Эверолимус-Виста таблетки по 5 мг 6 блистеров по 5 шт

Действующее вещество - everolimus (одна таблетка содержит 5 мг эверолимуса).

Вспомогательные вещества: бутилгидрокситолуол (Е 321), гипромеллоза, лактоза безводная, лактоза моногидрат, кросповидон, магния стеарат.

Повышенная чувствительность к действующему веществу, другим производным рапамицина или к вспомогательному веществу препарата. Чувствительность к сиролимусу.

Лечение препаратом «Эверолимус-Виста» следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии, с целью проведения необходимого клинического мониторинга применения лекарственного средства.

Пациенты с НКК на поздней стадии, неоперабельными или метастатическими, хорошо или умеренно дифференцированными НЭП и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы

Рекомендуемая доза эверолимуса составляет 10 мг 1 раз в сутки. Лечение должно продолжаться до тех пор, пока наблюдается клинический эффект или до появления неприемлемых проявлений токсичности.

Если прием препарата пропущен, не следует применять дополнительную дозу, но необходимо принять обычную назначенную следующую дозу.

Пациенты с почечной ангиомиолипома, связанной с ТСК

Рекомендуемая доза «Эверолимус-Виста» составляет 10 мг 1 раз в сутки.

Лечение должно продолжаться пока наблюдается клинический эффект или до появления неприемлемых проявлений токсичности. Если прием препарата пропущен, не следует применять дополнительную дозу, но необходимо принять обычную назначенную следующую дозу.

Пациенты с СЭГА, связанной с ТСК

Для получения оптимального терапевтического эффекта может потребоваться проведение точного титрования препарата. Дозы, что хорошо переносятся и имеют эффективность, варьируют у разных пациентов. Сопутствующая противоэпилептическая терапия может влиять на метаболизм эверолимуса и может способствовать такому варьированию.

Дозы рассчитываются индивидуально на основе ППД, который определяется по формуле Дюбуа, где масса (W) выраженная в килограммах, а рост (Н) - в сантиметрах: ППТ = (W^0,425 × H^0,725) × 0,007184.

Рекомендованная начальная доза препарата «Эверолимус-Виста» для лечения пациентов с СЭГА составляет 4,5 мг/м². Высшая начальная доза 7 мг/м² рекомендуется пациентам в возрасте от 1-го до 3-х лет на основании фармакокинетических симуляций. Для получения желаемой дозы можно сочетать таблетки «Эверолимус-Виста» с разным дозированием.

Минимальные концентрации эверолимуса в цельной крови следует измерять не позднее чем через одну неделю после начала лечения пациентов в возрасте < 3-х лет и примерно через две недели после начала лечения пациентов в возрасте ≥ 3-х лет. Дозу необходимо титровать для достижения минимальных концентраций от 5-ти до 15-ти нг/мл. Дозу можно увеличивать для получения высших остаточных концентраций в целевом диапазоне с целью достижения оптимальной эффективности с учетом переносимости пациента.

Рекомендации по дозировке лекарственного средства при терапии детей с СЭГА подобны к таким для взрослых пациентов с СЭГА, за исключением пациентов в возрасте от 1-го до 3-х лет и пациентов с нарушениями функции печени.

Объем СЭГА следует оценить примерно через 3 месяца после начала терапии препаратом «Эверолимус-Виста» и откорректировать дозу препарата, учитывая изменения объема СЭГА, соответствующую минимальную концентрацию препарата и переносимость пациентом.

После достижения стабильной дозы следует проводить мониторинг низких концентраций каждые 3-6 месяцев у пациентов с изменениями ППТ или каждые 6-12 месяцев у пациентов со стабильной ППТ в течение всего периода лечения.

Лечение должно продолжаться, пока наблюдается клинический эффект или до появления неприемлемых проявлений токсичности.

Если прием препарата пропущен, пациент не должен применять дополнительную дозу, а должен принять обычную назначенную ему следующую дозу.

Терапевтический мониторинг лекарственного средства

У пациентов, проходящих лечение по поводу СЭГА, необходимо проводить терапевтический мониторинг концентрации эверолимуса в крови, используя валидированный метод анализа. Минимальные концентрации следует оценивать через две недели после введения первой дозы, после любого изменения дозы, после начала или изменения одновременного применения CYP3A4 индукторов или ингибиторов и после любых изменений в характеристиках функции печени (по шкале Чайлд-Пью). У пациентов в возрасте < 3-х лет следует проводить мониторинг низких концентраций не позднее чем через одну неделю после начала лечения и после любых изменений дозировки или изменений лекарственных форм.

Терапевтический лекарственный мониторинг концентрации эверолимуса в крови с применением утвержденной аналитической методики может потребоваться для пациентов, проходящих лечение по поводу ангиомиолипомы почки, связанной с ТСК, после начала или изменения одновременного применения CYP3A4 индукторов или ингибиторов и после любых изменений в характеристиках функции печени (по шкале Чайлд-Пью).

По возможности не следует менять валидированный метод анализа и лаборатории для проведения терапевтического лекарственного мониторинга в течение всего периода лечения.

Приведена ознакомительная часть инструкции, полную инструкцию читайте внутри упаковки.

Беременные

Эверолимус не назначают во время беременности, если потенциальная польза для женщины не превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, проникает ли эверолимус в грудное молоко. Женщины, которые применяют эверолимус, не должны кормить ребенка грудью.

Неизвестно, может ли эверолимус приводить к бесплодию, однако у пациентов женского пола под влиянием эверолимуса наблюдалась аменорея (вторичная аменорея и другие нарушения менструального цикла) и ассоциированный с ней дисбаланс лютеинизирующего гормона (ЛГ)/фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). На основе данных доклинических исследований установлено, что существует риск нарушения фертильности у мужчин и женщин, которые применяют «Эверолимус-Виста».

Дети

Пациенты с НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы. Безопасность и эффективность применения препарата «Эверолимус-Виста» детям (в возрасте до 18-ти лет) не установлено. До сих пор данных нет.

Пациенты с ангиомиолипомой почки, связанной с ТСК, пациенты с СЭГА, связанной с ТСК. Безопасность и эффективность применения препарата «Эверолимус-Виста» детям (в возрасте до 18-ти лет) с ангиомиолипомой почки, связанной с ТСК, при отсутствии СЭГА не установлены. Никаких данных нет. Безопасность, эффективность и фармакокинетический профиль применения препарата «Эверолимус-Виста» детям в возрасте до 1-го года с СЭГА, связанной с ТСК, не установлены. Никаких данных нет.

Рекомендуемые дозы для детей с СЭГА соответствуют рекомендованным дозам для взрослых пациентов с СЭГА, за исключением пациентов с нарушениями функции печени.

Данные о влиянии эверолимуса на задержку роста/развития при длительном лечении пациентов этой возрастной категории отсутствуют.

Водители

Исследование влияния на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. Эверолимус может оказать незначительное или умеренное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. Если во время лечения эверолимусом пациенты чувствуют усталость, то они должны воздерживаться от управления автомобилем и работы с механизмами.

Опыт передозировки у человека очень ограничен. У пациентов однократные дозы до 70-ти мг приводили к восприимчивому профилю острой переносимости.

В случае подозрения на передозировку важно измерить концентрацию эверолимуса в крови. Во всех случаях передозировки следует начать общие поддерживающие мероприятия. Считается, что эверолимус не поддается диализу до какого-то существенного уровня (в течение 6-ти часов гемодиализа было выведено менее 10% принятой дозы препарата).

Дополнительно пациенты с ангиомиолипомом почки, связанной с ТСК, пациенты с СЭГА, связанной с ТСК. Считается, что эверолимус не поддается диализу до какого-то существенного уровня (в течение 6-ти часов гемодиализа было выведено менее 10% принятой дозы эверолимуса).

Ограниченное количество педиатрических пациентов подвергшихся воздействию доз эверолимуса, превышающих 10 мг/м²/сутки. Никаких признаков острой токсичности в этих случаях зарегистрировано не было.

Согласно объединенными данными по безопасности, наиболее распространенными побочными эффектами (частота возникновения ≥ 1/10) были (в порядке убывания): стоматит, сыпь, усталость, диарея, инфекции, тошнота, снижение аппетита, анемия, нарушение вкусовых ощущений, пневмонит, гипергликемия, снижение массы тела, зуд, астения, периферические отеки, гиперхолестеринемия, носовое кровотечение, кашель и головная боль.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света, в недоступном для детей месте.

Действующее вещество: everolimus;

1 таблетка содержит 2,5 мг или 5 мг или 10 мг эверолимуса;

Другие составляющие: бутилгидрокситолуол (Е 321), гипромелоза, лактоза безводная, лактоза, моногидрат, кросповидон, магния стеарат.

Таблетки.

Основные физико-химические свойства: от белого до почти белого цвета овальные двояковыпуклые таблетки;

2,5 мг: таблетки с тиснением Е9VS с одной стороны и 2,5 с другой;

5 мг: таблетки с тиснением Е9VS 5 с одной стороны;

10 мг: таблетки с тиснением Е9VS 10 с одной стороны.

Антинеопластические средства. Прочие антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Код ATX L01X E10.

Фармакодинамика

Эверолимус – селективный ингибитор mTOR (мишени рапамицина у млекопитающих). mTOR представляет собой основную серин-треонинкиназу, активность которой повышается при развитии многих видов онкологических заболеваний человека.

Эверолимус связывается с внутриклеточным белком FKBP-12, образуя комплекс, угнетающий активность комплекса 1 mTOR (mTORC1). Подавление сигнального пути mTORC1 препятствует трансляции и синтезу белков путем снижения активности рибосомальной протеинкиназы S6 (S6K1) и эукаротического фактора элонгации 4E-связывающего белка (4EBP-1), регулирующего белки, задействованные в клеточном цикле. Считается, что S6K1 фосфорилирует домен 1 активационной функции рецептора эстрогена, отвечающего за лиганд-независимую активацию рецепторов. Эверолимус снижает уровни фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), который усиливает процессы ангиогенеза опухоли. У пациентов с туберозно-склерозным комплексом (ВСК) лечение эверолимусом приводит к повышению концентрации VEGF-A и снижению VEGF-D. Эверолимус – сильнодействующий ингибитор роста и пролиферации опухолевых клеток, клеток эндотелия, фибробластов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов, снижает гликолиз в солидных опухолях in vitro и in vivo .

Фармакокинетика

Абсорбция.

У пациентов с солидными опухолями на поздней стадии максимальные концентрации (Cmax) эверолимуса достигаются через медиану времени, равное 1 ч, после ежедневного применения 5 или 10 мг эверолимуса натощак или с легкой нежирной пищей. Значение Cmax пропорционально дозе в диапазоне от 5 до 10 мг. Эверолимус относится к субстратам и умеренным ингибиторам PgP.

Воздействие пищи.

У здоровых добровольцев пища с высоким содержанием жиров снижала системную экспозицию 10 мг эверолимуса (измеряемую с помощью AUC) на 22%, а Cmax – на 54%. Нежирная пища снижала AUC на 32%, а Cmax – на 42%. Однако пища не имела очевидного влияния на профиль «концентрация-время» для постабсорбционной фазы.

Относительная биодоступность/биоэквивалентность.

В исследовании относительной биодоступности значение AUC0-inf при приеме таблеток эверолимуса в дозе 5×1 мг в виде водной суспензии было эквивалентно соответствующему значению при приеме интактных таблеток эверолимуса в дозе 5×1 мг. Значение Cmax при приеме таблеток эверолимуса в дозе 5×1 мг в виде суспензии составило 72% от соответствующего значения при приеме интактных таблеток эверолимуса в дозе 5×1 мг.

Деление.

Соотношение кровь/плазма для эверолимуса, зависящее от концентрации в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл, составляет от 17 до 73%. Количество эверолимуса, содержащегося в плазме крови, составляет примерно 20% от общей концентрации в крови, что наблюдается у больных раком, применяющих эверолимус по 10 мг/сут. Связывание с белками плазмы крови составляет примерно 74% как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с умеренными нарушениями функции печени.

У пациентов с прогрессирующими солидными опухолями Vd составлял 191 л для видимых центральных частей и 517 л для видимых периферических частей.

Метаболизм.

Эверолимус – субстрат CYP3A4 и Р-гликопротеина (PgP). После перорального применения эверолимус является основным циркулирующим компонентом в крови человека. В крови человека были обнаружены 6 основных метаболитов эверолимуса, включая 3 моногидроксилированных метаболита, 2 гидроксилированных продукта с открытым кольцом и фосфатидилхолиновый конъюгат эверолимуса. Эти метаболиты также были обнаружены у животных, на которых проводились исследования токсичности. Активность этих метаболитов была почти в 100 раз меньше активности эверолимуса. Следовательно, эверолимус играет главную роль в общей фармакологической активности.

Элиминация.

Среднее значение CL/F эверолимуса после ежедневной дозы 10 мг у пациентов с солидными опухолями на поздней стадии равнялось 24,5 л/час. Средний элиминационный период полувыведения эверолимуса составляет около 30 часов.

Специальных исследований выведение с участием онкопациентов не проводилось, однако есть данные исследований с участием пациентов, перенесших трансплантацию. После применения однократной дозы эверолимуса, меченного радиоактивным изотопом, вместе с циклоспорином 80% радиоактивности выводилось с калом, а 5% - с мочой. В кале и моче исходное вещество обнаружено не было.

Фармакокинетика равновесного состояния.

После применения эверолимуса у пациентов с солидными опухолями на поздней стадии равновесное значение AUC-τ было пропорционально дозе в диапазоне дневных доз от 5 до 10 мг. Равновесное состояние достигалось в течение 2 недель. Значение Cmax пропорционально дозе в диапазоне от 5 до 10 мг. Значение tmax наблюдается через 1–2 ч после применения дозы. Значение AUC0-τ и минимальная концентрация перед применением дозы значительно коррелировали.

Особые группы пациентов.

Нарушение функции печени.

Безопасность, переносимость и фармакокинетика эверолимуса оценивались в двух исследованиях однократных пероральных доз эверолимуса с участием 8 и 34 взрослых пациентов с нарушениями функции печени по сравнению с лицами с нормальной функцией печени.

В первом исследовании среднее значение AUC эверолимуса у 8 человек с умеренным нарушением функции печени (класс В по Чайлду-Пью) вдвое превышало показатель, зафиксированный у 8 человек с нормальной функцией печени.

Во втором исследовании с участием 34 человек с различной степенью нарушения функции печени экспозиция эверолимуса (т. е. AUC0-inf) у пациентов с легкими (класс А по Чайлду-Пью), умеренными (класс В по Чайлду-Пью) и тяжелыми (класс С по Чайлду-Пью) нарушениями печени была соответственно в 1,6, 3,3 и 3,6 раза выше, чем у здоровых добровольцев.

Результаты моделирования фармакокинетики эверолимуса при многократном применении свидетельствуют в пользу дозировки эверолимуса пациентам с нарушениями функции печени в зависимости от их статуса по классификации Чайлда-Пью.

Исходя из двух исследований, пациентам с нарушениями функции печени рекомендована коррекция дозы.

Нарушение функции почек

У пациентов с солидными опухолями на поздней стадии существенного влияния клиренса креатинина (25-178 мл/мин) на значение CL/F эверолимуса обнаружено не было. Нарушения функции почек после трансплантации (диапазон клиренса креатинина 11-107 мл/мин) не влияли на фармакокинетику эверолимуса у пациентов, перенесших трансплантацию.

Педиатрическая популяция.

У пациентов с субэпендимальной гигантоклеточной астроцитомой (СЭГА) равновесные концентрации эверолимуса были дозопропорциональными в суточных дозах от 1,35 до 14,4 мг/м ² .

У пациентов с СЕГА в возрасте до 10 лет и пациентов в возрасте 10-18 лет средние геометрические значения Cmin, нормализованные относительно дозы в мг/м ² , были меньше на 54% и 40% по сравнению с взрослыми (от 18 лет). позволяет предположить, что значение клиренса эверолимуса выше у младших пациентов. Ограниченные данные по пациентам в возрасте до 3 лет (n=13) указывают на то, что нормализованный относительно площади поверхности тела (ППТ) клиренс у пациентов с малой ППТ (ППТ = 0,556 м ² ) примерно в 2 раза выше, чем у взрослых. Таким образом, считается, что равновесного состояния у пациентов младше 3 лет можно достичь быстрее.

Фармакокинетика эверолимуса не исследовалась у пациентов в возрасте до 1 года. Однако, сообщалось, что активность CYP3A4 снижается при рождении и увеличивается в течение первого года жизни, что негативно влияет на клиренс в этой группе пациентов.

Результаты исследований фармакокинетического анализа популяции с участием 111 пациентов в возрасте от 1,0 до 27,4 года (включая 18 пациентов в возрасте от 1 до 3 лет с ППТ 0,42-0,74 м ² ) показали, что нормализованный относительно ППТ клиренс в целом выше у молодых пациентов. Имитационные модели, используемые для фармакокинетического анализа популяции, показали, что начальная доза 7 мг/м ² необходима для достижения значения Cmin в пределах от 5 до 15 нг/мл у пациентов младше 3 лет. Таким образом, более высокая начальная доза 7 мг/м ² рекомендуется для пациентов в возрасте от 1 до 3 лет.

Пациенты пожилого возраста.

При фармакокинетической оценке онкологических больных значительное влияние возраста (27-85 лет) на клиренс эверолимуса при пероральном применении выявлено не было.

Этническая принадлежность.

Клиренс эверолимуса при пероральном применении (CL/F) одинаков у пациентов монголоидной и европеоидной расы с одинаковой функцией печени. Учитывая анализ популяционной фармакокинетики, клиренс при пероральном применении (CL/F) у пациентов негроидной расы, перенесших трансплантацию, в среднем на 20% выше.

- Лечение в комбинации с экземестаном прогрессирующего гормон-рецептор-положительного, HER2-отрицательного рака молочной железы у женщин в постменопаузном периоде, у которых отсутствуют быстропрогрессирующие заболевания внутренних органов, если предыдущая терапия нестероидными ингибиторами ароматазы привела к рецидиву или прогрессированию.

- Лечение пациентов с почечно-клеточной карциномой на поздней стадии, у которых заболевание прогрессирует на фоне или после VEGF-терапии (направленной на фактор роста эндотелия сосудов).

- лечение неоперабельных или метастатических, хорошо или умеренно дифференцированных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы у взрослых пациентов с прогрессирующим заболеванием.

-Лечение пациентов с субэпендимальной гигантоклеточной астроцитомой (СЕГА), связанной с туберозно-склерозным комплексом (ВСК), требующим терапевтического вмешательства, за исключением хирургического.

Доказательством эффективности лечения есть изменения в объеме СЕГА. Дальнейший клинический результат, такой как улучшение связанных с заболеванием симптомов, не обнаружен.

- Лечение взрослых пациентов с почечной ангиомиолипомой, связанной с ВСК, у которых существует риск осложнений (например, размер опухоли, наличие аневризмы, наличие нескольких опухолей или двусторонние опухоли), не требующие хирургического вмешательства.

Доказательством эффективности лечения является анализ изменений в суммарном объеме ангиомиолипомы.

- лечение пациентов с нейроэндокринными опухолями желудочно-кишечного тракта или легких. Препарат ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА предназначен для лечения неоперабельных или метастатических, хорошо дифференцированных (степени 1 или степени 2) нефункционирующих нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта или легких у взрослых с прогрессивным заболеванием.

Повышенная чувствительность к действующему веществу, другим производным рапамицина или любому вспомогательному веществу препарата. Чувствительность к сиролимусу.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Эверолимус является субстратом CYP3A4, а также субстратом и умеренным ингибитором PgP. Следовательно, на абсорбцию и последующую элиминацию эверолимуса могут влиять вещества, действующие на CYP3A4 и/или PgP. In vitro эверолимус является конкурентным ингибитором CYP3A4 и смешанным ингибитором CYP2D6.

Известны и потенциальные взаимодействия с некоторыми ингибиторами и индукторами CYP3A4 и PgP указаны в таблице 1.

Ингибиторы CYP3A4 и PgP повышают концентрацию эверолимуса.

Вещества, ингибирующие CYP3A4 или PgP, могут повышать концентрацию эверолимуса в крови, замедляя метаболизм или эфлюкс эверолимуса из клеток кишечника.

Индукторы CYP3A4 и PgP снижают концентрацию эверолимуса.

Вещества, индуцирующие CYP3A4 или PgP, могут снижать концентрацию эверолимуса в крови, ускоряя метаболизм или эфлюкс эверолимуса из клеток кишечника.

Аторвастатин (субстрат CYP3A4) и правастатин (субстрат Pg).

Одновременное применение эверолимуса здоровыми добровольцами одновременно с аторвастатином или правостатином не влияло на фармакокинетику аторвастатина, правастатина и эверолимуса и на общую биореактивность HMG-Co-редуктазы в плазме крови клинически значимой степени. Однако эти результаты не могут экстраполироваться на другие ингибиторы HMG-Co-редуктазы.

Пациентов необходимо проверить по развитию рабдомиолиза и других побочных эффектов.

Мидазолам (субстрат CYP3A4A).

В процессе двухпериодного перекрестного исследования лекарственного взаимодействия фиксированной последовательности 25 здоровых добровольцев применяли перорально разовую дозу 4 мг мидазолама в период 1. В период 2 они применяли эверолимус 10 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней и однократную дозу 4 мг мидазолама. Cmax мидазолама увеличилась в 1,25 раза (90% ДИ, 1,14-1,37), AUC∞ увеличилась в 1,30 раза (1,22-1,39). Период полувыведения мидазолама оставался неизменным. Это исследование показало, что эверолимус является слабым ингибитором CYP3A4.

Таблица 1.

Воздействие других действующих веществ на эверолимус

Препараты, на плазменную концентрацию которых может повлиять эверолимус.

Ввиду результатов in vitro маловероятно, что системные концентрации, полученные после ежедневного перорального применения препарата ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА в дозе 10 мг, приведут к угнетению PgP, CYP3A4 и CYP2D6. Однако не исключается подавление CYP3A4 и PgP в кишечнике. Исследование взаимодействия у здоровых добровольцев показало, что сопутствующее применение перорального мидазолама, чувствительного субстратного зонда CYP3A, с эверолимусом приводило к росту Cmax мидазолама на 25%, AUC(0-inf) – на 30%. Это влияние, вероятно, обусловлено угнетением кишечного CYP3A4 под действием эверолимуса. Эверолимус может влиять на биодоступность при одновременном применении с препаратами, являющимися субстратами CYP3A4 и/или PgP.

Однако клинически значимого влияния на экспозицию субстратов CYP3A4, применяемых системно, не ожидается.

Во время исследования EXIST-3 (исследование CRAD001M2304) эверолимус повышал концентрацию противосудорожных средств – карбамазепина, клобазама – и метаболита клобазама – N-десметилклобазама – в крови до приема очередной дозы примерно на 10%. Повышение концентрации этих противосудорожных средств в крови до приема очередной дозы не может быть клинически значимым, но возможно учет коррекции дозы противосудорожных средств с узким терапевтическим индексом, например карбамазепина. Эверолимус не влиял на концентрацию противосудорожных средств, являющихся субстратами CYP3A4 (клоназепам, диазепам, фелбамат и зонисамид), в крови до приема очередной дозы.

– Пациенты с НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы

Одновременное применение эверолимуса и депо октреотида увеличило минимальную концентрацию Cmin октреотида со средним геометрическим соотношением (эверолимус/плацебо) 1,47. Клинически значимого влияния на эффективность ответа на эверолимус у пациентов с прогрессирующими нейроэндокринными опухолями установить не удалось.

Сопутствующее применение эверолимуса и экземестана увеличивало Cmin и C2h экземестана на 45% и 64% соответственно. Однако соответствующие уровни эстрадиола в равновесном состоянии (4 недели) не отличались в двух группах лечения. Увеличение частоты нежелательных эффектов, связанных с применением экземестана, не наблюдалось среди пациенток с гормон-рецептор-положительным прогрессирующим раком молочной железы, получавших комбинацию препаратов. Увеличение уровней экземестана вряд ли повлияет на эффективность или безопасность.

Сопутствующее применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).

Пациенты, сопутствующие ингибитору АПФ (например, рамиприл), имеют повышенный риск возникновения ангионевротического отека.

Вакцинация.

Иммунный ответ на вакцины может изменяться, поэтому в течение лечения эверолимусом эффективность вакцинации может снизиться. Во время лечения эверолимусом следует избегать прививки живыми вакцинами. Примеры живых вакцин: интраназальная вакцина против гриппа, вакцина против кори, паротита, краснухи, пероральная вакцина против полиомиелита, БЦЖ (бацилла Кальметта-Герена), вакцина против желтой горячки, ветряной оспы и тифозные вакцины.

Неинфекционный пневмонит.

Неинфекционный пневмонит является класс-эффектом для производных рапамицина, включая эверолимус. Неинфекционный пневмонит (включая интерстициальное заболевание легких) наблюдался у пациентов, применявших эверолимус, в частности у пациентов, применявших эверолимус по показаниям (НКК) на поздней стадии. Некоторые случаи были тяжелыми, редко отмечали летальные исходы. У пациентов с неспецифическими респираторными симптомами и такими симптомами, как гипоксия, выпот в плевральную полость, кашель или диспноэ, у которых в результате соответствующих исследований были исключены причины инфекционного, опухолевого или другого немедицинского генеза, возможен неинфекционный пневмонит. У пациентов с НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы следует исключить из дифференциальной диагностики неинфекционного пневмонита оппортунистические инфекции, такие как пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii (carinii ) (PJP, PCP) . Пациентам рекомендовано немедленно сообщать обо всех новых и ужесточающихся респираторных симптомах.

Пациенты, у которых на рентгеновских снимках обнаружены изменения, указывающие на неинфекционный пневмонит и имеющие незначительное количество симптомов или совсем их не имеющие, могут продолжать применение эверолимуса без коррекции дозы.

Если симптомы умеренные (степень 2) или тяжелые (степень 3), может быть показано применение кортикостероидов до исчезновения клинических симптомов.

– Пациенты с ангиомиолипомой почки, связанной с ВСК, пациенты с СЭГА, связанной с ВСК.

При развитии тяжелых симптомов неинфекционного пневмонита терапию эверолимусом отменяют и назначают кортикостероиды до регрессии клинических симптомов. Повторное применение эверолимуса начинается с уменьшенной на 50% суточной дозы, которая была назначена в зависимости от индивидуальной клинической картины.

- Пациенты с НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы.

При развитии тяжелых или средней тяжести симптомов неинфекционного пневмонита терапию эверолимусом отменяют и назначают кортикостероиды до регрессии клинических симптомов. Повторное применение эверолимуса начинают с дозы 5 мг/сут.

Для пациентов, требующих применения кортикостероидов для лечения неинфекционного пневмонита, может быть целесообразно проведение профилактики пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii (carinii ) (PJP, PCP) .

Инфекции.

Эверолимус обладает иммуносупрессивными свойствами и может способствовать развитию у пациента бактериальных, грибковых, вирусных или протозойных инфекций, включая инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами. У пациентов, применявших эверолимус, наблюдалось развитие местных и системных инфекций, включая пневмонию, другие бактериальные инфекции, инвазивные грибковые инфекции, такие как аспергилез, кандидоз или пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii (carinii ) , PJP, PC реактивация вируса гепатита В. Некоторые из этих инфекций были тяжелыми (например, привели к сепсису, респираторной или печеночной недостаточности), а иногда летальными.

Врачи и пациенты должны помнить об усиленном развитии инфекций при применении эверолимуса. Пациентам с инфекциями следует назначить соответствующую терапию, и эти инфекции должны полностью регрессировать до начала лечения эверолимусом. При применении эверолимуса следует внимательно наблюдать за возможным появлением признаков и симптомов развития инфекций. В случае диагностики инфекционного заболевания немедленно назначают адекватное лечение, а также прерывают применение или совсем отменяют эверолимус.

При диагностировании инвазивной системной грибковой инфекции эверолимус отменяют немедленно, а пациенту назначают соответствующую противогрибковую терапию.

Были сообщения о случаях пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii (carinii ) (PJP, PCP ), иногда с летальным исходом, у пациентов, применявших эверолимус. Развитие PJP/PCP может быть связано с сопутствующим применением кортикостероидов или других иммунодепрессантов. В случае необходимости одновременного применения с кортикостероидами или другими иммунодепрессантами может потребоваться профилактика PJP/PCP.

- Пациенты с НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы .

Были сообщения о случаях пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii (carinii ) (PJP, PCP ), у пациентов, применявших эверолимус. Развитие PJP/PCP может быть связано с сопутствующим применением кортикостероидов или других иммунодепрессантов. В случае одновременного применения с кортикостероидами или другими иммунодепрессантами может потребоваться профилактика PJP/PCP .

Серьезные и оппортунистические инфекции.

Пациенты, применяющие иммунодепрессанты, в том числе эверолимус, имеют повышенный риск оппортунистических инфекций (бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных), среди них BK-вируса-социальная нефропатия и JC-вируса-социированная прогрессирующая рассеянная лейкоэнцефалопатия. Эти инфекции часто связаны с высокой общей иммуносупрессивной нагрузкой и могут привести к серьезным осложнениям или летальному исходу, которые должны учитывать врачи при дифференциальной диагностике пациентов с ослабленным иммунитетом и ухудшением функции почек или неврологическими симптомами.

Лимфомы или другие злокачественные новообразования.

У пациентов, применяющих иммуносупрессанты, включая эверолимус, может быть повышен риск развития лимфом или других злокачественных новообразований, особенно кожи. Предполагается, что абсолютный риск связан с длительностью и интенсивностью иммуносупрессии, чем с применением определенного лекарственного средства. Пациентам необходимо регулярно обследоваться на наличие новообразований кожи, рекомендовано ограничивать влияние солнечного света и ультрафиолетовых лучей, следует использовать соответствующий солнцезащитный крем.

Гиперлипидемия.

Совместное применение эверолимуса и микроэмульсии циклоспорина или такролимуса пациентам, перенесшим трансплантацию, было связано с повышением уровня холестерина и триглицеридов в сыворотке крови, что может потребовать соответствующего лечения. Пациентам, которым назначен эверолимус, нужно контролировать уровень липидов и в случае необходимости провести терапию, включающую препараты, снижающие уровень липидов, и назначить соответствующую диету. Относительно пациентов с имеющейся гиперлипидемией перед началом иммуносупрессивной терапии, включая эверолимус, следует учесть потенциальную пользу от лечения препаратом и возможный риск. Также необходимо еще раз взвесить пользу и риск продолжения терапии эверолимусом для пациентов с тяжелой стойкой гиперлипидемией.

Пациентам, применяющим эверолимус в сочетании с ингибитором ГМК-КоА-редуктазы и/или фибратом, следует контролировать возможное развитие побочных эффектов.

Тромботическая микроангиопатия/тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитический уремический синдром.

Одновременное применение эверолимуса с ингибитором кальциневрина (ИКН) увеличивает риск ИНН-индуцированного гемолитического уремического синдрома/тромботической тромбоцитопенической пурпуры/тромботической микроангиопатии.

Мужское бесплодие.

В медицинской литературе сообщается об обратимой азооспермии и олигоспермии у пациентов, применявших ингибиторы mTOR. Доклинические токсикологические исследования показали, что эверолимус может снизить сперматогенез, необходимо учитывать риск мужского бесплодия вследствие длительной терапии.

Реакции завышенной чувствительности.

При применении эверолимуса наблюдались проявляющиеся реакции повышенной чувствительности, но не были ограничены такими симптомами, как анафилаксия, диспноэ, приливы, гиперемия, боль в груди или ангионевротический отек (например, отек дыхательных путей или язык с нарушением дыхания или без него).

Совместимое применение с ингибиторами АПФ.

Пациенты, параллельно принимающие ингибитор АПФ (например, рамиприл), имеют повышенный риск развития ангионевротического отека (проявляется в виде отека дыхательных путей или языка, с нарушением функции дыхания или без такового).

Образование язв в полости рта.

Стоматит, в т. ч. язвы во рту и мукозит полости рта, является наиболее частой побочной реакцией у пациентов, получавших лечение эверолимусом. Стоматит чаще возникает в течение первых 8 недель лечения. Неконтролируемое исследование с участием женщин в постменопаузном периоде с раком молочной железы, получавших лечение эверолимусом и эксеместаном, показало, что безалкогольный кортикостероидный оральный раствор, применяемый в виде ополаскивателя для полости рта в течение первых 8 недель лечения, может снижать частоту развития и. В таких случаях рекомендуется назначать профилактически и/или с целью лечения средства местного применения, таких как пероральный раствор кортикостероидов без спирта в качестве жидкости для полоскания рта. Однако следует избегать ополаскивателей, содержащих спирт или перекись водорода, йод и производные чабреца, поскольку они могут ухудшить состояние. Рекомендуется мониторинг и лечение грибковой инфекции, особенно у пациентов, получающих препараты на основе стероидов. Противогрибковые средства не применяют к установлению диагноза грибковой инфекции.

Случаи почечной недостаточности.

Случаи почечной недостаточности (в том числе ОПН), некоторые из них с летальным исходом, наблюдались у пациентов, применявших эверолимус. Следует проводить мониторинг функции почек у пациентов с дополнительными факторами риска, которые могут ухудшить функцию почек.

Лабораторный анализ и мониторинг.

Функция почек.

В процессе клинических исследований сообщалось о повышении сывороточного уровня креатинина, обычно незначительном. До начала терапии эверолимусом и периодически проводится мониторинг функции почек, включая измерение азота мочевины крови (BUN), белков в моче или сывороточного креатинина.

Уровень глюкозы в крови.

В клинических исследованиях сообщалось о развитии гипергликемии. До начала терапии эверолимусом и периодически затем проводят мониторинг сывороточного уровня глюкозы в крови натощак. Более частый мониторинг рекомендуется, если эверолимус применяют вместе с другими лекарственными средствами, которые могут вызвать гипергликемию. По возможности пациент должен добиться оптимального гликемического контроля до начала применения эверолимуса.

Уровень липидов в крови.

Зарегистрированы случаи дислипидемии (в том числе гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии). До начала терапии эверолимусом и периодически во время его применения рекомендуется контролировать уровни холестерина и триглицеридов в крови, а также регулировать их с помощью медикаментозной терапии.

Показатели крови.

В ходе клинических исследований сообщалось о снижении уровня гемоглобина, лимфоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов. До начала терапии эверолимусом и периодически рекомендуется проводить мониторинг показателей общего клинического анализа крови.

Взаимодействие.

Следует избегать одновременного применения с ингибиторами и индукторами CYP3A4 и/или эффлюксным насосом PgP. Если совместного применения умеренного ингибитора или индуктора CYP3A4 и/или PgP избежать невозможно, дозу эверолимуса корректируют на основе прогнозируемой AUC.

Одновременное применение с сильными ингибиторами CYP3A4 приводит к существенному повышению плазменных концентраций эверолимуса. До сих пор нет достаточного количества данных по режиму дозирования в такой ситуации. Поэтому одновременное лечение эверолимусом и мощными ингибиторами CYP3A4 не рекомендуется.

Следует с осторожностью применять эверолимус в сочетании с субстратами CYP3A4 для перорального применения, имеющих узкий терапевтический индекс, из-за возможного взаимодействия между этими лекарственными средствами. Если эверолимус применяют с субстратами CYP3A4 для перорального применения с узким терапевтическим индексом (например, пимозидом, терфенадином, астемизолом, цизапридом, хинидином или производными алкалоидов спорыньи), за пациентом следует наблюдать по появлению нежелательных C3 .

Нарушение функции печени.

Пациенты с ангиомиолипомой почки, связанной с ВСК, пациенты с СЕГА, связанной с ВСК

Не рекомендуется применять препарат ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА пациентам:

• с почечной ангиомиолипомой, связанной с ВСК, и сопутствующими тяжелыми нарушениями функции печени (класс C по Чайлду-Пью), кроме случаев, когда потенциальная польза преобладает над риском;

• в возрасте ≥18 лет с СЕГА и сопутствующими тяжелыми нарушениями функции печени (класс C по Чайлду-Пью);

• возрастом

Пациенты с НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы

Экспозиция эверолимуса возрастала у пациентов с легкими (класс А по Чайлду-Пью), средней тяжести (класс В по Чайлду-Пью) и тяжелыми (класс С по Чайлду-Пью) нарушениями функции печени.

Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлду-Пью) эверолимус рекомендуется применять только тогда, когда возможная польза превышает риск.

До сих пор нет данных клинических исследований эффективности или безопасности, которые позволили бы рекомендовать коррекцию дозы для лечения нежелательных реакций у пациентов с нарушениями функции печени.

Вакцинация.

При лечении эверолимусом вакцинацию живыми вакцинами не проводят.

Пациентам детского возраста с СЕГА в случае отсутствия немедленного лечения рекомендуется до начала терапии пройти серию детских прививок живыми вирусными вакцинами согласно местным рекомендациям.

Лактоза.

Пациентам с редкими наследственными состояниями, такими как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа или нарушение всасывания глюкозы-галактозы, нельзя назначать это лекарственное средство.

Осложнения при заживлении ран.

Нарушение заживления ран характерно для такого класса препаратов, как производные рапамицина, включая эверолимус. Поэтому в течение предоперационного периода эверолимус следует применять с осторожностью.

– Пациенты с НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы

Карциноидные опухоли.

Во время рандомизированного, двойного слепого, многоцентрового исследования с участием пациентов с карциноидными опухолями эверолимус плюс октреотид-депо был сравним с плацебо плюс октреотид-депо. Результаты исследования не удовлетворяли первичную конечную точку эффективности применения эверолимуса (выживаемость без прогрессирования), а промежуточный анализ общей выживаемости в числовом отношении предпочитал группу плацебо плюс октреотид-депо. Поэтому безопасность и эффективность применения эверолимуса для пациентов с карциноидными опухолями не была доказана.

Прогностические факторы развития нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта или легких.

У пациентов с нефункционирующими нейроэндокринными опухолями желудочно-кишечного тракта или легких и хорошими прогностическими базовыми факторами, например подвздошной кишкой как первичной опухоли и нормальными значениями хромогранина A или без поражения костного мозга, индивидуальную оценку соотношения польза/риск УС следует проводить до начала. . Ограниченные доказательства преимуществ оценки выживаемости без прогрессирования были получены в подгруппе пациентов с подвздошной кишкой в качестве первичной опухоли.

– Пациенты с ангиомиолипомой почки, связанной с ВСК, пациенты с СЭГА, связанной с ВСК.

Кровотечения.

Серьезные случаи кровотечений, некоторые из летальных исходов, были зарегистрированы у пациентов, применявших эверолимус при наличии онкологической патологии. Серьезные случаи почечного кровотечения не были зарегистрированы при применении при ВСК.

Следует соблюдать осторожность пациентам, применяющим препарат ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА, особенно при одновременном применении с действующими веществами, которые влияют на функцию тромбоцитов или могут увеличить риск кровотечения, а также пациентам с нарушениями свертывания крови в анамнезе. Врачи и пациенты должны быть внимательны по признакам и симптомам кровотечения в течение всего периода лечения, особенно при комбинировании факторов риска кровотечений.

Контрацепция.

Женщины репродуктивного возраста во время применения эверолимуса и до 8 недель после окончания лечения должны использовать высокоэффективный метод контрацепции (например, пероральный, инъекционный или имплантационный гормональный, без содержания эстрогенов, метод контроля рождаемости, контрацептивы на основе прогестерона, гистерэктомия, перевязка). труб, полное воздержание от половых связей, барьерные методы, внутриматочные средства или женскую/мужскую стерилизацию).

Беременность.

Данные по применению эверолимуса беременным женщинам отсутствуют или ограничены. Опыты на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность, включая эмбриотоксичность и фетотоксичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Эверолимус не назначают во время беременности, если потенциальная польза для женщины не превышает потенциальный риск для плода.

Эверолимус не рекомендован женщинам репродуктивного возраста, не использующим средства контрацепции.

У пациентов мужского пола нет помех для планирования отцовства.

Период кормления грудью.

Неизвестно, проникает ли эверолимус в грудное молоко. Однако исследования действия эверолимуса и/или его метаболитов на животных обнаружили, что эти вещества попадают в молоко лактирующих животных. Поэтому женщины, применяющие эверолимус, не должны кормить ребенка грудью во время лечения и в течение 2 нед после приема последней дозы.

Фертильность.

Неизвестно, может ли эверолимус приводить к бесплодию, однако у пациентов женского пола под влиянием эверолимуса наблюдалась аменорея (вторичная аменорея и другие нарушения менструального цикла) и ассоциированный с ней дисбаланс лютеинизирующего гормона (ЛГ)/фолликулостимулирующего гормона. На основе данных доклинических исследований установлено, что существует риск нарушения фертильности у мужчин и женщин, применяющих ЭВРОЛИМУС-ВИСТ.

Исследования влияния на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. Эверолимус может оказывать незначительное или умеренное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами. Если во время лечения эверолимусом пациенты испытывают усталость, то они должны воздерживаться от вождения и работы с механизмами.

Лечение препаратом ЭВЕРОЛОМУС-ВИСТА следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противораковой терапии, с целью проведения необходимого клинического мониторинга применения лекарственного средства.

Доза.

– Пациенты с НКК на поздней стадии, неоперабельными или метастатическими, хорошо или умеренно дифференцированными НЭП и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы . Рекомендуемая доза эверолимуса составляет 10 мг 1 раз в сутки. Лечение должно продолжаться до тех пор, пока не наблюдается клинический эффект или до появления неприемлемых проявлений токсичности. Если прием препарата отсутствует, не следует применять дополнительную дозу, но необходимо принять обычную назначенную следующую дозу.

Корректировка доз в связи с возникновением побочных реакций.

Для устранения тяжелых побочных реакций и/или при подозрении на непереносимость может потребоваться изменение дозировки. Дозу препарата ЭВЕРОЛОМУС-ВИСТА можно уменьшить или препарат можно временно отменить. При нежелательных реакциях степени 1 в коррекции доз обычно нет необходимости. Если требуется уменьшение дозы, то предлагается доза 5 мг/сут, но не менее.

В таблице 2 кратко изложены рекомендации по снижению дозы, приостановке или прекращению применения ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА вследствие побочных реакций. Даются также общие рекомендации по ведению пациентов. Клиническое заключение врача определяет план ведения каждого пациента на основе индивидуальной оценки соотношения польза/риск.

Таблица 2.

Коррекция дозы ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА и рекомендации по ведению пациентов в связи с побочными реакциями.

– Пациенты с почечной ангиомиолипомой, связанной с ВСК.

Рекомендуемая доза ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА составляет 10 мг 1 раз в сутки.

Лечение должно продолжаться, пока наблюдается клинический эффект или до появления неприемлемых проявлений токсичности. Если прием препарата отсутствует, не следует применять дополнительную дозу, но необходимо принять обычную назначенную следующую дозу.

– Пациенты с СЕГА, связанной с ВСК.

Для получения оптимального терапевтического эффекта может потребоваться проведение точного титрования препарата. Дозы, хорошо переносимые и имеющие эффективность, варьируют у разных пациентов. Сопутствующая противоэпилептическая терапия может влиять на метаболизм эверолимуса и способствовать такому варьированию.

Дозы рассчитываются индивидуально на основе ППТ, определяемой по формуле Дюбуа, где масса (W) выражена в килограммах, а рост (Н) – в сантиметрах:

ППТ = (W ^0,425 × H ^0,725 ) × 0,007184

Рекомендуемая начальная доза ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА для лечения пациентов с СЕГА составляет 4,5 мг/м ² . Высшая начальная доза 7 мг/м ² рекомендуется пациентам от 1 до 3 лет на основании фармакокинетических симуляций. Для получения желаемой дозы можно сочетать таблетки ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА с разной дозировкой.

Минимальные концентрации эверолимуса в цельной крови следует измерять не позднее чем через 1 неделю после начала лечения пациентов в возрасте

Дозу следует подбирать индивидуально путем ее повышения на 2,5 мг для получения целевых остаточных концентраций с целью достижения оптимальной клинической реакции. Следует учитывать эффективность, безопасность, одновременное использование и текущую минимальную концентрацию при планировании титрования дозы. Индивидуальный подбор дозы может основываться на простом соотношении:

Новая доза эверолимуса = текущая доза × (целевая концентрация/текущая концентрация)

К примеру, текущая доза пациента с учетом ППТ составляет 2,5 мг при концентрации в равновесном состоянии 4 нг/мл. Для достижения целевой концентрации выше нижнего предела Cmin 5 нг/мл, например 8 нг/мл, новая доза эверолимуса должна составлять 5 мг (увеличение текущей суточной дозы на 2,5 мг). Если измененная доза не кратна 2,5 мг, ее следует округлить до значения, соответствующего ближайшему значению дозировки таблетки.

Рекомендации по дозированию лекарственного средства при терапии детей с СЕГА сходны с взрослыми пациентами с СЕГА, за исключением пациентов в возрасте от 1 до 3 лет и пациентов с нарушениями функции печени.

Объем СЕГА следует оценить примерно через 3 месяца после начала терапии препаратом ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА и соответственно откорректировать дозу препарата, учитывая изменения объема СЕГА, соответствующую минимальную концентрацию препарата и переносимость пациентом.

После достижения стабильной дозы следует проводить мониторинг самых низких концентраций каждые 3-6 месяцев у пациентов с изменениями ППТ или каждые 6-12 месяцев у пациентов со стабильной ППТ в течение всего периода лечения.

Лечение должно продолжаться, пока не наблюдается клинический эффект или до появления неприемлемых проявлений токсичности.

Если прием препарата пропущен, пациент не должен применять дополнительную дозу, а принять обычную назначенную ему следующую дозу.

Коррекция дозы в связи с появлением нежелательных реакций.

Для устранения тяжелых побочных реакций и/или при подозрении на непереносимость может потребоваться изменение дозировки. Дозу препарата ЭВЕРОЛОМУС-ВИСТА можно уменьшить или препарат можно временно отменить. При нежелательных реакциях степени 1 в коррекции доз обычно нет необходимости. Если необходимо уменьшить дозу, рекомендованная доза должна быть примерно на 50% меньше, чем предварительно назначенная суточная доза. При уменьшении дозы ниже наименьшей доступной дозировки лекарственного средства следует рассмотреть целесообразность перехода на применение ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА 1 раз в двое суток.

В таблице 3 изложены рекомендации по коррекции доз при определенных побочных реакциях.

Таблица 3.

Коррекция дозы ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА и рекомендации по ведению пациентов в связи с побочными реакциями

Терапевтический мониторинг лекарственного средства

У пациентов, проходящих лечение по СЕГА, необходимо проводить терапевтический мониторинг концентрации эверолимуса в крови, используя валидированный метод анализа. Минимальные концентрации следует оценивать примерно через 1 нед после введения первой дозы, после любого изменения дозы, после начала или изменения одновременного применения CYP3A4 индукторов или ингибиторов и после любых изменений в характеристиках функции печени (по шкале Чайлда-Пью). Следует проводить оценку самых низких концентраций не позднее чем через 2–4 недели после начала лечения или изменения одновременного применения индукторов CYP3A4, поскольку следует учитывать естественное время распада индуцированных ферментов.

У пациентов возрастом

Терапевтический врачебный мониторинг концентрации эверолимуса в крови с применением утвержденной аналитической методики может потребоваться для пациентов, проходящих лечение по поводу ангиомиолипомы почки, связанной с ВСК, после начала или изменения одновременного применения CYP3A4 индукторов или ингибиторов и после любых функции печени (по шкале Чайлда-Пью)

По возможности не следует изменять валидированный метод анализа и лабораторию для проведения терапевтического мониторинга в течение всего периода лечения.

Особые популяции.

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет).

Коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции почек.

Коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции печени.

Пациенты с НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы, пациенты с ангиомиолипомой почки, связанной с ВСК.

• Легкие нарушения функции печени (класс А по Чайлду-Пью): рекомендуемая доза составляет 7,5 мг/сут.

• Нарушение функции печени средней тяжести (класс B по Чайлду-Пью): рекомендуемая доза составляет 5 мг/сут.

• Тяжелые нарушения функции печени (класс C по Чайлду-Пью): рекомендуется применять ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА только тогда, когда ожидаемая польза перевешивает риск. В таком случае доза должна составлять не более 2,5 мг/сут.

Следует проводить коррекцию дозы при изменении характеристик функции печени (по шкале Чайлда-Пью) у пациента в течение лечения.

Пациенты с СЭГА, связанной с ВСК.

Пациенты в возрасте ≥ 18 лет.

• Нарушение функции печени легкой степени (класс А по Чайлду-Пью): 75% рекомендуемой начальной дозы, рассчитанной на основе ППТ (округляется до ближайшей дозы препарата).

• Нарушение функции печени средней степени (класс B по Чайлду-Пью): 50% рекомендуемой начальной дозы, рассчитанной на основе ППТ (округляется до ближайшей дозы).

• Тяжелые нарушения функции печени (класс C по Чайлду-Пью): рекомендуется принимать, если польза от применения превышает потенциальный риск. В этом случае 25% дозы, рассчитанной с учетом ППТ (округленной до ближайшего значения), превышать не следует.

Cmin эверолимуса в цельной крови следует определять, по меньшей мере, через 1 неделю после начала лечения или после каких-либо изменений характеристик функции печени (по шкале Чайлда-Пью).

Пациенты по возрасту

Препарат ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА не рекомендуется применять пациентам (до 18 лет) с ВСК, имеющим СЕГА и нарушения функции печени.

Препарат ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА следует применять перорально 1 раз в сутки в одно и то же время независимо от еды. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды. Таблетки не следует разжевывать или измельчать.

Для пациентов с ВСК, имеющих СЕГА и которые не могут проглатывать таблетки по клиническим причинам, таблетки ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА непосредственно перед применением можно полностью диспергировать в стакане из примерно 30 мл воды путем осторожного перемешивания до полного распада таблеток (приблизительно 7 минут). После приема диспергированного препарата остаток необходимо повторно размешать в таком же объеме воды и проглотить.

Дети.

Пациенты с НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы

Безопасность и эффективность применения ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА детям (до 18 лет) не установлена. До сих пор нет данных.

Пациенты с ангиомиолипомой почки, связанной с ВСК, пациенты с СЭГА, связанной с ВСК.

Безопасность и эффективность применения ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА детям (до 18 лет) с ангиомиолипомой почки, связанной с ВСК, при отсутствии СЕГА не установлены. Никаких данных нет.

Безопасность, эффективность и фармакокинетический профиль применения препарата ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА детям младше 1 года с СЕГА, связанной с ВСК, не установлены. Никаких данных нет.

Рекомендуемые дозы для детей с СЕГА соответствуют рекомендованным дозам для взрослых пациентов с СЕГА, за исключением пациентов с нарушением функции печени.

Данные о влиянии эверолимуса на задержку роста/развития при длительном лечении пациентов этой возрастной категории отсутствуют.

Опыт передозировки у человека очень ограничен. У взрослых пациентов однократные дозы до 70 мг приводили к восприимчивому профилю острой переносимости. В случае подозрения на передозировку важно измерить концентрацию эверолимуса в крови. Во всех случаях передозировку следует приступить к общим поддерживающим мерам. Считается, что эверолимус не подвергается диализу до какого-либо существенного уровня (в течение 6 часов гемодиализа было выведено менее 10% принятой дозы).

– Дополнительно пациенты с ангиомиолипомой почки, связанной с ВСК, пациенты с СЭГА, связанной с ВСК. Считается, что эверолимус не подвергается диализу до какого-либо существенного уровня (в течение 6 часов гемодиализа было выведено менее 10% принятой дозы эверолимуса).

Дети.

Ограниченное количество педиатрических пациентов претерпели действия доз эверолимуса, превышающие 10 мг/м ² /сут. Никаких признаков острой токсичности в этих случаях зарегистрировано не было.

Пациенты с НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы.

Согласно объединенным данным по безопасности, наиболее распространенными нежелательными реакциями (частота возникновения ≥1/10) были (в порядке убывания): стоматит, сыпь, усталость, диарея, инфекции, тошнота, снижение аппетита, анемия, нарушение вкусовых ощущений, пневмонит, периферические отеки, гипергликемия, астения, зуд, снижение массы тела, гиперхолестеринемия, носовое кровотечение, кашель и головные боли.

Наиболее распространенными нежелательными реакциями 3-4 степени тяжести (частота ≥1/100 и

Пациенты с ангиомиолипомой почки, связанной с ВСК, пациенты с СЭГА, связанной с ВСК.

Частыми нежелательными реакциями (количество случаев составляло ≥ 1/10, последние расценивались исследователем как имеющие отношение к лечению) из общих объединенных данных по безопасности были (в порядке уменьшения частоты): стоматит, назофарингит, пирексия, диарея, инфекции верхних дыхательных путей, рвота, кашель, головная боль, сыпь, аменорея, акне, нарушение менструального цикла, пневмония, синусит, инфекции мочевыводящих путей, фарингит, пониженный аппетит, усталость и гиперхолестеринемия.

Наиболее часто нежелательными реакциями 3-4 степени (частота ≥1%) были стоматит, пневмония, нейтропения, стоматит, аменорея, пирексия, нарушения менструального цикла, гипофосфатемия, диарея и вирусный гастроэнтерит и целлюлит. Ступени соответствуют общей терминологии критериев нежелательных явлений (CTCAE) версии 3.0 и 4.03.

Таблица 4 содержит данные, охватывающие побочные реакции, зарегистрированные с наивысшей частотой в процессе клинических исследований у пациентов, применявших эверолимус по 10 мг/сут, по сравнению с группой пациентов, применявших плацебо. Таблица 5 содержит данные, охватывающие побочные реакции по количеству случаев на основе объединенных данных пациентов, принимавших эверолимус в рамках трех исследований ВСК (включая оба двойных слепых и открытое дополнительное исследование). Побочные реакции в таблицах 4 и 5 приведены в соответствии с классификацией систем и органов MedDRA и по частоте возникновения. Категория частоты определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥ 1/100 к 1/1000 к

Таблица 4.

Таблица 5. Нежелательные реакции, о которых сообщалось в исследованиях ВСК.

Описание нежелательных реакций.

Применение эверолимуса во время клинических исследований приводило к серьезным случаям реактивации вируса гепатита В, включая летальные случаи. Реактивация инфекции является ожидаемым явлением в течение периода иммуносупрессии. В процессе клинических исследований и постмаркетинговых спонтанных сообщениях применение эверолимуса было связано со случаями почечной недостаточности (в том числе с летальным исходом), протеинурии и повышенной концентрации креатинина сыворотки крови. Рекомендуется мониторинг функции почек. По данным клинических исследований и спонтанных сообщений в послерегистрационный период, были случаи ангионевротического отека как при сопутствующем применении ингибиторов АПФ, так и без него.

– Пациенты с ангиомиолипомой почки, связанной с ВСК, пациенты с СЭГА, связанной с ВСК. В ходе клинических исследований при применении эверолимуса наблюдались случаи кровотечений. Редко отмечали летальные случаи при применении при онкологических показаниях. Серьезные случаи почечных кровотечений при ВСК-показаниях отсутствовали. Дополнительными побочными реакциями, которые наблюдались в процессе онкологических клинических исследований и в постмаркетинговый период, были сердечная недостаточность, легочная эмболия, тромбоз глубоких вен, нарушение заживления ран и гипергликемия.

- Пациенты с НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы.

По данным клинических исследований и спонтанных сообщений в послерегистрационный период, применение эверолимуса сопровождалось случаями аменореи (вторичной аменореи и других нарушений менструального цикла). По данным клинических исследований и спонтанных сообщений во время постмаркетингового наблюдения, применение эверолимуса было связано со случаями пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii (carinii ) (PJP, PCP) , иногда с летальным исходом.

Пациенты пожилого возраста.

В объединенной популяции для оценки безопасности 37% пациентов, принимавших эверолимус, были в возрасте ≥65 лет. Частота нежелательных реакций, приводивших к прекращению применения препарата, была больше у пациентов в возрасте ≥ 65 лет (20% против 13%). Наиболее часто нежелательными реакциями, которые приводили к прекращению применения препарата, были пневмонит (в том числе интерстициальное заболевание легких), стоматит, усталость и одышка.

Дети.

Во II фазе базового исследования 22 из 28 исследованных пациентов с СЕГА были в возрасте до 18 лет, а в базовом исследовании фазы III 101 из 117 пациентов с СЕГА были в возрасте до 18 лет. В обоих исследованиях частота, тип и тяжесть нежелательных реакций у детей и подростков в целом отвечали таковым у взрослых, за исключением инфекций, которые наблюдались с большей частотой, особенно у детей до 3 лет.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте.

По 5 таблеток в блистере, по 6 блистеров в картонной коробке.

По рецепту.

Синтон Хиспания, С. Л.

Адрес

Ул. К/Кастелло, n ^o 1, Сант Бои де Ллобрегат, Барселона, 08830, Испания.