Фазлодекс раствор для инъекций 250 мг/5 мл в предварительно наполненном шприце "SafetyGlide™" 5 мл 2 шт с 2-мя стерильными иглами

1 предварительно заполненный шприц (5 мл) содержит (действующее вещество) фулвестранта 250 мг.

Вспомогательные вещества: этанол 96%, спирт бензиловый, бензилбензоат, масло касторовое.

• гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ;
• беременность и лактация;
• тяжелая печеночная недостаточность.

Взрослые женщины (включая лиц пожилого возраста): рекомендуемая доза составляет 500 мг с интервалом один месяц, через две недели после первой инъекции вводится дополнительная доза 500 мг.

Дети

Безопасность и эффективность препарата «Фазлодекс» для детей в возрастной категории от рождения до 18-ти лет не установлены.

Водители

«Фазлодекс» не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Однако, поскольку при лечении препаратом «Фазлодекс» сообщалось об очень частые случаи астении, пациентам, у которых во время управления транспортными средствами или работе с механизмами развилась эта побочная реакция, следует соблюдать осторожность.

Есть отдельные сообщения о случаях передозировки препаратом «Фазлодекс» у людей. В случае передозировки рекомендуется проводить симптоматическое поддерживающее лечение. В исследованиях на животных высокие дозы препарата «Фазлодекс» не совершали других эффектов кроме тех, которые прямым или косвенным образом связаны с антиэстрогенным действием.

Побочными реакциями, о которых сообщается чаще всего, являются реакции в месте инъекции, астения, тошнота и повышение уровня печеночных ферментов (АЛТ (аланинаминотрансфераза), АСТ (аспартамаминотрансфераза), ЛФК (щелочная фосфотаза)).

Хранить при температуре от 2°С до 8°С, в недоступном для детей месте. Хранить предварительно заполненные шприцы в оригинальной упаковке для защиты от света.

Температурные колебания вне диапазона от 2°С до 8°С должны быть ограничены. При этом следует избегать хранения при температурах выше 30°C и не превышать 28-дневного периода, при котором средняя температура хранения продукта составляет ниже 25°C (но выше 2-8°С). После колебаний температуры препарат должен быть немедленно возвращен в рекомендуемые условия хранения (хранение и транспортировка в холодильнике при температуре от 2°С до 8°С). Температурные колебания оказывают кумулятивный эффект на качество препарата, и 28-дневный период не должен превышаться в течение 4-летнего срока годности препарата «Фазлодекс». Влияние температур ниже 2°С не приводит к повреждению препарата при условии, что препарат не хранится при температуре ниже -20°C.

Срок годности - 4 года.

Действующее вещество : 1 предварительно заполненный шприц (5 мл) содержит фулвестранту 250 мг;

Другие составляющие : этанол 96 %, спирт бензиловый, бензилбензоат, масло касторовое.

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачная от бесцветного до желтого цвета, вязкая жидкость.

Антагонисты гормонов и подобные средства. Антиэстрогенные средства. Код ATX L02B A03.

Фармакодинамика

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Фулвестрант является конкурентным антагонистом эстрогеновых рецепторов (ЕР), родство с которыми сравнимо с эстрадиолом. Фулвестрант блокирует трофическое действие эстрогенов, не проявляя частичной агонистической (эстрогеноподобной) активности. Механизм действия связан с отрицательной регуляцией уровней белков эстрогеновых рецепторов.

Клинические исследования с участием женщин в постменопаузе с первичным раком молочной железы показали, что фулвестрант по сравнению с плацебо значительно уменьшает уровень белков ЭР при опухолях с положительными ЭР. Наблюдалось также значительное уменьшение экспрессии прогестероновых рецепторов, что сочетается с отсутствием характерных для агонистов эстрогенов эффектов. Также было показано, что фулвестрант в дозе 500 мг в большей степени, чем фулвестрант в дозе 250 мг, ингибирует ЕР и маркер пролиферации Ki67 в опухолях молочной железы при неоадъювантном лечении женщин в постменопаузе.

Клиническая безопасность и эффективность применения лекарственного средства на поздних стадиях рака молочной железы

Монотерапия

Клиническое исследование фазы 3 было проведено с участием 736 женщин в период постменопаузы с распространенным раком молочной железы, которые имели рецидив заболевания на фоне или после адъювантной эндокринной терапии или прогрессирование после эндокринной терапии по поводу распространенного заболевания. В исследовании принимали участие 423 пациентки, у которых заболевание рецидивировало или прогрессировало во время антиэстрогенной терапии (подгруппа АЭ), и 313 пациенток, у которых заболевание рецидивировало или прогрессировало на фоне лечения ингибиторами ароматазы (подгруппа АИ). Это исследование сравнивало эффективность и безопасность применения лекарственного средства Фазлодекс в дозе 500 мг (n=362) и в дозе 250 мг (n=374). Главной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП); ключевые вторичные конечные точки эффективности включали частоту объективного ответа (ЛОО), частоту клинической эффективности (ЧКЭ) и общую выживаемость (ОВ). Результаты исследования CONFIRM об эффективности обобщены ниже в таблице 1.

Таблица 1. Обобщение результатов анализа главной конечной точки эффективности (ВБП) и ключевых вторичных конечных точек эффективности в исследовании CONFIRM

^А Фазлодекс показан пациенткам, у которых болезнь рецидивировала или прогрессировала на фоне антиэстрогенной терапии. Результаты в подгруппе АИ не окончательны.

^b Значение ОВ представлено для окончательного анализа выживаемости при 75% обработке данных.

^С Номинальное значение без каких-либо корректировок, сделанных для повторяемости между первичными анализами общей выживаемости при 50% обработке и обновленными анализами выживаемости при 75% обработке данных.

^d ЛОД была проанализирована у пациенток, ответ которых оценивался на исходном уровне (т. е. они имели проявления заболевания, которые можно было оценить на исходном уровне: 240 пациенток в группе применения Фазлодекс в дозе 500 мг и 261 пациентка в группе применения Фазлодекс в дозе 250 мг) .

^e Пациенты с лучшим объективным ответом в виде полного ответа, с частичным ответом или стабилизацией заболевания в течение ≥ 24 недель.

ВБП – выживаемость без прогрессирования заболевания; ЛОД – частота объективного ответа; ОВ – объективный ответ; ЧКЭ – частота клинической эффективности; КЭ – клиническая эффективность; ЗО – общая выживаемость; К-М – Каплан – Мейер; ДИ – доверительный интервал; AI – ингибитор ароматазы; АЭ – антиэстроген.

Было проведено рандомизированное двойное слепое с двойной маскировкой мультицентровое исследование фазы 3 по изучению эффективности лекарственного средства Фазлодекс 500 мг по сравнению с анастрозолом 1 мг у женщин в постменопаузе с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы с положительными эстроген- и/или не получали гормонотерапию. В общей сложности 462 пациентки были последовательно рандомизированы 1:1 в группу фулвестранта 500 мг или анастрозола 1 мг.

Рандомизация была стратифицирована по признакам заболевания (местораспространенный рак или метастатический), предварительно проведенной химиотерапией в случае распространенного заболевания и клиническими проявлениями заболевания.

Первоначальной конечной точкой эффективности была выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП) по оценке исследователя в соответствии с RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Ключевыми вторичными точками эффективности были приняты общая выживаемость (ЗВ) и частота объективного ответа (ЛОД).

Медиана возраста пациенток, вовлеченных в это исследование, составляла 63 года (в диапазоне от 39 до 90 лет). У большинства пациенток (87,0%) наблюдалась метастатическая форма заболевания в начале исследования. Пятьдесят пять процентов (55%) пациенток имели метастазы во внутренние органы в начале исследования. В общей сложности 17,1% пациенток получали химиотерапию ранее в связи с распространенным заболеванием; 84,2% пациенток имели измеренные проявления заболевания.

Достоверные результаты наблюдались у большинства пациенток из предварительно определенных подгрупп. В подгруппе пациенток с метастазами не во внутренние органы (n=208), получавшие Фазлодекс, показатель ВР (отношение рисков) составил 0,592 (95% ДИ: 0,419; 0,837) по сравнению с пациентками, получавшими анастрозол. В подгруппе пациенток с метастазами во внутренние органы (n = 254), получавшие Фазлодекс, показатель ВР составил 0,993 (95% ДИ: 0,740; 1,331) по сравнению с пациентками, получавшими анастрозол. Результаты эффективности исследования FALCON представлены в таблице 2 и на графике 1.

Таблица 2. Обобщение результатов анализа первичной конечной точки эффективности (ВБП) и ключевых вторичных конечных точек эффективности в исследовании FALCON (оценка исследователем, выборка «все рандомизированные пациенты в соответствии с назначенным лечением»).

*(31% обработка) – анализ ЗВ не является финальным.

**Для пациенток с измеряемыми проявлениями болезни.

График 1. Кривая ВБП по Каплану – Мейеру (оценка исследователя, выборка «все рандомизированные пациенты в соответствии с назначенным лечением»), исследование FALCON.

Два клинических исследования фазы 3 были проведены в целом с участием 851 женщины в постменопаузе с поздними стадиями рака молочной железы, которые имели рецидив заболевания на фоне или после адъювантной гормональной терапии или прогрессирование после гормональной терапии по поводу поздних стадий заболевания. Семьдесят семь процентов (77%) популяции исследования болели раком молочной железы с положительными эстрогеновыми рецепторами. Эти исследования сравнивали безопасность и эффективность ежемесячного введения лекарственного средства Фазлодекс в дозе 250 мг с ежедневным введением 1 мг анастрозола (ингибитора ароматазы). В общем, Фазлодекс в ежемесячной дозе 250 мг был по крайней мере столь же эффективным, как анастрозол, в значении выживаемости без прогрессирования заболевания, объективного ответа и времени до смерти. Между двумя группами лечения не было статистически значимой разницы ни за одной из этих конечных точек. Главной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования заболевания. Объединенный анализ обоих исследований показал, что прогрессирование наблюдалось у 83% пациенток, получавших Фазлодекс, по сравнению с 85% пациенток, получавших анастрозол. Объединенный анализ обоих исследований показал, что соотношение рисков для лекарственного средства Фазлодекс в дозе 250 мг и анастрозола относительно параметра выживаемости без прогрессирования заболевания составило 0,95 (95% ДИ 0,82–1,10). Уровень объективного ответа для лекарственного средства Фазлодекс в дозе 250 мг составил 19,2% по сравнению с 16,5% для анастрозола. Медиана времени до смерти составляла 27,4 месяца для пациенток, получавших Фазлодекс, и 27,6 месяца для пациенток, получавших анастрозол. Соотношение рисков лекарственного средства Фазлодекс в дозе 250 мг и анастрозола по времени до смерти составило 1,01 (95% ДИ 0,86–1,19).

Комбинированная терапия с палбоциклибом

Международное рандомизированное двойное слепое мультицентровое исследование фазы 3 в параллельных группах для изучения применения лекарственного средства Фазлодекс 500 мг с палбоциклибом 125 мг по сравнению с применением лекарственного средства Фазлодекс 500 мг с плацебо проводилось с участием женщин с HR-положительным железом, HER который не подвергается резекции или лучевой терапии в лечебных целях, независимо от статуса менопаузы, в которых заболевание прогрессировало после ранее проведенной эндокринной терапии в составе (нео)адъювантной терапии или при метастазах.

В общей сложности 521 женщину в период пре-/пери- и постменопаузы с прогрессированием заболевания в течение 12 месяцев или после завершения адъювантной эндокринной терапии, или в течение 1 месяца или после завершения предварительной эндокринной терапии распространенного заболевания было рандомизировано в соотношении 2:1 к группе применения лекарственного средства Фазлодекс с палбоциклибом или лекарственного средства Фазлодекс с плацебо и стратифицирован по задокументированной чувствительности к предыдущей гормональной терапии, статусу менопаузы на момент включения в исследование (в период пре-/пери- или постменопаузы) и метастазов во внутренние органы. Женщины в период пре/перименопаузы получали агонист ЛГРГ гозерелин. Пациенты с распространенным/метастатическим, симптоматическим, висцеральным заболеванием с риском опасных для жизни осложнений в краткосрочной перспективе (включая пациентки с массивным неконтролируемым выпотом [плевральным, перикардиальным, перитонеальным], легочным лимфангитом и поражением печени в 5 .

Пациентки продолжали получать назначенное лечение до объективного прогрессирования заболевания, ухудшения симптомов, неприемлемой токсичности, смерти или отзыва согласия на участие в исследовании. Перекрестное изменение лечения в группах не разрешалось.

Пациентки были тщательно распределены по начальным демографическим и прогностическим характеристикам у группы Фазлодекс плюс палбоциклиб и группу Фазлодекс плюс плацебо. Медиана возраста, включенных в исследование пациенток, составляла 57 лет (диапазон 29, 88). В каждой группе лечения большинство участников исследования принадлежали к европеоидной расе, имели зарегистрированную чувствительность к предыдущей гормональной терапии и были в периоде постменопаузы. Приблизительно 20% пациенток были в периоде пре-/перименопаузы. Все пациентки предварительно получали системную терапию, и большинство пациенток каждой группы лечения предварительно получали химиотерапию по поводу первоначального диагноза. Более половины пациенток (62%) имели функциональный статус по ECOG PS 0, у 60% пациенток были метастазы во внутренние органы и 60% пациенток получили более 1 предварительной гормональной терапии по поводу первичного диагноза.

Первоначальной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования заболевания, определяемого по критериям RECIST 1.1, по оценке исследователя. Дополнительные анализы ВБП были определены на основании оценки независимой центральной радиологической экспертизы. Вторичные конечные точки включали ОВ, ЧКЭ, общую выживаемость (ЗВ), безопасность и время до ухудшения симптомов (TTD) по конечной точке интенсивности боли.

Исследование достигло своей основной конечной точки – длительной ВБП по оценкам исследователя при промежуточном анализе 82% запланированных данных ВБП; результаты были выше заранее определенного предела эффективности Хейбиттла-Пето (α=0,00135), демонстрируя статистически значимое удлинение ВБП и клинически значимый эффект лечения. Медиана выживаемости без прогрессирования заболевания при применении комбинации Фазлодекс плюс палбоциклиб и комбинации Фазлодекс плюс плацебо составила 11,2 и 4,6 месяца соответственно. Более подробная информация об эффективности приведена в таблице 3.

После среднего периода последующего наблюдения продолжительностью 45 месяцев был проведен заключительный анализ ОВ на основе 310 нежелательных явлений (60% рандомизированных пациентов). Выявлена разница в средней ОВ длительностью 6,9 месяца в группе применения палбоциклиба с фулвестрантом по сравнению с плацебо с фулвестрантом; этот результат не был статистически достоверен на заданном уровне значимости 0,0235 (односторонний). В группе применения плацебо с фулвестрантом 15,5% из рандомизированных пациентов получали палбоциклиб и другие ингибиторы циклинзависимой киназы в качестве последующих курсов лечения после прогрессирования заболевания.

Результаты анализов ВБП и данные заключительной ОП, оцененные исследователем, в исследовании PALOMA3 представлены в таблице 3.

Таблица 3. Результаты эффективности исследования PALOMA3 (по оценке исследователя, выборка пациентов «все рандомизированные пациенты в соответствии с назначенным лечением»)

ЧКЭ – частота клинической эффективности; ДИ – доверительный интервал; N – количество пациентов; ОВ – объективный ответ.

Результаты вторичных конечных точек основаны на подтвержденных и неподтвержденных ответах согласно критериям RECIST 1.1.

^* Статистически недостоверно.

^† Односторонние р-значения, стратифицированные в соответствии с лог-ранговым критерием по наличию висцеральных метастазов и чувствительности к предыдущей эндокринной терапии на момент рандомизации.

Снижение риска прогрессирования заболевания или смерти в пользу группы применения Фазлодекс плюс палбоциклиб наблюдалось во всех отдельных подгруппах пациенток, определенных по показателям стратификации и начальным характеристикам. Эффект был показательным у женщин в пре-/перименопаузе (ВР 0,46 [95% ДИ: 0,28; 0,75]) и женщин в постменопаузе (ВР 0,52 [95% ДИ: 0,40; 0,66 ]), а также у пациенток с метастазами во внутренние органы (ВР 0,50 [95% ДИ: 0,38; 0,65]) и пациенток без метастазов во внутренние органы (ВР 0,48 [95% ДИ: 0, 33;0,71]). Польза также наблюдалась независимо от линий предварительной терапии при наличии метастазов, при 0 (ВР 0,59 [95% ДИ: 0,37; 0,93]), 1 (ВР 0,46 [95% ДИ: 0,32; 0 ,64]), 2 (ВР 0,48 [95% ДИ: 0,30; 0,76]) или ≥3 линий (ВР 0,59 [95% ДИ: 0,28; 1,22]). Дополнительные показатели эффективности (ОВ и ЧПУ), которые оценивались в подгруппах пациентов с висцеральным заболеванием или без него, показаны в таблице 4.

Таблица 4. Результаты исследования PALOMA3 по эффективности при висцеральном и невисцеральном заболевании (выборка «все рандомизированные пациенты в соответствии с назначенным лечением»)

*Результаты ответов на основании подтвержденных и неподтвержденных ответов.

N – количество пациентов; ДИ – доверительный интервал; ОВ – объективный ответ; ЧПУ – время до первого ответа опухоли.

Была собрана информация о симптомах, о которых сообщали пациенты, и проведена общая оценка качества жизни с использованием анкеты, разработанной Европейской организацией исследований и лечения рака (EORTC) (QLQ)-C30, и модуля для рака молочных желез (EORTC QLQ-BR23). В общей сложности 335 пациентов из группы применения лекарственного средства Фазлодекс с палбоциклибом и 166 пациентов из группы применения лекарственного средства Фазлодекс с плацебо ответили на анкету в начале исследования и по крайней мере во время 1-го визита после начала.

Время до ухудшения было установлено заранее как время между начальным уровнем боли и первым возникновением увеличения ≥10 баллов по сравнению с начальным состоянием по шкале болевого симптома. Включение палбоциклиба в схему лечения лекарственным средством Фазлодекс привело к значительной задержке времени до ухудшения симптомов боли по сравнению с применением лекарственного средства Фазлодекс с плацебо (в среднем 8,0 месяца по сравнению с 2,8 месяца, ВР 0,64 [95% ДИ: 0 ,49;0,85];

Воздействие на эндометрий в постменопаузальный период

Доклинические данные свидетельствуют об отсутствии стимулирующего влияния фулвестранта на эндометрий в постменопаузальный период. Двухнедельное исследование с участием здоровых добровольцев в постменопаузальном периоде, получавших этинилэстрадиол в дозе 20 мкг в сутки, показало, что по сравнению с предыдущим лечением плацебо предварительное лечение лекарственным средством Фазлодекс в дозе 250 мг приводило к значительному уменьшению стимулирующего воздействия. ультразвукового измерения толщины эндометрия.

Неоадъювантное лечение длительностью до 16 недель у пациентов с раком молочной железы, получавших лечение или лекарственным средством Фазлодекс в дозе 500 мг, или Фазлодекс в дозе 250 мг, не приводило к клинически значимым изменениям в толщине эндометрия, что указывало на отсутствие. На сегодняшний день нет доказательств нежелательного воздействия на эндометрий при лечении пациенток с раком молочной железы. Нет доступных данных по морфологической структуре эндометрия.

В двух краткосрочных исследованиях (1 и 12 недель) с участием пациенток в пременопаузе с доброкачественными гинекологическими заболеваниями между группами лечения фулвестрантом и плацебо не наблюдалось никаких статистически значимых отличий по толщине эндометрия, что было подтверждено данными ультразвукового обследования.

Воздействие на кости

Долгосрочные данные о влиянии фулвестранта на кости отсутствуют. Неоадъювантное лечение длительностью до 16 недель у пациентов с раком молочной железы, получавших лечение либо Фазлодексом в дозе 500 мг, либо Фазлодексом в дозе 250 мг, не приводило к клинически значимым изменениям в уровнях сывороточных маркеров костного ремоделирования.

Педиатрическая популяция

Фазлодекс не показан для лечения детей. Европейское агентство лекарственных средств позволило не подавать результаты исследований по применению лекарственного средства Фазлодекс во всех подгруппах пациентов младенческого возраста с раком молочной железы (информацию о применении лекарственного средства детям см. в разделе «Способ применения и дозы»).

В открытом исследовании фазы 2 изучали безопасность, эффективность и фармакокинетику фулвестранта у 30 девочек в возрасте от 1 до 8 лет с нарастающим преждевременным половым созреванием, связанным с синдромом Олбрайта – Мак-Кьюна (MAS). Дети получали ежемесячно внутримышечно 4 мг/кг фулвестранта. В этом 12-месячном исследовании изучался спектр конечных точек эффективности применения лекарственного средства при MAS. Результаты исследования показали снижение частоты влагалищных кровотечений и снижение темпов созревания костного возраста. Устойчивые минимальные концентрации фулвестранта в равновесном состоянии у детей в данном исследовании соответствовали концентрациям у взрослых (см. раздел «Фармакокинетика»). Никаких новых вопросов, связанных с безопасностью применения лекарственного средства, не возникло в ходе этого небольшого исследования, однако пятилетние данные еще недоступны.

Фармакокинетика

Всасывание

После введения лекарственного средства Фазлодекс в виде внутримышечной инъекции пролонгированного действия фулвестрант медленно всасывается, а максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается через 5 дней. При режиме применения лекарственного средства Фазлодекс в дозе 500 мг уровни экспозиции равновесного состояния или близкого к нему достигаются в течение первого месяца лечения (среднее значение [коэффициент вариации (КВ)]: AUC 475 [33,4%] нг. день/мл, Cmax 25 ,1 [35,3%] нг/мл, Cmin 16,3 [25,9%] нг/мл соответственно). В равновесном состоянии концентрация фулвестранта в плазме крови сохраняется в пределах относительно узкого диапазона с примерно трехкратной разницей между максимальной и минимальной концентрациями. После внутримышечного введения в диапазоне доз от 50 до 500 мг экспозиция приблизительно пропорциональна дозе.

Распределение

Фулвестрант экстенсивно и быстро распределяется. Значительный мысленный объем распределения в равновесном состоянии (Vdss), составляющий от приблизительно 3 до 5 л/кг, свидетельствует о преимущественно экстраваскулярном распределении.

Фулвестрант в значительной степени (99%) связывается с белками плазмы крови. Главными компонентами связывания являются фракции липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Исследований взаимодействия по конкурентному связыванию белков не проводилось. Роль глобулина, связывающегося с половыми гормонами (ГВСГ), не установлена.

Биотрансформация

Метаболизм фулвестранта полностью не изучен, но включает комбинацию многочисленных возможных метаболических путей биотрансформации, аналогичных метаболическим путям биотрансформации эндогенных стероидов. Идентифицированные метаболиты (включая метаболиты 17-кетон, сульфон, 3-сульфат, 3- и 17-глюкуронид) в антиэстрогенных моделях являются либо менее активными, либо демонстрируют подобную фулвестранту активность. Исследования с использованием препаратов печени человека и рекомбинантных человеческих ферментов показывают, что CYP3A4 является единственным изоферментом Р450, участвующим в окислении фулвестранта; однако считается, что in vivo преобладают не связанные с Р450 пути метаболизма. In vitro данные свидетельствуют, что фулвестрант не ингибирует изоферменты CYP450.

Вывод

Фулвестрант выводится в основном в метаболизированной форме. Основной путь выведения – с калом, при этом менее 1% выводится с мочой. Фулвестрант обладает высоким клиренсом, 11 ± 1,7 мл/мин/кг, что свидетельствует о высоком печеночном коэффициенте экстракции. Терминальный период полувыведения (t1/2) после внутримышечного введения определяется скоростью всасывания и оценен на уровне 50 дней.

Особые группы пациентов

При популяционном фармакокинетическом анализе данных исследований фазы 3 не выявлено различий в фармакокинетическом профиле фулвестранта, учитывая возраст (диапазон от 33 до 89 лет), массу тела (от 40 до 127 кг) или расовую принадлежность.

Нарушение функции почек

Степень влияния легкого или умеренного нарушения функции почек на фармакокинетику фулвестранта не достигает клинически существенного значения.

Нарушение функции печени

Фармакокинетика фулвестранта оценивалась в клиническом исследовании с использованием однократной дозы лекарственного средства, проведенном при участии женщин с легким и умеренным нарушением функции печени (класс A и B по Чайлду – Пью). Непродолжительно применяли высокую дозу лекарственного средства для внутримышечных инъекций. По сравнению со здоровыми лицами у женщин с нарушением функции печени наблюдалось увеличение AUC почти в 2,5 раза. Ожидается, что увеличение экспозиции до такой величины у пациентов, которым вводится Фазлодекс, будет хорошо переноситься. Женщины с тяжелым нарушением функции печени (класс C по Чайлду – Пью) не оценивались.

Педиатрическая популяция

Фармакокинетика фулвестранта оценивалась в клиническом исследовании, проведенном при участии 30 девочек с нарастающим преждевременным половым созреванием, связанным с синдромом Олбрайта – Мак-Кьюна – Штернберга (см. раздел «Фармакодинамика»). Педиатрические пациенты имели возраст от 1 до 8 лет и получали внутримышечно фулвестрант в дозе 4 мг/кг ежемесячно. Геометрическая средняя (стандартное отклонение) минимальная концентрация в равновесном состоянии (Cmin, ss) и AUCss составляли 4,2 (0,9) нг/мл и 3680 (1020) нг*ч/мл соответственно. Хотя полученные данные ограничены, равновесны минимальные концентрации фулвестранта у детей, вероятно, согласуются с таковыми у взрослых.

Фазлодекс показан:

• как монотерапия для лечения местнораспространенного или метастатического рака молочной железы с эстроген-положительными рецепторами у женщин в постменопаузе:

- ранее не получавших эндокринную терапию, или

- в случае рецидива болезни во время или после адъювантной антиэстрогенной терапии или прогрессирования болезни во время антиэстрогенной терапии;

• в комбинации с палбоциклибом для лечения гормон-рецептор-положительного (HR-положительного), отрицательного по рецептору эпидермального фактора роста человека 2 (HER2) местнораспространенного или метастатического рака молочной железы у женщин, получавших предварительную эндокринную терапию (см. раздел «Фармакодинамика» ).

У женщин в пременопаузе или перименопаузе комбинированное лечение с палбоциклибом следует проводить в комбинации с агонистом лютеинизирующего гормон-рилизингового гормона (ЛГРГ).

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.

Беременность и кормление грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Тяжелая печеночная недостаточность (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Исследование клинического взаимодействия с мидазоламом (субстратом CYP3A4) показало, что фулвестрант не подавляет CYP3A4. Исследования клинического взаимодействия с рифампицином (индуктором CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитором CYP3A4) не показали клинически значимых изменений клиренса фулвестранта. Таким образом, для пациентов, которым одновременно назначен фулвестрант и ингибиторы или индукторы CYP 3А4, коррекция дозы не требуется.

Фазлодекс следует с осторожностью применять пациентам с нарушением функции печени от легкой до умеренной степени тяжести (см. раздел «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Фазлодекс следует с осторожностью применять пациентам с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин).

Учитывая внутримышечный путь введения, Фазлодекс следует с осторожностью применять при лечении пациентов, больных геморрагическим диатезом, тромбоцитопенией и принимающих антикоагулянты.

Тромбоэмболические реакции обычно наблюдаются у женщин с распространенным раком молочной железы и зарегистрированы в клинических исследованиях лекарственного средства Фазлодекс (см. раздел «Побочные реакции»). Это следует учитывать при назначении лекарственного средства Фазлодекс пациентам, входящим в группу риска.

При введении лекарственного средства Фазлодекс сообщали о реакциях, связанных с местом инъекции, включая ишиас, невралгию, нейропатическую боль и периферическую нейропатию. Из-за близости расположения седалищного нерва следует соблюдать осторожность при введении лекарственного средства Фазлодекс в верхний наружный квадрант седалищного участка (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Не существует данных долгосрочных исследований влияния фулвестранта на кости. Из-за механизма действия фулвестранта существует потенциальный риск развития остеопороза.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Фазлодекс (в качестве монотерапии или в комбинации с палбоциклибом) пациентам с критическим заболеванием внутренних органов не исследовались.

При комбинации лекарственного средства Фазлодекс с палбоциклибом см. также краткую характеристику лекарственного средства палбоциклиба.

Влияние на исследование эстрадиола с помощью антител

Из-за структурного сходства фулвестранта и эстрадиола фулвестрант может влиять на результаты исследований уровня эстрадиола, проводимых на основе реакции с антителами, и вызывать получение ошибочно повышенных уровней эстрадиола.

Этанол

Фазлодекс содержит 10 мас./об. этанола (спирта) как вспомогательное вещество, то есть до 500 мг в одной инъекции, что эквивалентно 10 мл пива или 4 мл вина. Это может навредить тем, кто страдает алкоголизмом, а также это нужно учитывать пациентам из групп высокого риска, в частности пациентам с поражением печени и эпилепсией.

Бензиловый спирт

Фазлодекс содержит бензиловый спирт как вспомогательное вещество, что может вызвать аллергические реакции.

Педиатрическая популяция

Фазлодекс не рекомендуется использовать детям и подросткам, поскольку его безопасность и эффективность для этой возрастной группы не установлены (см. раздел «Фармакодинамика»).

Женщины репродуктивного возраста

Пациентки репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции при лечении лекарственным средством Фазлодекс и в течение 2 лет после введения последней дозы.

Беременность

Фазлодекс противопоказан в период беременности (см. «Противопоказания»). Было показано, что фулвестрант проходит через плацентарный барьер после однократного внутримышечного введения лекарственного средства у крыс и кроликов. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность, включая рост частоты аномалий и смерть плода. Если пациентка забеременела в период лечения лекарственным средством Фазлодекс, ее следует проинформировать о потенциальной опасности для плода и потенциальном риске прерывания беременности.

Грудное вскармливание

Во время лечения лекарственным средством Фазлодекс грудное вскармливание следует прекратить. Фулвестрант экскретируется в молоко у лактирующих крыс. Неизвестно, выделяется ли фулвестрант в грудное молоко человека. Учитывая возможность возникновения у грудных детей, серьезных нежелательных реакций, вызванных фулвестрантом, в течение периода кормления грудью противопоказано применение этого лекарственного средства (см. раздел «Противопоказания»).

Фертильность

Воздействие лекарственного средства Фазлодекс на фертильность у человека не исследовано.

Фазлодекс не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Однако, поскольку при лечении лекарственным средством Фазлодекс сообщалось об очень частых случаях астении, пациентам, у которых при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами развилась эта побочная реакция, следует соблюдать осторожность.

Дозировка

Взрослые женщины (включая пожилых людей)

Рекомендуемая доза составляет 500 мг, которую применяют с интервалом в один месяц, через две недели после первой инъекции вводится дополнительная доза 500 мг.

При применении лекарственного средства Фазлодекс в комбинации с палбоциклибом см. краткую характеристику палбоциклиба.

Женщинам в пре/перименопаузальный период перед началом и во время комбинированной терапии лекарственным средством Фазлодекс и палбоциклибом следует применять агонисты ЛГРГ (лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона) в соответствии с локальными стандартами клинической практики.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

Для пациентов с нарушением функции почек от легкой до умеренной степени тяжести (клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин) корректировать дозу не требуется. Эффективность и безопасность лекарственного средства не оценивали у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина).

Нарушение функции печени

Для пациентов с нарушением функции печени от легкой до умеренной степени тяжести корректировки дозы не требуется. Однако таким пациентам Фазлодекс следует применять с осторожностью, учитывая возможный рост экспозиции фулвестранта. Данные о пациентах с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Фазлодекс следует вводить в виде двух последовательных медленных (1-2 минуты на инъекцию), внутримышечных инъекций по 5 мл, по одной в каждую ягодицу (седалищный участок).

Из-за близости расположения седалищного нерва следует соблюдать осторожность при введении лекарственного средства Фазлодекс в верхний наружный квадрант седалищного участка.

Инструкция по вводу

Лекарственное средство следует вводить в соответствии с местными правилами проведения внутримышечных инъекций большого объема.

ПРИМЕЧАНИЕ. Из-за близости расположения седалищного нерва следует соблюдать осторожность при введении лекарственного средства Фазлодекс в верхний наружный квадрант седалищного участка (см. раздел «Особенности применения»).

Предостережение: перед использованием не стерилизовать в автоклаве безопасную иглу (покрытую колпачком подкожную иглу «BD SafetyGlideÔ»).

Все время использования и удаления руки должны находиться позади иглы.

Для каждого из двух шприцев:

Утилизация

Предварительно заполненные шприцы предназначены только для одноразового использования.

Это лекарственное средство может представлять опасность для водной среды. Любое неиспользованное лекарственное средство или его отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Дети.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Фазлодекс детям (до 18 лет) не установлены. Доступных на сегодняшний день данных, описанных в разделах «Фармакокинетика» и «Фармакодинамика», недостаточно, чтобы установить рекомендации по дозировке детям.

Есть отдельные сообщения о случаях передозировки лекарственного средства Фазлодекс у людей. При передозировке рекомендуется проводить симптоматическое поддерживающее лечение. Исследования на животных указывают на отсутствие эффектов более высоких доз фулвестранта, кроме непосредственно или опосредованно связанных с антиэстрогенным действием.

Резюме профиля безопасности

Монотерапия

В этом разделе приведена информация о всех побочных реакциях, сообщения о которых получены из клинических исследований, послерегистрационных исследований или спонтанных сообщений. В объединенной выборке данных монотерапии фулвестрантом побочными реакциями, о которых сообщается наиболее часто, являются реакции в месте инъекции, астения, тошнота и увеличение уровней печеночных ферментов (АЛТ (аланинаминотрансфераза), АСТ (аспартамаминотрансфераза), ЛФ (щелочь).

В таблице 5 указанные категории частоты возникновения побочных реакций были рассчитаны на основании данных группы лечения лекарственным средством Фазлодекс 500 мг с объединенного анализа безопасности исследований, где сравнивались Фазлодекс 500 мг и Фазлодекс 250 мг [CONFIRM (исследование D6997C000002 ), FINDER 2 (исследование D6997C00006) и NEWEST (исследование D6997C00003)], или из отдельного исследования FALCON (исследование D699BC00001), в котором сравнивались Фазлодекс 500 мг и анастрозол 1 мг. Если частота побочных реакций в сочетанном анализе безопасности и FALCON отличалась, то брали наивысшую частоту. Частота в приведенной таблице 5 была определена на основании данных по всем сообщенным побочным реакциям, независимо от оценки исследователем причинной связи. Медиана продолжительности лечения фулвестрантом 500 мг в объединенной выборке данных (в частности, в приведенных выше исследованиях и исследовании FALCON) составляла 6,5 месяца.

Список побочных реакций в виде таблицы

Нижеследующие побочные реакции классифицированы по частоте и классам систем органов. Группы по частоте определены по следующим критериям: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 к о (≥ 1/1000 к) указано в порядке уменьшения их серьезности.

Таблица 5. Побочные реакции, о которых сообщалось у пациентов при монотерапии лекарственным средством Фазлодекс.

^a Включены побочные реакции на лекарственное средство, для которых связь с Фазлодекс не может быть установлена из-за основного заболевания.

^b Термин «реакции в месте инъекции» не включает термины «геморрагии в месте инъекции» и «гематома в месте инъекции», «ишиас», «невралгия», «периферическая нейропатия».

^c Реакция не наблюдалась при больших клинических исследованиях (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST). Частота была рассчитана с использованием верхнего предела 95% доверительного интервала для оценки точки. Она рассчитывалась как 3/560 (где 560 – это количество пациентов в больших клинических исследованиях), что соответствует частоте категории «нечасто».

^d Включает артралгию и менее часто – мышечно-костную боль, миалгию и боль в конечностях.

^e Существуют некоторые различия между частотой побочных реакций в соответствующих категориях по объединенным данным по безопасности и исследованию FALCON.

^f Побочные реакции не наблюдались в исследовании FALCON.

Описание отдельных побочных реакций.

Данное описание основано на анализе безопасности группы из 228 пациенток, получивших по меньшей мере одну (1) дозу фулвестранта и группы из 232 пациенток, получивших по меньшей мере одну (1) дозу анастрозола в исследовании фазы 3 FALCON.

Боль в суставах и костно-мышечная боль

По данным исследования FALCON, количество пациентов, которые сообщили о боли в суставах и костно-мышечной боли, составляло 65 (31,2%) и 48 (24,1%) при приеме фулвестранта и анастрозола соответственно. Из 65 пациенток, получавших Фазлодекс, 40% (26/65) пациенток отмечали суставную и костно-мышечную боль в течение первого месяца лечения, 66,2% (43/65) пациенток – в течение первых 3 месяцев лечения. Ни один из пациентов не сообщал о случаях степени ≥3 по CTCAE или о случаях, требовавших снижения дозы лекарственного средства, временного прекращения приема или отмены лечения лекарственным средством в связи с этими побочными реакциями.

Комбинированная терапия с палбоциклибом

Общий профиль безопасности фулвестранта при применении в комбинации с палбоциклибом основан на данных 517 пациенток с HR-положительным, HER2-отрицательным местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы в рандомизированном исследовании PALOMA3 (см. раздел Фармакодинамика). Наиболее распространенными (≥20%) побочными реакциями любой степени, о которых сообщалось у пациенток, получавших фулвестрант в комбинации с палбоциклибом, были нейтропения, лейкопения, инфекции, усталость, тошнота, анемия, стоматит, диарея, тром. Наиболее распространенными (≥2%) побочными реакциями ≥3 степени были нейтропения, лейкопения, инфекции, анемия, повышение уровня АСТ, тромбоцитопения и усталость.

В таблице 6 приведены данные о побочных реакциях, отмечавшихся в исследовании PALOMA3.

Медиана лечения фулвестрантом составила 11,2 месяца в группе применения фулвестранта + палбоциклиба и 4,8 месяца в группе применения фулвестранта + плацебо. Средняя продолжительность лечения палбоциклибом в группе применения фулвестранта + палбоциклиба составила 10,8 месяца.

Таблица 6. Побочные реакции по данным исследования PALOMA3 (N=517)

АЛТ – аланинаминотрансфераза; АСТ – аспартотаминотрансфераза; N/n – количество пациентов.

^a Указаны предпочтительные термины (ПТ) для реакций в соответствии с MedDRA 17.1.

^b Все ПТ, относящиеся к классу «Инфекционные и паразитарные заболевания».

^c Нейтропения включает следующие ПТ: нейтропения, пониженное количество нейтрофилов.

^d Лейкопения включает следующие ПТ: лейкопения, пониженное количество лейкоцитов.

^e Анемия включает следующие ПТ: анемия, снижение уровня гемоглобина, снижение уровня гематокрита.

^f Тромбоцитопения включает следующие ПТ: тромбоцитопения, пониженное количество тромбоцитов.

^g Стоматит включает следующие ПТ: афтозный стоматит, хейлит, глоссит, глосодения, язвы в полости рта, воспаление слизистых, боль в полости рта, орофарингеальный дискомфорт, орофарингеальная боль, стоматит.

^h Сыпь включает следующие ПТ: сыпь, макулопапулезная сыпь, сыпь со зудом, эритематозная сыпь, папулезная сыпь, дерматит, угревидный дерматит, токсические кожные сыпи.

Описание отдельных побочных реакций

Нейтропения

В исследовании PALOMA3, в котором применяли фулвестрант в сочетании с палбоциклибом, сообщалось о нейтропении любой степени у 290 (84,1%) пациентов, о нейтропении 3 степени – у 200 (58, %) пациентов, а о нейтропении у 40 (11,6%) пациентов. В группе применения фулвестранта + плацебо (n=172) сообщалось о нейтропении любой степени у 6 (3,5%) пациентов. О случаях нейтропении 3 и 4 степени в группе применения фулвестранта + плацебо не сообщалось.

У пациентов, получавших фулвестрант в комбинации с палбоциклибом, медиана времени до первого эпизода нейтропении составляла 15 дней (диапазон: 13-512 дней), а медиана продолжительности нейтропении степени ≥3 составляла 16 дней. У 3 (0,9%) пациентов, получавших фулвестрант в комбинации с палбоциклибом, сообщалось о случаях фебрильной нейтропении.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях в послерегистрационный период применения лекарственного средства. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать о любых случаях подозреваемых побочных реакций через национальную систему отчетности.

4 года.

Хранить при температуре от 2 до 8 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Хранить предварительно заполненные шприцы в оригинальной упаковке для защиты от света.

Температурные колебания вне диапазона от 2 до 8 °C должны быть ограничены. При этом следует избегать хранения при температурах выше 30 °C и не превышать 28-дневного периода, при котором средняя температура хранения лекарственного средства составляет ниже 25 °C (но выше 2–8 °C). После колебаний температуры лекарственное средство должно быть немедленно возвращено в рекомендованные условия хранения (хранение и транспортировку в холодильнике при температуре от 2 до 8 °C). Температурные колебания оказывают кумулятивный эффект на качество лекарственного средства и 28-дневный период не должен превышаться в течение 4-летнего срока годности лекарственного средства Фазлодекс. Воздействие температур ниже 2 °C не приводит к повреждению лекарственного средства при условии, что лекарственное средство не сохраняется при температуре ниже –20 °C.

Поскольку исследования совместимости отсутствуют, это лекарственное средство не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

1 картонная коробка содержит контурную ячеичную упаковку, содержащую 2 предварительно заполненных стеклянных шприца с контролем первого открытия, каждый из которых содержит по 5 мл раствора, с двумя безопасными иглами «BD SafetyGlideÔ».

По рецепту.

АстраЗенека ЮК Лимитед.

Адрес

Силк Роад Бизнес Парк, Макклсфилд, SK10 2NА, Великобритания.