Герцептин лиофилизат для концентрата для раствора для инфузий по 440 мг во флаконе + растворитель флакон 20мл 1шт

Действующее вещество: trastuzumab;

1 однократный флакон с лиофилизатом содержит трастузумаба 150 мг 1 многодозовый флакон с лиофилизат содержит трастузумаба 440 мг;

1 мл приготовленного (восстановленного) раствора содержит трастузумаба 21 мг;

Вспомогательные вещества: L-гистидина гидрохлорида моногидрат, L-гистидин, α, α-трегалозы дигидрат, полисорбат 20.

Растворитель: бактериостатическая вода для инъекций 20 мл, содержащий 1,1% бензилового спирта и воду для инъекций.

Лиофилизат для концентрата для приготовления раствора для инфузий 150 мг или по 440 мг.

Основные физико-химические свойства: препарат представляет собой лиофилизат от белого до бледно-желтого цвета. Восстановленный раствор - прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость бесцветного или бледно-желтого цвета. Растворитель представляет собой прозрачную бесцветную или почти бесцветную жидкость.

Другие антинеопластические средства. Моноклональные антитела.

Код АТХ L01X C03.

Фармакодинамика

Механизм действия

Трастузумаб - рекомбинантное гуманизированное моноклональное каппа-антитело, класса IgG1,полученное из клеток яичников китайского хомяка, которое содержит мышиные гипервариабельные участки вариабельной части. Антитело специфически связывается с внеклеточным доменом рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER2).

Протоонкоген HER2 (или c-erbB2) кодирует трансмембранный рецептороподобный одноцепочечный белок с молекулярной массой 185 кДа, который структурно подобен рецептора эпидермального фактора роста. Гиперэкспрессия HER2 наблюдается в 15 - 20% всех случаев первичного рака молочной железы. Общая частота HER2-положительного метастатического рака желудка, наблюдалась во время скрининга для исследования BO18255, составляет 15% по результатам положительных анализов IHC3 + или IHC2 + / FISH + или 22,1% при использовании более широкого определения, согласно которому положительных результатов IHC3 + или FISH + достаточно для определения положительного статуса HER2. Амплификация гена HER2 приводит к росту экспрессии белка HER2 на поверхности этих клеток опухоли, в свою очередь вызывает мощную активацию рецептора HER2.

Исследование с участием пациенток с раком молочной железы показали, что у больных с опухолевой гиперэкспрессией HER2 продолжительность выживаемости без признаков заболевания меньше, чем у больных без опухолевой гиперэкспрессией HER2.

Исследования на животных и опытах в условиях in vitro показали, что трастузумаб ингибирует пролиферацию опухолевых клеток человека с гиперэкспрессией HER2. Трастузумаб является медиатором антителозависимую клеточной цитотоксичности. In vitro и антителозависимая клеточная цитотоксичность трастузумаба преимущественно направлена на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2.

Фармакокинетика

Фармакокинетику трастузумаба оценивали в ходе фармакокинетического популяционного анализа модели с использованием объединенных данных 1582 пациентов, получавших Герцептин® в (18 исследований I, II и III фазы). Профиль «концентрация-время» трастузумаба характеризовался двухкомпонентной модели с параллельным линейным и нелинейным выводом из центрального компартмента. Через нелинейный характер вывода общий клиренс увеличивается с уменьшением концентрации. Линейный клиренс составлял 0,127 л / сутки при раке молочной железы (метастатическим раком молочной железы / рак молочной железы на ранних стадиях) и 0,176 л / сутки при метастатическом раке желудка. Максимальная скорость вывода (Vmax)при нелинейном выводе составляла 8,81 мг/сут, а константа Михаэлиса-Ментен (Km) равнялась 8,92 мг/л. Объем центрального компартмента - 2,62 л для пациентов с раком молочной железы и 3,63 л для пациентов с метастатическим раком желудка.

В таблицах 1 и 2 приведены прогнозируемые в популяции ФК экспозиции (с указанием от 5-го до

95-го перцентили) и значение ФК параметров при клинически значимых концентрациях препарата (Cmax и Cmin)для пациентов с раком молочной железы и метастатическим раком желудка, получавших лечение по одобренным схемам 1 раз в неделю и 1 раз в 3 недели.

Таблица 1

Прогнозируемые в популяции значение ФК экспозиции в цикле 1 (с медианой 5 - 95 перцентили) для внутривенных схем лечения пациентов с раком молочной железы и метастатическим раком желудка

Таблица 2

Прогнозируемые в популяции значение ФК экспозиции в равновесном состоянии (с медианой 5 - 95 перцентили) для внутривенных схем лечения пациентов с раком молочной железы и метастатическим раком желудка

Вывод

Период выведения трастузумаба оценивали после внутривенного и подкожного введения, используя соответствующие популяционные ФК модели. Результаты этих исследований показывают, что по крайней мере у 95% пациентов через 7 месяцев после получения последней дозы концентрация трастузумаба в сыворотке крови составляла <1 мкг/мл (примерно 3% от прогнозируемой в популяции Cmin,ss, или около 97% вымывание).

Освободившиеся антигены в кровотоке

Рак молочной железы измеряемые концентрации циркулирующего внеклеточного домена рецепторов HER2 (уволенного антигена) наблюдаются в сыворотке крови 64% пациентов с раком молочной железы и гиперэкспрессией HER2 (до 1880 нг / мл медиана значения - 11 нг / мл). Более вероятно, что минимальная концентрация трастузумаба меньше у пациентов с более высоким исходным уровнем выявленных антигенов. При еженедельном введении препарата у большинства пациентов с повышенными уровнями выявленных антигенов целевая концентрация в сыворотке крови трастузумаба достигала до недели 6. Не наблюдалось значимого взаимосвязи между исходным уровнем уволенного антигена и клиническим ответом на лечение.

Данные относительно уровней уволенного антигена у пациентов с раком желудка или гастроэзофагеального соединения отсутствуют.

Особые группы пациентов

Детальные исследования фармакокинетики не проводились с участием пациентов пожилого возраста и пациентов с нарушением функции почек или печени. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что нарушения функции почек не влияет на распределение трастузумаба.

Такие факторы, как возраст пациента и уровень креатинина в сыворотке крови, не влияли на фармакологический распределение трастузумаба.

Рак молочной железы

Перед началом применения препарата Герцептин® необходимо доказать наличие у пациентов гиперэкспрессии HER2 в ткани опухоли - или с помощью иммуногистохимического анализа (окраска должна оцениваться на 3+), или с помощью методов молекулярной биологии (выявление амплификации гена HER2 с помощью флуоресцентной гибридизации in situ [FISH] или хромогенные гибридизации in situ [CISH]).

Метастазирующим раком молочной железы с опухолевой гиперэкспрессиейHER2:

• В виде монотерапии, если пациенты уже получили одну или несколько схем химиотерапии по поводу метастатической стадии заболевания
• в комбинации с паклитакселом или доцетакселом, если пациенты еще не получали химиотерапию по поводу метастатической стадии заболевания
• в комбинации с ингибитором ароматазы пациентам в постменопаузе с метастатическим раком молочной железы с гормонпозитивним рецепторным статусом, которые еще не получали химиотерапию по поводу метастатической стадии заболевания.

Отсутствуют данные по пациентов с раком молочной железы, получавших адъювантной терапии препаратом Герцептин® на ранней стадии заболевания.

Рак молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 (ранниестадии):

• После проведения хирургического вмешательства завершения химиотерапии (неоадъювантной или адъювантной) и, если это применимо, лучевой терапии
• в комбинации с паклитакселом или доцетакселом после адъювантной химиотерапии доксорубицином и циклофосфамидом;
• в сочетании с адъювантной химиотерапией, в состав которой входит доцетаксел и карбоплатин;
• в сочетании с неоадъювантной химиотерапии с последующим применением препарата Герцептин® качестве адъювантной терапии для лечения местно (в том числе воспалительного) рака молочной железы или опухолей, диаметр которых> 2 см.

Метастатический рак желудка или рак гастроэзофагеального соединения

Препарат Герцептин®в комбинации с капецитабином или внутривенным 5-фторурацилом и цисплатином показан для лечения пациентов с HER2-положительным метастатическим аденокарциномой желудка или гастроэзофагеального соединения, ранее не получавших химиотерапию по поводу метастатического заболевания. Препарат Герцептин® следует применять только пациентам с метастатическим раком желудка с опухолевой гиперэкспрессией HER2, то есть с уровнем экспрессии 2+, определенным методом иммуногистохимического анализа (ИГХ) и положительным результатом анализа по методу FISH или методом гибридизации с серебром in situ (SISH) или с уровнем экспрессии 3+ по результатам валидированного ИГХ-анализа.

Установленная повышенная чувствительность к трастузумаба, белков клеток яичников китайского хомяка или любых других компонентов препарата или растворителя.

Нельзя одновременно применять Герцептин® и антрациклины для лечения метастатического рака молочной железы или как адъювантной терапии. В схеме неоадъювантного лечения одновременное применение Герцептин® и антрациклинов следует проводить с осторожностью и только пациентам, которые ранее не получали химиотерапию

Одышка в покое, обусловленная метастазами в легких или сопутствующими заболеваниями.

Фармакокинетические / фармакодинамические взаимодействия

Специальные исследования взаимодействий препарата Герцептин® с другими лекарственными средствами у человека не проводились. Клинически значимых взаимодействий с лекарственными средствами, которые применялись в клинических условиях одновременно с препаратом Герцептин®,не наблюдалось.

В исследованиях, в которых Герцептин® применяли в терапевтических дозах в сочетании с доцетакселом, карбоплатином или анастрозолом, изменений фармакокинетики этих препаратов или трастузумаба не отмечалось.

Концентрации паклитаксела и доксорубицина (а также их основных метаболитов 6-α-гидроксил-паклитаксела [POH] и доксорубицинола [DOL]) в присутствии трастузумаба оставались неизмененными. Однако трастузумаб может повышать общую экспозицию одного метаболита доксорубицина - 7-дезокси-13-дигидро-доксорубицинону (D7D). Биодоступность D7D и клинический влияние повышенного уровня этого метаболита неизвестны. Изменения концентрации трастузумаба в присутствии паклитаксела и доксорубицина не наблюдалось.

Результаты подисследования взаимодействия с другими лекарственными средствами, в котором оценивали фармакокинетику капецитабина и цисплатина при применении с трастузумабом или без, свидетельствуют о том, что экспозиция биологически активных метаболитов (например 5-ФУ) капецитабина не менялась при одновременном применении цисплатина или цисплатина в комбинации с трастузумабом. Однако при применении в комбинации с трастузумабом было отмечено выше концентрации капецитабина и более длительный период его полувыведения. Данные также свидетельствуют, что фармакокинетика цисплатина не менялась при одновременном применении капецитабина или капецитабина с трастузумабом.

Бензиловый спирт, входящий в состав бактериостатической воды для инъекции в качестве консерванта (поставляется с препаратом во флаконе дозировкой 440 мг), может вызывать токсические реакции у новорожденных и детей до 3 лет. При назначении препарата Герцептин® пациентам с гиперчувствительностью к бензилового спирта препарат следует разводить только водой для инъекций, при этом из каждого флакона можно отбирать только разовую дозу. Неиспользованные остатки препарата следует уничтожить.

Стерильная вода для инъекций, используемый для разведения содержания однодозового флакона 150 мг, не содержит бензилового спирта.

Инфузионные реакции

Серьезные инфузионные побочные реакции, в том числе одышка, артериальная гипотензия, тошнота, лихорадка, бронхоспазм, тахикардия, пониженное насыщение кислородом, крапивница и сыпь редко отмечались у пациентов в период применения препарата Герцептин®.Указанные явления могут быть проявлениями инфузионных реакций и иметь отсроченный начало. С целью снижения риска возникновения инфузионных реакций можно применять премедикацию. По этим реакциями нужно тщательно наблюдать и предупредить пациентов о необходимости немедленно сообщать о них. В случае появления таких реакций инфузию препарата Герцептин® следует прекратить и наблюдать за состоянием пациента, пока симптомы не пройдут. Для лечения этих симптомов можно применять анальгетические / жаропонижающие средства, такие как петидин или парацетамол, или антигистаминное средство, такой как дифенгидрамин. Реакции тяжелой степени успешно лечили с помощью симптоматической терапии, применение кислорода, бета-агонистов и кортикостероидов (см. Раздел «Побочные реакции»). Редко такие реакции ассоциировались с потенциально летальным клиническими последствиями. Риск развития летальных инфузионных реакций повышенный у пациентов с одышкой в покое, вызванной метастазами в легких или сопутствующими заболеваниями, поэтому им противопоказано применять препарат Герцептин® (см. Раздел «Противопоказания»).

Кардиотоксичность

В период применения препарата Герцептин® наблюдается повышенный риск развития застойной сердечной недостаточности II - IV функционального класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) или бессимптомной сердечной дисфункции. Такие явления наблюдались при применении препарата Герцептин® в качестве монотерапии или в комбинации с таксанов после лечения антрациклином (доксорубицином или эпирубицином). Сердечная недостаточность может быть средней или тяжелой степени и приводить к смерти (см. Раздел«Побочные реакции»).Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений (например пациентов с артериальной гипертензией, документированной ишемической болезнью сердца, застойной сердечной недостаточностью, диастолической дисфункцией, пациентов пожилого возраста).

Нельзя одновременно применять Герцептин® и антрациклины для лечения метастатического рака молочной железы или как адъювантной терапии. В схеме неоадъювантного лечения одновременное применение Герцептина® и антрациклинов следует проводить с осторожностью и только пациентам, которые ранее не получали химиотерапию (см. Раздел «Противопоказания»). Максимальная кумулятивная доза при лечении низкими дозами антрациклинов не должна превышать 180 мг/м² (доксорубицин) или 360 мг/м² (эпирубицин). Если пациенты получали одновременно низкие дозы антрациклинов и препарат Герцептин® как неоадъювантная терапию, применять дополнительную цитотоксическую химиотерапию после хирургического вмешательства не требуется. Клинический опыт проведения неоадъювантной терапии пациентов старше 65 лет ограничен.

Большинство симптоматических побочных реакций со стороны сердца возникали в первые 18 месяцев, независимо от схемы лечения. Рост кумулятивной частоты после 3 лет не отмечалось. В большинстве случаев состояние функции левого желудочка улучшилось после прекращения терапии препаратом Герцептин® и / или начала применения кардиологического препарата.

Симуляции популяционной фармакокинетического модели указывают на то, что трастузумаб может оставаться в кровообращения в течение 7 месяцев после прекращения лечения Герцептин® при его внутривенном или подкожном введении (см. Раздел «Фармакокинетика»). У пациентов, получавших антрациклины после прекращения лечения Герцептин®,возможно, повышается риск развития кардиотоксичности.

Если возможно, следует избегать терапии на основе антрациклина в течение 7 месяцев после отмены препарата Герцептин®.

Все пациенты перед началом лечения Герцептин®,особенно те, которые ранее получали антрациклины, должны пройти тщательное кардиологическое обследование, включающее сбор анамнеза, физикальных обзор, ЭКГ, эхокардиографию и / или радиоизотопную вентрикулографию (MUGA). Мониторинг с целью раннего выявления пациентов, у которых развилась сердечная дисфункция, следует проводить с помощью кардиологического обследования на исходном уровне, каждые 3 месяца во время лечения и каждые 6 месяцев после окончания лечения в течение 24 месяцев с даты последнего введения препарата Герцептин®. У пациентов, получающих химиотерапию с применением антрациклинов, рекомендуется проводить дальнейший мониторинг и повторять его ежегодно до 5 лет после последнего введения препарата Герцептин® или дольше, если наблюдается постоянное уменьшение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ).

Если фракции выброса левого желудочка снижается на 10 или более процентных пунктов от начального значения или снижается до менее 50%, препарат Герцептин® следует прекратить и провести повторное исследование ШВЛВЖ течение примерно 3 недель. Если фракции выброса левого желудочка за это время не улучшается или еще ухудшается или если развивается клинически значимая сердечная недостаточность, применение препарата Герцептин® следует прекратить, если только польза от его применения для конкретного пациента не превышает риски. При возникновении у пациента бессимптомного нарушения функции сердца мониторинг следует проводить чаще (например каждые 6-8 недель). При наличии стойкого снижения функции левого желудочка, даже при отсутствии клинических симптомов, необходимо рассмотреть целесообразность прекращения терапии препаратом Герцептин® при условии, что она не дает явных клинических преимуществ.

Безопасность обновления или продления лечения Герцептин® пациентов, у которых развилась кардиотоксичность, проспективное не изучали. В случае развития симптоматической сердечной недостаточности во время терапии препаратом Герцептин® лечить ее следует стандартными средствами, которые применяют для терапии сердечной недостаточности. Состояние большинства пациентов, у которых развилась сердечная недостаточность или бессимптомная сердечная дисфункция в базовых исследованиях, улучшилось при применении ингибиторов АПФ (АПФ), блокаторов рецепторов ангиотензина и бета-блокаторов.

Адъювантное и неоадъювантное лечение

Пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе, стенокардией, которая требует лечения, застойной сердечной недостаточностью в анамнезе или в настоящее время (II-IV функциональный класс по классификации NYHA), то кардиомиопатиями, аритмией, которая требует лечения, клинически значимыми заболеваниями клапанов сердца, плохо контролируемой артериальной гипертензией (разрешалось включать в исследование пациентов с артериальной гипертензией, контролируемой с помощью стандартной медикаментозной терапии) и гемодинамически значимым перикарда экссудатом не включали в клинические исследования адъювантной терапии рака молочной железы препаратом Герцептин®.

У пациентов с раком молочной железы на ранних стадиях наблюдалось увеличение частоты симптоматических и бессимптомных явлений со стороны сердца при применении препарата Герцептин® после химиотерапии, содержащий антрациклин, по сравнению с таковой при применении схем терапии доцетакселом или карбоплатин, не включали антрациклин. Частота таких явлений была выше при одновременном применении Герцептина® с таксанов, чем при их последовательном применении. Независимо от схемы, применявшаяся, большинство симптоматических явлений со стороны сердца наблюдались в течение первых 18 месяцев.

Факторами риска развития явлений со стороны сердца были пожилой возраст (> 50 лет), низкий первоначальный уровень и снижение фракции выброса левого желудочка (<55%), снижена фракции выброса левого желудочка до или после начала применения паклитаксела, препарата Герцептин® и предварительное или одновременное применение антигипертензивных лекарственных средств. У пациентов, получавших Герцептин® после завершения адъювантной химиотерапии, риск сердечной дисфункции был ассоциирован с высшим кумулятивной дозой антрациклина, который применялся до начала лечения препаратом Герцептин®и высоким индексом массы тела (ИМТ> 25 кг /м²).

Со стороны легких

Побочные реакции тяжелой степени со стороны легких наблюдались на фоне применения препарата Герцептин® в постмаркетинговый период (см. раздел «Побочные реакции»);иногда эти явления имели летальный исход и могли возникать как проявление инфузионной реакции и имели отсроченный начало. Кроме того, отмечались случаи интерстициального заболевания легких, включая легочные инфильтраты, острый респираторный дистресс-синдром, пневмония, пневмонит, плевральный выпот, респираторный дистресс, острый отек легких и дыхательную недостаточность.

Факторы риска интерстициальной болезни легких включают предварительное или одновременное применение других противоопухолевых средств, способных приводить к развитию интерстициальной болезни легких, таких как таксаны, гемцитабин, винорелбин и лучевая терапия. У пациентов с одышкой в покое, обусловленной метастазами в легких или сопутствующими заболеваниями, существует риск легочных реакций, поэтому им противопоказан препарат Герцептин®.

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с истекшим сроком годности Поступление препарата во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Остатки лекарственного средства следует утилизировать в соответствии с действующими нормативными требованиями.

Герцептин®Не следует применять во время беременности, если только потенциальные преимущества терапии для беременной не превышают возможного риска для плода.

В период пострегистрационного применения препарата Герцептин® были зарегистрированы случаи нарушения развития почек плода (например гипоплазия почек) и / или их функций, сопровождавшиеся олигогидрамнион и иногда ассоциировались с летальным гипоплазией легких плода, если женщина получала препарат Герцептин® в период беременности. Женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективные методы контрацепции во время лечения Герцептин® и по меньшей мере в течение 7 месяцев после окончания лечения препаратом (см. Раздел «Фармакокинетика»). Женщин, которые забеременели, следует проинформировать о возможности вредного воздействия на плод. Если беременная получает лечения Герцептин® или если пациентка забеременела во время лечения Герцептин® или в течение 7 месяцев после применения последней дозы препарата, показан тщательный многопрофильный медицинский мониторинг.

Неизвестно, может ли препарат Герцептин® повлиять на репродуктивность при применении беременным.

Было проведено исследование влияния на репродуктивность в яванских макак при применении препарата Герцептин® в дозах, в 25 раз превышали недельный поддерживающую дозу для человека (2 мг/кг массы тела). Наблюдалась трансплацентарно передача трастузумаба в течение раннего (20 - 50 дня гестации) и позднего (120 - 150 дня гестации) периода развития плода. Однако не наблюдалось признаков вреда для плода или признаков нарушения фертильности.

В исследовании, на лактирующих яванских макаках при применении препарата Герцептин® в дозах, в 25 раз превышали недельный поддерживающую дозу для человека (2 мг/кг массы тела), было продемонстрировано, что трастузумаб секретируется в молоко. Наличие трастузумаба в сыворотке крови новорожденных мартышек не ассоциировалась с любым негативным влиянием на их рост или развитие от рождения до возраста 1 месяц. Неизвестно, попадает трастузумаб в грудное молоко. Однако поскольку ИgG человека секретируются в грудное молоко, а возможное вредное воздействие на ребенка неизвестна, во время лечения Герцептин® нельзя кормить грудью.

Исследования влияния препарата на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами не проводились. Неизвестно, влияет препарат Герцептин® на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами. Учитывая фармакологическую активность и побочные реакции, зарегистрированные на сегодня, это маловероятно.

Пациентам, у которых развились инфузионные реакции, следует посоветовать не садиться за руль и не работать с механизмами, пока симптомы окончательно не пройдут.

Лечение препаратом Герцептин® должно начинаться под наблюдением врача с опытом лечения онкологических больных.

Тестирование на опухолевую экспрессию HER2 до начала лечения препаратом Герцептин® является обязательным (см. Раздел «Показания»).

Препарат Герцептин® следует вводить только внутривенно капельно. Вводить препарат внутривенно струйно или болюсно нельзя!

Во избежание ошибок при применении препарата важно проверить этикетки флаконов, чтобы убедиться, что готовится и вводится Герцептин® (трастузумаб), а не Кадсила (трастузумаба емтанзин).

Ниже приведены начальные и поддерживающие дозы, рекомендуемые при монотерапии и при применении препарата в комбинации с химиотерапией.

Метастатическим раком молочной железы - однонедельная схема

Монотерапия

Нагрузочная доза: 4 мг/кг массы тела в виде 90-минутной капельной инфузии. Во время каждого введения трастузумаба необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациента относительно появления озноба, лихорадки и других инфузионных реакций (см. Раздел «Побочные реакции»). В случае появления инфузионных реакций инфузию прекращают. После исчезновения симптомов инфузию можно восстановить.

Поддерживающие дозы: 2 мг/кг массы тела в неделю. Если нагрузочная доза переносилась хорошо, то препарат можно вводить в виде 30-минутной инфузии. Во время каждого введения трастузумаба необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациента относительно появления озноба, лихорадки и других инфузионных реакций (см. Раздел «Побочные реакции»). В случае появления инфузионных реакций инфузию прекращают. После исчезновения симптомов инфузию можно восстановить.

Комбинированная терапия с паклитакселом или доцетакселом

В случае комбинированной терапии препарат Герцептин® вводят в тех же дозах, что и при монотерапии. Паклитаксел или доцетаксел вводят следующий день после первой инфузии препарата Герцептин®.В дальнейшем паклитаксел или доцетаксел можно вводить с 3-недельными интервалами сразу после введения поддерживающей дозы препарата Герцептин®,если его предыдущее введение переносилось хорошо. Дозы паклитаксела или доцетаксела указано в инструкциях по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Применение в комбинации с ингибиторами ароматазы

В случае комбинированной терапии препарат Герцептин® вводят в тех же дозах, что и при монотерапии. В базовом исследовании препарат Герцептин® и анастрозол применяли в день 1. Ограничений по относительному времени введения при одновременном применении препаратов не было. Дозы анастрозола указано в его инструкции по медицинскому применению. Если пациентка получает тамоксифен, его прием следует прекратить как минимум за день до начала комбинированной терапии.

Метастатическим раком молочной железы - применение один раз в 3 недели

Как альтернатива еженедельном применению, при монотерапии, а также в случае комбинации препарата Герцептин® с паклитакселом, доцетакселом или ингибитором ароматазы рекомендуется введение препарата 1 раз в 3 недели.

Нагрузочная доза: 8 мг/кг массы тела, через 3 недели ввести препарат в дозе 6 мг/кг массы тела дальше поддерживающая доза 6 мг/кг каждые 3 недели. Препарат вводят в виде инфузии в течение примерно 90 минут. Если нагрузочная доза переносилась хорошо, препарат можно вводить в виде 30-минутной инфузии.

Ранние стадии рака молочной железы

При нижеследующих схемах препарат Герцептин® применяют к возникновению рецидива болезни или в течение 52 недель.

Еженедельное введение

При еженедельном применении начальная доза составляет 4 мг/кг массы тела в дальнейшем вводят по 2 мг/кг массы тела в неделю.

Применение 1 раз в 3 недели

Нагрузочная доза: 8 мг/кг массы тела.

Поддерживающая доза 6 мг/кг массы тела первую поддерживающую дозу вводят через 3 недели после начальной дозы.

Если препарат Герцептин® после комбинации с химиотерапией продолжают применять в качестве монотерапии, препарат вводят по 6 мг/кг массы тела с 3-недельными интервалами.

Метастатическим раком желудка или рак гастроэзофагеального соединения - применение один раз в 3 недели

Нагрузочная доза: 8 мг/кг массы тела через 3 недели препарат вводят в дозе 6 мг/кг массы тела.

Поддерживающая доза 6 мг/кг массы тела, повторяя введение препарата с 3-недельными интервалами. Препарат вводят в виде инфузии в течение примерно 90 минут. Если нагрузочная доза переносилась хорошо, поддерживающую дозу можно вводить в виде 30-минутной инфузии.

Продолжительность лечения

В клинических исследованиях пациентки с метастатическим раком молочной железы, пациенты с метастатическим раком желудка или раком гастроэзофагеального соединения получали лечения Герцептин® к прогрессированию заболевания. У пациенток с ранними стадиями рака молочной железы продолжительность лечения должна составлять 1 год или к рецидиву заболевания. Лечение ранних стадий рака молочной железы не рекомендуется проводить более 1 года.

Пропущенные дозы

Если пропуск в плановом введении трастузумаба составил 7 дней или меньше, необходимо как можно скорее (не дожидаясь следующего планового цикла) ввести препарат в стандартной поддерживающей дозе (еженедельная схема дозирования 2 мг/кг массы тела 1 раз в неделю 3-недельная схема дозировка: 6 мг/кг 1 раз в 3 недели). Дальнейшие поддерживающие дозы препарата Герцептин® (2 мг/кг массы тела в случае еженедельного применения, 6 мг/кг массы тела при введении 1 раз в 3 недели) следует вводить в соответствии с установленным графиком.

Если перерыв в введении препарата составляла более 7 дней, необходимо снова ввести нагрузочную дозу трастузумаба в виде 90-минутной капельной инфузии (еженедельная схема дозирования: 4 мг/кг 1 раз в неделю 3-недельная схема дозирования 8 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недели). Дальнейшие поддерживающие дозы препарата Герцептин® (2 мг/кг массы тела в случае еженедельного применения, 6 мг/кг массы тела при введении 1 раз в 3 недели) следует вводить в соответствии с установленным графиком.

Снижение дозы

В клинических исследованиях дозу препарата Герцептин® не снижали. В период возникновения обратимой миелосупрессии, вызванной химиотерапией, больные могут продолжать лечение препаратом Герцептин® при внимательного контроля за осложнениями, возникшими вследствие нейтропении.

При этом нужно соблюдать особые указания по уменьшению дозы или отсрочке химиотерапии.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Данные свидетельствуют об отсутствии изменения биодоступности препарата Герцептин® в зависимости от возраста (см. Раздел «Фармакокинетика. Особые группы пациентов»). В клинических исследованиях дозу препарата Герцептин® больным пожилого возраста не снижали.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Герцептин® детям и подросткам не изучались.

Правила приготовления и хранения раствора

Флаконы 150 мг

Содержимое одного флакона с 150 мг Герцептина® восстанавливают (разводят) в 7,2 мл стерильной воды для инъекций (не поставляется вместе с препаратом). Нельзя применять другие растворители. В результате получают разовую дозу объемом 7,4 мл с концентрацией трастузумаба 21 мг/мл и рН примерно 6,0.

Чтобы предотвратить образование любого осадка и дальнейшего снижения количества растворенного препарата Герцептин®,следует избегать встряхивания и чрезмерного пенообразования при восстановлении препарата Герцептин® и приготовлении разбавленного раствора для инфузий. Также следует избегать быстрого впрыска из шприца.

Инструкция по приготовлению концентрата 150 мг во флаконе

Стерильный шприц медленно ввести 7,2 мл стерильной воды для инъекций во флакон с лиофилизированным порошком препарата Герцептин® для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий. Осторожно покачать флакон из стороны в сторону. НЕ встряхивать!

При восстановлении препарата нередко образуется небольшое количество пены. Во избежание этого необходимо дать раствору постоять около 5 минут. Готовый концентрат должен быть прозрачным и бесцветным или иметь бледно-желтый цвет. Раствор практически не должен содержать видимых частиц.

Концентрат физически и химически стабилен в течение 48 часов при температуре 2-8 °C (не замораживать) после растворения, но микробиологической точки зрения раствор концентрата должен быть использован немедленно, если разведение происходило в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Флаконы 440 мг

Следует придерживаться надлежащего асептической техники приготовления. Содержимое флакона с 440 мг Герцептина® восстанавливают в 20 мл бактериостатической воды для инъекций (поставляется вместе с препаратом и содержит 1,1% бензилового спирта). В результате получают концентрат, пригодный для многократного введения, содержащий 21 мг/мл трастузумаба и имеет рН примерно 6,0.

Для приготовления разовой дозы для пациентов с гиперчувствительностью к бензилового спирта можно использовать воду для инъекций (не поставляется вместе с препаратом). Такие препараты нужно использовать немедленно. Применение других растворителей следует избегать.

Чтобы предотвратить образование осадка и дальнейшего уменьшения количества растворенного препарата Герцептин®,необходимо избегать встряхивания и чрезмерного пенообразования при восстановлении препарата Герцептин® и приготовлении разбавленных растворов для инфузии. Также следует избегать быстрого впрыска из шприца.

Инструкция по приготовлению концентрата 440 мг во флаконе

Стерильный шприц медленно ввести 20 мл бактериостатической воды для инъекций во флакон с лиофилизированным порошком препарата Герцептин® для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий. Осторожно покачать флакон из стороны в сторону. НЕ встряхивать!

При восстановлении препарата нередко образуется небольшое количество пены. Во избежание этого необходимо дать раствору постоять около 5 минут. Раствор практически не должен содержать видимых частиц. Готовый концентрат должен быть прозрачным и бесцветным или иметь бледно-желтый цвет.

Инструкция по дальнейшему разведению препарата в однодозовых и многодозовых флаконах

Объем восстановленного раствора, необходимое для лечения конкретному пациенту, вычисляют следующим образом:

• Для введения начальной дозы трастузумаба, равной 4 мг/кг массы тела, или поддерживающей дозы, равной 2 мг/кг массы тела

                       масса тела (кг) х необходимая доза (4 мг/кг нагрузочная или 2 мг/кг поддерживающая доза)

Объем (мл) = --------------------- -------------------------------------------------- -----------------------------------

                      21 (мг/мл) (это концентрация приготовленного раствора)

• Для введения начальной дозы трастузумаба, равной 8 мг/кг массы тела, или последующих доз трастузумаба, равные 6 мг/кг массы тела раз в 3 недели:

                       масса тела (кг) х необходимая доза (8 мг/кг нагрузочная или 6 мг/кг поддерживающая доза)

Объем (мл) = --------------------- -------------------------------------------------- -----------------------------------

                      21 (мг/мл) (это концентрация приготовленного раствора)

Необходимый объем восстановленного раствора отбирают из флакона (с однодозового флакона емкостью 150 мг или многодозового флакона емкостью 440 мг) и добавляют к инфузионной пакета, содержащего 250 мл 0,9% натрия хлорида. Не следует использовать раствор глюкозы (5%) (см. Раздел «Несовместимость»). Инфузионный пакет следует слегка переворачивать, чтобы перемешать раствор без образования пены. Препараты для парентерального введения перед применением необходимо визуально осмотреть, чтобы убедиться в отсутствии частиц и изменения окраски.

Раствор для инфузий следует использовать сразу после приготовления. Если разведение происходило в асептических условиях, раствор можно хранить в холодильнике при температуре 2-8 °C в течение 24 часов.

Срок годности восстановленного раствора и раствора для инфузий

Герцептин®В однодозовых флаконах по 150 мг

После восстановления стерильной водой для инъекций раствор сохраняет физическую и химическую стабильность в течение 48 часов при температуре 2-8 °C (не замораживать). С микробиологической точки зрения восстановлен раствор препарата Герцептин® следует использовать немедленно.

Герцептин®В многодозовых флаконах по 440 мг

Содержимое флакона препарата Герцептин®,восстановленный бактериостатическим водой для инъекций (поставляется вместе с препаратом), стабилен в течение 28 дней при температуре от 2 до 8 °C. Восстановленный раствор содержит консервант, поэтому приготовленный концентрат может быть использован многократно. Любые остатки восстановленного раствора через 28 дней следует утилизировать.

При применении у пациентов с гиперчувствительностью к бензилового спирта (см. Раздел «Особенности применения») Герцептин® следует разводить водой для инъекций и отбирать из флакона только разовую дозу препарата. Неиспользованные остатки раствора следует утилизировать.

Восстановленный раствор не замораживать.

Герцептин®,Раствор для инфузий

Восстановленные инфузионные растворы препарата Герцептин® в поливинилхлоридных, полиэтиленовых или полипропиленовых инфузионных пакетах с 0,9% раствором хлорида натрия физически и химически стабильны в течение 24 часов при температуре не выше ° 30С Поскольку препарат не содержит консервантов, с микробиологической точки зрения инфузионный раствор должен быть использован немедленно. Если раствор для инфузий приготовленный в асептических условиях, его можно хранить в течение 24 часов при температуре 2-8 °C.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата Герцептин® детям и подросткам не изучались.

В клинических исследованиях случаев передозировки препарата не было. Однократные дозы более 10 мг/кг массы тела не изучались.

На более серьезные и / или часто замечены побочные реакции в период лечения Герцептин® - это кардиотоксичность, инфузионные реакции, гепатотоксичность (особенно нейтропения), инфекции и побочные реакции со стороны легких.

Сердечная недостаточность класса II-IV по NYHA - это побочная реакция часто возникает на фоне применения препарата Герцептин® и в некоторых случаях может приводить к летальному исходу (см. Раздел «Особенности применения»).

По оценкам, в 49-54% (метастатический рак молочной железы) и 18-54% (рак молочной железы на ранних стадиях) пациентов возникают инфузионные реакции любого типа при применении препарата Герцептин®.Однако большинство этих инфузионных побочных реакций легкой или средней степени тяжести (по шкале общих критериев токсичности Национального института рака [NCI-CTC]) и возникают преимущественно в начале лечения, в частности во время первых трех инфузий, при дальнейшем применении их частота уменьшается. К таким реакциям относятся озноб, лихорадка, тошнота, крапивница, сыпь, одышка, бронхоспазм, тахикардия и артериальная гипотензия (см. Раздел «Особенности применения»).

Серьезные анафилактические реакции, требующие немедленного дополнительного вмешательства, возникают очень редко и обычно во время первой или второй инфузии препарата Герцептин® (см. Раздел «Особенности применения»).

Лейкопения, фебрильная нейтропения, анемия и тромбоцитопения наблюдаются очень часто. К частым побочным реакциям относится нейтропения.

Серьезные побочные реакции со стороны легких в период лечения Герцептин® возникают редко, но иногда имеют летальный исход. К этим явлениям относятся легочные инфильтраты, острый респираторный дистресс-синдром, пневмония, пневмонит, плевральный выпот, респираторный дистресс, острый отек легких и дыхательная недостаточность (см. Раздел «Особенности применения»).

Для описания частоты побочных реакций используются категории в соответствии с терминологии MedDRA: очень часто (≥1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: очень часто - назофарингит (> 10%), инфекция; распространенные - цистит, опоясывающий лишай, грипп, синусит, кожные инфекции, ринит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, фарингит; частота неизвестна - воспаление подкожной клетчатки, рожа, нейтропенический сепсис, сепсис, менингит, бронхит.

Новообразования доброкачественные и злокачественные (в том числе кисты и полипы): частота неизвестна - прогрессирующая злокачественная неоплазия, прогрессирующая неоплазия.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто - анемия (>10%), тромбоцитопения (>10%), фебрильная нейтропения (>10%), лейкопения часто - нейтропения; частота неизвестна - гипопротромбинемия, лейкемия, иммунная тромбоцитопения.

В редких случаях во время постмаркетингового применения препарата наблюдалась иммунная тромбоцитопения тяжелой степени с кровотечением, которое может возникнуть в течение нескольких часов после инфузии.

Со стороны иммунной системы: часто - гиперчувствительность; частота неизвестна - анафилактические реакции, анафилактический шок.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - увеличение массы тела (>10%), потеря массы тела (>10%), снижение аппетита (>10%); часто - анорексия; частота неизвестна - гиперкалиемия.

Психические расстройства: очень часто - бессонница (>10%); часто - тревожность, депрессия, нарушение мышления; частота неизвестна - вялость, паранеопластических мозжечковая дегенерация.

Со стороны нервной системы: очень часто - тремор (>10%), головокружение (11%), головная боль (21%), парестезии (>10%), гипостезия (>10%), дисгевзия (>10%); - нарушение вкусовых ощущений, гипертония, периферическая нейропатия, головокружение, сонливость частота неизвестна - парез, атаксия, отек мозга, вялость, кома, церебрально-васкулярные нарушения.

Со стороны органа зрения: очень часто - усиленное слезоотделение (>10%), конъюнктивит (>10%); часто - сухость глаз частота неизвестна - отек диска зрительного нерва, кровоизлияния в сетчатку, мадароз.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: редко - глухота.

Кардиальные нарушения: очень часто - трепетание предсердий (>10%), нерегулярное сердцебиение (>10%), снижение фракции выброса; часто - застойная сердечная недостаточность, наджелудочковая тахиаритмия, кардиомиопатия, сердцебиение; частота неизвестна - кардиогенный шок, перикардиальный выпот, перикардит, брадикардия, ритм галопа, тахикардия.

Сосудистые расстройства: очень часто - лимфедема (>10%), приливы крови (>10%); распространенные - артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, вазодилатация.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - свистящее дыхание (>10%), одышка (14%), кашель (>10%), ринорея (>10%), носовое кровотечение (>10%), ротоглоточный боль (>10%); распространенные - бронхиальная астма, расстройства со стороны легких, плевральный выпот, пневмония иногда - пневмонит; частота неизвестна (постмаркетинговые сообщения) - интерстициальная болезнь легких, в том числе легочные инфильтраты, фиброз легких, дыхательная недостаточность, остановка дыхания, острый отек легких, острый респираторный дистресс, пневмония, бронхоспазм, гипоксия, отек гортани, ортопноэ, пневмонит, одышка при нагрузке, икота, острый респираторный дистресс-синдром, респираторный дистресс-синдром, снижение насыщенности кислородом, дыхание Чейна - Стокса.

Желудочно-кишечные расстройства: очень часто - боль в животе (16%), диарея (43%), отек губы (>10%), тошнота (67%), рвота (50%), диспепсия (>10%), стоматит (>10%), запор (>10%); распространены - сухость во рту, геморрой; иногда - панкреатит частота неизвестна - гастрит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - гепатит, чувствительность печени при пальпации, гепатоцеллюлярные нарушения; иногда - желтуха частота неизвестна - печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - эритема (23%), сыпь (24%), отек лица (>10%), алопеция (>10%), ладонно-подошвенная дизестезия (>10%), токсическое воздействие на ногти (> 10%), нарушения со стороны ногтей; часто - акне, сухость кожи, подкожные кровоизлияния, гипергидроз, макулопапулезная сыпь, зуд, ломкость ногтевых пластинок (онихоклазия), дерматит иногда - крапивница частота неизвестна - ангионевротический отек, онихорексис, синдром Стивенса - Джонсона.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: очень часто - артралгия (27%), ригидность мышц (>10%), миалгия (27%); распространенные - артрит, боли в спине, боль в костях, спазмы мышц, боль в шее, боль в конечностях, скелетно-мышечная боль.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто - нарушения со стороны почек частота неизвестна - мембранозных гломерулонефрит, гломерулонефропатия, почечная недостаточность, дизурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: часто - мастит, мастодиния.

Общие расстройства и расстройства в месте введения: очень часто - астения (45%), боль в грудной клетке (11%), озноб (15%), утомляемость (35%), симптомы гриппа (12%), инфузионные реакции (40% ), боль (12%), лихорадка (12%), периферические отеки (>10%), воспаление слизистых оболочек (>10%); часто - недомогание, отек.

Иммуногенность

Во время неоадъювантной / адъювантной терапии развитие антител против трастузумаба отмечался в 8,1% (24 из 296) пациентов (независимо от исходных уровней антител против трастузумаба). Нейтрализующие антитела были обнаружены в образцах, взятых после исходного уровня, в 2 из 24 пациентов, получавших Герцептин®.Клиническая значимость образования этих антител неизвестна. Однако негативного влияния этих антител против трастузумаба на фармакокинетику, эффективность (определенную патологической полной ответом [pCR]) и безопасность (определенная по частоте инфузионных реакций) трастузумаба нет.

Длительное кардиологическое наблюдение при ранних стадиях рака молочной железы

После медианы наблюдения 8 лет частота хронической сердечной недостаточности тяжелой степени (III и IV класса по классификации NYHA) после 1 года лечения Герцептином® в ходе исследования BO16348 составила 0,8%, а частота симптоматической и бессимптомной дисфункции левого желудочка легкой степени составила 4,6%.

Оборачиваемость хронической сердечной недостаточности тяжелой степени (которая определялась как результат менее двух последовательных измерений фракции выброса левого желудочка на уровне ≥50% после возникновения кардиальной дисфункции) наблюдалась у 71,4% пациентов с ХСН. Возвратность симптоматической и бессимптомной дисфункции левого желудочка легкой степени была продемонстрирована в 79,5% пациентов с данной патологией. Примерно 17% явлений, связанных с сердечной недостаточностью, возникали после завершения лечения Герцептин®.

В ходе анализа совокупных данных двух исследований NSAPB B-31 и NCCTG N9831 с медианой наблюдения 8,1 года частота возникновения сердечной дисфункции, определялась по фракции выброса левого желудочка, в группе AC → PH (доксорубицин плюс циклофосфамид с последующим применением паклитаксела с трастузумабом) оставалась неизменной в сравнению с анализом, проведенным при медиане наблюдения 2,0 года в группе AC → PH: снижение фракции выброса левого желудочка на ≥10% до уровня ниже 50% наблюдалось в 18,5% AC → PH пациентов. О оборачиваемость дисфункции левого желудочка сообщали в 64,5% пациентов группы AC → PH, которые имели симптоматическую ХСН и не имели симптомов во время последнего наблюдения, и в 90,3% пациентов, у которых наблюдалось полное или частичное восстановление фракции выброса левого желудочка.

4 года.

Хранить при температуре от 2 до 8 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Препарат Герцептин® не совместим с 5% раствором глюкозы из-за возможной агрегацию белка.

Препарат Герцептин® нельзя смешивать или разводить вместе с другими лекарственными препаратами.

Раствор препарата Герцептин® совместим с поливинилхлоридной, полиэтиленовыми и полипропиленовыми инфузионными пакетами.

По 150 мг лиофилизат для концентрата для приготовления раствора для инфузий во флаконе №1 в картонной коробке.

По 440 мг лиофилизат для концентрата для приготовления раствора для инфузий во флаконе №1 вместе с 20 мл растворителя во флаконе №1 в картонной коробке.

По рецепту.

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд

Адрес

4303, Кайсераугст, Швейцария

Рош Диагностикс ГмбХ

Адрес

Сандхоферштрассе 116, 68305 Маннхайм, Германия