Упаковка / 10 шт.
3.50 грн.Торговое название | Кливас |
Действующие вещества | Розувастатин |
Количество действующего вещества: | 20 мг |
Форма выпуска: | таблетки для внутреннего применения |
Количество в упаковке: | 10 таблеток |
Первичная упаковка: | блистер |
Способ применения: | Оральные |
Температура хранения: | от 15°C до 25°C |
Чувствительность к свету: | Не чувствительный |
Признак: | Отечественный |
Происхождение: | Химический |
Производитель: | ФАРМА СТАРТ ООО |
Страна производства: | Украина |
Заявитель: | Acino |
Условия отпуска: | По рецепту |
Код АТС C Препараты для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы C10 Средства для лечения атеросклероза C10A Гиполипидемические препараты, монокомпонентные C10AA Ингибиторы гмг кoа-редуктазы C10AA07 Розувастатин |
Фармакодинамика. розувастатин является селективным конкурентным ингибитором гмг-коа-редуктазы, фермента, превращающего гмг-коа в мевалонат, предшественник хс. основным местом действия розувастатина является печень, где осуществляется синтез хс и катаболизм лпнп.
Розувастатин увеличивает число печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, повышая захват и катаболизм ЛПНП, что, в свою очередь, приводит к ингибированию синтеза ЛПОНП, уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП.
Розувастатин снижает повышенное содержание ХС ЛПНП, общего ХС и ТГ, повышает содержание ХС ЛПВП. Он уменьшает количество аполипопротеина В (АпоВ), ХС-неЛПВП, ХС ЛПОНП, ТГ ЛПОНП и повышает уровень аполипопротеина А-І (АпоА-І), снижает соотношение ХС ЛПНП/ХС ЛПВП, общий ХС/ХС ЛПВП и ХС-неЛПВП/ХС ЛПВП и соотношение АпоВ/АпоА-І.
Терапевтический эффект появляется в течение 1 нед после начала терапии розувастатином, через 2 нед лечения эффект достигает 90% максимально возможного. Максимальный эффект, как правило, достигается через 4 нед и после этого продолжается постоянно.
Клиническая эффективность. Розувастатин эффективен для взрослых пациентов с гиперхолестеринемией с/без гипертриглицеридемии независимо от расы, пола или возраста, в том числе для лиц с сахарным диабетом и семейной гиперхолестеринемией.
У 80% пациентов с гиперхолестеринемией ІІа и ІІв типа (средний исходный уровень ХС ЛПНП составляет около 4,8 ммоль/л) на фоне приема препарата в дозе 10 мг уровень ХС ЛПНП достигает значений 3 ммоль/л.
Аддитивный эффект отмечается в комбинации с фенофибратом в отношении содержания ТГ и с никотиновой кислотой в отношении содержания ХС ЛПВП.
Фармакокинетика
Всасывание и распределение. Cmax розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 ч после приема внутрь. Биодоступность составляет ≈20%. Розувастатин накапливается в печени. Объем его распределения составляет ≈134 л. Около 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.
Метаболизм. Розувастатин подвергается ограниченному метаболизму (≈10%). Исследования метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека свидетельствуют, что розувастатин является слабым субстратом для метаболизма на основе ферментов цитохрома Р450. Основным задействованным изоферментом является CYP 2C9, несколько меньшую роль играют 2C19, 3A4 и 2D6. Основными выявленными метаболитами розувастатина являются N-десметил и лактоновые метаболиты. N-десметил на ≈50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. На розувастатин приходится более 90% активности циркулирующего ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.
Выведение. Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с калом. Другая часть выводится с мочой. T½ из плазмы крови составляет ≈19 ч. T½ не изменяется при повышении дозы. Средний клиренс составляет ≈50 л/ч, в процессе печеночного захвата розувастатина участвует мембранный транспортер ОАТР-С, выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина.
Линейность. Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При приеме нескольких суточных доз фармакокинетические параметры не изменяются.
Особые популяции больных
Возраст и пол. Отсутствует клинически значимое влияние возраста и пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых. Фармакокинетика розувастатина у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была подобна таковой у взрослых добровольцев.
Этнические группы. Известно, что в исследованиях фармакокинетики выявили, что у пациентов монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) медианные значения AUC и Cmax примерно в 2 раза выше, чем у европейцев; у индейцев медианные значения AUC и Cmax повышены примерно в 1,3 раза. Фармакокинетический анализ разных этнических групп не установил клинически значимых различий в фармакокинетике среди представителей европеоидной и негроидной рас.
Больные с почечной недостаточностью. У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек уровень концентрации розувастатина и N-десметила в плазме крови существенно не изменяется. У лиц с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-десметила в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови пациентов, находящихся на гемодиализе, была на ≈50% выше, чем у здоровых добровольцев.
Больные с печеночной недостаточностью. У лиц с различными стадиями печеночной недостаточности с баллом ≤7 по шкале Чайлд — Пью не выявлено увеличения T½ розувастатина. Однако у пациентов с баллами 8 и 9 по шкале Чайлд — Пью отмечено увеличение T½ по крайней мере в 2 раза по сравнению с аналогичными показателями у пациентов с более низкими показателями по шкале Чайлд — Пью. Опыта применения розувастатина у пациентов с баллом 9 по шкале Чайлд — Пью нет.
Генетический полиморфизм. Распределение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатина, происходит с участием транспортных белков ОАТР1В1 и BCRP. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенной экспозиции розувастатина. При отдельных формах полиморфизма SLCO1B1 с.521СС и ABCG2 с.421АА экспозиция розувастатина (AUC) повышена по сравнению с генотипами SLCO1B1 с.521ТТ или ABCG2 с.421СС. Специальное генотипирование в клинической практике не предусмотрено, но пациентам с таким полиморфизмом рекомендуется применять розувастатин в низкой дозе.
Дети. Фармакокинетические параметры у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 10 до 17 лет полностью не определены. Известно, что небольшое исследование фармакокинетики розувастатина (в форме таблеток) с участием пациентов детского возраста показало, что экспозиция препарата у детей подобна экспозиции у взрослых пациентов. Также результаты свидетельствуют, что значительных пропорциональных дозе отклонений не ожидается.
Лечение при гиперхолестеринемии. взрослые и дети в возрасте от 10 лет. первичная гиперхолестеринемия (тип iiа, в том числе гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия) или смешанная дислипидемия (тип iib) в качестве дополнения к диете, когда соблюдение диеты и применение других немедикаментозных средств (таких как физические упражнения, уменьшение массы тела) недостаточны.
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия в качестве дополнения к диете и другим гиполипидемическим средствам лечения (например афереза ЛПНП) или в случаях, когда такие виды лечения неуместны.
Профилактика сердечно-сосудистых нарушений. Предотвращение значительных сердечно-сосудистых нарушений у пациентов, у которым, по оценкам, высокий риск первого случая сердечно-сосудистого нарушения, как дополнение к коррекции других факторов риска.
До начала лечения пациенту следует назначить стандартную холестериноснижающую диету, которой необходимо придерживаться и в течение лечения. дозу требуется подбирать индивидуально, в зависимости от целей терапии и эффективности лечения, принимая во внимание текущие рекомендации.
Кливас можно принимать в любое время суток, независимо от приема пищи. Таблетку не следует разжевывать, но можно делить. Запивать водой.
Лечение гиперхолестеринемии. Рекомендуемая начальная доза составляет 5 или 10 мг перорально 1 раз в сутки как для пациентов, ранее не применявших статины, так и для лиц, которые до этого применяли другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. При выборе начальной дозы следует учитывать индивидуальный уровень содержания ХС у пациентов и возможный сердечно-сосудистый риск, а также потенциальный риск развития побочных реакций (см. дальше). При необходимости через 4 нед дозу можно повысить. В связи с тем что при применении дозы 40 мг побочные реакции возникают чаще, чем при более низких дозах, титровать дозу до максимального уровня 40 мг следует лишь пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким сердечно-сосудистым риском (в частности лицам с семейной гиперхолестеринемией), у которых не удалось достичь желаемого результата при дозе 20 мг и которые должны находиться под регулярным наблюдением. В начале применения дозы 40 мг рекомендуется наблюдение специалиста.
Профилактика сердечно-сосудистых нарушений. В ходе исследования снижения риска осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы суточная доза препарата составляла 20 мг. Пациентам с гиперхолестеринемией необходимо проводить стандартное определение уровня липидов и придерживаться рекомендаций относительно дозирования при лечении гиперхолестеринемии.
Применение у пациентов пожилого возраста. Рекомендуемая начальная доза для пациентов в возрасте старше 70 лет составляет 5 мг. Другая коррекция дозы в зависимости от возраста не требуется.
Дозирование для пациентов с нарушением функции почек. Для пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек нет необходимости в коррекции дозы. Рекомендуемая начальная доза для пациентов с нарушением функции почек умеренной тяжести (клиренс креатинина 60 мл/мин) составляет 5 мг. Доза 40 мг противопоказана пациентам с нарушением функции почек умеренной тяжести. Лицам с тяжелым нарушением функции почек применение Кливаса противопоказано в любых дозах.
Дозирование для пациентов с нарушением функции печени. Не отмечено увеличения системной экспозиции розувастатина у пациентов с печеночной недостаточностью 7 баллов по шкале Чайлд — Пью. Однако увеличение системной экспозиции отмечено у лиц, состояние которых оценивалось в 8 и 9 баллов по шкале Чайлд — Пью. У таких пациентов следует проводить оценку функции почек. Опыта применения препарата у пациентов с 9 баллами по шкале Чайлд — Пью нет. Кливас противопоказан лицам с заболеваниями печени в активной стадии.
Раса. У пациентов монголоидной расы отмечали увеличение системной экспозиции розувастатина. Рекомендуемая начальная доза для таких пациентов составляет 5 мг. Применение дозы 40 мг противопоказано. Максимальная суточная доза составляет 20 мг.
Дозирование для пациентов со склонностью к развитию миопатии. Рекомендуемая начальная доза для пациентов с предрасположенностью к развитию миопатии составляет 5 мг. Доза 40 мг противопоказана некоторым из таких пациентов. Максимальная суточная доза составляет 20 мг.
Генетический полиморфизм. Определенные типы генетического полиморфизма могут приводить к повышению экспозиции розувастатина. Пациентам с известным наличием таких типов полиморфизма рекомендуется применять препарат в низкой дозе.
Одновременное применение. Розувастатин является субстратом различных транспортных белков (например ОАТР1В1 и BCRP). Риск миопатии (в том числе рабдомиолиза) возрастает при одновременном применении розувастатина с определенными лекарственными средствами, которые могут повышать концентрацию розувастатина в плазме крови вследствие взаимодействия с этими транспортными белками (например циклоспорином и определенными ингибиторами протеаз, в том числе комбинациями ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром (см. разделы ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). По возможности следует рассмотреть применение альтернативных лекарственных средств и в случае необходимости — временно прекратить терапию препаратом Кливас. Если сопутствующего применения этих лекарственных средств с Кливасом избежать невозможно, следует тщательно взвесить соотношение польза/риск от сопутствующего применения и соответствующим образом откорригировать дозу препарата (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Гиперчувствительность к розувастатину или любому вспомогательному веществу; заболевания печени в активной фазе, в том числе стойкое повышение уровня трансаминаз в плазме крови неизвестной этиологии и любое повышение уровня трансаминазы в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы (вгн); тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина 30 мл/мин); миопатия; одновременное применение циклоспорина; период беременности и кормления грудью; женщинам репродуктивного возраста необходимо применять адекватные средства контрацепции.
Доза 40 мг противопоказана пациентам с факторами, способствующими развитию миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся: нарушения функции почек умеренной тяжести (клиренс креатинина 60 мл/мин); гипотиреоз; наличие в личном или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц; наличие в анамнезе миотоксичности, вызванной другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов; злоупотребление алкоголем; ситуации, которые могут приводить к повышению уровня препарата в плазме крови; принадлежность пациентов к монголоидной расе; сопутствующее применение фибратов.
Побочные реакции, отмечаемые при применении кливаса, обычно легкие и транзиторные. побочные реакции представлены ниже в соответствии с частотой возникновения: часто (1/100, 1/10); нечасто (1/1000, 1/100); редко (1/10 000, 1/1000); очень редко (1/10 000); частота неизвестна (невозможно установить по имеющимся данным).
Со стороны системы крови и лимфатической системы: редко — тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы: редко — реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек.
Эндокринные нарушения: часто — сахарный диабет1.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение; очень редко — полинейропатия, потеря памяти; частота неизвестна — периферическая полинейропатия, нарушения сна, в том числе бессонница и ночные кошмары.
Психические расстройства: частота неизвестна — депрессия.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: частота неизвестна — кашель, одышка.
Со стороны пищеварительной системы: часто — запор, тошнота, боль в животе; редко — панкреатит; частота неизвестна — диарея.
Со стороны гепатобилиарной системы: редко — повышение уровня печеночных трансаминаз; очень редко — желтуха, гепатит.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто — зуд, сыпь, крапивница; частота неизвестна — синдром Стивенса — Джонсона.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — миалгия; редко — миопатия (включая миозит) и рабдомиолиз; очень редко — артралгия; частота неизвестна — нарушения со стороны сухожилий, иногда осложненные разрывами, иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.
Со стороны почек: очень редко — гематурия.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: очень редко — гинекомастия.
Общее состояние: часто — астения; частота неизвестна — отек.
1Частота зависит от наличия факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥5,6 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) 30 кг/м2, повышенные уровни ТГ, АГ в анамнезе).
Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота нежелательных реакций зависит от дозы.
Влияние на почки. У пациентов, применявших Кливас, отмечены случаи протеинурии, преимущественно канальцевого происхождения (определенной тест-полоской). Изменения количества белка в моче от отсутствия или следовых количеств до (++) или больше отмечают спустя некоторое время у 1% пациентов, применявших розувастатин в дозе 10 и 20 мг, и приблизительно у 3% пациентов при применении дозы 40 мг. Незначительное увеличение количества случаев повышения белка в моче от отсутствия или следов до (+) наблюдалось при применении дозы 20 мг. В большинстве случаев выраженность протеинурии уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении применения розувастатина. Пересмотр данных клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений в настоящее время не дал возможности выявить причинную связь между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.
Гематурию отмечали у пациентов, применявших розувастатин, и данные клинических исследований свидетельствуют о ее низкой частоте.
Влияние на скелетные мышцы. Изменения со стороны скелетных мышц, такие как миалгия, миопатия (включая миозит) и редко — рабдомиолиз, с ОПН или без, отмечены при применении розувастатина в любых дозах, а особенно при применении доз 20 мг. У пациентов, принимавших розувастатин, отмечено дозозависимое повышение уровня КФК, которое в большинстве случаев было легким, асимптомным и временным. Если уровень КФК повышен (5 относительно ВГН), лечение следует прекратить.
Влияние на печень. Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, отмечено дозозависимое повышение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было легким, асимптомным и временным. При применении розувастатина также отмечается повышение уровней НbА1с.
При применении некоторых статинов сообщалось о таких побочных явлениях: расстройства половой функции; отдельные случаи интерстициального заболевания легких, особенно в случае длительной терапии (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Частота случаев рабдомиолиза, серьезных нарушений со стороны почек и печени (преимущественно повышенный уровень трансаминаз) была выше при применении дозы 40 мг.
В процессе клинического применения розувастатина идентифицировано такую нежелательную реакцию, как летальная и нелетальная печеночная недостаточность. Поскольку об этой реакции сообщалось спонтанно из популяции неопределенного количества, невозможно достоверно оценить ее частоту или установить наличие причинно-следственной связи с применением розувастатина.
Изредка при клиническом применении сообщалось о нарушении когнитивных функций (например ухудшение памяти, забывчивость, амнезия, спутанность сознания), которые ассоциируются с применением статинов. О таких когнитивных проблемах сообщалось в связи со всеми статинами. Явления, о которых говорится в сообщениях, обычно имеют легкий характер и проходят после отмены статинов, а также имеют разное время до появления симптомов (от 1 дня до лет) и до их исчезновения (медиана — 3 нед).
Дети. Повышение уровня КФК 10 раз выше ВГН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще у детей по сравнению со взрослыми (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Однако профиль безопасности розувастатина у детей подобен таковому у взрослых.
Влияние на почки. у пациентов, получавших розувастатин в высоких дозах, особенно 40 мг, отмечались случаи протеинурии (определенной тест-полоской), преимущественно канальцевого происхождения и в большинстве случаев временной или непродолжительной. протеинурия не свидетельствовала об остром или прогрессирующем заболевании почек. нежелательные явления со стороны почек отмечали чаще при применении дозы 40 мг. у пациентов, применяющих препарат в дозе 40 мг, функцию почек следует регулярно контролировать.
Влияние на скелетные мышцы. Поражения скелетных мышц, например миалгия, миопатия и редко — рабдомиолиз, отмечали у пациентов при применении розувастатина в любых дозах, а особенно при дозе 20 мг. При применении эзетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы очень редко сообщалось о случаях развития рабдомиолиза. Нельзя исключать возможности фармакодинамического взаимодействия, а потому такую комбинацию следует применять с осторожностью.
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, рабдомиолиз, связанный с применением розувастатина, развивался чаще при применении в дозе 40 мг.
Определение уровня КФК. Уровень КФК не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии других альтернативных причин повышения уровня КФК, что может мешать интерпретации результатов. Если начальный уровень КФК существенно повышен (5 ВГН), в течение 5–7 дней следует провести дополнительный подтверждающий анализ. Если результат повторного анализа подтверждает исходный уровень 5 ВГН, начинать лечение не следует.
Перед лечением. Кливас, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам с факторами, которые способствуют развитию миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся: нарушение функции почек; гипотиреоз; наличие в личном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний; наличие в анамнезе миотоксичности, вызванной другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или фибратами; злоупотребление алкоголем; возраст 70 лет; ситуации, которые могут приводить к повышению уровня препарата в плазме крови; одновременное применение фибратов. У таких пациентов необходимо оценить соотношение риск/польза при применении препарата; также рекомендован клинический мониторинг. Не следует начинать лечение в случае значительно повышенного начального уровня КФК (5 ВГН).
В период лечения. Пациентов требуется предупредить о необходимости немедленно сообщать о мышечной боли неясного генеза, мышечной слабости или судорогах, особенно если они сопровождаются недомоганием или повышением температуры тела. У таких пациентов требуется определить уровень КФК. Необходимо прекратить лечение, если уровень КФК значительно повышен (5 ВГН) или если мышечные симптомы тяжелые и приводят к дискомфорту в повседневной жизни (даже если уровень КФК ≤5 ВГН). Если симптомы проходят и уровень КФК возвращается к норме, Кливас или альтернативный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы можно попробовать применить опять, но в минимальных дозах и под тщательным наблюдением. Регулярный контроль уровня КФК у пациентов без вышеуказанных симптомов не нужен.
Очень редко сообщалось о случаях иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) во время или после терапии статинами, в том числе розувастатином. Клиническими проявлениями ИОНМ являются слабость проксимальных мышц и повышение уровня КФК в плазме крови, которые сохраняется даже после отмены статинов.
В ходе клинических исследований у небольшого количества пациентов, применявших розувастатин и сопутствующие препараты, усиленного влияния на скелетные мышцы не отмечалось. Однако повышенная частота случаев миозита и миопатии наблюдалась у пациентов, применяющих другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы с производными фиброевой кислоты, включая гемфиброзил, циклоспорин, никотиновую кислоту, азольные противогрибковые средства, ингибиторы протеаз и макролидние антибиотики. Кливас не рекомендуется применять в комбинации с гемфиброзилом. Благоприятное влияние последующих изменений уровня липидов при одновременном применении Кливаса с фибратами или ниацином следует сравнить с потенциальным риском при применении такой комбинации. Одновременное применение препарата Кливас в дозе 40 мг и фибратов противопоказано (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Кливас не следует применять у пациентов с острыми, серьезными состояниями, которые способствуют развитию миопатии или повышают риск развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (такими как сепсис, артериальная гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения; неконтролируемые судороги).
Влияние на печень. Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, Кливас следует с осторожностью применять у пациентов, злоупотребляющих алкоголем и/или имеющих заболевание печени в анамнезе. Биохимические показатели функции печени рекомендуют контролировать перед началом применения препарата и через 3 мес лечения. Если уровень трансаминаз в плазме крови в 3 раза превышает ВГН, применение Кливаса следует прекратить или снизить дозу. О серьезных нарушениях функции печени (преимущественно повышение уровня печеночных трансаминаз) в постмаркетинговый период сообщалось чаще при применении дозы 40 мг.
У пациентов со вторичной гиперхолестеринемией, вызванной гипотиреозом или нефротическим синдромом, сначала следует провести лечение основного заболевания, а затем начинать применение Кливаса.
В клинической практике редко сообщалось о летальных или нелетальных случаях печеночной недостаточности у пациентов, принимавших статины, в том числе розувастатин. Если на фоне лечения розувастатином развивается серьезное поражение печени с клинической симптоматикой и/или гипербилирубинемией или желтухой, немедленно требуется прекратить прием препарата. Если другие причины не выявлены, не следует возобновлять лечение препаратом.
Раса. В ходе исследований фармакокинетики отмечено увеличение системной экспозиции у пациентов монголоидной расы по сравнению с европейцами приблизительно в 2 раза. Для таких пациентов необходима коррекция дозы препарата Кливас (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Для пациентов монголоидной расы начальная доза Кливаса должна составлять 5 мг. Повышенная концентрация розувастатина в плазме крови отмечена у пациентов монголоидной расы (см. Фармакокинетика). Следует принять во внимание повышенную системную экспозицию при лечении пациентов монголоидной расы, у которых гиперхолестеринемия не контролируется адекватно дозами до 20 мг.
Ингибиторы протеаз. Повышенная системная экспозиция розувастатина наблюдалась у лиц, принимавших розувастатин одновременно с различными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует обдумать как пользу от снижения уровня липидов с помощью препарата Кливас у пациентов с ВИЧ, которые получают ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентраций розувастатина в плазме крови в начале терапии и при повышении дозы Кливаса у пациентов, получающих ингибиторы протеаз. Одновременное применение препарата с ингибиторами протеаз не рекомендуется, если доза Кливаса не скорригирована (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Интерстициальное заболевание легких. При применении некоторых статинов, особенно при длительном лечении, сообщалось о случаях интерстициального заболевания легких (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Если подозревается, что у пациента развилось интерстициальное заболевание легких (диспноэ, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния (утомляемость, уменьшение массы тела и лихорадка)), применение статинов следует прекратить.
Сахарный диабет. Некоторые факты свидетельствуют, что статины повышают уровень глюкозы в крови и у отдельных пациентов с высоким риском развития сахарного диабета в будущем, могут вызывать гипергликемию такого уровня, при котором необходимо надлежащее лечение сахарного диабета. Эту угрозу, однако, превышает снижение риска сосудистых нарушений при применении статинов, и поэтому она не должна быть основанием для прекращения терапии статинами. У пациентов группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6–6,0 ммоль/л, ИМТ 30 кг/м2, повышенный уровень ТГ, АГ) следует установить как клинический, так и биохимический контроль в соответствии с национальными руководствами.
Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, при применении розувастатина наблюдался рост НbА1с и уровня глюкозы в плазме крови.
В некоторых случаях эти показатели могут превышать предельное значение для диагностики сахарного диабета, прежде всего у пациентов с высоким риском развития сахарного диабета.
Известно, что розувастатин в монотерапии не вызывает снижения базовой концентрации кортизола в плазме крови и не влияет на резерв надпочечников. Необходима осторожность при одновременном применении препарата Кливас и других лекарственных средств, способных снижать уровень или активность эндогенных стероидных гормонов, например кетоконазола, спиронолактона и циметидина.
Применение в период беременности и кормления грудью. Кливас противопоказан в период беременности и кормления грудью. Женщинам репродуктивного возраста во время приема Кливаса следует применять адекватные средства контрацепции.
Поскольку ХС и другие продукты биосинтеза ХС важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает возможную пользу от применения препарата в период беременности. Если беременность наступила во время применения препарата, лечение должно быть немедленно прекращено.
Поскольку другое лекарственное средство этого класса попадает в грудное молоко и с учетом того, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы могут вызывать серьезные побочные реакции у младенцев, женщинам, нуждающимся в лечении препаратом Кливас, следует рекомендовать воздержаться от кормления грудью. Данных о проникновении препарата в грудное молоко нет.
Дети. Оценка линейного роста (рост), массы тела, ИМТ и вторичных характеристик полового созревания по Таннеру в возрасте от 10 до 17 лет у детей, применявших розувастатин, ограничена периодом продолжительностью 1 год. За указанный период исследуемого лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание не выявлено. Опыт клинических исследований применения препарата у детей ограничен, и долговременные эффекты применения розувастатина (1 год) на половое созревание неизвестны.
У детей, принимавших розувастатин, повышение уровня КФК 10 раз выше ВГН, симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще по сравнению с таковыми у взрослых (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Применение препарата у детей должен проводить только специалист. Применяют у детей в возрасте от 10 до 17 лет (мальчики на стадии развития II и выше по Таннеру и девушки, у которых менструации начались менее года назад).
Начальная суточная доза для детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 5 мг. Препарат обычно принимают перорально в дозе от 5 до 20 мг 1 раз в сутки. Повышать дозу необходимо в соответствии с индивидуальным ответом ребенка на лечение и переносимостью препарата, следуя рекомендациям по лечению детей. Перед началом терапии розувастатином детям следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которую пациенты должны соблюдать и во время лечения. Безопасность и эффективность лекарственного средства в дозах более 20 мг в этой популяции не исследовались.
Дети в возрасте до 10 лет. Опыт лечения детей в возрасте до 10 лет ограничен. Поэтому розувастатин не рекомендуется применять детям в возрасте до 10 лет.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Исследований влияния розувастатина на способность к управлению транспортными средствами и работе с другими механизмами не проводили. Однако, учитывая фармакодинамические свойства, маловероятно, что розувастатин будет влиять на такую способность. При управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами следует учитывать возможность головокружения в период лечения препаратом Кливас.
Влияние сопутствующих препаратов на розувастатин
Ингибиторы транспортных белков. Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в том числе печеночного транспортера захвата ОАТР1В1 и эффлюксного транспортера BCRP. Одновременное применение препарата Кливас с лекарственными средствами, угнетающими эти транспортные белки, может приводить к повышению концентрации розувастатина в плазме крови и увеличению риска миопатии (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Циклоспорин. При одновременном применении розувастатина и циклоспорина значение AUC розувастатина было в среднем в 7 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Кливас противопоказан пациентам, одновременно применяющим циклоспорин (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Одновременное применение не влияло на концентрацию циклоспорина в плазме крови.
Гемфиброзил и другие гиполипидемические препараты. Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводило к 2-кратному повышению Сmах и AUC розувастатина. Исходя из данных специальных исследований взаимодействия, значительного фармакокинетического взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и ниацин (никотиновая кислота) в гиполипидемических дозах (≥1 г/сут) повышают риск развития миопатии при сочетанном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно, в связи с тем, что они могут вызывать миопатию и при использовании отдельно. Доза Кливаса 40 мг противопоказана при одновременном применении фибратов. Лечение Кливасом в таких случаях следует также начинать с дозы 5 мг.
Эзетимиб. Одновременное применение розувастатина и эзетимиба у пациентов с гиперхолестеринемией приводило к увеличению AUC розувастатина в 1,2 раза. Фармакодинамическое взаимодействие между Кливасом и эзетимибом, которое может привести к побочным эффектам, исключить нельзя.
Ингибиторы протеазы. Несмотря на то что точный механизм взаимодействия неизвестен, сочетанное применение ингибиторов протеаз может приводить к значительному повышению экспозиции розувастатина. Известно, что в ходе фармакологического исследования одновременное применение розувастатина и комбинированного препарата, содержащего два ингибитора протеазы (лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг), у здоровых добровольцев ассоциировалось с примерно двукратным и пятикратным увеличением показателей равновесного AUС0–24 и Сmах для розувастатина соответственно.
Одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержащего два ингибитора протеазы атазанавир/ритонавир (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира), сопровождалось повышением AUC и Cmax розувастатина примерно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение препарата Кливас и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного обдумывания коррекции дозы препарата Кливас, исходя из ожидаемого роста экспозиции розувастатина (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Антацидные препараты. Одновременное применение розувастатина и антацидов, содержащих гидроксид алюминия или магния, приводит к снижению концентрации розувастатина на ≈50%. Данный эффект менее выражен, если принять антацид через 2 ч после приема розувастатина. Клиническое значение подобного взаимодействия не изучалось.
Эритромицин. Одновременное применение Кливаса и эритромицина приводит к снижению AUС0-t розувастатина на 20%, а Сmах — на 30%. Подобное взаимодействие может возникать вследствие усиления перистальтики кишечника в результате действия эритромицина.
Ферменты цитохрома Р450. Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов цитохрома Р450. Кроме этого, розувастатин является слабым ингибитором этих ферментов. Поэтому взаимодействий между препаратами, связанного с метаболизмом, опосредованным цитохромом Р450, не ожидают. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP 2C9 и 3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP 2A6 и 3A4).
Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина. При необходимости применения препарата Кливас с другими лекарственными средствами, способными повышать экспозиции розувастатина, дозу препарата Кливас требуется скорригировать. Если ожидается, что экспозиция препарата (AUC) увеличивается примерно в ≥2 раза, применение Кливаса следует начинать с дозы 5 мг 1 раз в сутки. Максимальную суточную дозу препарата Кливас следует скорригировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала экспозицию, которая отмечается при приеме дозы 40 мг/сут без применения лекарственных средств, взаимодействующих с препаратом; например при применении с гемфиброзилом доза Кливаса составит 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавир/атазанавир — 10 мг (увеличение в 3,1 раза). При одновременном применении с циклоспорином — 5 мг (увеличение в 7,1 раза).
Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина (AUC; в порядке уменьшения величины)
Режим дозирования взаимодействующего
лекарственного средства |
Режим дозирования ровастатина | Изменения AUC розувастатина* |
---|---|---|
Циклоспорин от 75 мг 2 раза в сутки до 200 мг 2 раза в сутки 6 мес | 10 мг 1 раз в сутки 10 дней | ↑7,1 раза |
Атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг 1 раз в сутки 8 дней | 10 мг однократно | ↑3,1 раза |
Симпривир 150 мг 1 раз в сутки 7 дней | 10 мг однократно | ↑2,8 раза |
Лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки 17 дней | 20 мг 1 раз в сутки 7 дней | ↑2,1 раза |
Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки 7 дней | 80 мг однократно | ↑1,9 раза |
Эльтромбопаг 75 мг 1 раз в сутки 5 дней | 10 мг однократно | ↑1,6 раза |
Дарунавир 600 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки 7 дней | 10 мг 1 раз в сутки 7 дней | ↑1,5 раза |
Трипранавир 500 мг/ ритонавир 200 мг 2 раза в сутки 11 дней | 10 мг однократно | ↑1,4 раза |
Дронедарон 400 мг, 2 раза в сутки | неизвестно | ↑1,4 раза |
Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки 5 дней | 10 мг однократно | ↑1,4 раза** |
Эзетимиб 10 мг 1 раз в сутки 14 дней | 10 мг 1 раз в сутки 14 дней | ↑1,2 раза** |
Фозампренавир 700 мг/ ритонавир 100 мг 2 раза в сутки 8 дней | 10 мг однократно | ↔ |
Алеглитазар 0,3 мг 7 дней | 40 мг 7 дней | ↔ |
Силимарин 140 мг 3 раза в сутки 5 дней | 10 мг однократно | ↔ |
Фенофибрат 67 мг 3 раза в сутки 7 дней | 10 мг 7 дней | ↔ |
Рифампин 450 мг 1 раз в сутки 7 дней | 20 мг однократно | ↔ |
Кетоконазол 200 мг 2 раза в сутки 7 дней | 80 мг однократно | ↔ |
Флуконазол 200 мг 1 раз в сутки 11 дней | 80 мг однократно | ↔ |
Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки 7 дней | 80 мг однократно | ↓ 20% |
Байкалин 50 мг 3 раза в сутки 14 дней | 20 мг однократно | ↓ 47% |
*Данные, представленные как изменение в х раз, представляют собой соотношение между применением розувастатина в комбинации и отдельно. Данные, представленные в виде процентного изменения, представляют собой процентную разницу в отношении показателей при применении розувастатина отдельно.
Увеличение обозначено значком ↑, отсутствие изменений — ↔, уменьшение — ↓.
**Проведено несколько исследований взаимодействия при различных дозах розувастатина, в таблице представлено наиболее значимое соотношение.
Влияние розувастатина на сопутствующие лекарственные средства
Антагонисты витамина К. Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, начало лечения Кливасом или постепенное повышение его дозы у пациентов, одновременно принимающих антагонисты витамина К (например варфарин или другие непрямые антикоагулянты), может привести к повышению международного нормализованного отношения (МНО). После отмены Кливаса или снижения дозы МНО может снизиться. В таких случаях желательно соответствующим образом контролировать МНО.
Пероральные контрацептивы/гормонозаместительная терапия (ГЗТ). Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 и 34% соответственно. Такое повышение уровней в плазме крови следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Нет данных фармакокинетики препаратов у пациентов, одновременно применяющих розувастатин и ГЗТ, поэтому возможность взаимодействия исключать нельзя. Однако такую комбинацию широко применяли у женщин в ходе клинических исследований и она переносилась хорошо.
Другие лекарственные средства. Учитывая данные специальных исследований, клинически значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается.
Дети. Исследование взаимодействия проводили только у взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна.
Специфического лечения при передозировке нет. лечение симптоматическое, рекомендуется поддерживающая терапия. необходим контроль функции печени и уровня кфк. маловероятно, что гемодиализ будет эффективен.
В оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °с.
ACIN-PIM-122016-005
Описание препарата Кливас 20 табл. п/о 20мг №10 на этой странице — упрощенная авторская версия сайта apteka911, созданная на основании инструкции/ий по применению. Перед приобретением или использованием препарата вы должны проконсультироваться с врачом и ознакомиться с оригинальной инструкцией производителя (прилагается к каждой упаковке препарата).
Информация о препарате предоставлена исключительно с ознакомительной целью и не должна быть использована как руководство к самолечению. Только врач может принять решение о назначении препарата, а также определить дозы и способы его применения.
Упаковка / 10 шт.
3.50 грн.Действующее вещество: розувастатин;
1 таблетка содержит розувастатин кальция 10,4 мг (в пересчете на розувастатин 10 мг) или 20,8 мг розувастатина кальция (в перечислении на розувастатин 20 мг);
Другие составляющие: маннит (Е 421), натрия кроскармелоза, магния гидроксид, кальция карбонат, натрия карбонат безводный, кремния диоксид (колоидный гидрофобный), кремния диоксид коллоидный водный, магния стеарат;
Смесь для пленочного покрытия: железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид черный (Е 172), полиэтиленгликоль, спирт поливиниловый, тальк, диоксид титана (Е 171).
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с риской.
Гиполипидемические средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.
Код АТН S10A A07.
Механизм действия
Розувастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, который определяет скорость реакции и превращает 3-гидрокси-3-метилглутарил кофермент А в мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень, орган мишень для уменьшения уровней холестерина.
Розувастатин увеличивает количество рецепторов ЛПНП на поверхности клеток печени, усиливая захват и катаболизм ЛПНП, и подавляет печеночный синтез ЛПОНП, таким образом, уменьшая общее количество частиц ЛПОНП и ЛПНП.
Фармакодинамическое действие
Розувастатин уменьшает повышенный уровень холестерина-ЛПНП (ХС-ЛПНП), общего холестерина и триглицеридов (ТГ), увеличивает уровень холестерина-липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП). Он уменьшает количество аполипопротеина В (апоВ), ХС-неЛПВП, ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и повышает уровень аполипопротеина А-И (апоА-I) (таблица 1), уменьшает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС-ЛПВП и ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и соотношение АпоВ/АпоА-I.
Таблица 1
Ответ на дозу у пациентов с первичной гиперхолестеринемией типа IIa и IIb
(откорректированное среднее процентное изменение по сравнению с исходным уровнем)
Доза |
Н |
ХС-ЛПНП |
Общий ХС |
ХС-ЛПВЩ |
ТГ |
ХС-неЛПВЩ |
апов |
апоА-I |
Плацебо |
13 |
-7 |
-5 |
3 |
-3 |
-7 |
-3 |
|
5 |
17 |
-45 |
-33 |
13 |
-35 |
-44 |
-38 |
4 |
10 |
17 |
-52 |
-36 |
14 |
-10 |
-48 |
-42 |
4 |
20 |
17 |
-55 |
-40 |
8 |
-23 |
-51 |
-46 |
5 |
40 |
18 |
-63 |
-46 |
10 |
-28 |
-60 |
-54 |
Терапевтический эффект проявляется в течение 1 нед после начала терапии розувастатином, через 2 нед лечения эффект достигает 90% максимально возможного. Максимальный эффект, как правило, достигается через 4 недели и продолжается.
Клиническая эффективность
Розувастатин эффективен для взрослых пациентов с гиперхолестеринемией с или без гипертриглицеридемии независимо от расы, пола или возраста, в том числе для пациентов с сахарным диабетом и семейной гиперхолестеринемией.
Известно, что по объединенным данным исследований фазы III розувастатин эффективно снижал уровни холестерина у большинства пациентов с гиперхолестеринемией типа IIa и IIb (средний начальный уровень ХС-ЛПНП примерно 4,8 ммоль/л) до целевых значений, установленных признанным руководством Европейского общества атеросклероза. (EAS; 1998); примерно у 80% пациентов, принимавших препарат в дозе 10 мг, удалось достичь нормативных целевых уровней ХС-ЛПНП по EAS (
В обширном исследовании 435 пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией принимали розувастатин в дозах от 20 до 80 мг по схеме усиленного титрования дозы. Благоприятное влияние лекарственного средства на показатели липидов и достижение целевых уровней отмечали при всех дозах. После титрования до суточной дозы 40 мг (12 недель лечения) ХС-ЛПНП снизился на 53%. У 33% пациентов были достигнуты нормативные уровни ХС-ЛПНП по EAS (
Известно, что в открытом исследовании усиленного титрования доз ответ на применение розувастатина в дозах 20–40 мг изучался у 42 пациентов с семейной гомозиготной гиперхолестеринемией. В общей популяции уровень ХС-ЛПНП снизился в среднем на 22%.
В клинических исследованиях с участием ограниченного количества пациентов наблюдался аддитивный эффект розувастатина на снижение уровня триглицеридов при применении в комбинации с фенофибратом и повышение уровня ХС-ЛПВП при применении в комбинации с ниацином (см. Особенности применения).
В многоцентровом, двойно слепом, плацебо-контролируемом клиническом исследовании (METEOR) 984 пациента в возрасте 45–70 лет с низким риском ишемической болезни сердца (определенным как риск по Фрамингемской шкале в 12 точках сонной артерии на -0,014 доверительный интервал -0,0196, -0,0093;
В интервенционном исследовании розувастатина с целью обоснования применения статинов в качестве средства первичной профилактики (JUPITER), влияние розувастатина на частоту значительных атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний оценивали у 17 802 мужчин (≥50 лет) и женщин (≥60 лет).
Участники исследования были случайным образом распределены в группы плацебо (n=8901) или розувастатина в дозе 20 мг один раз в сутки (n=8901) и за ними наблюдали в среднем в течение 2 лет.
Концентрации холестерина-ЛПНП уменьшились на 45% (p
В post-hoc анализе данных подгруппы пациентов высокого риска с исходным значением >20% по Фрамингемской шкале (1558 участников) наблюдалось значительное снижение частоты комбинированной конечной точки, охватывавшей смерть от сердечно-сосудистых событий, инсульт и инфаркт миокарда (р=0,02 в группе розувастатина по сравнению с плацебо. Уменьшение абсолютного риска составило 8,8 случаев на 1000 пациенто-лет. Показатель всеобщей смертности оставался неизменным в этой группе высокого риска (р=0,193). В post-hoc анализе данных подгруппы высокого риска (9302 участника в целом) с исходным значением ≥5 % по шкале SCORE (экстраполировано с целью включения данных участников старше 65 лет) наблюдалось значимое снижение частоты комбинированной конечной точки, охватывавшей смерть от сердечно-сосудистых событий, инсульт и инфаркт миокарда (р=0,0003) в группе розувастатина по сравнению с плацебо. Снижение абсолютного риска, выраженного по частоте событий, составило 5,1 случаев на 1000 пациенто-лет. Показатель всеобщей смертности в этой подгруппе высокого риска оставался неизменным (р=0,076).
В исследовании JUPITER 6,6% участников группы приема розувастатина и 6,2% участников группы плацебо прекратили применение изучаемого лекарственного средства из-за нежелательных явлений. Наиболее частыми нежелательными явлениями, которые приводили к прекращению лечения, были миалгия (0,3% в группе розувастатина, 0,2% – плацебо), абдоминальная боль (0,03% в группе розувастатина, 0,02% – плацебо) и сыпь (0,02% в группе розувастатина, 0,03% – плацебо). Наиболее частыми нежелательными явлениями, которые наблюдались в группе розувастатина с частотой, большей или равной отмеченной в группе плацебо, были инфекции мочевых путей (8,7% в группе розувастатина, 8,6% – плацебо), назофарингит (7,6% в группе розувастатина, 7,2% – плацебо), боль в спине (7,6% в группе розувастатина, 6,9% – плацебо) и миалгия (7,6% в группе розувастатина, 6,6% – плацебо).
Дети
В двойно слепом, рандомизированном, многоцентровом, плацебо-контролируемом 12-недельном исследовании (n=176, 97 участников мужского и 79 − женского пола) с последующим 40-недельным периодом (n=173, 96 участников мужского и 77 − женского) титрование дозы розувастатина пациенты в возрасте 10–17 лет (II–IV стадии развития по Таннеру, девушки, у которых менструации начались не менее 1 года назад) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в течение 12 недель получали розувастатин в дозе 5, 10 или 20 мг/сут. , после чего все участники ежедневно принимали розувастатин в течение 40 недель. В начале исследования примерно 30% пациентов были в возрасте 10–13 лет и примерно 17%, 18%, 40% и 25% из них находились на II, III, IV и V стадии развития по Таннеру соответственно.
Уровень ХС-ЛПНП уменьшился на 38,3%, 44,6% и 50,0% соответственно в группах приема розувастатина в дозе 5, 10 и 20 мг по сравнению с 0,7% в группе плацебо.
В конце 40-недельного периода открытого титрования дозы для достижения целевого уровня (максимальная доза составляла 20 мг один раз в сутки) у 70 из 173 пациентов (40,5%) удалось достичь целевого уровня ХС-ЛПНП менее 2,8 ммоль/л.
После 52 недель исследуемого лечения не было выявлено никакого влияния на рост, массу, ИТМ или половое созревание (см. раздел «Особенности применения»). Это исследование (n=176) не приемлемо для сравнения жидких нежелательных явлений.
Известно, что розувастатин также изучали в 2-летнем открытом исследовании с целевой титрацией дозы у 198 детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 6 до 17 лет (88 участников мужского пола и 110 – женского пола, стадия развития по Таннеру II). Начальная доза для всех пациентов составляла 5 мг розувастатина один раз в сутки. Пациентам от 6 до 9 лет (n = 64) дозу титровали до максимальной дозы 10 мг один раз в сутки, а пациентам в возрасте от 10 до 17 лет (n = 134) – до максимальной дозы 20 мг один раз в сутки.
После 24 месяцев лечения розувастатином среднее снижение исходного значения ХС-ЛПНП, определенное методом наименьших квадратов, составляло -43% (исходный уровень: 236 мг/дл, месяц 24: 133 мг/дл). Для каждой возрастной группы среднее снижение от исходного значения ХС-ЛПНП, определенное методом наименьших квадратов, составляло -43% (исходный уровень: 234 мг/дл, месяц 24: 124 мг/дл), -45% (исходный уровень: 234 мг /дл, месяц 24: 124 мг/дл) и -35% (исходный уровень: 241 мг/дл, месяц 24: 153 мг/дл) в возрасте от 6 до лет соответственно.
Результатом применения розувастатина в дозах 5 мг, 10 мг и 20 мг были также статистически значимые средние изменения по сравнению с исходными показателями таких вторичных переменных величин липидов и липопротеинов: ХС-ЛПВП, общий ХС, ХС-неЛПВП, ХС-ЛПНП/ХСЛ, общий ХС/ХС-ЛПВП, ТГ/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП, апоВ, апоВ/апоА-1. Каждое из этих изменений демонстрировало улучшение липидных реакций и сохранялось в течение 2 лет.
После 24 месяцев лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание не выявлено (см. раздел «Особенности применения»).
В рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, многоцентровом, перекрестном исследовании изучали розувастатин в дозе 20 мг один раз в сутки по сравнению с плацебо с участием 14 детей и подростков (в возрасте от 6 до 17 лет) с гомозиготной семейной гиперхолес. Исследование включало активную 4-недельную подготовительную фазу с соблюдением диеты, во время которой пациентов лечили розувастатином в дозе 10 мг, перекрестную фазу, состоявшую из 6-недельного периода лечения розувастатином в дозе 20 мг с предварительным или последующим 6-недельным лечением плацебо. 12-недельную поддерживающую фазу, в течение которой все пациенты получали 20 мг розувастатина. Пациенты, находившиеся на терапии езетимибом или аферезом, продолжали получать это лечение на протяжении всего исследования.
Статистически значимое (p = 0,005) снижение уровня ХС-ЛПНП (22,3%; 85,4 мг/дл, или 2,2 ммоль/л) наблюдалось через 6 нед лечения розувастатином в дозе 20 мг по сравнению с плацебо. Наблюдалось статистически значимое снижение общего ХС (20,1%, р=0,003), ХС-неЛПВП (22,9%, р=0,003) и апоВ (17,1%, р=0,024). Также наблюдалось снижение уровней ТГ, ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общего ХС/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и апоВ/апоА-I после 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг по сравнению с плацебо. Снижение уровня ХС-ЛПНП через 6 нед лечения розувастатином в дозе 20 мг с последующими 6 неделями лечение плацебо сохранялось в течение 12 недель непрерывной терапии. У одного пациента наблюдалось дальнейшее снижение уровня ХС-ЛПНП (8,0%), общего ХС (6,7%) и ХС-неЛПВП (7,4%) после 6 недель лечения с титрованием дозы до 40 мг.
При продолжении открытого лечения розувастатином в дозе 20 мг у 9 из этих пациентов до 90 недель снижение уровня ХС-ЛПНП сохранялось в пределах от -12,1 до -21,3%.
В открытом исследовании усиленного титрования доз у 7 оцениваемых детей и подростков (возраст от 8 до 17 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (см. выше) процент снижения уровня ХС-ЛПНП (21,0 %), общего ХС (19,2 %) и ХС-неЛПВП (21,0%) от исходного уровня после 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг соответствовал тому, что наблюдался в вышеупомянутом исследовании у детей и подростков с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией.
Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства предоставлять результаты исследований розувастатина во всех подгруппах детей с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, первичной комбинированной (смешанной) дислипидемией и для профилактики нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы (см. Способ применения и дозы) получение информации о применении детям).
Всасывание
Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови достигается через 5 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет около 20%.
Распределение
Розувастатин значительно увлекается печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и клиренса ХС-ЛПНП. Объем его распределения составляет около 134 л. Около 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.
Метаболизм
Розувастатин испытывает незначительный метаболизм (около 10%). Исследования метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека свидетельствуют, что розувастатин является слабым субстратом метаболизма на основе ферментов цитохрома Р450. Основным задействованным изоферментом является CYP2C9, несколько меньшую роль играют 2C19, 3A4 и 2D6. Главными обнаруженными метаболитами розувастатина являются N-дисметиловый и лактоновый метаболиты. N-дисметилметаболит примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты клинически неактивны. На розувастатин приходится более 90% активности циркулирующего ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.
Вывод
Приблизительно 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с фекалиями (итого всасываемое и невсасываемое действующее вещество). Остальная часть выводится с мочой. Приблизительно 5% выводится с мочой в неизмененном виде. Период полувыведения составляет около 19 часов. Период полувыведения не меняется при увеличении дозы. Среднее геометрическое значение клиренса лекарственного средства из плазмы крови составляет примерно 50 л/ч (коэффициент вариации – 21,7%). Как и в отношении других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, печеночный захват розувастатина происходит с участием мембранного транспортера ОАТР-С, выполняющего важную роль в печеночной элиминации розувастатина.
Линейность
Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При многократном ежедневном применении фармакокинетические параметры не изменяются.
Особые популяции пациентов
Возраст и пол
Отсутствует клинически значимое влияние возраста и пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых. Фармакокинетика розувастатина у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была похожа на фармакокинетику у взрослых добровольцев.
Раса
Известно, что исследования фармакокинетики выявили, что у пациентов монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) медиа значения AUC и Cmax примерно вдвое выше, чем у европейцев; у индийцев медиа значения AUC и Cmax повышены примерно в 1,3 раза. Фармакокинетический анализ этнических групп не выявил клинически значимых отличий в фармакокинетике среди представителей европеоидной и негроидной рас.
Нарушение функции почек
У пациентов с легкими или умеренными нарушениями почек уровень концентрации розувастатина и N-дисметила в плазме крови существенно не меняется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина
Нарушение функции печени
Известно, что в исследовании больных с разными степенями печеночной недостаточности с баллом 7 и ниже по шкале Чайлда-Пью не выявлены признаки повышенной экспозиции розувастатина. Однако у двух пациентов с оценкой 8 и 9 баллов по шкале Чайлда-Пью было отмечено удлинение периода полувыведения примерно в 2 раза по сравнению с аналогичным показателем у пациентов с более низкими показателями по шкале Чайлда-Пью. Опыт применения розувастатина пациентам с баллом выше 9 по шкале Чайлда-Пью отсутствует.
Генетический полиморфизм
Распределение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая розувастатину, происходит с участием транспортных белков ОАТР1В1 и BCRP. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенной экспозиции розувастатина. При отдельных формах полиморфизма SLCO1B1 с.521СС и ABCG2 с.421АА экспозиция розувастатина (AUC) повышена по сравнению с генотипами SLCO1B1 с.521ТТ или ABCG2 с.421СС. Специальное генотипирование в клинической практике не предусмотрено, но пациентам с таким полиморфизмом рекомендуется применять меньшую суточную дозу розувастатина.
Дети
Известно, что два исследования фармакокинетики розувастатина (в виде таблеток) у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 10 до 17 лет или от 6 до 17 лет (в общей сложности 214 пациентов) показали, что экспозиция препарата у детей ниже или подобна экспозиции у взрослых. . Экспозиция розувастатина была предусмотрена в соответствии с дозой и длительностью приема в течение более чем 2 лет наблюдений.
Лечение гиперхолестеринемии
Взрослым, подросткам и детям в возрасте от 6 лет с первичной гиперхолестеринемией (типа IIа, в том числе с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией) или смешанной дислипидемией (типа IIb) в качестве дополнения к диете, когда соблюдение диеты и применение других немедикаментозных средств (например физических массы тела) недостаточно.
Взрослым, подросткам и детям в возрасте от 6 лет при гомозиготной семейной гиперхолестеринемии как дополнение к диете и другим липидоснижающим средствам лечения (например афереза ЛПНП) или в случаях, когда такое лечение неуместно.
Профилактика сердечно-сосудистых нарушений
Предотвращение значительных сердечно-сосудистых нарушений у пациентов, которым, по оценкам, грозит высокий риск первого случая сердечно-сосудистого нарушения (см. раздел «Фармакодинамика»), как дополнение к коррекции других факторов риска.
- гиперчувствительность к розувастатину или любому вспомогательному веществу;
- активное заболевание печени, в том числе стойкое повышение сывороточных трансаминаз неизвестной этиологии и любое повышение трансаминаз в сыворотке крови, что втрое превышает верхний предел нормы (ВМН);
- тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина
- миопатия;
- одновременный прием комбинации софосбувира/велпатасвира/воксилапревира (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
- одновременный прием циклоспорина;
- период беременности и кормления грудью;
- женщинам репродуктивного возраста, не применяющим соответствующие средства контрацепции.
Доза 40 мг противопоказана пациентам с факторами, способствующими развитию миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся:
- нарушение функции почек умеренной тяжести (клиренс креатинина
- гипотиреоз;
- наличие в индивидуальном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний;
- наличие в анамнезе миотоксичности, вызванной другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или фибратами;
- злоупотребление алкоголем;
- ситуации, которые могут привести к повышению уровня препарата в плазме крови;
- принадлежность пациентов к монголоидной расе;
– сопутствующее применение фибратов.
(См. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»).
Воздействие сопутствующих препаратов на розувастатин.
Ингибиторы транспортных белков.
Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в том числе печеночного транспортера захвата ОАТР1В1 и эффлюксного транспортера BCRP. Одновременное применение розувастатина с лекарственными средствами, подавляющими эти транспортные белки, может приводить к повышению концентраций розувастатина в плазме крови и увеличению риска миопатии (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие. виды взаимодействий», таблицу 2).
Циклоспорин.
При одновременном применении розувастатина и циклоспорина значение AUC розувастатина было в среднем в 7 раз выше, чем у здоровых добровольцев (см. таблицу 2). Розувастатин противопоказан пациентам, уже получающим циклоспорин (см. раздел «Противопоказания»).
Одновременное использование не влияло на плазменную концентрацию циклоспорина.
Гемфиброзил и другие гиполипидемические препараты.
Сопутствующее применение розувастатина и гемфиброзила приводило к двукратному повышению Сmах и AUC розувастатина. Учитывая данные специальных исследований, фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и ниацин (никотиновая кислота) в гиполипидемических дозах (> или 1 г/сут) повышают риск развития миопатии при сопутствующем применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно, потому что они способны приводить к применении в отдельности. Доза розувастатина 40 мг противопоказана при сопутствующем применении фибратов (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Лечение розувастатином в таких случаях следует начинать с дозы 5 мг.
Эзетимиб.
Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и 10 мг езетимиба у пациентов с гиперхолестеринемией приводило к росту AUC розувастатина в 1,2 раза (таблица 2). Нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и езетимибом, что может привести к побочным эффектам (см. раздел «Особенности применения»).
Ингибиторы протеазы.
Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, сопутствующее применение ингибиторов протеазы может значительно повышать экспозицию розувастатина (см. таблицу 2).
Например, в исследовании фармакокинетики одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержащего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и Cmax розувастатина примерно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного обсуждения коррекции дозы розувастатина исходя из ожидаемого роста экспозиции розувастатина (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», таблицу 2).
Антацидные препараты.
Одновременное применение розувастатина и антацидов, содержащих гидроксид алюминия или магния, снижает концентрацию розувастатина примерно на 50%. Этот эффект был менее выражен при применении антацидных средств через 2 ч после приема розувастатина. Клиническое значение этого взаимодействия не изучалось.
Эритромицина.
Одновременное применение розувастатина и эритромицина снижало AUС(0-t) розувастатина на 20%, а Сmах – на 30%. Такое взаимодействие может быть вызвано повышением перистальтики кишечника в результате действия эритромицина.
Ферменты цитохрома Р450.
Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют о том, что розувастатин не ингибирует и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Поэтому взаимодействия между препаратами, связанным с метаболизмом, опосредованным цитохромом Р450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).
Тикагрелор.
Тикагрелор может вызвать почечную недостаточность и влиять на выведение розувастатина почками, повышая риск накопления розувастатина. В некоторых случаях одновременное применение тикагрелора и розувастатина приводило к снижению функции почек, повышению уровня КФК и рабдомиолиза. При одновременном применении тикагрелора и розувастатина рекомендуется контролировать функции почек и КФК.
Взаимодействие, требующее коррекции дозы розувастатина (см. также таблицу 2).
При необходимости применения розувастатина с другими лекарственными средствами, способными повышать экспозицию розувастатина, дозу розувастатина следует скорректировать. Если ожидается, что экспозиция препарата (AUC) возрастет примерно в 2 или более раза, применение розувастатина следует начинать с дозы 5 мг 1 раз в сутки. Максимальную суточную дозу розувастатина следует скорректировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала экспозицию, отмечаемую при приеме дозы 40 мг/сут без применения лекарственных средств, взаимодействующих с препаратом; например, при применении с гемфиброзилом доза розувастатина составит 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавира/атазанавира – 10 мг (увеличение в 3,1 раза).
Если лекарственное средство увеличивает AUC розувастатина менее чем в 2 раза, начальную дозу уменьшать не нужно, но следует соблюдать осторожность при увеличении дозы розувастатина выше 20 мг.
Таблица 2
Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина
(AUC; в порядке уменьшения величины) по опубликованным данным клинических исследований
Увеличение AUC розувастатина в 2 раза или больше, чем в 2 раза |
||
Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства |
Режим дозирования розувастатина |
Изменения AUC розувастатина* |
Софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (400 мг-100 мг-100 мг) + воксилапревир (100 мг) 1 раз в день, 15 дней |
10 мг, однократная доза |
↑ 7,4 раза |
Циклоспорин от 75 мг дважды в сутки до 200 мг дважды в сутки, 6 месяцев |
10 мг 1 раз в сутки, 10 дней |
↑ 7,1 раза |
Даролутамид 600 мг, 2 раза в сутки, 5 дней |
5 мг, однократная доза |
↑ 5,2 раза |
Регорафениб 160 мг, 1 раз в сутки, 14 дней |
5 мг, однократная доза |
↑ 3,8 раза |
Атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг 1 раз в сутки, 8 дней |
10 мг, однократная доза |
↑ 3,1 раза |
Велпатасвир 100 мг, 1 раз в сутки |
10 мг, однократная доза |
↑ 2,7 раза |
Омбитасвир 25 мг/паритапревер 150 мг/ ритонавир 100 мг, 1 раз в сутки/дасабувир 400 мг дважды в сутки, 14 дней |
5 мг, однократная доза |
↑ 2,6 раза |
Гразопревир 200 мг/элбасвир 50 мг, 1 раз в сутки, 11 дней |
10 мг, однократная доза |
↑ 2,3 раза |
Глекапревир 400 мг/пибрентасвир 120 мг, 1 раз в сутки, 7 дней |
5 мг, один раз в сутки, 7 дней |
↑ 2,2 раза |
Лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг дважды в сутки, 17 дней |
20 мг 1 раз в сутки, 7 дней |
↑ 2,1 раза |
Клопидогрель 300 мг, затем 75 мг через 24 часа |
20 мг, однократная доза |
↑ 2 раза |
Гемфиброзил 600 мг дважды в сутки, 7 дней |
80 мг, однократная доза |
↑ 1,9 раза |
Увеличение AUC розувастатина меньше, чем в 2 раза |
||
Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства |
Режим дозирования розувастатина |
Изменения AUC розувастатина* |
Элтромбопак 75 мг 1 раз в сутки, 5 дней |
10 мг, однократная доза |
↑ 1,6 раза |
Дарунавир 600 мг/ритонавир 100 мг дважды в сутки, 7 дней |
10 мг 1 раз в сутки, 7 дней |
↑ 1,5 раза |
Типранавир 500 мг/ритонавир 200 мг дважды в сутки, 11 дней |
10 мг, однократная доза |
↑ 1,4 раза |
Дронедарон 400 мг дважды в сутки |
Неизвестно |
↑ 1,4 раза |
Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки, 5 дней |
10 мг, однократная доза |
↑ 1,4 раза ** |
Эзетимиб 10 мг 1 раз в сутки, 14 дней |
10 мг 1 раз в сутки, 14 дней |
↑ 1,2 раза ** |
Снижение AUC розувастатина |
||
Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства |
Режим дозирования розувастатина |
Изменения AUC розувастатина* |
Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки, 7 дней |
80 мг, однократная доза |
↓ 20 % |
Байкалин 50 мг трижды в сутки, 14 дней |
20 мг, однократная доза |
↓ 47 % |
* Данные, представленные как изменение в х раз, представляют собой соотношение между применением розувастатина в комбинации и по отдельности. Данные, указанные в виде % изменения, представляют собой % разность в отношении показателей при применении розувастатина в отдельности.
Увеличение отмечено значком ↑, уменьшение – ↓.
** Было проведено несколько исследований взаимодействия при разных дозах розувастатина, в таблице 2 представлено наиболее значимое соотношение.
Нижеследующие лекарственные средства/комбинации не оказывали клинически значимого влияния на соотношение AUC розувастатина при его одновременном применении с такими препаратами:
Алеглитазар 0,3 мг, 7 дней; фенофибрат 67 мг, 7 дней, 3 раза в день; флуконазол 200 мг, 11 дней, 1 раз в день; фозампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг, 8 дней, 2 раза в сутки; кетоконазол 200 мг, 7 дней, 2 раза в день; рифампин 450 мг, 7 дней, 1 раз в день; силимарин 140 мг, 5 дней, 3 раза в день.
Воздействие розувастатина на сопутствующие лекарственные средства.
Антагонисты витамина К.
Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, начало лечения розувастатином или постепенное повышение его дозы у пациентов, одновременно применяющих антагонисты витамина К (например варфарин или другие кумариновые антикоагулянты), может привести к повышению международного нормализованного отношения (МНО). После отмены розувастатина или уменьшения дозы МНО может снизиться. В таких случаях желательно соответствующим образом контролировать МНО.
Пероральные контрацептивы/гормонозаместительная терапия (ГЗТ).
Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26% и 34% соответственно. Такое повышение плазменных уровней следует учитывать при подборе пероральных доз контрацептивов. Нет данных о фармакокинетике препаратов у пациентов, одновременно принимающих розувастатин и ГЗТ, поэтому возможность взаимодействия исключать нельзя. Однако такое сочетание широко применялось женщинам в ходе клинических исследований и переносилось хорошо.
Прочие лекарственные средства.
Дигоксин.
Учитывая данные специальных исследований, клинически значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается.
Фузидова кислота.
Исследования взаимодействия розувастатина с фузидовой кислотой не проводились. Риск миопатии, в том числе с рабдомиолизом, может быть увеличен вследствие сопутствующего применения системной фузидовой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический, или и то и другое) пока не выяснен. Сообщалось о рабдомиолезе (в том числе некоторые летальные случаи) у пациентов, получавших эту комбинацию.
Пациентам, у которых применение системной фузидовой кислоты считается необходимым, лечение розувастатином следует прекратить на весь срок лечения фузидовой кислотой. См. также. См. раздел «Особенности применения».
Дети.
Известно, что исследования взаимодействия проводились только у взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна.
Воздействие на почки.
Известно, что у пациентов, применявших розувастатин в высоких дозах, особенно 40 мг, отмечались случаи протеинурии (определенной по тесту полоски), преимущественно канальцевой по происхождению и в большинстве случаев временной или прерывистой. Протеинурия не свидетельствовала об остром или прогрессирующем заболевании почек (см. раздел «Побочные реакции»). Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны почек в постмаркетинговых исследованиях выше при дозе 40 мг. У пациентов, принимающих препарат в дозе 40 мг, функцию почек следует регулярно проверять.
Воздействие на скелетную мускулатуру.
Поражение скелетной мускулатуры, например миалгия, миопатия и изредка рабдомиолиз, наблюдались у пациентов при применении любых доз розувастатина, особенно при дозах > 20 мг. При применении езетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы в редких случаях сообщалось о развитии рабдомиолиза. Нельзя исключать возможности фармакодинамического взаимодействия, поэтому такую комбинацию следует применять с осторожностью.
Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота сообщений о случаях рабдомиолиза, связанных с применением розувастатина, в постмаркетинговый период была выше при дозе 40 мг.
Уровень креатинкиназы.
Уровень креатинкиназы (КК) не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии возможных альтернативных причин повышения УК, которые могут затруднять интерпретацию результатов. Если начальный уровень УК значительно повышен (>5 раз ВМН), в течение 5-7 дней необходимо сделать дополнительный анализ, чтобы подтвердить результаты. Если результат повторного анализа подтверждает начальный уровень > 5 раз верхнего предела нормы, применение лекарственного средства не следует начинать.
Перед началом лечения.
Розувастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам с факторами, способствующими развитию миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся:
У таких пациентов следует сравнить риск и возможную пользу при применении препарата; также рекомендован клинический мониторинг. Не следует начинать лечение в случае значительно повышенных начальных уровней УК (>5 раз выше ВМН).
В период лечения.
Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно сообщать о мышечной боли, слабости или судорогах неизвестной этиологии, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. У таких пациентов следует определить уровни КК. Следует прекратить лечение, если уровни КК значительно повышены (> 5 х ВМН) или если мышечные симптомы тяжелые и вызывают дискомфорт в повседневной жизни (даже если уровни КК ≤ 5 х ВМН).
Если симптомы истекают и уровень КК возвращается в норму, розувастатин или альтернативный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы можно попробовать снова, но в минимальных дозах и под тщательным наблюдением.
Регулярный контроль уровня УК у пациентов без вышеуказанных симптомов не требуется.
Очень редко сообщалось о случаях иммунопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) во время или после терапии статинами, в том числе розувастатином.
Клиническими проявлениями ИОНМ являются слабость проксимальных мышц и повышение уровня креатинфосфокиназы в сыворотке крови, что сохраняется даже после прекращения статинов.
Известно, что в ходе клинических исследований у небольшого количества пациентов, применявших розувастатин и сопутствующие препараты, усиленного влияния на скелетную мускулатуру не отмечалось.
Однако повышенная частота случаев миозита и миопатии наблюдалась у пациентов, применяющих другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми средствами и ингибиторами протеазы.
Гемфиброзил повышает риск миопатии при сопутствующем применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА. Поэтому розувастатин не рекомендуется применять в комбинации с гемфиброзилом. Благоприятное влияние дальнейших изменений уровня липидов при одновременном применении розувастатина с фибратами или ниацином следует сравнить с потенциальными рисками при применении такой комбинации. Одновременное применение розувастатина в дозе 40 мг и фибратов противопоказано (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).
Розувастатин не следует применять совместно с лекарственными средствами фузидовой кислоты или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Пациентам, у которых применение системной фузидовой кислоты считается жизненно необходимым, лечение статинами следует прекратить на весь срок лечения фузидовой кислотой. Сообщалось о рабдомиолизе (в том числе несколько летальных исходов) у пациентов, получавших комбинацию фузидовой кислоты и статинов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентам следует посоветовать немедленно обратиться за помощью, если они испытывают любые симптомы мышечной слабости, боли или болезненной чувствительности. Терапию статинами можно восстановить через семь дней после последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных случаях, когда необходима пролонгированная системная фузидовая кислота, например для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения розувастатина и фузидовой кислоты должна рассматриваться только в каждом конкретном случае и под тщательным контролем.
Розувастатин не следует применять пациентам с острыми, серьезными состояниями, способствующими развитию миопатии или повышающими риск развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (такими как сепсис, артериальная гипотензия, значительное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные).
Тяжелые кожные побочные реакции.
При применении розувастатина сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона (SJS) и реакцию на лекарственные средства с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), которые могут быть опасными для жизни или иметь летальные последствия (см. раздел «Побочные реакции»). ). При назначении препарата пациентов следует проинформировать о признаках и симптомах тяжелых кожных реакций и тщательно наблюдать за ними. Если появляются признаки и симптомы, свидетельствующие об этой реакции, применение лекарственного средства следует прекратить и рассмотреть альтернативное лечение.
Если при применении лекарственного средства Кливас у пациента развилась серьезная реакция, например SJS или DRESS, лечение этим препаратом у данного пациента ни в коем случае не должно возобновляться.
Воздействие на печень.
Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, розувастатин следует с осторожностью применять пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим заболевания печени в анамнезе.
Биохимические показатели функции печени рекомендуется проверить перед применением препарата и через 3 месяца лечения. Если уровень трансаминаз в сыворотке крови более чем в три раза превышает предел нормы, применение розувастатина следует прекратить или уменьшить дозу. О серьезных нарушениях функции печени (преимущественно повышения уровня печеночных трансаминаз) в постмаркетинговый период сообщалось чаще при применении дозы 40 мг.
У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией, вызванной гипотиреозом или нефротическим синдромом, сначала следует провести лечение основного заболевания, а затем начинать применение розувастатина.
Расовая принадлежность.
Известно, что в ходе исследований фармакокинетики наблюдался рост системной экспозиции у пациентов монголоидной расы по сравнению с европейцами примерно вдвое (см. разделы Фармакокинетика, Способ применения и дозы, Противопоказания).
Ингибиторы протеазы.
Повышенная системная экспозиция к розувастатину наблюдалась у лиц, применявших розувастатин в сочетании с различными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует обсудить как пользу от снижения уровня липидов с помощью розувастатина у пациентов с ВИЧ, получающих ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентраций розувастатина в плазме крови в начале терапии и повышении дозы розувастатина у пациентов, получающих ингибиторы протеазы. Одновременное применение препарата с ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза розувастатина не скорректирована (см. «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Интерстициальное заболевание легких.
При применении некоторых статинов, особенно при длительном лечении, сообщалось об исключительных случаях интерстициальной болезни легких (см. раздел «Побочные реакции»). К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка), применение статинов следует прекратить.
Сахарный диабет.
Некоторые факты свидетельствуют, что статины повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов, которым грозит высокий риск развития диабета в будущем, могут вызвать гипергликемию такого уровня, при котором необходимо надлежащее лечение сахарного диабета. Эта угроза, однако, превышает снижение риска сосудистых нарушений при применении статинов, и поэтому она не должна являться основанием для прекращения терапии статинами. У пациентов группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6-6,0 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установить как клинический, так и биохимический контроль в соответствии с национальными инструкциями.
Известно, что в исследовании JUPITER зарегистрированная общая частота сахарного диабета составила 2,8% в группе приема розувастатина и 2,3% в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л.
Дети.
Оценка линейного роста (рост), массы тела, ИМТ (индекса массы тела) и вторичных характеристик полового созревания по Таннеру у детей от 6 до 17 лет, принимавших розувастатин, ограничена периодом продолжительностью 2 года. После 2 лет исследуемого лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание не выявлено.
В клиническом исследовании у детей и подростков, принимавших розувастатин в течение 52 недель, повышение уровня УК > 10 раз выше ВНМ и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще по сравнению с таковыми у взрослых (см. раздел «Побочные» реакции»).
Розувастатин противопоказан в период беременности или кормления грудью.
Женщины репродуктивного возраста должны применять соответствующие средства контрацепции.
Поскольку холестерин и другие продукты холестеринового биосинтеза важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает возможную пользу от применения препарата в период беременности. Если пациентка забеременеет в период применения препарата, лечение следует немедленно прекратить.
Розувастатин попадает в молоко крыс. Данных по поводу проникновения препарата в грудное молоко человека нет (см. раздел «Противопоказания»).
Исследование влияния розувастатина на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами не проводилось. Однако ввиду фармакодинамических свойств маловероятно, что розувастатин будет влиять на такую способность. При управлении автотранспортом или работе с другими механизмами следует учитывать возможность головокружения в период лечения розувастатином.
Перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которую следует соблюдать и в течение лечения. Дозу следует подбирать индивидуально, в зависимости от цели терапии и эффективности лечения, учитывая текущие рекомендации.
Препарат Кливас можно принимать в любое время дня, независимо от еды.
Таблетку не следует разжевывать, но можно делить с целью облегчения глотания. Запивать водой.
Лечение гиперхолестеринемии.
Рекомендуемая начальная доза составляет 5 или 10 мг перорально 1 раз в сутки как для пациентов, ранее не применявших статины, так и переведенных на лекарственное средство с приемом другого ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.
Подбирая начальную дозу, следует учитывать индивидуальный уровень содержания холестерина у пациентов и возможный сердечно-сосудистый риск, а также потенциальный риск развития побочных реакций. При необходимости через 4 недели дозу можно увеличить (см. раздел «Фармакодинамика»).
Поскольку в случае применения дозы 40 мг побочные реакции возникают чаще, чем при меньших дозах (см. раздел «Побочные реакции»), окончательно титровать дозу до максимального уровня 40 мг следует только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых нарушений (в том числе пациентам с семейной гиперхолестеринемией), у которых не удалось достичь желаемого результата при применении дозы 20 мг, и которые должны находиться под регулярным наблюдением (см. раздел «Особенности применения»). В начале применения дозы 40 мг рекомендуется наблюдение специалиста.
Профилактика сердечно-сосудистых нарушений.
Известно, что при исследовании снижения риска осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы суточная доза составляла 20 мг (см. раздел «Фармакодинамика»).
Применение пациентам пожилого возраста.
Рекомендуемая начальная доза для пациентов старше 70 лет составляет 5 мг (см. раздел «Особенности применения»). Другая коррекция дозы в зависимости от возраста не требуется.
Пациенты с нарушением функции почек.
У пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек нет необходимости в коррекции дозы. Рекомендуемая начальная доза для пациентов с нарушением функции почек умеренной тяжести (клиренс креатинина 5 мг. Доза 40 мг противопоказана пациентам с нарушением функции почек умеренной тяжести. Пациентам с тяжелым нарушением функции почек применение Кливаса противопоказано в любых дозах (см. разделы » и «Фармакокинетика»).
Пациенты с нарушением функции печени.
Не наблюдался рост системной экспозиции розувастатина у пациентов с 7 баллами или менее по шкале Чайлда-Пью. Однако усиление системной экспозиции было отмечено у пациентов, состояние которых оценивалось в 8 и 9 баллов по шкале Чайлда-Пью. Таким пациентам следует проводить оценку функции почек (см. раздел «Особенности применения»). Опыт применения препарата пациентам, набравшим более 9 баллов по шкале Чайлда-Пью, отсутствует. Препарат Кливас противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной стадии (см. «Противопоказания»).
Расовая принадлежность.
У пациентов монголоидной расы наблюдалась повышенная системная экспозиция розувастатина (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Рекомендованная начальная дозировка для таких пациентов составляет 5 мг. Применение дозы 40 мг противопоказано.
Пациенты с предрасположенностью к развитию миопатии.
Рекомендуемая начальная доза для пациентов со склонностью к развитию миопатии составляет 5 мг (см. раздел «Особенности применения»). Доза 40 мг противопоказана некоторым из таких пациентов (см. «Противопоказания»).
Генетический полиморфизм.
Некоторые типы генетического полиморфизма могут приводить к повышению экспозиции розувастатина. Пациентам с известным наличием таких типов полиморфизма рекомендуется применять меньшую суточную дозу.
Сопутствующее применение.
Розувастатин представляет собой субстрат различных транспортных белков (например ОАТР1В1 и BCRP). Риск миопатии (в том числе рабдомиолиза) возрастает при сопутствующем применении розувастатина с определенными лекарственными средствами, которые могут повышать концентрацию розувастатина в плазме крови вследствие взаимодействия с этими транспортными белками (например, циклоспорином и определенными ингибиторами протеазы, в том числе комбинациями риона /или типранавиром (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)). По возможности следует рассмотреть применение альтернативных лекарственных средств и при необходимости временно прервать терапию препаратом Кливас. Если сопутствующее применение этих лекарственных препаратов с препаратом Кливас избежать невозможно, следует тщательно взвесить пользу и риск сопутствующего применения и соответствующим образом откорректировать дозу препарата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Дети.
Применение препарата детям должен проводить только специалист.
Дети от 6 до 17 лет (стадия Таннера ˂II-V).
Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия
Обычная начальная суточная доза для детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 5 мг/сут.
Повышать дозу следует в соответствии с индивидуальным ответом ребенка на лечение и переносимостью лекарственного средства, соблюдая рекомендации по лечению детей (см. раздел «Особенности применения»). Перед началом терапии розувастатином детям и подросткам следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которую пациенты должны соблюдать в течение лечения.
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия
Рекомендуемая максимальная доза для детей от 6 до 17 лет с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 20 мг один раз в сутки.
Рекомендуемая начальная доза составляет от 5 до 10 мг один раз в сутки в зависимости от возраста, массы тела и предварительного применения статинов. Повышать до максимальной дозы 20 мг один раз в сутки следует в соответствии с индивидуальным ответом ребенка на лечение и переносимостью препарата, соблюдая рекомендации по лечению детей (см. раздел «Особенности применения»). Перед началом терапии розувастатином детям и подросткам следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которую пациенты должны соблюдать в течение лечения.
Опыт лечения этой популяции в дозах более 20 мг ограничен.
Таблетки по 40 мг не используют детям.
Дети до 6 лет.
Безопасность и эффективность применения лекарственного средства детям младше 6 лет не изучались. Таким образом, препарат Кливас не рекомендуется применять детям до 6 лет.
Специфического лечения передозировки нет. В случае передозировки, пациента следует лечить симптоматически и при необходимости - принять поддерживающие меры. Требуется контроль функции печени и уровней УК. Маловероятно, что гемодиализ будет эффективным.
Побочные реакции, наблюдаемые при применении розувастатина, обычно легкие и временные.
Известно, что в контролируемых клинических исследованиях менее 4% пациентов, применявших розувастатин, вышли из исследования из-за нежелательных реакций.
Ниже представлен профиль нежелательных реакций на розувастатин по данным клинических исследований и большого опыта послерегистрационного применения. Нежелательные реакции классифицированы по частоте и системно-органным классам (СОК).
Побочные реакции приведены ниже в соответствии с частотой возникновения: часто (≥ 1/100,
Со стороны крови и лимфатической системы: редко – тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы: редко – реакции гиперчувствительности, в том числе ангионевротический отек.
Эндокринные расстройства: часто – сахарный диабет1.
Со стороны нервной системы: часто – головная боль, головокружение; очень редко – полиневропатия, потеря памяти; частота неизвестна – периферическая невропатия, нарушение сна, в том числе бессонница и ночные кошмары.
Психические нарушения: частота неизвестна – депрессия.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: частота неизвестна – кашель, диспноэ.
Со стороны пищеварительного тракта: часто – запор, тошнота, боль в животе; редко – панкреатит; частота неизвестна – диарея.
Со стороны гепатобилиарной системы: редко – повышение уровня печеночных трансаминаз; очень редко – желтуха, гепатит.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто – зуд, сыпь, крапивница; частота неизвестна – синдром Стивенса-Джонсона, DRESS – синдром, клинически проявляющийся эозинофилией и системными симптомами.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто – миалгия; редко – миопатия (в том числе миозит) и рабдомиолиз, волчовидный синдром, разрыв мышц; очень редко – артралгия; частота неизвестна – нарушения со стороны сухожилий, иногда осложненные разрывами, иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: очень редко – гематурия.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: очень редко – гинекомастия.
Общее состояние: часто – астения; частота неизвестна – отек.
1 Частота зависит от факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м2, повышенные уровни триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе)
Как и в случае использования других ингибиторов ГМГ-КоА, частота нежелательных реакций зависит от дозы.
Воздействие на почки.
У пациентов, применявших розувастатин, наблюдались случаи протеинурии, преимущественно канальцевого происхождения (определенной по тесту полоски).
Изменения содержания белка в моче от отсутствия или следов до значения ++ или более зарегистрированы в некоторых временных точках в
Незначительное увеличение частоты случаев повышения белка в моче от отсутствия или следов до + наблюдалось при применении дозы 20 мг. В большинстве случаев выраженность протеинурии уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении применения розувастатина.
Учитывая существующие данные клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений, в настоящее время не выявлено причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.
Гематурия наблюдалась у пациентов, применявших розувастатин; по данным клинических исследований частота ее мала.
Воздействие на скелетную мускулатуру.
Поражения скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия (в том числе миозит) и редко рабдомиолиз, с острой почечной недостаточностью или без нее, наблюдались при применении любых доз розувастатина, особенно при применении доз > 20 мг.
У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдался дозозависимый рост уровней КК; в большинстве случаев явление было слабым, асимптоматичным и временным. Если уровни УК повышены (> 5 раз верхнего предела нормы (ВМН)), лечение следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»).
Воздействие на печень.
Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое увеличение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было слабым, асимптоматичным и временным.
При применении некоторых статинов сообщалось о таких нежелательных явлениях:
Расстройства половой функции; частные случаи интерстициального заболевания легких, особенно при длительной терапии (см. раздел «Особенности применения»).
Частота случаев рабдомиолиза, серьезных нарушений со стороны почек и печени (преимущественно повышенный уровень печеночных трансаминаз) была больше при применении дозы 40 мг.
Дети.
Повышение уровня креатинкиназы >10 раз выше ВМН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще в 52-недельном клиническом исследовании с участием детей по сравнению со взрослыми (см. раздел «Особенности применения»). Однако профиль безопасности розувастатина у детей был похож на взрослых.
2 года.
Хранить в недоступном для детей месте в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.
По 10 таблеток в блистере, по 1, 3 или 9 блистеров в картонной пачке.
По рецепту.
ТОВ «Фарма Старт».
Адрес
Украина, 03124, г. Киев, бульвар Вацлава Гавела, 8
Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины
ВНИМАНИЕ! Цены актуальны только при оформлении заказа в электронной медицинской информационной системе Аптека 9-1-1. Цены на товары при покупке непосредственно в аптечных заведениях-партнерах могут отличаться от указанных на сайте!
Добавление отзыва
{{docMaster.documentName}}
{{docVisa.documentName}}