Герцептин лиофилизат для концентрата для раствора для инфузий по 440 мг во флаконе + растворитель флакон 20мл 1шт

діюча речовина: trastuzumab;

1 однодозовий флакон з ліофілізатом містить трастузумабу 150 мг; 1 багатодозовий флакон з ліофілізатом містить трастузумабу 440 мг;

1 мл приготовленого (відновленого) розчину містить трастузумабу 21 мг;

допоміжні речовини: L-гістидину гідрохлориду моногідрат, L-гістидин, α,α-трегалози дигідрат, полісорбат 20.

розчинник: бактеріостатична вода для ін´єкцій 20 мл, що містить 1,1% бензилового спирту та воду для ін´єкцій.

Ліофілізат для концентрату для розчину для iнфузiй по 150 мг або по 440 мг.

Основні фізико-хімічні властивості: препарат являє собою ліофілізат від білого до блідо-жовтого кольору. Відновлений розчин – прозора або злегка опалесціююча рідина безбарвного або блідо-жовтого кольору. Розчинник являє собою прозору безбарвну або майже безбарвну рідину.

Інші антинеопластичні засоби. Моноклональні антитіла.

Код АТХ L01X C03.

Фармакодинаміка

Механізм дії

Трастузумаб – рекомбінантне гуманізоване моноклональне каппа-антитіло, класу IgG1, отримане з клітин яєчників китайського хом'яка, яке містить мишачі гіперваріабельні ділянки варіабельної частини. Антитіло специфічно зв’язується з позаклітинним доменом рецептора 2 епідермального фактора росту людини (HER2).

Протоонкоген HER2 (або c-erbB2) кодує трансмембранний рецептороподібний одноланцюговий білок з молекулярною масою 185 кДа, що структурно подібний до рецептора епідермального фактора росту. Гіперекспресія HER2 спостерігається в 15 – 20 % усіх випадків первинного раку молочної залози. Загальна частота HER2-позитивного метастатичного раку шлунка, що спостерігалася під час скринінгу для дослідження BO18255, становить 15% за результатами позитивних аналізів IHC3+ або IHC2+/FISH+ або 22,1% при використанні більш широкого визначення, згідно з яким позитивних результатів IHC3+ або FISH+ достатньо для визначення позитивного статусу HER2. Ампліфікація гена HER2 призводить до зростання експресії білка HER2 на поверхні цих клітин пухлини, що в свою чергу викликає потужну активацію рецептора HER2.

Дослідження за участю пацієнток з раком молочної залози показали, що у хворих з пухлинною гіперекспресією HER2 тривалість виживання без ознак захворювання менша, ніж у хворих без пухлинної гіперекспресії HER2.

Дослідження на тваринах та дослідах в умовах in vitro показали, що трастузумаб інгібує проліферацію пухлинних клітин людини з гіперекспресією HER2. Трастузумаб є медіатором антитілозалежної клітинної цитотоксичності. In vіtro антитілозалежна клітинна цитотоксичність трастузумабу переважно спрямована на пухлинні клітини з гіперекспресією HER2.

Фармакокінетика

Фармакокінетику трастузумабу оцінювали у ході фармакокінетичного популяційного аналізу моделі з використанням об’єднаних даних 1582 пацієнтів, які отримували Герцептин® внутрішньовенно (18 досліджень І, ІІ та ІІІ фази). Профіль «концентрація-час» трастузумабу характеризувався двокомпонентною моделлю з паралельним лінійним та нелінійним виведенням із центрального компартмента. Через нелінійний характер виведення загальний кліренс збільшується зі зменшенням концентрації. Лінійний кліренс становив 0,127 л/добу при раку молочної залози (метастатичний рак молочної залози/рак молочної залози на ранніх стадіях) і 0,176 л/добу при метастатичному раку шлунка. Максимальна швидкість виведення (Vmax) при нелінійному виведенні становила 8,81 мг/добу, а константа Міхаеліса-Ментен (Km) дорівнювала 8,92 мг/л. Об’єм центрального компартмента – 2,62 л для пацієнтів з раком молочної залози та 3,63 л для пацієнтів з метастатичним раком шлунка.

У таблицях 1 і 2 наведено прогнозовані у популяції ФК експозиції (із зазначенням від 5-го до

95-го перцентилів) та значення ФК параметрів при клінічно значущих концентраціях препарату (Cmax та Cmin) для пацієнтів з раком молочної залози та метастатичним раком шлунка, які отримували лікування за схваленими схемами 1 раз на тиждень та 1 раз на 3 тижні.

Таблиця 1

Прогнозовані у популяції значення ФК експозиції у циклі 1 (з медіаною 5 – 95 перцентилів) для внутрішньовенних схем лікування пацієнтів з раком молочної залози та метастатичним раком шлунка

Таблиця 2

Прогнозовані у популяції значення ФК експозиції у рівноважному стані (з медіаною 5 – 95 перцентилів) для внутрішньовенних схем лікування пацієнтів з раком молочної залози та метастатичним раком шлунка

Виведення

Період виведення трастузумабу оцінювали після внутрішньовенного та підшкірного введення, використовуючи відповідні популяційні ФК моделі. Результати цих досліджень демонструють, що принаймні у 95% пацієнтів через 7 місяців після отримання останньої дози концентрація трастузумабу у сироватці крові становила <1 мкг/мл (приблизно 3% від прогнозованої у популяції Cmin,ss, або близько 97% вимивання).

Вивільнені антигени у кровотоці

Рак молочної залози: вимірювані концентрації циркулюючого позаклітинного домену рецепторів HER2 (вивільненого антигену) спостерігаються у сироватці крові 64% пацієнтів з раком молочної залози та гіперекспресією HER2 (до 1880 нг/мл; медіана значення – 11 нг/мл). Більш вірогідно, що мінімальна концентрація трастузумабу менша у пацієнтів з більш високим вихідним рівнем вивільнених антигенів. При щотижневому введенні препарату у більшості пацієнтів з підвищеними рівнями вивільнених антигенів цільова сироваткова концентрація трастузумабу досягала до тижня 6. Не спостерігалося значущого взаємозв’язку між вихідним рівнем вивільненого антигену та клінічною відповіддю на лікування.

Дані щодо рівнів вивільненого антигену у пацієнтів з раком шлунка або гастроезофагеального з'єднання відсутні.

Особливі групи пацієнтів

Детальні дослідження фармакокінетики не проводилися за участю пацієнтів літнього віку та пацієнтів з порушенням функції нирок або печінки. Популяційний фармакокінетичний аналіз показав, що порушення функції нирок не впливає на розподіл трастузумабу.

Такі фактори, як вік пацієнта та рівень креатиніну у сироватці крові, не впливали на фармакологічний розподіл трастузумабу.

Рак молочної залози

Перед початком застосування препарату Герцептин® необхідно довести наявність у пацієнтів гіперекспресії HER2 у тканині пухлини – або за допомогою імуногістохімічного аналізу (забарвлення має оцінюватися на 3+), або за допомогою методів молекулярної біології (виявлення ампліфікації гена HER2 за допомогою флуоресцентної гібридизації in situ [FISH] або хромогенної гібридизації in situ [CISH]).

Метастазуючий рак молочної залози з пухлинною гіперекспресією HER2:

• у вигляді монотерапії, якщо пацієнти вже одержали одну або кілька схем хіміотерапії з приводу метастатичної стадії захворювання;
• у комбінації з паклітакселом або доцетакселом, якщо пацієнти ще не одержували хіміотерапію з приводу метастатичної стадії захворювання;
• у комбінації з інгібітором ароматази пацієнтам у постменопаузі з метастатичним раком молочної залози з гормонпозитивним рецепторним статусом, які ще не одержували хіміотерапію з приводу метастатичної стадії захворювання.

Відсутні дані щодо пацієнтів з раком молочної залози, які отримували ад´ювантну терапію препаратом Герцептин® на ранній стадії захворювання.

Рак молочної залози з пухлинною гіперекспресією HER2 (ранні стадії):

• після проведення хірургічного втручання; завершення хіміотерапії (неоад´ювантної чи ад´ювантної) та, якщо це може бути застосовано, променевої терапії;
• у комбінації з паклітакселом або доцетакселом після ад´ювантної хіміотерапії доксорубіцином і циклофосфамідом;
• у комбінації з ад´ювантною хіміотерапією, до складу якої входить доцетаксел і карбоплатин;
• у комбінації із неоад´ювантною хіміотерапію із подальшим застосуванням препарату Герцептин® як ад´ювантної терапії для лікування місцевопоширеного (в тому числі запального) раку молочної залози або пухлин, діаметр яких >2 см.

Метастатичний рак шлунка або рак гастроезофагеального з'єднання

Препарат Герцептин®у комбінації з капецитабіном чи внутрішньовенним 5-фторурацилом і цисплатином показаний для лікування пацієнтів з HER2-позитивною метастатичною аденокарциномою шлунка чи гастроезофагеального з’єднання, які раніше не отримували хіміотерапію з приводу метастатичного захворювання. Препарат Герцептин® слід застосовувати лише пацієнтам з метастатичним раком шлунка із пухлинною гіперекспресією HER2, тобто із рівнем експресії 2+, визначеним за методом імуногістохімічного аналізу (ІГХ), та позитивним результатом аналізу за методом FISH або за методом гібридизації зі сріблом in situ (SISH), або з рівнем експресії 3+ за результатами валідованого ІГХ-аналізу.

Встановлена гіперчутливість до трастузумабу, білків клітин яєчників китайського хом'яка або будь-яких інших компонентів препарату чи розчинника.

Не можна одночасно застосовувати Герцептин® і антрацикліни для лікування метастатичного раку молочної залози або як ад´ювантну терапію. У схемі неоад’ювантного лікування одночасне застосування препарату Герцептин® і антрациклінів слід проводити з обережністю і тільки пацієнтам, які раніше не отримували хіміотерапію

Задишка у спокої, зумовлена метастазами в легенях або супутніми захворюваннями.

Фармакокінетичні/фармакодинамічні взаємодії

Спеціальні дослідження взаємодій препарату Герцептин® з іншими лікарськими засобами у людини не проводилися. Клінічно значущих взаємодій із лікарськими засобами, що застосовувалися у клінічних умовах одночасно з препаратом Герцептин®, не спостерігалося.

У дослідженнях, в яких Герцептин® застосовували у терапевтичних дозах у комбінації з доцетакселом, карбоплатином або анастрозолом, змін у фармакокінетиці цих препаратів або трастузумабу не відзначалося.

Концентрації паклітакселу та доксорубіцину (а також їх основних метаболітів 6-α-гідроксил-паклітакселу [POH] та доксорубіцинолу [DOL]) у присутності трастузумабу залишалися незміненими. Однак трастузумаб може підвищувати загальну експозицію одного метаболіту доксорубіцину – 7-дезокси-13-дигідро-доксорубіцинону (D7D). Біодоступність D7D та клінічний вплив підвищеного рівня цього метаболіту невідомі. Зміни концентрації трастузумабу у присутності паклітакселу та доксорубіцину не спостерігалися.

Результати піддослідження взаємодії з іншими лікарськими засобами, в якому оцінювали фармакокінетику капецитабіну та цисплатину при застосуванні з трастузумабом або без, свідчать про те, що експозиція біологічно активних метаболітів (наприклад 5-ФУ) капецитабіну не змінювалася при супутньому застосуванні цисплатину або цисплатину у комбінації з трастузумабом. Однак при застосуванні у комбінації з трастузумабом було відзначено вищі концентрації капецитабіну та більш тривалий період його напіввиведення. Дані також свідчать, що фармакокінетика цисплатину не змінювалася при супутньому застосуванні капецитабіну або капецитабіну із трастузумабом.

Бензиловий спирт, що входить до складу бактеріостатичної води для ін’єкції як консервант (постачається з препаратом у флаконі дозуванням 440 мг), може спричиняти токсичні реакції у новонароджених та дітей віком до 3 років. При призначенні препарату Герцептин® пацієнтам із гіперчутливістю до бензилового спирту препарат слід розводити виключно водою для ін'єкцій, при цьому з кожного флакона можна відбирати тільки разову дозу. Невикористані залишки препарату слід знищити.

Стерильна вода для ін’єкцій, що використовується для розведення вмісту однодозового флакона 150 мг, не містить бензилового спирту.

Інфузійні реакції

Серйозні інфузійні побічні реакції, у тому числі задишка, артеріальна гіпотензія, нудота, гарячка, бронхоспазм, тахікардія, знижене насичення киснем, кропив’янка і висипання рідко відзначалися у пацієнтів в період застосування препарату Герцептин®. Вказані явища можуть бути проявами інфузійних реакцій та мати відстрочений початок. З метою зниження ризику виникнення інфузійних реакцій можна застосовувати премедикацію. За цими реакціями потрібно ретельно спостерігати і попередити пацієнтів про необхідність негайно повідомляти про них. У разі появи таких реакцій інфузію препарату Герцептин® слід припинити та спостерігати за станом пацієнта, поки симптоми не минуть. Для лікування цих симптомів можна застосовувати анальгетичні/жарознижуючі засоби, такі як петидин або парацетамол, або антигістамінний засіб, такий як дифенгідрамін. Реакції тяжкого ступеня успішно лікували за допомогою симптоматичної терапії, зокрема застосування кисню, бета-агоністів та кортикостероїдів (див. розділ «Побічні реакції»). Рідко такі реакції асоціювалися з потенційно летальними клінічними наслідками. Ризик розвитку летальних інфузійних реакцій підвищений у пацієнтів із задишкою у спокої, спричиненою метастазами в легенях або супутніми захворюваннями, тому таким пацієнтам протипоказано застосовувати препарат Герцептин® (див. розділ «Протипоказання»).

Кардіотоксичність

В період застосування препарату Герцептин® спостерігається підвищений ризик розвитку застійної серцевої недостатності ІІ – IV функціонального класу за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації (NYHA) або безсимптомної серцевої дисфункції. Такі явища спостерігалися під час застосування препарату Герцептин® як монотерапії або у комбінації з таксанами після лікування антрацикліном (доксорубіцином або епірубіцином). Серцева недостатність може бути середнього або тяжкого ступеня та призводити до смерті (див. розділ «Побічні реакції»). Слід дотримуватися обережності при лікуванні пацієнтів з підвищеним ризиком серцево-судинних ускладнень (наприклад пацієнтів з артеріальною гіпертензією, документованою ішемічною хворобою серця, застійною серцевою недостатністю, діастолічною дисфункцією, пацієнтів літнього віку).

Не можна одночасно застосовувати Герцептин® і антрацикліни для лікування метастатичного раку молочної залози або як ад´ювантну терапію. У схемі неоад’ювантного лікування одночасне застосування препарату Герцептин® і антрациклінів слід проводити з обережністю і тільки пацієнтам, які раніше не отримували хіміотерапію (див. розділ «Протипоказання»). Максимальна кумулятивна доза при лікуванні низькими дозами антрациклінів не повинна перевищувати 180 мг/м² (доксорубіцин) або 360 мг/м² (епірубіцин). Якщо пацієнти отримували одночасно низькі дози антрациклінів і препарат Герцептин® як неоад´ювантну терапію, застосовувати додаткову цитотоксичну хіміотерапію після хірургічного втручання не потрібно. Клінічний досвід проведення неоад´ювантної терапії пацієнтів віком понад 65 років обмежений.

Більшість симптоматичних побічних реакцій з боку серця виникали в перші 18 місяців, незалежно від схеми лікування. Зростання кумулятивної частоти після 3 років не відзначалося. В більшості випадків стан функції лівого шлуночка покращувався після припинення терапії препаратом Герцептин® та/або початку застосування кардіологічного препарату.

Симуляції популяційної фармакокінетичної моделі вказують на те, що трастузумаб може залишатися у кровообігу протягом 7 місяців після припинення лікування препаратом Герцептин® при його внутрішньовенному або підшкірному введенні (див. розділ «Фармакокінетика»). У пацієнтів, які отримують антрацикліни після припинення лікування препаратом Герцептин®, можливо, підвищується ризик розвитку кардіотоксичності.

Якщо можливо, слід уникати терапії на основі антрацикліну протягом 7 місяців після припинення застосування препарату Герцептин®.

Всі пацієнти перед початком лікування препаратом Герцептин®, особливо ті, які раніше одержували антрацикліни, повинні пройти ретельне кардіологічне обстеження, що включає збір анамнезу, фізикальний огляд, ЕКГ, ехокардіографію та/або радіоізотопну вентрикулографію (MUGA). Моніторинг з метою раннього виявлення пацієнтів, у яких розвинулася серцева дисфункція, слід проводити за допомогою кардіологічного обстеження на вихідному рівні, кожні 3 місяці під час лікування і кожні 6 місяців після закінчення лікування протягом 24 місяців з дати останнього введення препарату Герцептин®. У пацієнтів, які отримують хіміотерапію із застосуванням антрациклінів, рекомендується проводити подальший моніторинг і повторювати його щорічно до 5 років після останнього введення препарату Герцептин® або довше, якщо спостерігається постійне зменшення фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ).

Якщо ФВЛШ знижується на 10 або більше відсоткових пунктів від початкового значення або знижується до менше 50%, терапію препаратом Герцептин® слід припинити і провести повторне дослідження ФВЛШ протягом приблизно 3 тижнів. Якщо ФВЛШ за цей час не покращується або ще погіршується або якщо розвивається клінічно значуща серцева недостатність, застосування препарату Герцептин® слід припинити, якщо тільки користь від його застосування для конкретного пацієнта не перевищує ризики. При виникненні у пацієнта безсимптомного порушення функції серця моніторинг слід проводити частіше (наприклад кожні 6–8 тижнів). За наявності стійкого зниження функції лівого шлуночка, навіть за відсутності клінічних симптомів, необхідно розглянути доцільність припинення терапії препаратом Герцептин® за умови, що вона не дає явних клінічних переваг.

Безпека поновлення або подовження лікування препаратом Герцептин® пацієнтів, у яких розвинулася кардіотоксичність, проспективно не вивчалася. У разі розвитку симптоматичної серцевої недостатності під час терапії препаратом Герцептин® лікувати її слід стандартними засобами, які застосовують для терапії серцевої недостатності. Стан більшості пацієнтів, у яких розвинулася серцева недостатність або безсимптомна серцева дисфункція у базових дослідженнях, покращився при застосуванні інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ), блокаторів ангіотензинових рецепторів і бета-блокаторів.

Ад’ювантне та неоад’ювантне лікування

Пацієнтів з інфарктом міокарда в анамнезі, стенокардією, яка потребує лікування, застійною серцевою недостатністю в анамнезі або нині (ІІ–IV функціональний клас за класифікацією NYHA), іншими кардіоміопатіями, аритмією, яка потребує лікування, клінічно значущими захворюваннями клапанів серця, погано контрольованою артеріальною гіпертензією (дозволялося включати у дослідження пацієнтів з артеріальною гіпертензією, контрольованою за допомогою стандартної медикаментозної терапії) та гемодинамічно значущим перикардіальним ексудатом не включали у клінічні дослідження ад’ювантної терапії раку молочної залози препаратом Герцептин®.

У пацієнтів з раком молочної залози на ранніх стадіях спостерігалося збільшення частоти симптоматичних і безсимптомних явищ з боку серця при застосуванні препарату Герцептин® після хіміотерапії, що містить антрациклін, у порівнянні з такою при застосуванні схем терапії доцетакселом або карбоплатином, що не включали антрациклін. Частота таких явищ була вищою при одночасному застосуванні препарату Герцептин® з таксанами, ніж при їх послідовному застосуванні. Незалежно від схеми, яка застосовувалася, більшість симптоматичних явищ з боку серця спостерігалися протягом перших 18 місяців.

Факторами ризику розвитку явищ з боку серця були літній вік (> 50 років), низький початковий рівень і зниження ФВЛШ (< 55 %), знижена ФВЛШ до або після початку застосування паклітакселу, препарату Герцептин® та попереднє або одночасне застосування антигіпертензивних лікарських засобів. У пацієнтів, які отримували Герцептин® після завершення ад’ювантної хіміотерапії, ризик серцевої дисфункції був асоційований з вищою кумулятивною дозою антрацикліну, який застосовувався до початку лікування препаратом Герцептин®, і високим індексом маси тіла (ІМТ > 25 кг/м²).

Реакції з боку легенів

Побічні реакції тяжкого ступеня з боку легенів спостерігалися на фоні застосування препарату Герцептин® у постмаркетинговий період (див. розділ «Побічні реакції»); інколи ці явища мали летальні наслідки і могли виникати як прояв інфузійної реакції та мали відстрочений початок. Окрім того, відзначалися випадки інтерстиційного захворювання легенів, включаючи легеневі інфільтрати, гострий респіраторний дистрес-синдром, пневмонію, пневмоніт, плевральний випіт, респіраторний дистрес, гострий набряк легень та дихальну недостатність.

Фактори ризику інтерстиційної хвороби легенів включають попереднє або супутнє застосування інших протипухлинних засобів, здатних призводити до розвитку інтерстиційної хвороби легенів, таких як таксани, гемцитабін, вінорелбін та променева терапія. У пацієнтів із задишкою у спокої, зумовленою метастазами у легенях або супутніми захворюваннями, існує ризик легеневих реакцій, тому їм протипоказаний препарат Герцептин®.

Утилізація невикористаного препарату та препарату із простроченим терміном придатності Надходження препарату у зовнішнє середовище необхідно звести до мінімуму. Залишки лікарського засобу слід утилізувати згідно з діючими нормативними вимогами.

Герцептин® не слід застосовувати під час вагітності, якщо тільки потенційні переваги терапії для вагітної не перевищують можливого ризику для плода.

В період післяреєстраційного застосування препарату Герцептин® були зареєстровані випадки порушення розвитку нирок плода (наприклад гіпоплазія нирок) та/або їх функцій, що супроводжувалися олігогідрамніоном та іноді асоціювалися з летальною гіпоплазією легень плода, якщо жінка одержувала препарат Герцептин® в період вагітності. Жінкам репродуктивного віку слід застосовувати ефективні методи контрацепції під час лікування препаратом Герцептин® і щонайменше протягом 7 місяців після закінчення лікування цим препаратом (див. розділ «Фармакокінетика»). Жінок, які завагітніли, слід проінформувати про можливість шкідливого впливу на плід. Якщо вагітна отримує лікування препаратом Герцептин® або якщо пацієнтка вагітніє під час лікування препаратом Герцептин® або протягом 7 місяців після застосування останньої дози препарату, показаний ретельний багатопрофільний медичний моніторинг.

Невідомо, чи може препарат Герцептин® вплинути на репродуктивність при застосуванні вагітним.

Було проведено дослідження впливу на репродуктивність у яванських макак при застосуванні препарату Герцептин® у дозах, які до 25 разів перевищували тижневу підтримувальну дозу для людини (2 мг/кг маси тіла). Спостерігалася трансплацентарна передача трастузумабу протягом раннього (20 – 50 дні гестації) і пізнього (120 – 150 дні гестації) періоду розвитку плода. Однак не спостерігалося ознак шкоди для плода або ознак порушення фертильності.

У дослідженні, на лактуючих яванських макаках при застосуванні препарату Герцептин® у дозах, які до 25 разів перевищували тижневу підтримувальну дозу для людини (2 мг/кг маси тіла), було продемонстровано, що трастузумаб секретується в молоко. Наявність трастузумабу в сироватці крові новонароджених мавп не асоціювалася з будь-яким негативним впливом на їх ріст чи розвиток від народження до віку 1 місяць. Невідомо, чи потрапляє трастузумаб у грудне молоко людини. Однак оскільки ІgG людини секретуються в грудне молоко, а можлива шкідлива дія на дитину невідома, під час лікування препаратом Герцептин® не можна годувати груддю.

Дослідження впливу препарату на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами не проводилися. Невідомо, чи впливає препарат Герцептин® на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами. З огляду на фармакологічну активність та побічні реакції, зареєстровані на сьогодні, це малоймовірно.

Пацієнтам, у яких розвинулись інфузійні реакції, слід порадити не сідати за кермо та не працювати з іншими механізмами, поки симптоми остаточно не минуть.

Лікування препаратом Герцептин® має починатися під наглядом лікаря із досвідом лікування онкологічних хворих.

Тестування на пухлинну експресію HER2 до початку лікування препаратом Герцептин® є обов'язковим (див. розділ «Показання» ).

Препарат Герцептин® слід вводити тільки внутрішньовенно краплинно. Вводити препарат внутрішньовенно струминно або болюсно не можна!

З метою уникнення помилок при застосуванні препарату важливо перевірити етикетки флаконів, щоб переконатися, що готується і вводиться Герцептин® (трастузумаб), а не Кадсила (трастузумабу емтанзин).

Нижче наведено початкові та підтримувальні дози, рекомендовані при монотерапії та при застосуванні препарату у комбінації із хіміотерапією.

Метастатичний рак молочної залози – однотижнева схема

Монотерапія

Навантажувальна доза: 4 мг/кг маси тіла у вигляді 90-хвилинної внутрішньовенної краплинної інфузії. Під час кожного введення трастузумабу необхідно ретельно спостерігати за станом пацієнта щодо появи ознобу, лихоманки та інших інфузійних реакцій (див. розділ «Побічні реакції»). У разі появи інфузійних реакцій інфузію припиняють. Після зникнення симптомів інфузію можна відновити.

Підтримувальні дози: 2 мг/кг маси тіла на тиждень. Якщо навантажувальна доза переносилася добре, то препарат можна вводити у вигляді 30-хвилинної інфузії. Під час кожного введення трастузумабу необхідно ретельно спостерігати за станом пацієнта щодо появи ознобу, лихоманки та інших інфузійних реакцій (див. розділ «Побічні реакції»). У разі появи інфузійних реакцій інфузію припиняють. Після зникнення симптомів інфузію можна відновити.

Комбінована терапія з паклітакселом або доцетакселом

У разі комбінованої терапії препарат Герцептин® вводять у тих самих дозах, що і при монотерапії. Паклітаксел або доцетаксел вводять наступного дня після першої інфузії препарату Герцептин®. В подальшому паклітаксел або доцетаксел можна вводити з 3-тижневими інтервалами одразу після введення підтримувальної дози препарату Герцептин®, якщо його попереднє введення переносилося добре. Дози паклітакселу або доцетакселу вказано в інструкціях для медичного застосування цих лікарських засобів.

Застосування у комбінації з інгібіторами ароматази

У разі комбінованої терапії препарат Герцептин® вводять у тих самих дозах, що і при монотерапії. У базовому дослідженні препарат Герцептин® та анастрозол застосовували в день 1. Обмежень щодо відносного часу введення при супутньому застосуванні препаратів не було. Дози анастрозолу вказано в його інструкції про медичне застосування. Якщо пацієнтка отримує тамоксифен, його прийом слід припинити щонайменше за день до початку комбінованої терапії.

Метастатичний рак молочної залози – застосування один раз на 3 тижні

Як альтернатива щотижневому застосуванню, при монотерапії, а також у разі комбінації препарату Герцептин® із паклітакселом, доцетакселом або інгібітором ароматази рекомендується введення препарату 1 раз на 3 тижні.

Навантажувальна доза: 8 мг/кг маси тіла, через 3 тижні ввести препарат в дозі 6 мг/кг маси тіла; далі підтримувальна доза: 6 мг/кг маси тіла кожні 3 тижні. Препарат вводять у вигляді інфузії протягом приблизно 90 хвилин. Якщо навантажувальна доза переносилася добре, препарат можна вводити у вигляді 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії.

Ранні стадії раку молочної залози

При нижченаведених схемах препарат Герцептин® застосовують до виникнення рецидиву хвороби або протягом 52 тижнів.

Щотижневе введення

При щотижневому застосуванні початкова доза становить 4 мг/кг маси тіла; в подальшому вводять по 2 мг/кг маси тіла щотижня.

Застосування 1 раз на 3 тижні

Навантажувальна доза: 8 мг/кг маси тіла.

Підтримувальна доза: 6 мг/кг маси тіла; першу підтримувальну дозу вводять через 3 тижні після початкової дози.

Якщо препарат Герцептин® після комбінації із хіміотерапією продовжують застосовувати як монотерапію, препарат вводять по 6 мг/кг маси тіла з 3-тижневими інтервалами.

Метастатичний рак шлунка або рак гастроезофагеального з'єднання – застосування один раз на 3 тижні

Навантажувальна доза: 8 мг/кг маси тіла; через 3 тижні препарат вводять у дозі 6 мг/кг маси тіла.

Підтримувальна доза: 6 мг/кг маси тіла, повторюючи введення препарату з 3-тижневими інтервалами. Препарат вводять у вигляді інфузії протягом приблизно 90 хвилин. Якщо навантажувальна доза переносилася добре, підтримувальну дозу можна вводити у вигляді 30-хвилинної інфузії.

Тривалість лікування

У клінічних дослідженнях пацієнтки з метастатичним раком молочної залози, пацієнти з метастатичним раком шлунка або раком гастроезофагеального з'єднання отримували лікування препаратом Герцептин® до прогресування захворювання. У пацієнток з ранніми стадіями раку молочної залози тривалість лікування має становити 1 рік або до рецидиву захворювання. Лікування ранніх стадій раку молочної залози не рекомендується проводити більше 1 року.

Пропущені дози

Якщо пропуск в плановому введенні трастузумабу становив 7 днів або менше, необхідно якомога скоріше (не чекаючи наступного планового циклу) ввести препарат у стандартній підтримувальній дозі (щотижнева схема дозування: 2 мг/кг маси тіла 1 раз на тиждень; 3-тижнева схема дозування: 6 мг/кг маси тіла 1 раз на 3 тижні). Подальші підтримувальні дози препарату Герцептин® (2 мг/кг маси тіла у разі щотижневого застосування, 6 мг/кг маси тіла при введенні 1 раз на 3 тижні) слід вводити відповідно до встановленого графіка.

Якщо перерва у введенні препарату становила більше 7 днів, необхідно знову ввести навантажувальну дозу трастузумабу у вигляді 90-хвилинної внутрішньовенної краплинної інфузії (щотижнева схема дозування: 4 мг/кг маси тіла 1 раз на тиждень; 3-тижнева схема дозування: 8 мг/кг маси тіла 1 раз на 3 тижні). Подальші підтримувальні дози препарату Герцептин® (2 мг/кг маси тіла у разі щотижневого застосування, 6 мг/кг маси тіла при введенні 1 раз на 3 тижні) слід вводити відповідно до встановленого графіка.

Зниження дози

У клінічних дослідженнях дозу препарату Герцептин® не знижували. У період виникнення оборотної мієлосупресії, спричиненої хіміотерапією, хворі можуть продовжувати лікування препаратом Герцептин® за умови уважного контролю за ускладненнями, що виникли внаслідок нейтропенії.

При цьому потрібно дотримуватися особливих вказівок щодо зменшення дози або відстрочення хіміотерапії.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Дані свідчать про відсутність зміни біодоступності препарату Герцептин® залежно від віку (див. розділ «Фармакокінетика. Особливі групи пацієнтів»). У клінічних дослідженнях дозу препарату Герцептин® хворим літнього віку не знижували.

Діти

Безпека і ефективність застосування препарату Герцептин® дітям та підліткам не вивчалися.

Правила приготування і зберігання розчину

Флакони 150 мг

Вміст одного флакона зі 150 мг препарату Герцептин® відновлюють (розводять) в 7,2 мл стерильної води для ін'єкцій (не постачається разом з препаратом). Не можна застосовувати інші розчинники. У результаті отримують разову дозу об’ємом 7,4 мл з концентрацією трастузумабу 21 мг/мл і рН приблизно 6,0.

Щоб запобігти утворенню будь-якого осаду та подальшого зниження кількості розчиненого препарату Герцептин®, потрібно уникати струшування та надмірного піноутворення при відновленні препарату Герцептин® і приготуванні розведеного розчину для інфузії. Також слід уникати швидкого впорскування зі шприца.

Інструкція щодо приготування концентрату 150 мг у флаконі

Стерильним шприцом повільно ввести 7,2 мл стерильної води для ін’єкцій у флакон з ліофілізованим порошком препарату Герцептин® для приготування концентрату для розчину для інфузій. Обережно погойдати флакон з боку в бік. Не струшувати!

При відновленні препарату нерідко утворюється невелика кількість піни. З метою уникнення цього необхідно дати розчину постояти близько 5 хвилин. Приготований концентрат повинен бути прозорим і безбарвним або мати блідо-жовтий колір. Розчин практично не має містити видимих часточок.

Концентрат фізично і хімічно стабільний протягом 48 годин при температурі 2–8 °C (не заморожувати) після розчинення, але з мікробіологічної точки зору розчин концентрату повинен бути використаний негайно, якщо розведення відбувалося в контрольованих і валідованих асептичних умовах.

Флакони 440 мг

Слід дотримуватися належної асептичної техніки приготування. Вміст одного флакона з 440 мг препарату Герцептин® відновлюють у 20 мл бактеріостатичної води для ін'єкцій (постачається разом з препаратом і містить 1,1% бензилового спирту). У результаті отримують концентрат розчину, придатний для багаторазового введення, що містить 21 мг/мл трастузумабу і має рН приблизно 6,0.

Для приготування разової дози для пацієнтів з гіперчутливістю до бензилового спирту можна також використати воду для ін'єкцій (не постачається разом з препаратом). Такі препарати потрібно використати негайно. Застосування інших розчинників слід уникати.

Щоб запобігти утворенню осаду і подальшого зменшення кількості розчиненого препарату Герцептин®, необхідно уникати струшування та надмірного піноутворення при відновленні препарату Герцептин® та приготуванні розведених розчинів для інфузії. Також слід уникати швидкого впорскування зі шприца.

Інструкція щодо приготування концентрату 440 мг у флаконі

Стерильним шприцом повільно ввести 20 мл бактеріостатичної води для ін'єкцій у флакон з ліофілізованим порошком препарату Герцептин® для приготування концентрату для розчину для інфузій. Обережно погойдати флакон з боку в бік. Не струшувати!

При відновленні препарату нерідко утворюється невелика кількість піни. З метою уникнення цього необхідно дати розчину постояти близько 5 хвилин. Розчин практично не має містити видимих часток. Приготований концентрат повинен бути прозорим і безбарвним або мати блідо-жовтий колір.

Інструкція з подальшого розведення препарату в однодозових та багатодозових флаконах

Об'єм відновленого розчину, необхідний для лікування конкретному пацієнту, обчислюють таким чином:

• для введення початкової дози трастузумабу, що дорівнює 4 мг/кг маси тіла, або підтримувальної дози, що дорівнює 2 мг/кг маси тіла

                      маса тіла (кг) ´ необхідна доза (4 мг/кг навантажувальна або 2 мг/кг підтримувальна доза)

Об’єм (мл) = ----------------------------------------------------------------------------------------------------------

                      21 (мг/мл) (це концентрація приготовленого розчину)

• для введення початкової дози трастузумабу, що дорівнює 8 мг/кг маси тіла, або подальших доз трастузумабу, що дорівнюють 6 мг/кг маси тіла раз на 3 тижні:

                      маса тіла (кг) ´ необхідна доза (8 мг/кг навантажувальна або 6 мг/кг підтримувальна доза)

Об’єм (мл) = ----------------------------------------------------------------------------------------------------------

                      21 (мг/мл) (це концентрація приготовленого розчину)

Необхідний об'єм відновленого розчину відбирають з флакона (з однодозового флакона ємністю 150 мг або з багатодозового флакона ємністю 440 мг) та додають до інфузійного пакету, що містить 250 мл 0,9% натрію хлориду. Не слід використовувати розчин глюкози (5%) (див. розділ «Несумісність»). Інфузійний пакет слід злегка перевертати, щоб перемішати розчин без утворення піни. Препарати для парентерального введення перед застосуванням необхідно візуально оглянути, щоб пересвідчитися у відсутності часток та зміни забарвлення.

Розчин для інфузії слід використати одразу після приготування. Якщо розведення відбувалося в асептичних умовах, розчин можна зберігати в холодильнику при температурі 2–8 °C протягом 24 годин.

Термін придатності відновленого розчину та розчину для інфузій

Герцептин® в однодозових флаконах по 150 мг

Після відновлення стерильною водою для ін'єкцій розчин зберігає фізичну та хімічну стабільність протягом 48 годин при температурі 2–8 °C (не заморожувати). З мікробіологічної точки зору відновлений розчин препарату Герцептин® слід використати негайно.

Герцептин® в багатодозових флаконах по 440 мг

Вміст флакона препарату Герцептин®, відновлений бактеріостатичною водою для ін'єкцій (постачається разом з препаратом), стабільний протягом 28 днів при температурі від 2 до 8 °C. Відновлений розчин містить консервант, тому приготовлений концентрат розчину може бути використаний багаторазово. Будь-які залишки відновленого розчину через 28 днів слід утилізувати.

При застосуванні пацієнтам з гіперчутливістю до бензилового спирту (див. розділ «Особливості застосування») Герцептин® слід розводити водою для ін'єкцій та відбирати з флакона лише разову дозу препарату. Невикористані залишки розчину слід утилізувати.

Відновлений розчин не заморожувати.

Герцептин®, розчин для інфузій

Відновлені інфузійні розчини препарату Герцептин® в полівінілхлоридних, поліетиленових або поліпропіленових інфузійних пакетах з 0,9% розчином хлориду натрію фізично і хімічно стабільні протягом 24 годин при температурі не вище 30 оС. Оскільки препарат не містить консервантів, з мікробіологічної точки зору інфузійний розчин повинен бути використаний негайно. Якщо розчин для інфузій приготований в асептичних умовах, його можна зберігати протягом 24 годин при температурі 2–8 °C.

Діти.

Безпека і ефективність застосування препарату Герцептин® дітям та підліткам не вивчалися.

У клінічних дослідженнях випадків передозування препарату не було. Одноразові дози більше 10 мг/кг маси тіла не вивчалися.

Набільш серйозні та/або часто помічені побічні реакції в період лікування препаратом Герцептин® – це кардіотоксичність, інфузійні реакції, гематотоксичність (особливо нейтропенія), інфекції та побічні реакції з боку легень.

Серцева недостатність класу II–IV за NYHA – це побічна реакція, що часто виникає на фоні застосування препарату Герцептин® і в деяких випадках може призводити до летального наслідку (див. розділ «Особливості застосування»).

За оцінками, у 49–54 % (метастазуючий рак молочної залози) та 18–54% (рак молочної залози на ранніх стадіях) пацієнтів виникають інфузійні реакції будь-якого типу при застосуванні препарату Герцептин®. Однак більшість цих інфузійних побічних реакцій є легкого або середнього ступеня тяжкості (за шкалою загальних критеріїв токсичності Національного інституту раку [NCI-CTC]) та виникають переважно на початку лікування, зокрема під час перших трьох інфузій, при подальшому застосуванні їх частота зменшується. До таких реакцій належать озноб, лихоманка, нудота, кропив’янка, висипання, задишка, бронхоспазм, тахікардія та артеріальна гіпотензія (див. розділ «Особливості застосування»).

Серйозні анафілактичні реакції, що вимагають негайного додаткового втручання, виникають дуже рідко і зазвичай під час першої чи другої інфузії препарату Герцептин® (див. розділ «Особливості застосування»).

Лейкопенія, фебрильна нейтропенія, анемія та тромбоцитопенія спостерігаються дуже часто. До частих побічних реакцій належить нейтропенія.

Серйозні побічні реакції з боку легенів в період лікування препаратом Герцептин® виникають рідко, але інколи мають летальний наслідок. До цих явищ належать легеневі інфільтрати, гострий респіраторний дистрес-синдром, пневмонія, пневмоніт, плевральний випіт, респіраторний дистрес, гострий набряк легенів та дихальна недостатність (див. розділ «Особливості застосування»).

Для опису частоти побічних реакцій використовуються категорії відповідно до термінології MedDRA: дуже поширені (≥1/10), поширені (≥ 1/100 до < 1/10), непоширені (≥1/1000 до < 1/100), рідко поширені (≥1/10000 до < 1/1000), дуже рідко поширені (<1/10000), частота невідома (частоту неможливо оцінити за наявними даними).

Інфекції та інвазії: дуже поширені – назофарингіт (>10%), інфекція; поширені – цистит, оперізуючий лишай, грип, синусит, шкірні інфекції, риніт, інфекції верхніх дихальних шляхів, інфекції сечовидільних шляхів, фарингіт; частота невідома – запалення підшкірної клітковини, бешиха, нейтропенічний сепсис, сепсис, менінгіт, бронхіт.

Новоутворення доброякісні та злоякісні (в тому числі кісти та поліпи): частота невідома – прогресуюча злоякісна неоплазія, прогресуюча неоплазія.

З боку системи крові та лімфатичної системи: дуже поширені – анемія (>10%), тромбоцитопенія (>10%), фебрильна нейтропенія (>10%), лейкопенія; поширені – нейтропенія; частота невідома – гіпопротромбінемія, лейкемія, імунна тромбоцитопенія.

У рідкісних випадках під час постмаркетингового застосування препарату спостерігалася імунна тромбоцитопенія тяжкого ступеня з кровотечею, яка може виникнути протягом кількох годин після інфузії.

З боку імунної системи: поширені – гіперчутливість; частота невідома – анафілактичні реакції, анафілактичний шок.

З боку обміну речовин та харчування: дуже поширені – збільшення маси тіла (>10%), втрата маси тіла (>10%), знижений апетит (>10%); поширені – анорексія; частота невідома – гіперкаліємія.

Психічні розлади: дуже поширені – безсоння (>10%); поширені – тривожність, депресія, порушення мислення; частота невідома – млявість, паранеопластична мозочкова дегенерація.

З боку нервової системи: дуже поширені – тремор (>10%), запаморочення (11%), головний біль (21%), парестезія (>10%), гіпостезія (>10%), дисгевзія (>10%); поширені – порушення смакових відчуттів, гіпертонія, периферична нейропатія, запаморочення, сонливість; частота невідома – парез, атаксія, набряк мозку, млявість, кома, церебрально-васкулярні порушення.

З боку органів зору: дуже поширені – посилене сльозовиділення (>10%), кон'юнктивіт (>10%); поширені – сухість очей; частота невідома – набряк диска зорового нерва, крововиливи у сітківку, мадароз.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату: непоширені – глухота.

Кардіальні порушення: дуже поширені – тріпотіння передсердь (>10%), нерегулярне серцебиття (>10%), зниження фракції викиду; поширені – застійна серцева недостатність, надшлуночкова тахіаритмія, кардіоміопатія, відчуття серцебиття; частота невідома – кардіогенний шок, перикардіальний випіт, перикардит, брадикардія, ритм галопу, тахікардія.

Судинні розлади: дуже поширені – лімфедема (>10%), припливи крові (>10%); поширені – артеріальна гіпотензія, артеріальна гіпертензія, вазодилатація.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже поширені – свистяче дихання (>10%), задишка (14%), кашель (>10%), ринорея (>10%), носова кровотеча (>10%), ротоглотковий біль (>10%); поширені – бронхіальна астма, розлади з боку легень, плевральний випіт, пневмонія; непоширені – пневмоніт; частота невідома (постмаркетингові повідомлення) – інтерстиційна хвороба легень, в тому числі легеневі інфільтрати, фіброз легень, дихальна недостатність, зупинка дихання, гострий набряк легень, гострий респіраторний дистрес, пневмонія, бронхоспазм, гіпоксія, набряк гортані, ортопное, пневмоніт, задишка при навантаженні, гикавка, гострий респіраторний дистрес-синдром, респіраторний дистрес-синдром, зниження насиченості киснем, дихання Чейна – Стокса.

Шлунково-кишкові розлади: дуже поширені – біль у животі (16%), діарея (43%), набряк губи (>10%), нудота (67%), блювання (50%), диспепсія (>10%), стоматит (>10%), запор (>10%); поширені – сухість у роті, геморой; непоширені – панкреатит; частота невідома – гастрит.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів: поширені – гепатит, чутливість печінки при пальпації, гепатоцелюлярні порушення; непоширені – жовтяниця; частота невідома – печінкова недостатність.

З боку шкіри і підшкірної клітковини: дуже поширені – еритема (23%), висипання (24%), набряк обличчя (>10%), алопеція (>10%), долонно-підошовна дизестезія (>10%), токсичний вплив на нігті (>10%), розлади з боку нігтів; поширені – акне, сухість шкіри, підшкірні крововиливи, гіпергідроз, макулопапульозний висип, свербіж, ломкість нігтьових пластинок (оніхоклазія), дерматит; непоширені – кропив’янка; частота невідома – ангіоневротичний набряк, оніхорексіс, синдром Стівенса – Джонсона.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: дуже поширені – артралгія (27%), ригідність м'язів (>10%), міалгія (27%); поширені – артрит, біль у спині, біль у кістках, спазми м'язів, біль у шиї, біль у кінцівках, скелетно-м'язовий біль.

З боку нирок та сечовидільної системи: поширені – порушення з боку нирок; частота невідома – мембранозний гломерулонефрит, гломерулонефропатія, ниркова недостатність, дизурія.

З боку репродуктивної системи та молочної залози: поширені – мастит, мастодинія.

Загальні розлади та розлади в місці введення: дуже поширені – астенія (45%), біль у грудній клітці (11%), озноб (15%), втомлюваність (35%), симптоми грипу (12%), інфузійні реакції (40%), біль (12%), лихоманка (12%), периферичні набряки (>10%), запалення слизових оболонок (>10%); поширені – нездужання, набряк.

Імуногенність

Під час неоад´ювантної/ад´ювантної терапії розвиток антитіл проти трастузумабу відзначався у 8,1% (24 із 296) пацієнтів (незалежно від вихідних рівнів антитіл проти трастузумабу). Нейтралізуючі антитіла були виявлені у зразках, взятих після вихідного рівня, у 2 із 24 пацієнтів, які отримували Герцептин®. Клінічна значущість утворення цих антитіл невідома. Однак негативного впливу цих антитіл проти трастузумабу на фармакокінетику, ефективність (визначену патологічною повною відповіддю [pCR]) та безпеку (визначена за частотою інфузійних реакцій) трастузумабу немає.

Довготривале кардіологічне спостереження при ранніх стадіях раку молочної залози

Після медіани спостереження 8 років частота хронічної серцевої недостатності тяжкого ступеня (ІІІ та IV класу за класифікацією NYHA) після 1 року лікування препаратом Герцептин® у ході дослідження BO16348 становила 0,8%, а частота симптоматичної та безсимптомної дисфункції лівого шлуночка легкого ступеня становила 4,6%.

Оборотність хронічної серцевої недостатності тяжкого ступеня (що визначалася як результат щонайменше двох послідовних вимірювань ФВЛШ на рівні ≥50% після виникнення кардіальної дисфункції) спостерігалася у 71,4% пацієнтів з ХСН. Зворотність симптоматичної та безсимптомної дисфункції лівого шлуночка легкого ступеня була продемонстрована у 79,5% пацієнтів з даною патологією. Приблизно 17% явищ, пов’язаних із серцевою недостатністю, виникали після завершення лікування препаратом Герцептин®.

В ході аналізу сукупних даних двох досліджень NSAPB B-31 і NCCTG N9831 з медіаною спостереження 8,1 року частота виникнення серцевої дисфункції, що визначалася за ФВЛШ, у групі AC→PH (доксорубіцин плюс циклофосфамід з подальшим застосуванням паклітакселу з трастузумабом) залишалася незміненою у порівнянні з аналізом, проведеним при медіані спостереження 2,0 року у групі AC→PH: зниження ФВЛШ на ≥10% до рівня нижче 50% спостерігалося у 18,5% AC→PH пацієнтів. Про оборотність дисфункції лівого шлуночка повідомляли у 64,5% пацієнтів групи AC→PH, які мали симптоматичну ХСН та не мали симптомів під час останнього спостереження, та у 90,3% пацієнтів, у яких спостерігалося повне або часткове відновлення ФВЛШ.

4 роки.

Зберігати при температурі від 2 до 8 °C. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Препарат Герцептин® не сумісний з 5 % розчином глюкози через можливу агрегацію білка.

Препарат Герцептин® не можна змішувати або розводити разом з іншими лікарськими препаратами.

Розчин препарату Герцептин® сумісний з полівінілхлоридними, поліетиленовими та поліпропіленовими інфузійними пакетами.

По 150 мг ліофілізату для концентрату для розчину для iнфузiй у флаконі №1 в картонній коробці.

По 440 мг ліофілізату для концентрату для розчину для iнфузiй у флаконі №1 разом з 20 мл розчинника у флаконі №1 в картонній коробці.

За рецептом.

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд

Адреса

4303, Кайсераугст, Швейцарія

Рош Діагностикс ГмбХ

Адреса

Сандхоферштрассе 116, 68305 Маннхайм, Німеччина