергические реакции у детей младше 3 лет.
Минимальное количество бензилового спирта, при котором наступает токсическое действие, неизвестно.
Из-за риска накопления и токсического действия («метаболический ацидоз») большие количества следует применять только с осторожностью и только в тех случаях, когда это совершенно необходимо, особенно лицам с пониженной функцией печени и почек.
У беременных и кормящих матерей большие количества бензилового спирта могут накапливаться в организме и вызывать возникновение побочных эффектов («метаболический ацидоз»).
Этопозид является мутагенным и канцерогенным. Это следует учитывать при продолжительной терапии.
Поскольку этопозид может оказывать генотоксическое действие, мужчинам следует использовать надежные средства контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после окончания терапии этопозидом.
Учитывая возможность развития необратимого бесплодия, пациентам-мужчинам рекомендуется прибегнуть к криоконсервации спермы до начала терапии этопозидом.
Препарат Этопозид «Эбеве» физически и химически стабильный в течение 24 часов после первого открытия упаковки в случае хранения при комнатной температуре. С микробиологической точки зрения препарат следует применять сразу после отбора из флакона. Если препарат не использовали немедленно, за продолжительностью и условиями его хранения должен контролировать медицинский персонал.
Беременность. Есть основания полагать, что при применении в период беременности этопозид может вызвать серьезные пороки развития плода, поэтому препарат не следует назначать в период беременности, кроме как по жизненным показаниям. Пациенткам репродуктивного возраста следует применять эффективную контрацепцию при лечении.
Если беременность установлена, то следует тщательно оценить целесообразность продолжения терапии с учетом потенциальной пользы для женщины и возможного риска для плода.
Период кормления грудью. До сих пор неизвестно, экскретируется ли этопозид в грудное молоко, поэтому нельзя исключить развитие нежелательных эффектов у кормящих грудью детей. Следует принять решение о прекращении кормления грудью или отмене лекарственного средства. Применение этопозида противопоказано в период кормления грудью.
Фертильность. Учитывая мутагенный потенциал этопозида, женщинам и мужчинам рекомендуется применять эффективную контрацепцию при лечении и в течение 6 месяцев после окончания терапии. Если после завершения терапии этопозидом пациентка желает иметь детей, рекомендуется генетическая консультация. Учитывая возможное влияние этопозида на фертильность, пациентам-мужчинам рекомендуется прибегнуть к криоконсервации спермы до начала терапии этопозидом.
Исследования влияния этопозида на скорость реакции при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами не проводились. Поскольку этопозид может вызвать утомляемость и транзиторную корковую слепоту, пациентам не рекомендуется управлять автотранспортом или другими механизмами после введения препарата.
Для внутривенного применения после разведения.
Этопозид не следует разводить буферными растворами с pH > 8, поскольку в этом диапазоне он выпадает в осадок.
Непосредственно перед применением необходимое количество препарата разводят 5% раствором глюкозы или 0,9% раствором натрия хлорида до концентрации этопозида не менее 0,1 мг/мл (обычно не более 0,1 мг/мл). Затем разбавленный раствор вводят путем внутривенной инфузии продолжительностью не менее 30 минут. Этопозид «Эбеве» можно разводить только 5% раствором глюкозы или 0,9% раствором хлорида натрия. Концентрация этопозида в растворе для инфузий не должна превышать 0,4 мг/мл из-за риска образования осадка.
Необходимо принимать меры по предотвращению экстравазации.
Рекомендованная доза этопозида для взрослых составляет 50–100 мг/м 2 /сутки (эквивалент этопозида) в день 1–5 или 100–120 мг/м 2 в день 1, 3 и 5 каждые 3–4 недели в комбинации с другими лекарственными средствами. , показанным для применения при заболевании, относительно которого проводится лечение. Начать следующий курс терапии этопозидом можно только после нормализации гематологических показателей.
Дозировку этопозида следует модифицировать в соответствии с миелосупрессивными эффектами других препаратов комбинации или результатами предварительной лучевой терапии или химиотерапии, что может уменьшать резерв костного мозга.
Следует начинать новый курс терапии этопозидом только если количество нейтрофилов не менее 1500/мм 3 (1,5 × 10 9 /л), а количество тромбоцитов не менее 100000/мм 3 (100 × 10 9 /л), кроме случаев падения показателей, вызванных новообразованиями.
Модификацию дозировки после начальной дозы следует провести, если количество нейтрофилов меньше 500/мм 3 (0,5 × 10 9 /л) в течение 5 и более дней, или снижение связано с лихорадкой или инфекцией, если количество тромбоцитов составляет менее 25000/мм 3 (25 × 109 /л), если возникают другие признаки токсичности степеней тяжести 3 или 4, а также если скорость почечного клиренса меньше 50 мл/мин.
Пациенты пожилого возраста : корректировка дозы не требуется, в зависимости от функции почек.
Дети
Лимфома Ходжкина; неходжкинская лимфома; острый миелоидный лейкоз
Этопозид применяли пациентам детского возраста в диапазоне доз 75–150 мг/м 2 /сут (эквивалент этопозида) в течение 2–5 дней в сочетании с другими антинеопластическими лекарственными средствами. Соответствующую схему лечения следует выбирать на основе действующих местных стандартных протоколов лечения.
Рак яичников; мелкоклеточная бронхиальная карцинома; гестационная трофобластическая неоплазия; рак яичников
Безопасность и эффективность этопозида у детей (до 18 лет) не доказана. Имеющиеся на сегодняшний день данные приведены в разделе «Фармакокинетика». Но дать рекомендации по дозировке невозможно.
Пациенты с нарушением функции почек. Пациентам с нарушениями функции почек, но нормальной функцией печени следует назначать более низкие дозы и тщательно контролировать главные гематологические показатели и функции почек. Коррекция доз этопозида в зависимости от клиренса креатинина осуществляется в соответствии с приведенными ниже рекомендациями.
Клиренс креатинина |
Процент стандартной дозы препарата Этопозид «Эбеве» |
> 50 мл/мин |
100% |
15–50 мл/мин |
75 % |
Дальнейшая дозировка должна основываться на переносимости препарата и клиническом эффекте. Пока нет данных о оптимальной дозировке для пациентов с клиренсом креатинина Поскольку этопозид и его метаболиты не поддаются диализу, его можно применять до и после гемодиализа.
Пациенты с нарушением функции печени. Сообщалось, что вызванная этопозидом гематологическая токсичность была более серьезной у пациентов с повышенными концентрациями билирубина в сыворотке крови. Также известно, что общий плазменный клиренс и элиминация этопозида могут быть снижены у пациентов с ухудшающейся печеночной функцией. Поэтому таким пациентам это следует применять с осторожностью и принимать во внимание возможную необходимость уменьшения дозы.
Дети.
Безопасность и эффективность использования препарата детям достаточно не изучены. Учитывая ограниченный опыт применения детям, следует тщательно оценить целесообразность применения препарата педиатрическим пациентам с учетом потенциальной пользы и риска.
Острая передозировка сопровождается тяжелыми проявлениями побочных реакций, особенно лейкопении и тромбоцитопении.
Внутривенное введение этопозида в общей дозе 2,4–3,5 г/м 2 площади поверхности тела в течение 3 дней привело к тяжелому мукозиту и угнетению функции костного мозга. Сообщалось о тяжелых гепатотоксических эффектах и развитии метаболического ацидоза у пациентов, получавших этопозид в дозах выше рекомендованных. Специфический антидот этопозида неизвестен. При передозировке назначают симптоматическое и поддерживающее лечение, включая переливание эритроцитарной и/или тромбоцитарной массы и антибиотикотерапию. При гиперчувствительности к препарату следует назначать антигистаминные препараты и введение кортикостероидов.
Побочные реакции классифицированы по частоте их возникновения: очень часто (1/10); часто (³ 1/100 и 1/10); нечасто (³ 1/1000 и 1/100); редко (1/10000 и 1/1000).
Частота и тяжесть нежелательных реакций зависит от дозы этопозида и интервалов между введениями. Дозолимитирующими нежелательными реакциями являются лейкопения и тромбоцитопения.
При комбинированной химиотерапии частота и тяжесть побочных эффектов возрастает.
Инфекции и инвазии: часто – инфекции; редко – лихорадка, сепсис.
Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы): часто – вторичный острый лейкоз (с предлейкозной фазой или без нее) у пациентов, лечившихся этопозидом в сочетании с другими антинеопластическими препаратами.
У некоторых пациентов с вторичным лейкозом после терапии эпиподофилотоксинами была обнаружена аномалия хромосомы 11q23. Продолжительность латентного периода вторичного лейкоза у пациентов, получавших эпиподофилотоксины, была короткой (в среднем 32 месяца).
Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто – миелосупрессия (с летальным исходом), лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, анемия. Количество лейкоцитов обычно снижается до минимума через 5–15 дней после введения препарата (гранулоциты – через 7–14 дней). Лейкопения (в том числе III или IV степени по классификации ВОЗ) отмечается чаще, чем тромбоцитопения. Нормализация гематологических показателей обычно происходит в течение 24–28 дней после введения последней дозы. Кумулятивная токсичность при монотерапии этопозидом не отмечается. Снижается уровень гемоглобина (приблизительно на 40%).
Наблюдались инфекции и кровотечения вследствие тяжелой миелосупрессии и анемии.
Со стороны иммунной системы: часто – анафилактические реакции (с такими проявлениями, как озноб, приливы крови к лицу, тахикардия, одышка, бронхоспазм, артериальная гипотензия, ангионевротический отек). Анафилактические реакции чаще отмечались у детей, которым вводили растворы для инфузий с концентрацией этопозида выше рекомендованной. Зависимость анафилактических реакций от концентрации растворов для инфузий или скорости введения препарата не установлена. При развитии анафилактических реакций препарат отменяют и назначают симптоматическое лечение вазопрессорными агентами (например адреналином), кортикостероидами, антигистаминными препаратами и при необходимости плазмозаменителями. Реакции анафилактического типа могут быть летальными.
В редких случаях реакции гиперчувствительности может вызывать бензиловый спирт, входящий в состав препарата Этопозид «Эбеве».
Со стороны метаболизма: редко – гиперурикемия, метаболический ацидоз.
Со стороны нервной системы: часто – головокружение, симптомы нейротоксичности (в т. ч. сонливость, повышенная утомляемость); нечасто – периферическая нейропатия; у некоторых пациентов отмечается действие на ЦНС; редко – сообщалось о случаях судорог (эпизодически связанные с аллергическими реакциями); спутанность сознания, гиперкинезия, акинезия, транзиторная корковая слепота.
Со стороны органов зрения: редко – неврит зрительного нерва, слезотечение.
Со стороны сердечной системы: часто – инфаркт миокарда, сердечные аритмии, боли в области сердца.
Со стороны сосудистой системы: часто – неустойчивая систолическая гипотензия, сопровождающая быстрое внутривенное введение. При понижении скорости инфузии кровяное давление нормализуется; артериальная гипертензия и приливы крови к лицу (артериальное давление обычно нормализуется в течение нескольких часов после окончания введения препарата).
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: редко – апноэ со спонтанным восстановлением дыхания после окончания лечения этопозидом; внезапные летальные реакции, связанные с бронхоспазмом; кашель, ларингоспазм и цианоз; интерстициальный пневмонит/легочный фиброз; насморк. В некоторых случаях – пневмония.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – боль в области живота, запор, тошнота, рвота, анорексия; часто – воспаление слизистых оболочек полости рта (включая стоматит и эзофагит), дисфагия, дисгевзия, диарея.
Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто – гепатотоксичность, повышение уровней печеночных ферментов (поскольку в печени достигаются высокие концентрации этопозида, он может нарушать функцию печени в результате кумуляции); повышение уровня мочевины и креатинина; повышение уровней билирубина.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – обратимая алопеция (иногда полное выпадение волос), изменения пигментации кожи; часто – сыпь, крапивница, зуд; редко – отек лица и языка, усиленное потоотделение. Был отмечен один случай возвращения симптомов лучевого дерматита и один случай развития токсического эпидермального некролиза; сообщалось о двух случаях развития синдрома Стивенса-Джонсона, однако их взаимосвязь с терапией этопозидом не доказана; ладонно-подошвенный синдром.
Со стороны почек и мочевыводящей системы: поскольку в почках достигаются высокие концентрации этопозида, он может нарушать функцию почек вследствие кумуляции.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: аменорея, ановуляторные циклы, понижение фертильности, гипоменорея, азооспермия.
Ниже описаны нежелательные явления с приведением среднего уровня распространенности, полученного при исследованиях монотерапии этопозидом.
Общие расстройства и местные реакции: очень часто – астения, общее недомогание; часто – экстравазация (в т. ч. реакции со стороны прилегающих мягких тканей, отек, боль, воспаление соединительной ткани и некроз кожи), флебиты.
Описание отдельных побочных реакций.
Гематологическая токсичность. Сообщалось о случаях миелосупрессии с летальным исходом после введения этопозида. Миелосупрессия часто носила дозозависимый характер. Обычно восстановление костного мозга происходило на 20 день и не наблюдалась кумулятивная токсичность. Самый низкий уровень гранулоцитов и тромбоцитов обычно наблюдался через 10–14 дней после приема препарата в зависимости от способа введения и схемы лечения. Самый низкий уровень достигается скорее при внутривенном введении по сравнению с пероральным. У пациентов с нейтропенией, проходивших терапию этопозидом, также часто возникали лихорадка и инфекционные заболевания.
Желудочно-кишечная токсичность. Тошнота и рвота были наиболее распространенными проявлениями желудочно-кишечной токсичности этопозида. Обычно эти симптомы корректировали антиэметические препараты. Также наблюдалась диарея.
Алопеция. Оборотная алопеция, часто приводившая к полному облысению, наблюдалась у многих пациентов, проходивших терапию этопозидом.
Артериальная гипотензия. Сообщалось о случаях неустойчивой артериальной гипотензии, возникавшей после быстрого введения этопозида, которая не была связана с изменениями в электрокардиограмме или кардиологической токсичностью. Гипотензия часто является ответом на прекращение инфузии этопозида и/или другой поддерживающей терапии. При продолжении инфузии рекомендуется замедлить введение. Не было зарегистрировано случаев гипотензии, отложенных во времени.
Артериальная гипертензия. При терапии этопозидом были зарегистрированы случаи возникновения гипертензии. Если возникает клинически значимая гипертензия, необходимо приступить к соответствующей поддерживающей терапии.
Аллергические реакции. Сообщалось о реакциях анафилактического типа во время или сразу после внутривенного введения этопозида. Пока не определена роль, которую играет концентрация или скорость инфузии в развитии реакции анафилактического типа. Обычно давление нормализуется в течение нескольких часов после окончания инфузии. Реакция анафилактического типа может возникать после первой дозы препарата.
Также сообщалось о случаях острой реакции с бронхоспазмом, которые привели к летальному исходу.
Метаболические осложнения. Сообщалось о случаях развития синдрома лизиса опухоли (часто с летальным исходом) при терапии этопозидом в сочетании с другими химиотерапевтическими препаратами. Для выявления ранних признаков синдрома лизиса опухоли необходим тщательный мониторинг пациентов, особенно с такими факторами риска как массивные чувствительные к лечению опухоли и почечная недостаточность. Следует также учитывать соответствующие профилактические меры у пациентов с риском осложнения терапии.
В случае побочных явлений или нежелательных реакций необходимо немедленно проинформировать врача.
3 года.
Хранить при температуре не выше 25 °C в недоступном для детей месте.
Этопозид «Эбеве» не следует разводить буферными растворами с рН >8, поскольку при этом может образовываться осадок.
Этопозид «Эбеве» нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами в одном инфузионном мешке или флаконе.
Сообщалось о растрескивании деталей шприцев и инфузионных систем, изготовленных из акриловых полимеров или акрилнитрил-бутадиен-стирола (АБС), при контакте с неразбавленным концентратом для инфузий Этопозид «Эбеве» 20 мг/мл. С разбавленными растворами для инфузий этот эффект не наблюдается.
По 2,5 мл (50 мг) или по 5 мл (100 мг) или по 10 мл (200 мг) или по 20 мл (400 мг) во флаконе;
По 1 флакону в картонной коробке.
По рецепту.
ЭБЕВОЕ Фарма Гес. м. б. Х. Нфг. КГ.
Адрес
Мондзеештрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзее, Австрия.
Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины
ВНИМАНИЕ! Цены актуальны только при оформлении заказа в электронной медицинской информационной системе Аптека 9-1-1. Цены на товары при покупке непосредственно в аптечных заведениях-партнерах могут отличаться от указанных на сайте!
Добавление отзыва
{{docMaster.documentName}}
{{docVisa.documentName}}