Этсет таблетки покрытые оболочкой по 20 мг 2 блистера по 14 шт

Фармакодинамика. етсет содержит активное вещество аторвастатин. аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором гмк-коа-редуктазы — фермента, определяющего скорость преобразования гмк-коа в мевалонат, что является предшественником стеролов, в частности хс. тг и хс в печени встраиваются в молекулы лпонп, поступают в плазму крови и транспортируются к периферическим тканям. лпнп образуется из лпонп и катаболизируется главным образом путем взаимодействия с высокоафинными рецепторами лпнп (лпнп-рецепторы).

Аторвастатин снижает концентрации ХС в плазме крови и липопротеина в плазме крови путем ингибирования ГМК-КоА-редуктазы, а впоследствии — биосинтеза ХС в печени, а также увеличивает количество печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП.

Аторвастатин снижает образование ЛПНП и число частиц ЛПНП. Аторвастатин вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов в сочетании с благоприятными изменениями качества циркулирующих частиц ЛПНП. Аторвастатин эффективно снижает уровень ХС ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, а это группа, которая не всегда реагировала на терапию гиполипидемическими средствами.

Кроме влияния на липиды в плазме крови аторвастатин оказывает другие эффекты, усиливающие его антиатеросклеротическое действие. Он подавляет синтез изопреноидов — веществ, действующих как факторы роста на пролиферацию клеток гладких мышц сосудов, уменьшает вязкость плазмы крови и активность некоторых факторов коагуляции и агрегации. Благодаря такому действию он улучшает гемодинамику и способствует нормализации процессов свертывания крови. Кроме того, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы влияют на метаболизм макрофагов и, таким образом, подавляют активацию, снижают риск разрыва атеросклеротических бляшек.

Показано, что аторвастатин снижает концентрации общего ХС (30–46%), ХС ЛПНП (41–61%), аполипопротеина B (34–50%) и ТГ (14–33%), вызывая вариабельно повышение уровня ХС ЛПВП и аполипопротеина А в ходе исследования, в котором изучали дозозависимость его эффекта. Эти результаты согласуются с данными больных с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, неродственными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, включая лиц с инсулиннезависимым сахарным диабетом.

Доказано, что снижение уровней общего ХС, ХС ЛПНП и аполипопротеина B снижает риск сердечно-сосудистых осложнений и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний.

Фармакокинетика. Абсорбция. Аторвастатин быстро абсорбируется после перорального приема и достигает C_max в плазме крови через 1–2 ч. Уровень поглощения и концентрация аторвастатина в плазме крови зависят от дозы аторвастатина. Биодоступность аторвастатина в форме таблеток по сравнению с р-ром составляет 95 и 99% соответственно. Биодоступность аторвастатина составляет примерно 14%, а системная доступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы — около 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным клиренсом в слизистой оболочке кишечного тракта и биотрансформацией во время первичного прохождения через печень. Прием пищи снижает скорость и степень поглощения препарата примерно на 25 и 9% соответственно, что подтверждается уровнем C_max и AUC, снижение уровня ХС ЛПНП не зависит от времени применения. Концентрация аторвастатина в плазме крови после приема препарата вечером ниже, чем после приема утром (превышает C_max и уровень AUC примерно на 30%). Несмотря на это, снижение уровня ХС ЛПНП не зависит от времени приема препарата.

Распределение. Средний объем распределения аторвастатина составляет около 381 л. Связывание с белками плазмы крови составляет 98%. Если значение соотношения эритроциты/плазма крови составляет приблизительно 0,25, это указывает на низкий уровень пенетрации препарата в эритроциты. На основании наблюдений у крыс считается, что аторвастатин способен проникать в женское грудное молоко (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, Применение в период беременности и кормления грудью и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Метаболизм. Аторвастатин в значительной степени метаболизируется, образуя при этом орто- и парагидроксилированные производные и разные продукты бета-окисления. In vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты проявляют ингибирующую активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы, эквивалентную действию аторвастатина. Ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов. Исследования in vitro подтверждают важность биотрансформации аторвастатина под влиянием цитохрома Р450 3А4. Одновременный прием аторвастатина и эритромицина, ингибитора цитохрома Р450 3А4, приводит к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови. Исследования in vitro также подтверждают тот факт, что аторвастатин является слабым ингибитором цитохрома Р450 3А4. При одновременном применении аторвастатина и терфенадина, который в основном метаболизируется системой цитохрома Р450 3А4, концентрация последнего в плазме крови почти не меняется. Таким образом, маловероятно, что применение цитохрома может значительно изменить фармакокинетику других субстратов цитохрома Р450 3А4. У животных ортогидроксилированный метаболит подвергается дальнейшей глюкуронизации.

Выведение. Аторвастатин и его метаболиты главным образом выводятся с желчью после печеночной и/или внепеченочной биотрансформации, однако не подвергаются желудочно-печеночной рециркуляции. T_½ аторвастатина у людей составляет примерно 14 ч. Ингибирующая активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы сохраняется в течение 20–30 ч из-за присутствия активных метаболитов. После приема менее 2% аторвастатина определяется в моче.

Популяции больных. Лица пожилого возраста. Концентрация аторвастатина в плазме крови у здоровых лиц пожилого возраста (в возрасте ≥65 лет) выше, чем у младших (примерно на 40% C_max и на 30% уровня AUC). Доступные данные свидетельствуют, что эффективность и безопасность у людей пожилого возраста не отличается от таковых в общей популяции.

Дети. Сведения о фармакокинетике аторвастатина у детей отсутствуют.

Пол. Концентрация аторвастатина в плазме крови у женщин отличается от таковой у мужчин (C_max выше примерно на 20%, а AUC — ниже на 10%). Однако эти различия не имеют клинического значения, а гиполипидемический эффект препарата у мужчин и женщин почти одинаков.

Почечная недостаточность. Способ применения и дозы не влияют на концентрацию аторвастатина в плазме крови и на его гиполипидемическое действие. Таким образом, нет необходимости корригировать дозу препарата.

Гемодиализ. Исследования действия аторвастатина у пациентов с заболеваниями почек в терминальной стадии не проводились. Поскольку препарат активно связывается с белками плазмы крови, гемодиализ не может значительно увеличивать клиренс аторвастатина.

Печеночная недостаточность. У больных с алкогольным циррозом печени концентрация аторвастатина в плазме крови значительно повышена (C_max — примерно в 16 раз, значение AUC — в 11 раз).

Предотвращение сердечно-сосудистых заболеваний. для взрослых пациентов без клинически выраженной ибс, но с несколькими факторами риска развития ибс, такими как возраст, курение, аг, низкий уровень лпвп или наличие ранней ибс в семейном анамнезе, етсет показан для снижения риска:

• возникновения инфаркта миокарда;
• возникновения инсульта;
• проведения процедур реваскуляризации и стенокардии.

Для пациентов с сахарным диабетом II типа и без клинически выраженной ИБС, но с несколькими факторами риска развития ИБС, такими как ретинопатия, альбуминурия, курение или АГ, препарат Етсет показан для снижения риска возникновения:

• инфаркта миокарда;
• инсульта.

Для пациентов с клинически выраженной ИБС Етсет показан для снижения риска:

• возникновения нелетального инфаркта миокарда;
• возникновения летального и нелетального инсульта;
• проведения процедур реваскуляризации;
• госпитализации в связи с застойной сердечной недостаточностью;
• возникновения стенокардии.

Гиперлипидемия:

• в дополнение к диете, с целью снижения повышенных уровней общего ХС, ХС ЛПНП, аполипопротеина В и ТГ, а также для повышения уровня ХС ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной) и смешанной дислипидемией (типы IIa и IIb по классификации Фредриксона);
• в дополнение к диете для лечения пациентов с повышенным уровнем ТГ в плазме крови (тип IV по классификации Фредриксона);
• для лечения пациентов с первичной дисбеталипопротеинемией (тип III по классификации Фредриксона) в случаях, когда соблюдение диеты является недостаточно эффективным;
• для снижения общего ХС и ХС ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией как дополнение к другим гиполипидемическим методам лечения (например аферез ЛПНП) или если такие методы недоступны;
• в дополнение к диете для снижения уровней общего ХС, ХС ЛПНП и аполипопротеина В у мальчиков, а также у девочек после начала менструаций в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, если после соответствующей диетотерапии результаты анализов такие:

а) ХС ЛПНП остается ≥190 мг/дл или

б) ХС ЛПНП остается ≥160 мг/дл и:

• в семейном анамнезе имеются ранние сердечно-сосудистые заболевания;
• ≥2 других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний присутствуют у пациента детского возраста.

Гиперлипидемия (гетерозиготная семейная и несемейная) и смешанная дислипидемия (тип iia и iib по классификации фредриксона). рекомендуемая начальная доза препарата етсет составляет 10 или 20 мг 1 раз в сутки. для пациентов, требующих значительного снижения уровня хс лпнп (на 45%), терапия может быть начата с дозы 40 мг 1 раз в сутки. диапазон дозирования препарата етсет находится в пределах от 10 до 80 мг 1 раз в сутки. препарат можно принимать разовой дозой в любое время независимо от приема пищи. начальная и поддерживающие дозы препарата етсет должны быть подобраны индивидуально, в зависимости от цели лечения и ответа. после начала лечения и/или после титрования дозы препарата етсет следует проанализировать уровни липидов в течение периода от 2-й до 4-й недели и соответствующим образом откорригировать дозу.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у пациентов детского возраста (10–17 лет). Рекомендуемая начальная доза препарата Етсет составляет 10 мг/сут; максимальная рекомендуемая доза — 20 мг/сут (дозу препарата, превышающую 20 мг/сут, в этой группе пациентов не исследовали). Дозы препарата следует подбирать индивидуально в соответствии с рекомендованной целью лечения. Коррекцию дозы следует проводить с интервалом ≥4 нед.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. Доза препарата Етсет для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 10 до 80 мг/сут. Етсет следует использовать в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например аферез ЛПНП) или если гиполипидемические методы недоступны.

Одновременная гиполипидемическая терапия. Етсет можно применять с секвестрантами желчных кислот. Комбинацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и фибратов следует в целом использовать с осторожностью (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Дозирование для пациентов с нарушением функции почек. Заболевание почек не влияет ни на концентрацию в плазме крови, ни на снижение уровня ХС ЛПНП при применении препарата Етсет; следовательно, коррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

Дозирование для пациентов, принимающих циклоспорин, кларитромицин, итраконазол или определенные ингибиторы протеаз. Следует избегать лечения препаратом Етсет у пациентов, принимающих циклоспорин или ингибиторы протеазы ВИЧ (типранавир+ритонавир), или ингибитор протеазы вируса гепатита C (телапревир). Етсет необходимо с осторожностью назначать пациентам с ВИЧ, принимающим лопинавир+ритонавир, и применять в самой необходимой дозе. У лиц, применяющих кларитромицин, итраконазол, или у пациентов с ВИЧ, принимающих в комбинации саквинавир+ритонавир, дарунавир+ритонавир, фосампренавир или фосампренавир+ритонавир, терапевтическую дозу препарата Етсет следует ограничить дозой в 20 мг, а также рекомендуется проводить надлежащие клинические обследования для обеспечения применения малейшей необходимой дозы препарата Етсет. У пациентов, принимающих ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, лечение препаратом Етсет следует ограничить дозой до 40 мг, а также рекомендуется проведение соответствующих клинических обследований для обеспечения применения препарата Етсет в минимальной необходимой дозе (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

• Заболевания печени в острой фазе, которые могут включать устойчивое повышение уровня печеночных трансаминаз неизвестной этиологии; гиперчувствительность к любому из компонентов этого лекарственного средства.

Со стороны психики: депрессия, нарушения сна, включая бессонницу и кошмарные сновидения.

Со стороны нервной системы: головная боль, периферическая нейропатия, парестезия, гипестезия, головокружение, дисгевзия, когнитивные расстройства (например потеря памяти, забывчивость, амнезия, нарушение памяти, спутанность сознания), связанные с применением статинов, инсульт.

Со стороны органа слуха и лабиринта: шум в ушах, звон в ушах, потеря слуха.

Со стороны органа зрения: помутнение зрения, нечеткость зрения, нарушение зрения.

Со стороны пищеварительной системы: диспепсия, тошнота, рвота, отрыжка, диарея, запор, метеоризм, боль в животе, боль в верхней и нижней областях живота, боль в желудке, желудочно-кишечный дискомфорт, панкреатит.

Со стороны печени и желчного пузыря: гепатит, холестаз, холестатическая желтуха, летальная и нелетальная печеночная недостаточность.

Метаболические нарушения: гипогликемия, гипергликемия, анорексия, увеличение массы тела, сахарный диабет.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: миалгия, миопатия, в том числе иммунологически опосредованная некротизирующая миопатия, миозит, судороги, мышечные спазмы, слабость мышц, повышенная утомляемость, рабдомиолиз, артралгия, боль в суставах, боль в спине, боль в конечностях, мышечно-скелетная боль, боль в шее, опухание суставов, тендинопатия (иногда осложнена разрывом сухожилия).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: алопеция, зуд, кожные высыпания, буллезные высыпания (в том числе мультиформная эритема, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), крапивница, ангионевротический отек.

Со стороны дыхательной системы: назофарингит, носовое кровотечение, интерстициальная болезнь легких, боль в горле и гортани.

Со стороны мочеполовой системы: инфекция мочевыводящих путей, лейкоцитоурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: расстройство половой функции, импотенция, гинекомастия.

Общие нарушения: недомогание, астения, пирексия, боль в груди, периферические отеки, повышенная утомляемость, лихорадка.

Со стороны кровеносной и лимфатической системы: тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, анафилаксия (в том числе анафилактический шок).

Повреждения, отравления и осложнения процедур: разрыв сухожилия.

Инфекции и инвазии: инфекции.

Изменения результатов лабораторных анализов: повышение уровня трансаминаз и печеночных ферментов, отклонения от нормы функциональных проб печени, повышение уровня ЩФ в крови, повышение активности КФК крови.

Дети (в возрасте 10–17 лет). Частота и характер побочных реакций и отклонений от нормы результатов лабораторных анализов сопоставимы с таковыми у взрослых. Опыт безопасности длительного применения аторвастатина у детей в настоящее время ограничен.

Терапия липидомодифицирующими препаратами должна быть одним из составляющих компонентов комплексного лечения для пациентов со значительно повышенным риском развития атеросклеротических заболеваний сосудов по причине гиперхолестеринемии. медикаментозная терапия рекомендуется как дополнение к диете, когда результата от соблюдения диеты, ограничивающей потребление насыщенных жиров и хс, а также от применения других немедикаментозных мер недостаточно. пациентам с ибс или с несколькими факторами риска развития ибс прием препарата етсет можно начать одновременно с соблюдением диеты.

Скелетные мышцы. Имеются редкие сообщения о случаях рабдомиолиза с ОПН вследствие миоглобинурии при применении аторвастатина и других лекарственных препаратов этого класса. Наличие в анамнезе нарушения функции почек может быть фактором риска развития рабдомиолиза. Такие пациенты нуждаются в более тщательном мониторинге для выявления нарушений со стороны скелетных мышц.

Аторвастатин, как и другие препараты группы статинов, иногда вызывает миопатию, которая определяется как боль в мышцах или слабость мышц в сочетании с повышением показателей КФК в 10 раз выше верхней границы нормы (ВГН). Одновременное применение аторвастатина в высоких дозах с определенными лекарственными препаратами, такими как циклоспорин и мощные ингибиторы CYP 3A4 (например кларитромицин, итраконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ), повышает риск миопатии/рабдомиолиза.

Имеются редкие сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротизирующей миопатии — аутоиммунной миопатии, связанной с применением статинов. Иммунологически опосредованная некротизирующая миопатия характеризуется следующими признаками: слабость проксимальных мышц и повышенный уровень КФК в плазме крови, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами; мышечная биопсия выявляет некротизирующую миопатию без значительного воспаления; при применении иммуносупрессивных средств наблюдается положительная динамика.

Возможность развития миопатии следует рассматривать у любого пациента с диффузными миалгией, болезненностью или слабостью мышц и/или значительным повышением КФК. Пациентам следует порекомендовать немедленно сообщать о случаях боли в мышцах, болезненности или слабости мышц неизвестной этиологии, особенно если это сопровождается ощущением недомогания или повышением температуры тела, или если признаки и симптомы заболевания мышц сохраняются после прекращения приема препарата Етсет. Лечение препаратом следует прекратить в случае повышения уровня КФК, диагностирования или подозрения миопатии.

Риск миопатии во время лечения препаратами этого класса повышается при одновременном применении циклоспорина, производных фиброевой кислоты, эритромицина, кларитромицина, ингибитора протеазы вируса гепатита С телапревира, комбинаций ингибиторов протеазы ВИЧ, в том числе саквинавир+ритонавир, лопинавир+ритонавир, типранавир+ритонавир, дарунавир+ритонавир, фосампренавир и фосампренавир+ритонавир, а также ниацина или антимикотиков группы азолов. Врачи, которые рассматривают возможность комбинированной терапии с применением препарата Етсет и производных фиброевой кислоты, эритромицина, кларитромицина, комбинаций саквинавир+ритонавир, лопинавир+ритонавир, дарунавир+ритонавир, фосампренавира, фосампренавир+ритонавир, антимикотиков группы азолов или липидомодифицирующей дозы ниацина, должны тщательно взвесить потенциальные преимущества и риски, а также тщательно мониторировать состояние пациентов по любым признакам или симптомам боли, болезненности или слабости в мышцах, особенно в начальные месяцы терапии и в течение любого из периодов титрования дозы в направлении повышения любого из препаратов. Следует рассмотреть возможность применения аторвастатина в низких начальных и поддерживающих дозах при одновременном приеме с вышеуказанными лекарственными препаратами (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). В таких ситуациях может рассматриваться возможность периодического определения КФК, но нет гарантии, что такой мониторинг поможет предотвратить случаи тяжелой миопатии.

Сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолиза при одновременном применении аторвастатина с колхицином, поэтому аторвастатин с колхицином следует назначать пациентам с осторожностью (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Терапию препаратом Етсет требуется временно прекратить или полностью остановить у любого пациента с острым серьезным состоянием, указывающим на развитие миопатии, или при наличии фактора риска развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (например тяжелая острая инфекция, гипотензия, хирургическая операция, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитические расстройства, а также неконтролируемые судороги).

Нарушение функции печени. Показано, что статины, как и некоторые другие гиполипидемические терапевтические средства, связаны с отклонением от нормы биохимических показателей функции печени. После снижения дозы, перерыва в применении аторвастатина или прекращения его применения уровни трансаминаз возвращались к начальным уровням или примерно к таковым уровням без остаточных явлений.

Перед тем как начинать терапию препаратом Етсет, рекомендуется получить результаты анализов показателей ферментов печени и сдавать анализы повторно в случае клинической необходимости. Имеются редкие сообщения о случаях летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, принимавших препараты группы статинов, в том числе аторвастатин. В случае серьезного поражения печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой применение препарата Етсет требуется немедленно прекратить. Если не определено других этиологических факторов поражения печени, не следует повторно начинать лечение препаратом.

Етсет необходимо с осторожностью назначать пациентам, принимающим алкоголь в значительных количествах и/или имеющих в анамнезе заболевания печени. Етсет противопоказан при заболевании печени в острой фазе или стойком повышении активности печеночных трансаминаз неизвестной этиологии (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Эндокринная функция. Сообщалось о повышении уровня HbA1c и концентрации глюкозы в плазме крови натощак при применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе аторвастатина.

Статины препятствуют синтезу ХС и теоретически могут ослаблять секрецию надпочечников и/или гонадных стероидов. Аторвастатин не снижает базальную концентрацию кортизола в плазме крови и не повреждает надпочечниковый резерв. Влияние статинов на оплодотворяющую способность спермы не изучали при участии достаточного количества пациентов. Неизвестно, каким образом препарат влияет и вообще влияет ли на систему половые железы — гипофиз — гипоталамус у женщин в предменопаузальный период. Следует быть осторожным при одновременном применении группы статинов с лекарственными препаратами, которые могут снижать уровень или активность эндогенных стероидных гормонов, такими как кетоконазол, спиронолактон и циметидин.

Применение у пациентов с недавними случаями инсульта или транзиторной ишемической атаки. Имеются клинические данные о том, что при применении аторвастатина в дозе 80 мг у пациентов без ИБС, которые имели в анамнезе инсульт или транзиторную ишемическую атаку в течение предыдущих 6 мес, отмечали более высокую частоту случаев геморрагического инсульта по сравнению с группой плацебо. Повышенный риск был особенно заметным у пациентов, у которых был геморрагический инсульт или лакунарный инфаркт в начале участия в исследовании.

Для пациентов с геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом в анамнезе соотношение риска/пользы от приема аторвастатина в дозе 80 мг не определено, поэтому прежде чем начать лечение, следует внимательно рассмотреть потенциальный риск геморрагического инсульта.

Пациенты пожилого возраста (65 лет). Не выявлено ни одного общего различия в безопасности и эффективности препарата у лиц пожилого и молодого возраста, однако нельзя исключать более высокую чувствительность у некоторых старших пациентов. Поскольку пожилой возраст (65 лет) является фактором предрасположенности к миопатии, следует с осторожностью назначать Етсет людям пожилого возраста.

Печеночная недостаточность. Етсет противопоказан пациентам с активным заболеванием печени, включая устойчивое повышение уровня печеночных трансаминаз неизвестной этиологии (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

До начала лечения. Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к развитию рабдомиолиза. До начала лечения статинами у лиц, склонных к развитию рабдомиолиза, следует определять уровень КФК при:

• нарушении функции почек;
• гипофункции щитовидной железы;
• наследственных расстройствах мышечной системы в семейном или личном анамнезе;
• перенесенных в прошлом случаях токсического воздействия статинов или фибратов на мышцы;
• перенесенных в прошлом заболеваниях печени и/или употреблении алкоголя в большом количестве.

Для пациентов пожилого возраста (70 лет) необходимость проведения указанных мероприятий следует оценивать с учетом наличия других факторов предрасположенности к развитию рабдомиолиза.

Повышение уровня препарата в плазме крови возможно, в частности, в случае взаимодействия и применения у особых популяций пациентов, в том числе лиц с наследственными болезнями.

В таких случаях рекомендуется оценивать соотношение риск/польза от лечения и проводить клинический мониторинг состояния пациентов. Если до начала терапии уровень КФК значительно повышен (превышает ВГН в 5 раз), лечение начинать не следует.

Измерение уровня КФК. Уровень КФК не следует определять после интенсивных физических нагрузок или при наличии любых возможных альтернативных причин повышения уровня КФК, поскольку это может осложнить расшифровку результатов. Если на начальном уровне наблюдается значительное повышение КФК (превышение ВГН в 5 раз), то через 5–7 дней необходимо провести повторное определение для подтверждения результата.

Во время лечения. Пациенты должны знать о необходимости немедленно сообщать о развитии боли в мышцах, судорог или слабости, особенно когда они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.

В случае появления этих симптомов во время лечения аторвастатином необходимо определить уровень КФК у пациента. Если уровень КФК значительно повышен (превышает ВГН в 5 раз), лечение следует прекратить.

Целесообразность прекращения терапии следует также рассмотреть, если повышение уровня КФК не достигает пятикратного превышения ВГН, но симптомы со стороны мышц имеют тяжелый характер и ежедневно становятся причиной неприятных ощущений.

После исчезновения симптомов и нормализации уровня КФК можно рассмотреть возможность возобновления лечения аторвастатином или начала терапии альтернативными статинами при минимальной возможной дозе препарата и тщательном наблюдении за состоянием здоровья пациента.

Лечение аторвастатином необходимо прекратить, если наблюдается клинически значимое повышение уровня КФК (превышение ВГН в 10 раз) или в случае установления диагноза рабдомиолиза (или подозрения на развитие рабдомиолиза).

Одновременное применение с другими лекарственными препаратами. Риск развития рабдомиолиза повышается при одновременном применении аторвастатина с некоторыми лекарственными препаратами, которые могут повысить концентрацию аторвастатина в плазме крови. Примерами таких препаратов могут выступать мощные ингибиторы CYP 3A4 или транспортные белки циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ, в том числе ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир. При одновременном применении с гемфиброзилом и другими производными фиброевой кислоты, эритромицином, ниацином и эзетимибом также существует риск возникновения миопатии. По возможности следует применять другие лекарственные препараты (которые не взаимодействуют с аторвастатином) вместо вышеуказанных.

Если необходимо проводить одновременное лечение аторвастатином и соответствующими препаратами, следует тщательно взвесить соотношение польза/риск от сочетанного лечения. Если пациенты принимают лекарственные препараты, повышающие концентрацию аторвастатина в плазме крови, рекомендуется снижать дозу аторвастатина до минимальной. Кроме того, в случае применения мощных ингибиторов CYP 3A4 необходимо рассмотреть возможность применения аторвастатина в более низкой начальной дозе. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния здоровья этих пациентов.

Не рекомендуется одновременно применять аторвастатин и фузидовую кислоту, поэтому стоит рассмотреть возможность временной отмены аторвастатина в период лечения фузидовой кислотой.

Интерстициальная болезнь легких. Во время лечения некоторыми статинами (особенно во время длительной терапии) описаны исключительные случаи развития интерстициальной болезни легких. К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение самочувствия (утомляемость, уменьшение массы тела и лихорадку). В случае возникновения подозрения на интерстициальную болезнь легких следует прекратить лечение статинами.

Ограничение применения. Возможные последствия применения аторвастатина в условиях, когда основным отклонением от нормы со стороны липопротеинов является повышение уровня хиломикронов (типы I и V по классификации Фредриксона), не исследовали.

Вспомогательные вещества. Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа и мальабсорбция глюкозы-галактозы, не следует принимать этот препарат.

Применение в период беременности и кормления грудью. Етсет противопоказан беременным и женщинам, которые могут забеременеть. Статины могут наносить вред плоду при применении у беременных. Етсет можно применять женщинам репродуктивного возраста, только если очень маловероятно, что такие пациентки забеременеют, и которые были проинформированы о потенциальных факторах риска. Если женщина забеременела в период лечения препаратом Етсет, следует немедленно прекратить прием препарата и повторно проконсультировать пациентку относительно потенциальных факторов риска для плода и отсутствия известной клинической пользы от продолжения приема препарата в период беременности.

При нормальном течении беременности уровни ХС и ТГ в плазме крови повышаются. Применение гиполипидемических лекарственных средств в период беременности не будет иметь полезного эффекта, поскольку ХС и его производные необходимы для нормального развития плода. Атеросклероз — хронический процесс, а, следовательно, перерыв в приеме гиполипидемических препаратов в период беременности не должен иметь значительного влияния на результаты длительного лечения первичной гиперхолестеринемии.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований применения аторвастатина в период беременности не проводили. Имеются редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробной экспозиции к статинам.

Период кормления грудью. Неизвестно, проникает ли аторвастатин в грудное молоко у человека, однако известно, что небольшое количество другого лекарственного препарата этого класса проникает в женское грудное молоко. Поскольку статины потенциально способны вызвать серьезные нежелательные реакции у детей, находящихся на грудном вскармливании, женщинам, нуждающимся в лечении препаратом Етсет, не следует кормить грудью (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Оказывает очень незначительное влияние на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами.

Дети. Аторвастатин не изучали в контролируемых клинических исследованиях, включавших пациентов препубертатного возраста или лиц в возрасте до 10 лет.

Показано, что пациенты в возрасте 10–17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, получавшие лечение аторвастатином (дозы до 20 мг), имели подобный профиль нежелательных реакций у получавших плацебо. Не выявлено значимого влияния препарата на рост или половое созревание мальчиков или на продолжительность менструального цикла у девушек (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ, ПРИМЕНЕНИЕ). Девушек-подростков следует проконсультировать относительно приемлемых методов контрацепции в течение периода лечения препаратом Етсет (см. Применение в период беременности и кормления грудью).

Риск развития миопатии при лечении статинами повышается при одновременном применении производных фиброевой кислоты, липидомодифицирующих доз ниацина, циклоспорина или мощных ингибиторов cyp 3a4 (например кларитромицина, ингибиторов протеазы вич и итраконазола) (см. особые указания и фармакологические свойства).

Мощные ингибиторы CYP 3A4. Аторвастатин метаболизируется цитохромом P450 3A4. Одновременное применение препарата Етсет с мощными ингибиторами CYP 3A4 может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови. Степень взаимодействия и усиления действия зависят от изменчивости влияния на CYP 3A4. Следует по возможности избегать одновременного применения с мощными ингибиторами CYP 3A4 (например с циклоспорином, телитромицином, кларитромицином, делавирдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, итраконазолом, посаконазолом и ингибиторами протеаз ВИЧ, в том числе ритонавиром, лопинавиром, атазанавиром, индинавиром, дарунавиром). Если невозможно избежать одновременного применения этих препаратов с аторвастатином, следует рассмотреть вероятность применения аторвастатина в более низкой начальной и максимальной дозе. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента.

Умеренные ингибиторы CYP 3A4 (например эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови. Одновременное применение эритромицина и статинов сопровождается повышением риска развития миопатии. Исследований взаимодействия лекарственных препаратов для оценки влияния амиодарона или верапамила на аторвастатин не проводили. Известно, что амиодарон и верапамил угнетают активность CYP 3A4, а значит, одновременное применение этих препаратов с аторвастатином может привести к повышению экспозиции аторвастатина. Таким образом, при одновременном применении аторвастатина и этих умеренных ингибиторов CYP 3A4 следует рассмотреть возможность назначения аторвастатина в более низких максимальных дозах. Также рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента. После начала лечения ингибитором или после коррекции его дозы рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния здоровья пациента.

Грейпфрутовый сок. Содержит один или более компонентов, которые ингибируют CYP 3A4 и могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови, особенно при избыточном потреблении грейпфрутового сока (1,2 л/сут).

Кларитромицин. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 80 мг и кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) по сравнению с применением только аторвастатина (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Итак, пациентам, применяющим кларитромицин, следует с осторожностью применять Етсет в дозе 20 мг (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ПРИМЕНЕНИЕ).

Комбинация ингибиторов протеаз. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина с несколькими комбинациями ингибиторов протеазы ВИЧ, а также с ингибитором протеазы вируса гепатита С телапревиром по сравнению с применением только аторвастатина (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Поэтому у лиц, принимающих ингибитор протеазы ВИЧ типранавир+ритонавир или ингибитор протеазы вируса гепатита C телапревир, следует избегать одновременного применения с препаратом Етсет. Препарат следует с осторожностью назначать пациентам, принимающим ингибитор протеазы ВИЧ лопинавир+ритонавир, и применять в самой необходимой дозе. У пациентов, принимающих ингибиторы протеазы ВИЧ саквинавир+ритонавир, дарунавир+ритонавир, фосампренавир или фосампренавир+ритонавир, доза препарата Етсет не должна превышать 20 мг и ее следует применять с осторожностью (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ПРИМЕНЕНИЕ). При применении у пациентов, принимающих ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, доза Етсета не должна превышать 40 мг, а также рекомендуется тщательный клинический мониторинг больных.

Итраконазол. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Так, пациентам, принимающим итраконазол, следует быть осторожными, если доза Етсета превышает 20 мг (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ПРИМЕНЕНИЕ).

Циклоспорин. Аторвастатин и его метаболиты являются субстратами транспортера OATP1B1. Ингибиторы OATP1B1 (например циклоспорин) могут повышать биодоступность аторвастатина. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5,2 мг/кг/сут по сравнению с применением только аторвастатина (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Следует избегать одновременного применения препарата Етсет и циклоспорина (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Медицинские рекомендации по применению взаимодействующих лекарственных препаратов приведены в таблице ниже (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

Гемфиброзил. В связи с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза при одновременном приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с гемфиброзилом следует избегать сочетанного применения препарата Етсет с гемфиброзилом (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Другие фибраты. Поскольку известно, что риск развития миопатии при лечении ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы повышается при одновременном приеме других фибратов, Етсет следует применять с осторожностью при сочетанном использовании с другими фибратами (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Ниацин. Риск возникновения побочных явлений со стороны скелетных мышц может повышаться при применении препарата в комбинации с ниацином, а следовательно, при таких условиях необходимо рассмотреть возможность снижения дозы препарата Етсет (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Рифампицин или другие индукторы цитохрома P450 3A4. Одновременное применение препарата с индукторами цитохрома P450 3A4 (например эфавиренз, рифампицин) может приводить к неустойчивому снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Из-за механизма двойного взаимодействия рифампина рекомендуется сочетанное применение препарата Етсет с рифампином, поскольку показано, что отсроченное применение препарата после введения рифампина связано со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Дилтиазема гидрохлорид. Одновременный прием аторвастатина (40 мг) и дилтиазема (240 мг) сопровождается повышением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Циметидин. В результате проведенных исследований признаков взаимодействия аторвастатина и циметидина не выявлено.

Антациды. Одновременный пероральный прием аторвастатина и суспензии антацидного препарата, содержащего магний и алюминия гидроксид, сопровождается снижением концентрации аторвастатина в плазме крови на ≈35%. При этом гиполипидемическое действие аторвастатина без изменений.

Колестипол. Концентрация аторвастатина в плазме крови была ниже (на ≈25%) при сочетанном приеме аторвастатина и колестипола. При этом гиполипидемическое действие комбинации аторвастатина и колестипола превышало эффект, который дает прием каждого из этих препаратов в отдельности.

Азитромицин. Одновременное применение аторвастатина (10 мг 1 раз в сутки) и азитромицина (500 мг 1 раз в сутки) не сопровождалось изменениями концентрации аторвастатина в плазме крови.

Ингибиторы транспортных белков. Ингибиторы транспортных белков (например циклоспорин) способны повышать уровень системной экспозиции аторвастатина. Влияние подавления накопительных транспортных белков на концентрацию аторвастатина в клетках печени неизвестно. Если избежать одновременного применения этих препаратов невозможно, рекомендовано снижение дозы и проведение клинического мониторинга эффективности аторвастатина.

Эзетимиб. Применение эзетимиба в качестве монотерапии связывают с развитием явлений со стороны мышечной системы, в том числе рабдомиолиза. Таким образом, при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина риск развития этих явлений повышается. Рекомендовано проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов.

Фузидовая кислота. Исследований взаимодействия аторвастатина и фузидовой кислоты не проводили. Как и в случае с другими статинами, в постмаркетинговый период при одновременном приеме аторвастатина и фузидовой кислоты наблюдались явления со стороны мышечной системы (в том числе рабдомиолиз). Механизм этого взаимодействия остается неизвестным. Пациенты нуждаются в тщательном наблюдении, может потребоваться временное приостановление лечения аторвастатином.

Дигоксин. При одновременном применении многократных доз аторвастатина и дигоксина равновесные концентрации дигоксина в плазме крови повышаются на ≈20%. Следует должным образом контролировать состояние здоровья пациентов, принимающих дигоксин.

Пероральные контрацептивы. Одновременное применение аторвастатина с пероральными контрацептивами повышало значение AUC для норэтистерона и этинилэстрадиола (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Эти повышения следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщин, принимающих Етсет.

Варфарин. Аторвастатин не оказывал клинически значимого действия на протромбиновое время при применении у пациентов, проходивших длительное лечение варфарином.

Колхицин. При одновременном применении аторвастатина с колхицином сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолиза, поэтому следует с осторожностью назначать аторвастатин с колхицином.

Таблица. Взаимодействия лекарственных средств, связанные с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза

*Применять с осторожностью и в минимальной необходимой дозе.

Специфического лечения при передозировке аторвастатина нет. в случаях передозировки препарата при необходимости следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. требуется выполнять функциональные пробы печени и следить за уровнем кфк в плазме крови. поскольку етсет экстенсивно связывается с белками плазмы крови, гемодиализ не может существенно повысить клиренс аторвастатина.

В оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °с.

Действующее вещество: аторвастатин;

1 таблетка содержит аторвастатин кальция эквивалентно аторвастатину 10 мг, 20 мг, 40 мг или 80 мг;

Другие составляющие: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кальция карбонат, повидон К30, натрия кроскармелоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, Opadry 03F84827 розовый ^* ;

^* Opadry 03F84827 розовый: гипромелоза, титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль, тальк, железа оксид красный (Е 172).

Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Таблетки, покрытые оболочкой 10 мг, 20 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой розового цвета с надписью «10» или «20» с одной стороны;

Таблетки, покрытые оболочкой 40 мг, 80 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой розового цвета, гладкие с обеих сторон.

Препараты снижают уровень холестерина и триглицеридов в сыворотке крови.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Код ATX C10A A05.

Фармакодинамика

^ЭтсетСодержит активное вещество аторвастатин. Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМК-КоА-редуктазы – фермента, определяющего скорость превращения 3-гидрокси-3-метил-глютарил-коэнзима A в мевалонат, являющийся предшественником стеролов, в частности холестерина. Триглицериды (ТГ) и холестерин в печени встраиваются в молекулы липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), поступают в плазму крови и транспортируются в периферические ткани. Липопротеин низкой плотности (ЛПНП) образуется из ЛПОНП и катаболизируется главным образом путем взаимодействия с высокоаффинными рецепторами ЛПНП (ЛПНП-рецепторы).

Аторвастатин снижает концентрацию холестерина в плазме крови и липопротеина в сыворотке крови путем ингибирования ГМК-КоА-редуктазы, а затем биосинтеза холестерина в печени, а также увеличивает количество печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаН.

Аторвастатин снижает образование ЛПНП и количество частиц ЛПНП. Аторвастатин вызывает выраженное и устойчивое повышение активности ЛПНП-рецепторов в сочетании с благоприятными изменениями качества циркулирующих частиц ЛПНП. Аторвастатин эффективно снижает уровень холестерина (ХС) ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, а это группа, которая не всегда реагировала на терапию гиполипидемическими средствами.

Помимо воздействия на липиды плазмы аторвастатин оказывает другие эффекты, усиливающие его антиатеросклеротическое действие. Он ингибирует синтез изопреноидов – веществ, действующих как факторы роста на пролиферацию клеток гладких мышц сосудов, уменьшает вязкость плазмы и активность некоторых факторов коагуляции и агрегации. Благодаря такому действию он улучшает гемодинамику и способствует нормализации процессов коагуляции крови. Кроме того, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы влияют на метаболизм макрофагов и, таким образом, ингибируют их активацию, что уменьшает риск разрыва атеросклеротических бляшек.

Было показано, что аторвастатин снижает концентрации общего холестерина (30 – 46 %), ХС ЛПНП (41 – 61 %), аполипопротеина B (34 – 50 %) и ТГ (14 – 33 %), вызывая вариабельное повышение уровня ХС ЛПВП А в ходе исследования, в котором изучалась дозозависимость его эффекта. Эти результаты согласуются с данными относительно больных с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, неродственными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, включая больных с инсулиннезависимым сахарным диабетом.

Было доказано, что снижение уровней общего холестерина, ХС ЛПНП и аполипопротеина B уменьшает риск сердечно-сосудистых осложнений и летальность от сердечно-сосудистых заболеваний.

Фармакокинетика

Абсорбция

Аторвастатин быстро абсорбируется после приема внутрь и достигает максимальной концентрации в плазме крови через 1-2 часа. Уровень поглощения и концентрации аторвастатина в плазме крови зависит от дозы аторвастатина. Биодоступность аторвастатина в форме таблеток по сравнению с раствором составляет 95% и 99% соответственно. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет примерно 14%, а системная доступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы – примерно 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным клиренсом в слизистой желудка и биотрансформацией во время первичного прохождения через печень. Прием пищи уменьшает скорость и степень поглощения препарата примерно на 25 и 9% соответственно, что подтверждается уровнем максимальной концентрации и AUC (площадь под кривой «концентрация-время»). Снижение уровня ХС ЛПНП не зависит от времени применения. Концентрация аторвастатина в плазме крови после приема препарата вечером ниже, чем после приема утром (превышает максимальную концентрацию и уровень AUC примерно на 30%). Несмотря на это, снижение уровня ХС ЛПНП не зависит от времени приема препарата.

Распределение

Средний объем распределения аторвастатина составляет около 381 л. Связывание с белками плазмы крови составляет 98% . Если значение соотношения эритроцита/плазма крови составляет примерно 0,25, то это указывает на низкий уровень пенетрации препарата в эритроциты. На основании наблюдений у крыс считается, что аторвастатин способен проникать в грудное молоко (см. разделы «Противопоказания», «Применение в период беременности или кормления грудью» и «Особенности применения»).

Метаболизм

Аторвастатин в значительной степени метаболизируется, образуя при этом орто- и парагидроксилированные производные и различные продукты b-окисления. Орто- и парагидроксилированные метаболиты in vitro проявляют ингибирующую активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы, эквивалентной действию аторвастатина. Ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы приблизительно на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов. Исследования in vitro подтверждают важность биотрансформации аторвастатина под влиянием цитохрома Р450 3А4. Одновременный прием аторвастатина и эритромицина, ингибитора цитохрома Р450 3А4 приводит к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови. Исследования in vitro также подтверждают тот факт, что аторвастатин является слабым ингибитором Р450 цитохрома 3А4. При одновременном применении аторвастатина и терфенадина, который в основном метаболизируется системой цитохрома Р450 3А4, концентрация последнего в плазме крови почти не меняется. Таким образом, маловероятно, что применение цитохрома может существенно изменить фармакокинетику других субстратов цитохрома Р450 3А4. У животных ортогидроксилированный метаболит подвергается дальнейшей глюкуронизации.

Выделение

Аторвастатин и его метаболиты главным образом выводятся с желчью после печеночной и/или внепеченочной биотрансформации, однако не подвергаются желудочно-печеночной рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина составляет около 14 часов. Ингибирующая активность по отношению к ГМГ-КоА-редуктазе сохраняется в течение 20-30 часов из-за присутствия активных метаболитов. После приема внутрь менее 2% аторвастатина определяется в моче.

Популяции больных

Пациенты пожилого возраста

Концентрация аторвастатина в плазме крови у здоровых пожилых людей (в возрасте > 65 лет) выше, чем у младших (примерно на 40% от максимальной концентрации и на 30% от уровня AUC). Доступные данные свидетельствуют, что эффективность и безопасность у пожилых людей не отличается от таковых в общей популяции.

Дети

Воображаемый клиренс при пероральном приеме аторвастатина у детей оказался похожим на клиренс у взрослого человека при масштабировании аллометрически по массе тела, поскольку масса тела была единственной значительной ковариатой в популяционной фармакокинетической модели аторвастатина с данными, которые включали детей с гетерозиготной семейной. 17 лет, n=29) в открытом 8-недельном исследовании.

Пол

Концентрация аторвастатина в плазме крови у женщин отличается от таковой у мужчин (максимальная концентрация выше примерно на 20%, а AUC ниже на 10%). Однако эти разногласия не имеют клинического значения, а гиполипидемический эффект препарата у мужчин и женщин почти одинаков.

Почечная недостаточность

Способ применения и дозы не влияют на концентрацию аторвастатина в плазме крови и его гиполипидемическое действие. Следовательно, нет необходимости корректировать дозу препарата.

Гемодиализ

Исследование действия аторвастатина у пациентов с заболеваниями почек в терминальной стадии не проводилось. Ввиду того, что препарат активно связывается с белками плазмы крови, гемодиализ не может значительно увеличивать клиренс аторвастатина.

Печеночная недостаточность

У больных с алкогольным циррозом печени концентрация аторвастатина в плазме крови значительно увеличена (максимальная концентрация – примерно в 16 раз, значение AUC – в 11 раз).

SLOC1B1 полиморфизм .

У пациентов с полиморфизмом SLCO1B1 существует риск повышенной экспозиции аторвастатина, что может привести к увеличению риска развития рабдомиолиза.

Предотвращение сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых

Для взрослых пациентов без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как возраст, курение, артериальная гипертензия, низкий уровень ЛПВП или наличие ранней ишемической болезни сердца в семейном анамнезе, Этсет^® показан для:

-уменьшение риска возникновения инфаркта миокарда;

-уменьшение риска возникновения инсульта;

-уменьшение риска проведения процедур реваскуляризации и стенокардии

Для взрослых пациентов с сахарным диабетом II типа и без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как ретинопатия, альбуминурия, курение или артериальная гипертензия, препарат ^Этсет показан для:

-уменьшение риска возникновения инфаркта миокарда;

-уменьшение риска возникновения инсульта.

Для взрослых пациентов с клинически выраженной ишемической болезнью сердца ^Этсет показан для:

-уменьшение риска возникновения нелетального инфаркта миокарда;

-уменьшение риска возникновения летального и нелетального инсульта;

-уменьшение риска проведения процедур реваскуляризации;

-уменьшение риска госпитализации в связи с застойной сердечной недостаточностью;

-уменьшение риска возникновения стенокардии.

Гиперлипидемия

У взрослых пациентов

- Как дополнение к диете, чтобы уменьшить повышенные уровни общего холестерина, холестерина ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов, а также для повышения уровня холестерина ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной) и смешанной дислипидой ).

-Как дополнение к диете для лечения пациентов с повышенными уровнями триглицеридов в сыворотке крови (тип IV по классификации Фредриксона).

-Для лечения пациентов с первичной дисбеталипопротеинемией (тип III по классификации Фредриксона), в случаях, когда соблюдение диеты недостаточно эффективно.

-Для уменьшения уровня общего холестерина и холестерина ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией как дополнение к другим гиполипидемическим методам лечения (например аферез ЛПНП) или если такие методы лечения недоступны.

У детей

- Как дополнение к диете для уменьшения уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП и аполипопротеина В у детей от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, если после соответствующей диетотерапии результаты анализов таковы:

a) холестерин ЛПНП остается ≥ 190 мг/дл (4,91 ммоль/л) или

Б) холестерин ЛПНП ³ 160 мг/дл (4,14 ммоль/л) и:

• в семейном анамнезе имеются ранние сердечно-сосудистые заболевания или

• два или более других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний присутствуют у пациента младенческого возраста.

– заболевание печени в острой фазе, которое может включать стойкое повышение уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии.

- гиперчувствительность к любому из компонентов этого лекарственного средства.

- беременность.

- лактация.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Риск развития миопатии во время лечения статинами повышается при одновременном применении производных фиброевой кислоты, липидомодификационных доз ниацина, циклоспорина или мощных ингибиторов CYP 3A4 (например кларитромицина, ингибиторов протеазы ВИЧ и итраконазолола). .

Мощные ингибиторы CYP 3A4. Аторвастатин метаболизируется цитохромом P450 3A4. Одновременное применение аторвастатина с мощными ингибиторами CYP 3A4 может привести к повышению его концентраций в плазме крови (см. подробную информацию ниже). Степень взаимодействия и усиление действия зависит от изменчивости воздействия на CYP 3A4. Следует по возможности избегать одновременного применения аторвастатина с мощными ингибиторами CYP3A4 (например с циклоспорином, телитромицином, кларитромицином, делавирдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, итраконазолом, посаконазолом, ингибитором протеаз, ингибиторами протеаз, ). Если невозможно избежать одновременного использования этих препаратов с аторвастатином, следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной и максимальной доз аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента (см. таблицу 1).

Умеренные ингибиторы CYP 3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут увеличить концентрацию аторвастатина в плазме крови.

Одновременное применение эритромицина и статинов сопровождается повышением риска развития миопатии. Исследования взаимодействия лекарственных препаратов для оценки влияния амиодарона или верапамила на аторвастатин не проводились. Известно, что амиодарон и верапамил ингибируют активность CYP 3A4, а следовательно, одновременное назначение этих препаратов с аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатина. Таким образом, при одновременном применении аторвастатина и этих умеренных ингибиторов CYP 3A4 следует рассмотреть возможность назначения меньших максимальных доз аторвастатина. Также рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента. После начала лечения ингибитором или после коррекции дозы рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента.

Грейпфрутовый сок.

Содержит один или более компонентов, ингибирующих CYP 3A4 и может повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови, особенно при чрезмерном потреблении грейпфрутового сока (более 1,2 литра в сутки).

Кларитромицина. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 80 мг и кларитромицина (500 мг дважды в сутки) по сравнению с применением только аторвастатина (см. раздел «Фармакологические свойства»). Следовательно, пациентам, принимающим кларитромицин, следует с осторожностью применять аторвастатин в дозе выше 20 мг (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Комбинация ингибиторов протеаза. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина с несколькими комбинациями ингибиторов протеазы ВИЧ, а также с ингибитором протеазы вируса гепатита С тела по сравнению с применением только аторвастатина (см. раздел «Фармакологические свойства»). Поэтому для пациентов, принимающих ингибитор протеазы ВИЧ типранавир + ритонавир или ингибитор протеазы вируса гепатита C телапревира, следует избегать одновременного их применения с препаратом ^Этсет . Препарат следует с осторожностью назначать пациентам, принимающим ингибитор протеазы ВИЧ лопинавир + ритонавир, и применять в самой низкой дозе. Для пациентов, принимающих ингибиторы протеазы ВИЧ саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг и применять их следует с осторожностью (см. разделы «Особенности применения», «Способ применения» ). При применении пациентам, принимающим ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревира, доза аторвастатина не должна превышать 40 мг. Также рекомендуется проведение тщательного клинического мониторинга пациентов.

Итроконазол. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг (см. раздел «Фармакологические свойства»). Следовательно, пациентам, принимающим итраконазол, следует соблюдать осторожность, если доза аторвастатина превышает 20 мг (см. разделы «Особенности применения», «Способ применения и дозы»).

Циклоспорин. Аторвастатин и его метаболиты являются субстратами транспортера OATP1B1. Ингибиторы OATP1B1 (например, циклоспорин) могут повышать биодоступность аторвастатина. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5,2 мг/кг/сут по сравнению с применением только аторвастатина (см. раздел «Фармакологические свойства»). Следует избегать одновременного применения аторвастатина и циклоспорина (см. раздел «Особенности применения»).

Медицинские рекомендации по применению взаимодействующих лекарственных препаратов подведены в таблице 1 (см. также разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Фармакологические свойства»).

Гемфиброзил. В связи с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза при одновременном приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с гемфиброзилом следует избегать совместного применения аторвастатина с гемфиброзилом (см. «Особенности применения»).

Другие фибраты. Поскольку известно, что риск развития миопатии при лечении ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы повышается при одновременном приеме других фибратов, аторвастатин следует применять с осторожностью при совместном применении с другими фибратами (см. раздел «Особенности применения»).

Ниацин. Риск возникновения побочных явлений со стороны скелетных мышц может увеличиваться при применении препарата в комбинации с ниацином, следовательно, при таких условиях следует рассмотреть возможность снижения дозы аторвастатина (см. раздел «Особенности применения»).

Рифампицин или другие индукторы CYP3A4. Одновременное применение аторвастатина с индукторами цитохрома P450 3A4 (например, эфавиренц, рифампин) может приводить к неустойчивому уменьшению концентрации аторвастатина в плазме крови. Из-за механизма двойного взаимодействия рифампина рекомендуется одновременное применение ^Этсета с рифампином, поскольку было показано, что отсроченное применение препарата после введения рифампина связано со значительным снижением концентраций аторвастатина в плазме крови.

Дилтиазем гидрохлорид. Одновременный прием аторвастатина (40 мг) и дилтиазема (240 мг) сопровождается повышением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Циметидин. В результате проведенных исследований признаков взаимодействия аторвастатина и циметидина не выявлено.

Антациды. Одновременный пероральный прием аторвастатина и суспензии антацидного препарата, содержащего гидроксид магний и алюминия, сопровождается снижением концентрации аторвастатина в плазме крови примерно на 35%. При этом гиполипидемическое действие аторвастатина не изменялось.

Колестипол. Концентрация аторвастатина в плазме крови была ниже (соотношение концентрации аторвастатина: 0,74) при одновременном приеме аторвастатина и колестипола. При этом гиполипидемическое действие комбинации аторвастатина и колестипола превышало эффект, который дает прием каждого из этих препаратов в отдельности.

Азитромицин.

Одновременное назначение аторвастатина (10 мг 1 раз в сутки) и азитромицина (500 мг 1 раз в сутки) не сопровождалось изменениями концентрации аторвастатина в плазме крови.

Ингибиторы транспортных белков. Ингибиторы транспортных белков (например, циклоспорин) способны повышать уровень системной экспозиции аторвастатина. Влияние угнетения накопительных транспортных белков на концентрацию аторвастатина в клетках печени неизвестно. Если избежать одновременного назначения этих препаратов невозможно, рекомендуется снижение дозы и проведение клинического мониторинга эффективности аторвастатина.

Эзетимиб. Применение езетимиба как монотерапии связывают с развитием явлений со стороны мышечной системы, в том числе рабдомиолиза. Таким образом, при одновременном применении езетимиба и аторвастатина риск развития этих явлений увеличивается. Рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов.

Фузидовая кислота. При одновременном применении фузидовой кислоты со статинами может повышаться риск развития миопатии, в том числе рабдомиолиза. Механизм этого взаимодействия (является ли он фармакодинамическим или фармакокинетическим, или обоих видов одновременно) все еще неизвестен. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (в том числе с летальным исходом) у пациентов, получавших комбинацию этих препаратов. Если требуется системное применение фузидовой кислоты, следует прекратить применение аторвастатина на весь период применения фузидовой кислоты (см. раздел «Особенности применения»).

Дигоксин. При одновременном применении многократных доз аторвастатина и дигоксина равновесные концентрации дигоксина в плазме крови повышаются примерно на 20%. Следует должным образом контролировать состояние пациентов, принимающих дигоксин.

Пероральные контрацептивы. Одновременное применение аторвастатина с пероральными контрацептивами повышало значение AUC для норетистерона и этинилэстрадиола (см. раздел «Фармакологические свойства»). Эти повышения следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, принимающей Этсет^® .

Варфарин. Аторвастатин не оказывал клинически значимого действия на протромбиновое время при применении у пациентов, проходивших длительное лечение варфарином.

Колхицын. При одновременном применении аторвастатина с колхицином сообщали о случаях миопатии, в том числе рабдомиолиза, поэтому следует с осторожностью назначать аторвастатин с колхицином.

Прочие лекарственные средства.

Клинические исследования показали, что одновременное применение аторвастатина и гипотензивных препаратов и его применение в ходе эстроген-заместительной терапии не сопровождалось клинически значимыми побочными эффектами. Исследований взаимодействия с другими препаратами не проводилось.

Таблица 1.

*Применять с осторожностью и в минимальной необходимой дозе.

Воздействие на скелетные мышцы.

Зафиксированы редкие случаи рабдомиолиза с ОПН вследствие миоглобинурии при применении аторвастатина и других лекарственных средств этого класса. Наличие в анамнезе нарушения функции почек может быть фактором риска для развития рабдомиолиза. Такие пациенты нуждаются в более тщательном мониторинге для выявления нарушений со стороны скелетных мышц.

Аторвастатин, как и другие препараты группы статинов, иногда вызывает миопатию, проявляющуюся болью в мышцах или слабостью мышц в сочетании с повышением показателей креатинфосфокиназы (КФК) более чем в 10 раз выше верхнего предела нормы (ВМН). Одновременное применение более высоких доз аторвастатина с определенными лекарственными средствами, такими как циклоспорин и сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кларитромицин, итраконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ), повышает риск миопатии/рабдомиолиза.

Поступали редкие сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) – аутоиммунной миопатии, связанной с применением статинов. ИОНМ характеризуется следующими признаками: слабость проксимальных мышц и повышенный уровень креатинкиназы в сыворотке крови, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами; мышечная биопсия проявляет некротизирующую миопатию без значительного воспаления; При применении иммуносупрессивных средств наблюдается положительная динамика.

Возможность развития миопатии следует рассматривать у любого пациента с диффузной миалгией, болезненностью или слабостью мышц и/или значительным повышением КФК. Пациентам следует порекомендовать немедленно сообщать о случаях боли в мышцах, болезненности или слабости мышц неизвестной этиологии, особенно если это сопровождается ощущением недомогания или повышением температуры, или если признаки и симптомы заболевания мышц сохраняются после прекращения приема ^Этсет . Лечение препаратом следует прекратить при значительном повышении уровня КФК, диагностировании миопатии или подозрении на нее.

Риск миопатии во время лечения препаратами этого класса повышается при одновременном применении циклоспорина, производных фиброевой кислоты, эритромицина, кларитромицина, ингибиторов протеазы вируса гепатита С телапревира, комбинаций ингибиторов протеазы ВИЧ, в том числе саквинавира + вира + ритонавир, фосампренавир и фосампренавир + ритонавир, а также ниацин или антимикотиков группы азолов. Врачи, которые рассматривают возможность комбинированной терапии препарата Этсет^® и производных фиброевой кислоты, эритромицина, кларитромицина, комбинаций саквинавир + ритонавир, лопинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир преимущество и риски, а также тщательно наблюдать за состоянием пациентов по признакам или симптомам боли, болезненности или слабости в мышцах, особенно в течение начальных месяцев терапии и в течение любого периода титрования дозы при увеличении дозы препаратов. Следует рассмотреть возможность применения низких начальных и поддерживающих доз аторвастатина при одновременном приеме вышеупомянутых лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В таких ситуациях целесообразно периодически определять активность КФК, но нет гарантии, что такой мониторинг поможет предотвратить развитие тяжелой миопатии.

Сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолиза, при одновременном применении аторвастатина с колхицином, поэтому аторвастатин с колхицином следует назначать пациентам с осторожностью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Терапию препаратом ^Этсет следует временно или полностью прекратить для пациентов с острым, серьезным состоянием, указывающим на развитие миопатии, или в случае наличия фактора риска развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (например, тяжелая острая инфекция, артериальная гипотензия, хирургическое вмешательство, травма метаболические, эндокринные и электролитические расстройства, а также неконтролируемые судороги).

Нарушение функции печени.

Статины, как и некоторые другие гиполипидемические терапевтические средства, связаны с отклонением от нормы биохимических показателей функции печени.

После уменьшения дозы аторвастатина, перерыва в применении препарата или прекращения его применения уровень трансаминаз возвращался к значениям, зафиксированным перед лечением или приблизительно к этим уровням без окончательных явлений. Перед началом терапии препаратом рекомендуется получить результаты анализов показателей ферментов печени и сдавать анализы повторно в случае клинической необходимости. Сообщалось о случаях летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, принимавших препараты группы статинов, в том числе аторвастатина. В случае серьезного поражения печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой во время применения препарата ^Этсет лечение необходимо немедленно прекратить. Если другая причина серьезного поражения печени не установлена, применение статинов не следует восстанавливать.

^ЭтсетСледует с осторожностью назначать пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени. ^Этсет противопоказан при активном заболевании печени или устойчивом повышении уровня печеночных трансаминаз неизвестной этиологии (см. «Противопоказания»).

Эндокринная функция.

Зафиксировано повышение уровня HbA1c и концентрации глюкозы в сыворотке крови натощак при применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе аторвастатина.

Статины препятствуют синтезу холестерина и теоретически могут ослаблять секрецию надпочечниковых и/или гонадных стероидов. Аторвастатин не снижает базальную концентрацию кортизола в плазме крови и не повреждает резерв надпочечников. Влияние статинов на оплодотворяющую способность спермы не исследовалось у достаточного количества пациентов. Неизвестно, влияет ли препарат на систему «половые железы – гипофиз-гипоталамус» у женщин в предменопаузальный период. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении группы статинов с лекарственными средствами, которые могут снижать уровень или активность эндогенных стероидных гормонов, таких как кетоконазол, спиронолактон и циметидин.

Геморрагический инсульт .

Терапия аторвастатином в дозе 80 мг у пациентов без сердечно-сосудистых заболеваний, за 6 и менее месяцев до начала лечения перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку, увеличивает частоту возникновения геморрагических инсультов. У пациентов, у которых геморрагический инсульт возник в начале терапии, риск повторного геморрагического инсульта увеличивался. Аторвастатин в дозе 80 мг уменьшает общее количество инсультов и количество случаев сердечно-сосудистых заболеваний.

Пациенты пожилого возраста (более 65 лет).

Не наблюдалось никакого общего различия в безопасности и эффективности препарата между пациентами пожилого возраста и младшими пациентами, однако нельзя исключать большую чувствительность некоторых старших пациентов. Поскольку пожилой возраст (более 65 лет) является фактором склонности к миопатии, следует с осторожностью назначать ^Этсет людям пожилого возраста.

Перед началом лечения.

Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам с наличием факторов, способствующих возникновению рабдомиолиза. Определять уровень КФК перед началом лечения статинами необходимо в следующих случаях: - при почечной недостаточности; гипотиреоз; наличия наследственных мышечных заболеваний в индивидуальном или семейном анамнезе; если раньше при лечении статинами или фибратами наблюдалась мышечная токсичность; если пациент ранее перенес заболевание печени и/или употребляет алкоголь; у пациентов пожилого возраста (в возрасте от 70 лет) необходимость проведения этого исследования определяется с учетом наличия других факторов, способствующих развитию рабдомиолиза; в случаях возможного увеличения концентрации аторвастатина в плазме крови, например, при взаимодействии с лекарственными средствами и в особых группах пациентов, в том числе генетические субпопуляции (см. раздел «Фармакокинетика»).

В подобных ситуациях необходимо тщательно взвесить соотношение польза/риск лечения. Рекомендуется проводить тщательный клинический мониторинг. При значительном повышении начального уровня КФК (более 5 раз по сравнению с ВМН) лечение этим препаратом не начинают.

Определение уровня КФК.

Определение уровня КФК не следует проводить после интенсивных физических нагрузок или при наличии каких-либо других факторов, которые могут повышать уровень КФК, поскольку это может привести к неточным результатам. При значительном повышении начального уровня КФК (более 5 раз по сравнению с ВМН) рекомендуется повторное проведение исследования через 5-7 дней, чтобы подтвердить полученные результаты.

Во время лечения .

- пациенты должны немедленно сообщать врачу обо всех случаях возникновения боли в мышцах, о судорогах или слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием и повышением температуры тела;

- если подобные симптомы возникают при лечении аторвастатином, необходимо определить уровень КФК. При значительном повышении этого показателя (более чем в 5 раз по сравнению с ВМН) препарат необходимо отменить;

- при мышечных симптомах тяжелой степени, вызывающих значительный дискомфорт, даже если уровень КФК менее чем в 5 раз превышает ВМН, лечение необходимо прекратить;

- если симптомы полностью исчезают и уровень КФК возвращается в норму, тогда можно снова назначить аторвастатин или другой препарат группы статинов, уменьшив его дозу; пациент должен находиться под постоянным наблюдением врача;

- лечение аторвастатином необходимо прекратить при клинически значимом повышении уровня КФК (более чем в 10 раз по сравнению с ВМН) или при диагностированном рабдомиолизе или подозрении на его возникновение.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами.

Риск развития рабдомиолиза повышается при одновременном применении аторвастатина с некоторыми лекарственными средствами, такими как мощные ингибиторы CYP3A4, или транспортными белками (например, циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вокононазол, итраконзол, лопинавир, атазанавир, индинавир, даровир).

При одновременном применении с гемфиброзилом и другими производными фиброевой кислоты, боцепревиром, эритромицином, ниацином и езетимибом, телопривиром или комбинации телапревира/ритонавира также возрастает риск возникновения миопатии. Если возможно, следует применять другие лекарственные препараты (не взаимодействующие с аторвастатином) вместо вышеупомянутых.

Если необходимо проводить одновременное лечение аторвастатином и вышеперечисленными средствами, следует тщательно взвесить пользу и риск одновременного применения. Если пациенты принимают препараты, повышающие концентрацию аторвастатина в плазме крови, рекомендуется снизить дозу аторвастатина до минимальной. Кроме того, при применении мощных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной дозы аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациентов.

Аторвастатин нельзя применять одновременно с системным применением фузидовой кислоты или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. У пациентов, у которых системное применение фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами следует приостановить на весь период применения фузидовой кислоты. У пациентов, получавших фузидовую кислоту и статины в комбинации, были зарегистрированы случаи рабдомиолиза (в том числе летальные) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенту следует порекомендовать немедленно обращаться за медицинской помощью в случае возникновения каких-либо симптомов слабости, боли или болезненной чувствительности в мышцах.

Терапию статинами можно продлить через 7 дней после получения последней дозы фузидовой кислоты.

В исключительных обстоятельствах, когда требуется долговременное системное применение фузидовой кислоты, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения ^Этсета и фузидовой кислоты следует рассматривать только в индивидуальном порядке и осуществлять под тщательным наблюдением врача.

Интерстициальное заболевание легких.

Во время лечения некоторыми статинами (особенно при длительном лечении) были описаны исключительные случаи развития интерстициального заболевания легких. Симптомы могут включать диспноэ, непродуктивный кашель, общее ухудшение самочувствия (утомляемость, снижение массы тела, лихорадка). В случае возникновения подозрения на интерстициальное заболевание легких лечение статинами следует прекратить.

Ограничение применения.

Аторвастатин не исследовали в условиях, когда основным отклонением от нормы со стороны липопротеинов было повышение уровня хиломикронов (типы I и V по классификации Фредриксона).

Вспомогательные вещества. Препарат содержит лактозу. Если у Вас установлена непереносимость некоторых сахаров, проконсультируйтесь с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Оценка рисков

Аторвастатин противопоказан беременным женщинам, поскольку не установлена безопасность его применения беременным женщинам и отсутствует явная польза приема липидоснижающих препаратов в период беременности. Поскольку ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы снижают синтез холестерина и, возможно, синтез других биологически активных веществ, производных холестерина, Аторвастатин может вредно влиять на плод. Прием препарата ^Этсет следует прекратить, как только установлена беременность (см. раздел «Противопоказания»).

Расчетный фоновый риск значительных врожденных мальформаций и выкидышей для указанной популяции неизвестен. В общей популяции США расчетный фоновый риск значительных врожденных мальформаций и выкидышей при клинически признанных беременностях составляет 2-4% и 15-20% соответственно.

Контрацепция

Аторвастатин может причинять вред плоду при применении беременной женщиной. Женщины репродуктивного возраста должны быть проинформированы о необходимости эффективной контрацепции при лечении препаратом.

Клинические данные

Ограниченные опубликованные данные обсервационных исследований, метаанализов и клинических случаев применения аторвастатина кальция не показали повышенного риска возникновения серьезных врожденных мальформаций или выкидышей.

Поступали редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробной экспозиции других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Проспективное наблюдение примерно 100 случаев беременности у женщин, лечившихся симвастатином или ловастатином, показало, что частота случаев врожденных аномалий плода, выкидышей и внутриутробных летальных исходов/мертворождений не превышала частоты, ожидаемой для общей популяции. Количество случаев достаточно, чтобы исключить ≥ 3-4-кратное повышение врожденных аномалий развития плода по сравнению с фоновой частотой. У 89% беременных, за которыми вели проспективное наблюдение, лечение препаратом, начиналось до беременности и прекращалось во время I триместра после выявления беременности.

Период кормления грудью

Аторвастатин противопоказан в период кормления грудью. Нет информации о влиянии препарата на грудного ребенка или на лактацию. Неизвестно, проникает ли аторвастатин в грудное молоко, однако было показано, что другое лекарственное средство этого класса проникает в грудное молоко, аторвастатин присутствует в молоке крыс. Поскольку статины потенциально способны вызвать серьезные нежелательные реакции у грудных детей, женщинам, нуждающимся в лечении препаратом Этсет^® , не следует кормить грудью своих младенцев (см. раздел «Противопоказания»).

Аторвастатин оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами, но рекомендуется соблюдать осторожность при выполнении вышеописанных действий.

Гиперлипидемия (гетерозиготная семейная и несемейная) и смешанная дислипидемия (тип IIa и IIb по классификации Фредриксона).

Рекомендуемая начальная доза ^Этсета составляет 10 или 20 мг 1 раз в сутки. Для пациентов, требующих значительного снижения уровня холестерина ЛПНП (более 45%), терапия может быть начата с дозировки 40 мг 1 раз в сутки. ^{Дозовый} диапазон препарата Этсет находится в пределах от 10 до 80 мг 1 раз в сутки. Препарат можно принимать разовой дозой в любое время и независимо от приема пищи. Начальная и поддерживающая доза ^Этсета должна быть подобрана индивидуально, в зависимости от цели лечения и ответа. После начала лечения и/или после титрования дозы ^Этсета следует проанализировать уровни липидов в течение периода от 2 до 4 недель и соответствующим образом откорректировать дозу.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у пациентов младенческого возраста (возрастом 10 – 17 лет).

Рекомендуемая начальная доза ^Этсета составляет 10 мг/сут; нормальный диапазон доз составляет от 10 до 20 мг перорально 1 раз в сутки. Дозы препарата следует подбирать индивидуально в соответствии с рекомендованной целью лечения. Корректировку дозы следует проводить с интервалом 4 недели или больше.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия.

Доза препарата ^Этсет для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 10 до 80 мг/сут. Препарат следует использовать в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например аферез ЛПНП) или если гиполипидемические методы лечения недоступны.

Одновременная гиполипидемическая терапия.

^ЭтсетМожно применять с секвестрантами желчных кислот. Комбинацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и фибратов следует применять с осторожностью (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дозировка для пациентов с нарушением функции почек.

Заболевание почек не влияет ни на концентрацию в плазме крови, ни на снижение уровня холестерина ЛПНП при применении аторвастатина. Следовательно, корректировка дозы ^Этсета пациентам с нарушениями функции почек не требуется (см. раздел «Особенности применения»).

Дозировка для пациентов, принимающих циклоспорин, кларитромицин, итраконазол или определенные ингибиторы протеаза.

Не следует применять ^Этсет пациентам, принимающим циклоспорин или ингибиторы протеазы ВИЧ (типранавир + ритонавир), или ингибитор протеазы вируса гепатита C (телапревир). Препарат следует с осторожностью назначать пациентам с ВИЧ, принимающим лопинавир + ритонавир, и применять в самой низкой дозе. Пациентам, принимающим кларитромицин, итраконазол, или пациентам с ВИЧ, принимающим комбинации саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, терапевтическую дозу препарата ^Этсет следует ограничить дозой 20 мг. наименьшей необходимой дозы препарата ^Этсет . Пациентам, принимающим ингибитор протеазы ВИЧ, нелфинавир, или ингибитор протеазы вируса гепатита С, боцепревер, лечение препаратом ^Этсет следует ограничить дозой до 40 мг, также рекомендуется проведение соответствующих клинических обследований для обеспечения наименьшей необходимой дозы аторвастатина (см. разделы », «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия

Безопасность и эффективность применения аторвастатина установлены для детей от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией как дополнение к диете для снижения общего холестерина, уровня ЛПНП и уровня аполипопротеина B, когда после адекватной попытки диетотерапии отмечаются:

• холестерин ЛПНП ≥ 190 мг/дл (4,91 ммоль/л) или

• холестерин ЛПНП ≥ 160 мг/дл (4,14 ммоль/л) и

o в семейном анамнезе имеется семейная холестеринемия или ранние сердечно-сосудистые заболевания у родственников первой или второй степени или

o присутствуют два или более других факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Показания к применению аторвастатина подтверждены на основе исследований:

· Плацебо-контролируемое клиническое исследование продолжительностью 6 месяцев с участием 187 ребят после начала менструаций в возрасте от 10 до 17 лет. Пациенты, получавшие лечение аторвастатином в дозе 10 мг или 20 мг ежедневно, имели в общем подобный профиль нежелательных реакций к такому у пациентов, получавших плацебо. В этом узком контролируемом исследовании не было выявлено значимого влияния препарата на рост или половое созревание у парней или на длительность менструального цикла у девушек.

· Трехлетнее открытое неконтролируемое исследование с участием 163 детей в возрасте от 10 до 15 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, для которых подбирали дозу для достижения целевого уровня холестерина ЛПНП (ммоль/л). Безопасность и эффективность применения аторвастатина при снижении холестерина ЛПНП обычно соответствуют показателям, которые наблюдались у взрослых пациентов, несмотря на ограничение плана неконтролируемого исследования.

Необходима консультация девушек после начала менструаций по поводу контрацепции, если это уместно для пациента.

Долгосрочная эффективность терапии аторвастатином, начатой в детстве для уменьшения заболеваемости и летальности во взрослом возрасте, не установлена.

Безопасность и эффективность терапии аторвастатином не установлена для детей младше 10 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Клиническая эффективность препарата в дозах до 80 мг/сут в течение 1 года была оценена в неконтролируемом исследовании у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, в которое было включено 8 детей.

Специфического лечения нет; проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. Необходимо провести анализ функций печени и измерять уровень сывороточной КФК. Поскольку аторвастатин связывается с белками плазмы, гемодиализ малоэффективен.

Инфекционные и паразитарные болезни: назофарингит, инфекции.

Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, анафилактические реакции (в том числе анафилактический шок), анафилаксия.

Со стороны обмена веществ: гипергликемия, гипогликемия, увеличение массы тела, потеря аппетита (анорексия) , сахарный диабет.

Со стороны психики: депрессия, нарушение сна, включая бессонницу, ужасающие сновидения, кошмарные сновидения.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, парестезия, гипестезия, изменение вкуса (дисгевзия), периферические нейропатии, когнитивные расстройства (например, потеря памяти, беспамятство, амнезия, нарушение памяти, спутанность сознания) связанные с применением статинов, инсульт.

Со стороны органов зрения: затуманивание зрения, нечеткость зрения, нарушения зрения, нарушение зрения.

Со стороны органов слуха и равновесия: шум в ушах, звон в ушах, потеря слуха.

Со стороны мочеполовой системы: лейкоцитоурия, инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: носовое кровотечение, интерстициальное заболевание легких, боль в горле и гортани (фаринголарингеальная боль).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: запор, метеоризм, диспепсия, тошнота, отрыжка, диарея, рвота, желудочно-кишечный дискомфорт, боли в верхней и нижней части живота, боли в желудке, боли в брюшной полости, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит, холестаз, холестатическая желтуха, печеночная недостаточность, в том числе летальная.

Со стороны кожи и подкожных тканей: крапивница, кожная сыпь, зуд, алопеция, ангионевротический отек, буллезный дерматит (в том числе мультиформная эритема), синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: боли в мышцах (миалгия), боли в суставах (артралгия), боли в конечностях, мышечный спазм, судороги, опухание (набухание) суставов, мышечно-скелетная боль, боли в спине, боли в шее, мышечное утомление, слабость мышц, миопатия, в том числе иммунологически опосредованная некротизирующая миопатия, миозит, повышенная утомляемость мышц, рабдомиолиз, тендопатия (иногда осложненная разрывом сухожилий;

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия, нарушение половой функции, импотенция.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: ощущение недомогания, дискомфорт, астения, усталость, боль в груди, периферические отеки, повышенная утомляемость, повышенная температура (пирексия).

Лабораторные и инструментальные данные: повышение сывороточных трансаминаз, не требующее прекращения лечения, повышение активности аланин-аминотрансферазы, повышение активности креатинфосфокиназы крови, изменение функциональных проб печени, повышение креатинкиназы в крови, наличие лейкоцитов в моче, повышение уровня щелочной фосфата.

Побочные реакции при клинических исследованиях применения аторвастатина детям

Во время 26-недельного контролируемого исследования у ребят после начала менструаций с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (в возрасте от 10 до 17 лет) (n = 140, 31 % – женского пола; 92 % – представители европеоидной расы, – представители негроидной расы, 1,6 % – представители монголоидной расы и 4,8 % – представители других этнических групп) профиль безопасности и переносимости аторвастатина в дозе от 10 мг до 20 мг в сутки в качестве дополнения к диете для снижения общего холестерина, уровня холестерина ЛПНП и уровня аполипопротеина B был в целом подобным профилю плацебо.

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 14 таблеток в блистерах; по 2 или по 4 или по 6 блистеров в картонной упаковке.

По рецепту.

ООО "КУСУМ ФАРМ".

Адрес

40020, Украина, Сумская область, г. Сумы, ул. Скрябина, 54.