Ко-диротон таблетки 10 мг/12,5 мг 3 блистера по 10 шт

Фармакодинамика. ко-диротон является комбинированным препаратом с фиксированной дозой лизиноприла, ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (апф) и гидрохлоротиазида, тиазидного диуретика. оба компонента проявляют взаимодополняющий и аддитивный антигипертензивный эффект.

Лизиноприл является ингибитором пептидилдипептидазы. Он угнетает АПФ, который катализирует превращение ангиотензина I в вазоконстрикторный пептид ангиотензин II. Ангиотензин II также стимулирует секрецию альдостерона в коре надпочечников. Угнетение АПФ приводит к снижению концентрации ангиотензина II, что ведет к снижению вазопрессорной активности и уменьшению секреции альдостерона. Дальнейшее снижение может привести к повышению содержания калия в плазме крови.

Несмотря на то что механизмом, посредством которого лизиноприл снижает АД, считается первичная супрессия ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, лизиноприл снижает АД даже у пациентов с низкорениновой гипертензией. АПФ идентичен кининазе II, ферменту, который разрушает брадикинин. Еще предстоит выяснить, играют ли повышенные уровни брадикинина, мощного вазодилататорного пептида, какую-либо роль в терапевтическом действии лизиноприла.

Гидрохлоротиазид является диуретиком и антигипертензивным веществом. Он воздействует на механизм реабсорбции электролитов в дистальном тубулярном отделе почек, увеличивает экскрецию натрия и хлорида примерно одинаково. Натрийурез может сопровождаться некоторой потерей калия и бикарбонатов. Механизм антигипертензивного действия тиазидов неизвестен. Тиазиды обычно не влияют на нормальное АД.

Фармакокинетика. Одновременный прием лизиноприла и гидрохлоротиазида оказывает слабое или не оказывает никакого влияния на биодоступность обоих компонентов. Не отмечено никаких клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между двумя компонентами при их приеме в 1 таблетке.

Лизиноприл

Абсорбция. После перорального приема лизиноприла C_max в плазме крови отмечается в течение примерно 7 ч. На основании данных о выведении с мочой средняя величина абсорбции лизиноприла в диапазоне изученных доз (5–80 мг) составляет примерно 25% с межиндивидуальной вариабельностью 6–60%. Абсолютная биодоступность снижается примерно на 16% у пациентов с сердечной недостаточностью. Абсорбция лизиноприла не зависит от приема пищи.

Распределение. Вероятно, лизиноприл не связывается с белками плазмы крови, кроме циркулирующего АПФ. Известно, что лизиноприл плохо проникает через ГЭБ.

Элиминация. Лизиноприл не подвергается метаболизму и выводится почками полностью в неизмененном виде. При многократном введении лизиноприл имеет эффективный Т_½ 12,6 ч. Клиренс лизиноприла у здоровых добровольцев составляет примерно 50 мл/мин. Снижение концентрации в плазме крови свидетельствует о пролонгированной терминальной фазе, которая не является следствием кумуляции препарата. Эта терминальная фаза, возможно, свидетельствует о насыщаемом связывании с АПФ и не пропорциональна дозе.

Сердечная недостаточность. Пациенты с сердечной недостаточностью подвержены более выраженному влиянию лизиноприла по сравнению со здоровыми добровольцами (увеличение площади под кривой «концентрация/время» (AUC) в среднем на 125%), но на основании данных о выведении лизиноприла с мочой выяснилось, что имеет место сниженная примерно на 16% абсорбция по сравнению со здоровыми добровольцами.

Пациенты пожилого возраста имеют более высокие значения AUC в плазме крови (увеличенные примерно на 60%) по сравнению с более молодыми добровольцами.

Почечная недостаточность. Нарушение функции почек снижает элиминацию лизиноприла, который выводится почками, но это становится клинически значимым только в том случае, если скорость гломерулярной фильтрации ниже 30 мл/мин. При легкой и средней степени почечной недостаточности (клиренс креатинина ≥30–80 мл/мин) средняя AUC была увеличена только на 13%, в то время как при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина ≥5–30 мл/мин) средняя AUC была увеличена в 4,5 раза.

Лизиноприл можно вывести из организма путем диализа. В течение 4 ч гемодиализа концентрации лизиноприла в плазме крови снижалась в среднем на 60%, клиренс на диализе составлял между 40 и 55 мл/мин.

Нарушение функции печени. Нарушение функции печени у пациентов с циррозом приводило к уменьшению абсорбции лизиноприла (около 30% при определении по выведению с мочой), а также усилению его эффекта (примерно 50%) по сравнению со здоровыми добровольцами вследствие уменьшения клиренса.

Гидрохлоротиазид. Гидрохлоротиазид быстро всасывается в ЖКТ. У человека около 70% перорально принятой терапевтической дозы всасывается в основном в двенадцатиперстной кишке и верхних отделах тонкой кишки. Прием пищи не влияет на всасывание, и C_max достигается в течение 2–4 ч после приема. Сообщается, что объем распределения составляет от 0,8 до 3 л/кг. Гидрохлоротиазид не метаболизируется, но быстро выводится почками. По крайней мере 61% дозы выводится в неизмененном виде в течение 24 ч. Т_½ составляет 8–12 ч, и 95% абсорбированного гидрохлоротиазида выводится почками. После перорального приема гидрохлоротиазида диурез начинается через 2 ч, пик наступает примерно через 4 ч и продолжается 6–12 ч. Гидрохлоротиазид проникает через плаценту, но не проникает через ГЭБ.

Лечение пациентов с аг легкой или средней степени, имеющей стабильное течение на фоне терапии отдельными препаратами в тех же дозировках.

Аг

Взрослые. Применение комбинированного препарата с фиксированной дозой не подходит для начала терапии. Комбинированный препарат с фиксированной дозой может заменить комбинацию 10 мг или 20 мг лизиноприла и 12,5 мг гидрохлоротиазида у пациентов, состояние которых было стабилизировано на фоне терапии отдельными активными веществами в тех же дозировках, назначаемых в виде отдельных препаратов. Обычная доза — 1 таблетка 1 раз в сутки. Как и любые другие медицинские препараты, которые принимают 1 раз в сутки, Ко-Диротон следует принимать примерно в одно и то же время каждый день.

Если не удается достичь желаемого терапевтического эффекта в течение 2–4 нед лечения, дозу можно повысить до 2 таблеток 1 раз в сутки.

Предшествующая терапия диуретиками. После приема первой дозы препарата Ко-Диротон может развиться симптоматическая гипотензия; развитие данного состояния более вероятно у пациентов с истощением запаса жидкости и/или соли в результате предшествующей терапии диуретиками. Терапию диуретиками следует прекратить за 2–3 дня до начала терапии препаратом Ко-Диротон. Если это невозможно, следует начинать лечение отдельными компонентами в низкой дозе (лизиноприл в дозе 5 мг).

Пациенты с почечной недостаточностью. Препарат Ко-Диротон нельзя применять в качестве начальной терапии у пациентов с почечной недостаточностью.

У пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30 и 80 мл/мин) препарат Ко-Диротон можно применять только после титрования дозы отдельных компонентов. В данном случае рекомендуемая доза лизиноприла, назначаемого в виде отдельного препарата, составляет 5–10 мг.

Пациенты пожилого возраста. Известно, что эффективность и переносимость лизиноприла и гидрохлоротиазида при их одновременном назначении были одинаковы как у больных пожилого возраста, так и у более молодых пациентов с АГ. В диапазоне дозировок от 20 мг до 80 мг эффективность лизиноприла была одинаковой у лиц пожилого возраста (65 лет и старше) и более молодых пациентов с АГ. У пациентов пожилого возраста с АГ монотерапия лизиноприлом была так же эффективна в отношении снижения диастолического АД, как и монотерапия гидрохлоротиазидом или атенололом. Если у пациента пожилого возраста выявлено снижение функции почек, следует скорректировать начальную дозу лизиноприла. (см. Пациенты с почечной недостаточностью).

• Гиперчувствительность к лизиноприлу и другим ингибиторам апф, гидрохлоротиазиду и производным сульфонамида или другим компонентам препарата; ангионевротический отек в анамнезе, связанный с применением ингибиторов апф; наследственный или идиопатический ангионевротический отек; гемодинамически значимый стеноз аортального или митрального клапана, или гипертрофическая кардиомиопатия; тяжелая почечная недостаточность или терминальная стадия заболевания; тяжелое заболевание печени; ii и iii триместр беременности (см. особые указания); период кормления грудью (см. особые указания); обострение подагры; анурия; гиперурикемия; гиперальдостеронизм; стеноз почечной артерии (билатеральный или односторонний). кардиогенный шок; состояние с нестабильной гемодинамикой после острого инфаркта миокарда; применение у пациентов, находящихся на гемодиализе с использованием высокопроточных мембран (например an69); уровень креатинина в плазме крови 220 мкмоль/л.

На фоне приема отдельных компонентов сообщалось о побочных реакциях, которые потенциально могут развиваться и на фоне приема препарата ко-диротон.

Побочные эффекты, обусловленные лизиноприлом и другими ингибиторами АПФ

Со стороны крови и лимфатической системы: лимфаденопатия, анемия, агранулоцитоз, угнетение функции костного мозга, гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, аутоиммунные заболевания.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ощущение сердцебиения, тахикардия, артериальная гипотензия (включая ортостатическую гипотензию), нарушение мозгового кровообращения, феномен Рейно, нарушение равновесия, инфаркт миокарда или инсульт, возможно, вследствие выраженной артериальной гипотензии у пациентов группы высокого риска.

Психические нарушения: изменение настроения, нарушение сна, спутанность сознания, дезориентация.

Со стороны нервной системы: головокружение, нарушение равновесия, парестезия, головная боль, нарушение вкуса, нарушение обоняния.

Со стороны органа слуха и равновесия: вертиго.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель*, бронхоспазм, одышка, ринит, синусит, аллергический альвеолит, эозинофильная пневмония, инфекции верхних дыхательных путей.

Со стороны ЖКТ: диарея, рвота, тошнота, сухость во рту, глоссит, панкреатит, ангионевротический отек кишечника, абдоминальная боль, нарушение пищеварения, снижение аппетита, запор.

Со стороны гепатобилиарной системы: гепатит, гепатоцеллюлярная или холестатическая желтуха, печеночная недостаточность**.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь, гиперчувствительность, ангионевротический отек***, симптомокомплекс****, алопеция, крапивница, зуд, псориаз, усиленное потоотделение, ощущение жара, гиперемия кожи, кожные нарушения (пемфигус, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, мультиформная эритема, псевдолимфома кожи).

Нарушения метаболизма и питания: гипогликемия.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: мышечный спазм, мышечная слабость.

Со стороны эндокринной системы: нарушение секреции антидиуретического гормона.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: олигурия/анурия, дисфункция почек, ОПН, протеинурия.

Осложнения общего характера: повышенная утомляемость, астения, дискомфорт в груди.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: импотенция, гинекомастия.

Лабораторные показатели*****: повышение активности печеночных ферментов, повышение концентрации креатинина плазмы крови, повышение мочевины крови, снижение содержания гемоглобина, снижение гематокрита, билирубина плазмы крови.

*Кашель, вызванный терапией ингибиторами АПФ, характеризуется как постоянный, непродуктивный, исчезает при отмене препарата. Это следует учитывать при проведении дифференциальной диагностики кашля.

**Очень редко имели место сообщения о пациентах, у которых нежелательное развитие гепатита приводило к печеночной недостаточности. Пациенты, у которых на фоне терапии развилась желтуха или возникло значительное повышение активности печеночных ферментов, должны прекратить прием препарата Ко-Диротон и пройти надлежащее медицинское обследование.

***Сообщалось о единичных случаях ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

****Сообщалось о развитии симптомокомплекса, который может включать один или более из следующих симптомов: лихорадка, васкулит, миалгия, артралгия/артрит, положительные антинуклеарные антитела (АНА), повышение СОЭ, эозинофилия и лейкоцитоз, сыпь, фотосенсибилизация или другие дерматологические проявления.

*****Отмечено незначительное повышение концентрации креатинина и мочевины плазмы крови. Эти явления обычно обратимы при прекращении приема препарата. Сообщалось о незначительном снижении значений гемоглобина и гематокрита. Сообщалось об угнетении костного мозга, что проявляется анемией и/или тромбоцитопенией. Выявляли гипер- или гипокалиемию и гипонатриемию. Сообщалось о единичных случаях повышения активности печеночных ферментов и/или содержания билирубина плазмы крови, но связь с приемом препарата, содержащего лизиноприл и гидрохлоротиазид, не установлена.

Сообщалось о единичных случаях развития синкопе и боли в груди, но связь с приемом препарата, содержащего лизиноприл и гидрохлортиазид, не установлена.

Есть сообщения о развитии нейропатии на фоне приема ингибиторов АПФ.

Побочные эффекты, обусловленные гидрохлоротиазидом

Инфекции и инвазии: сиаладенит.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции, шок.

Со стороны крови и лимфатической системы: лейкопения, нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластическая анемия, гемолитическая анемия, угнетение функции костного мозга.

Нарушение метаболизма и питания: анорексия; гипергликемия; глюкозурия; гиперурикемия, которая может провоцировать подагрические приступы у пациентов с асимптомным течением заболевания; нарушение баланса электролитов, включая гипонатриемию и гипокалиемию; гипомагниемия; гиперкальциемия; повышение уровня липидов крови; подагра; снижение глюкозотолерантности, которое может вызвать манифестацию латентного сахарного диабета; гипохлоремический алкалоз, который может индуцировать печеночную энцефалопатию или печеночную кому.

Психические нарушения: беспокойство, депрессия, изменения настроения, нарушения сна, спутанность сознания, дезориентация, сонливость, нервозность.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, судороги, парестезия.

Со стороны органа зрения: ксантопсия, временное нарушение зрения.

Со стороны органа слуха и равновесия: вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмия, ортостатическая артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: респираторный дистресс-синдром, включая пневмонит и отек легких.

Со стороны пищеварительной системы: раздражение слизистой оболочки желудка, запор, сухость во рту, жажда, тошнота, рвота.

Со стороны гепатобилиарной системы: желтуха (желтуха, обусловленная внутрипеченочным холестазом), панкреатит, холецистит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: васкулит, некротизирующий ангиит, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, реакции фоточувствительности, сыпь, экзема, кожные волчаночноподобные реакции, реактивация кожных проявлений системной красной волчанки, крапивница, пурпура.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: мышечный спазм и боль.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: почечная недостаточность, дисфункция почек и интерстициальный нефрит.

Со стороны половых органов: половые расстройства.

Осложнения общего характера: истощение.

Артериальная гипотензия и нарушения водно-электролитного баланса

Как и на фоне любой другой антигипертензивной терапии, у некоторых пациентов может развиться артериальная гипотензия. У пациентов с АГ гипотензивное состояние более вероятно развивается, если имеет место недостаток жидкости, например на фоне терапии диуретиками, диеты с ограничением соли, диализа, диареи или рвоты, или если у пациента имеется тяжелая ренинзависимая гипертензия (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Симптоматическая гипотензия также отмечается у пациентов с сердечной недостаточностью с/без почечной недостаточности. Это состояние более вероятно развивается у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью как следствие применения высоких доз петлевых диуретиков, гипонатриемии или функциональной почечной недостаточности. Пациенты, имеющие риск развития симптоматической гипотензии, в начале терапии и в период коррекции дозы должны находиться под тщательным наблюдением. У таких больных через определенные интервалы времени следует проводить определение электролитов плазмы крови. Особое внимание следует уделять терапии пациентов с ИБС или церебоваскулярными заболеваниями, поскольку чрезмерное снижение АД может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

При развитии артериальной гипотензии пациента следует уложить на спину и, если необходимо, начать в/в инфузию физиологического р-ра. Транзиторный гипотензивный ответ не является противопоказанием к продолжению терапии. После восстановления объема крови и АД возможно возобновление терапии в сниженной дозе или применение одного из компонентов препарата по отдельности.

Пациенты должны находиться под соответствующим медицинским наблюдением, чтобы вовремя выявить клинические признаки нарушения водно-солевого баланса (например гиповолемию, гипонатриемию, гипохлоремический алкалоз, гипомагниемию или гипокалиемию), которые могут развиваться в случае диареи или рвоты. В теплое время года у пациентов с отеками может возникать гипонатриемия за счет разжижения крови. По возможности следует устранить гиповолемию и/или уменьшение объема межклеточной жидкости до начала лечения лизиноприлом и тщательно проконтролировать влияние начальной дозы на АД. В случае развития острого инфаркта миокарда запрещено применять лизиноприл, если лечение сосудорасширяющими препаратами может ухудшить гемодинамический статус пациента (например если систолическое АД составляет 100 мм рт. ст. или ниже) или в случае кардиогенного шока.

Стеноз аортального или митрального клапана/гипертрофическая кардиомиопатия

Как и при терапии другими ингибиторами АПФ, лизиноприл следует с осторожностью применять у пациентов с обструкцией выводящего тракта левого желудочка. Если обструкция является гемодинамически значимой, то прием препарата Ко-Диротон противопоказан (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Нарушение функции почек

Тиазиды не подходят для применения у пациентов с почечной недостаточностью, они неэффективны при клиренсе креатинина 30 мл/мин или ниже (то есть тяжелая почечная недостаточность). Препарат Ко-Диротон нельзя назначать пациентам с легкой или умеренно выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина от 30 до 80 мл/мин), пока путем титрования отдельных компонентов не будет установлено, что пациенту необходимы именно такие дозы, как в комбинированной таблетке.

При нарушении функции почек (клиренс креатинина 80 мл/мин) начальную дозу лизиноприла следует подбирать в зависимости от показателей клиренса креатинина (см. ПРИМЕНЕНИЕ) и клинической реакции на лечение. Для таких больных рекомендован постоянный мониторинг концентрации калия и креатинина в крови. У пациентов с сердечной недостаточностью артериальная гипотензия, возникающая после начала терапии ингибиторами АПФ, может привести к нарушению функции почек. Сообщалось об ОПН, которая в таких случаях, как правило, обратима.

У некоторых больных с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки, получавших терапию ингибиторами АПФ, отмечалось повышение концентрации мочевины крови и креатинина плазмы крови, обычно обратимое после прекращения терапии. Вероятность развития данного состояния выше у пациентов с почечной недостаточностью. Если также имеет место реноваскулярная гипертензия, существует повышенный риск развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности. У таких пациентов лечение следует начинать с низких доз под тщательным медицинским контролем, требуется осторожное титрование дозы. Поскольку лечение диуретиками может привести к развитию вышеописанных ситуаций, в течение первых нескольких недель терапии препаратом Ко-Диротон следует контролировать функцию почек.

У некоторых пациентов с АГ, не имеющих в анамнезе заболеваний почек, при одновременном применении лизиноприла и диуретика развивалось, как правило, слабое транзиторное повышение концентрации мочевины крови и креатинина плазмы крови. Если это происходит на фоне терапии препаратом Ко-Диротон, следует прекратить прием комбинированного лекарственного средства. Возобновление терапии возможно в сниженной дозировке или один из компонентов препарата можно применять по отдельности.

Состояние после пересадки почки. Поскольку данных о применении лизиноприла у больных после пересадки почки нет, применение препарата Ко-Диротон у данной группы пациентов не рекомендуется.

Пациенты, находящиеся на гемодиализе. Применение препарата Ко-Диротон не показано больным, находящимся на гемодиализе по поводу почечной недостаточности.

Анафилактические реакции у пациентов, находящихся на гемодиализе. Сообщалось о высоком риске развития анафилактических реакций у пациентов, которым проводится гемодиализ с использованием мембраны с высокой гидравлической проницаемостью (например AN69) с одновременной терапией ингибиторами АПФ. У таких пациентов следует рассмотреть использование другого типа диализной мембраны или назначение другой группы гипотензивных препаратов.

Заболевания печени, печеночная недостаточность. Очень редко прием ингибиторов АПФ ассоциируется с синдромом, который начинается с холестатической желтухи и прогрессирует до фульминантного некроза и (иногда) летального исхода. Механизм этого синдрома неясен. Пациенты, у которых на фоне приема препарата Ко-Диротон развилась желтуха или отмечено выраженное повышение уровня печеночных ферментов, должны прекратить прием препарата Ко-Диротон и находиться под соответствующим медицинским наблюдением.

Тиазиды, в том числе гидрохлоротиазид, следует с осторожностью применять у больных с нарушением функции печени или прогрессирующим заболеванием печени, поскольку препарат может вызывать внутрипеченочный холестаз, а минимальные изменения водно-солевого баланса способны спровоцировать развитие печеночной комы (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Хирургические вмешательства/анестезия. У пациентов во время проведения обширного хирургического вмешательства или во время анестезии препаратами, вызывающими артериальную гипотензию, лизиноприл может дополнительно блокировать образование ангиотензина II при компенсаторном высвобождении ренина. Если развитие артериальной гипотензии считается следствием этого механизма, ее можно устранить путем введения большого количества жидкости.

Метаболические и эндокринные эффекты. Известно, что одновременное назначение ингибиторов АПФ и противодиабетических препаратов (инсулин, пероральные гипогликемизирующие препараты) может вызывать повышение концентрации глюкозы в крови, что снижает риск развития гипогликемии. Этот феномен с большей вероятностью развивается в течение первых недель комбинированной терапии и у пациентов с почечной недостаточностью (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Терапия тиазидами может снижать толерантность к глюкозе. Может потребоваться коррекция дозы противодиабетических препаратов, включая инсулин. Тиазиды могут уменьшать выведение кальция с мочой, вызывать скачкообразное и незначительное повышение содержания кальция в плазме крови. Выраженная гиперкалиемия может быть признаком скрытого гиперпаратиреоза. Следует прекратить прием тиазидных диуретиков до проведения тестов по оценке функции паратиреоидных желез. Повышение концентрации ХЕ и ТГ может быть связано с терапией тиазидными диуретиками.

Терапия тиазидами может ускорить появление гиперурикемии и/или подагры у некоторых пациентов. Однако лизиноприл может повышать уровень мочевой кислоты в моче и тем самым ослаблять гиперурикемический эффект гидрохлоротиазида.

Гиперчувствительность/ангионевротический отек. Сообщалось о редких случаях развития ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовых связок и/или гортани у пациентов, получавших лечение ингибиторами АПФ, включая лизиноприл. Данные явления могут развиться на любом этапе лечения. В этом случае следует незамедлительно отменить лизиноприл и установить соответствующее наблюдение, чтобы убедиться в полном исчезновении симптомов до выписки пациента. Даже в тех случаях, когда имеет место только отек языка без развития нарушения дыхания, может потребоваться длительное наблюдение за пациентом, поскольку терапии антигистаминными и кортикостероидными препаратами может быть недостаточно. Очень редко сообщалось о летальном исходе вследствие ангионевротического отека (отек гортани или языка). В случаях, когда развивается отек языка, голосовой щели или гортани, что с большой вероятностью может вызвать обструкцию дыхательных путей, следует незамедлительно начинать соответствующую неотложную терапию. Она может включать назначение эпинефрина и/или поддержание проходимости дыхательных путей пациента. Больной должен находиться под тщательным медицинским наблюдением до полного и стойкого исчезновения симптомов. Ангионевротический отек также может поражать кишечник и проявляться острой болью в животе, тошнотой, рвотой и диареей.

Пациенты, у которых в анамнезе есть ангионевротический отек, не связанный с приемом ингибиторов АПФ, могут находиться в группе повышенного риска его развития на фоне терапии ингибиторами АПФ (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

У пациентов, получающих терапию тиазидными диуретиками, реакция гиперчувствительности может развиться независимо от наличия или отсутствия в анамнезе аллергии или БА. Сообщалось об обострении или активации системной красной волчанки на фоне применения тиазидов.

Раса. Частота развития ангиневротического отека на фоне применения ингибиторов АПФ выше у представителей этнической группы афроамериканцев по сравнению с пациентами других рас. Как и в случае с другими ингибиторами АПФ, лизиноприл может менее эффективно снижать АД у представителей этнической группы афроамериканцев по сравнению с пациентами других рас, что, возможно, является следствием большей частоты низкорениновой АГ у этих пациентов.

Анафилактические реакции в связи с аферезом ЛПНП. В редких случаях у пациентов, получающих терапию ингибиторами АПФ, развивались угрожающие жизни анафилактические реакции во время афереза ЛПНП сульфатом декстрана. Этих симптомов можно избежать путем временного прекращения терапии ингибиторами АПФ перед каждым аферезом.

Десенсибилизация. У пациентов, получающих ингибиторы АПФ во время десенсибилизирующей терапии (например ядом перепончатокрылых насекомых), развивается анафилактическая реакция. У этих же пациентов такой реакции удавалось избежать, временно отказавшись от приема ингибиторов АПФ, но она появлялась снова при случайном повторном назначении препарата.

Гиперкалиемия. У некоторых пациентов, получавших ингибиторы АПФ, включая лизиноприл, отмечалось повышение содержания калия в плазме крови. Группа риска по развитию гиперкалиемии включала пациентов с почечной недостаточностью, сахарным диабетом и тех, кто принимает одновременно калийсберегающие диуретики, употребляет пищевые добавки с калием или заменители соли, содержащие калий, и тех пациентов, которые принимают другие лекарственные средства, способные вызывать повышение калия в плазме крови (например гепарин). Если одновременный прием вышеупомянутых средств считается необходимым, рекомендуется регулярный контроль калия в плазме крови.

Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия. Сообщалось о развитии нейтропении, агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии у пациентов, получавших терапию ингибиторами АПФ. У пациентов с нормальной функцией почек без других осложняющих факторов нейтропения развивается редко. Нейтропения и агранулоцитоз исчезают при прекращении приема ингибиторов АПФ.

У пациентов с коллагенозом сосудов, получающих терапию иммунодепрессантами, лечение аллопуринолом или прокаинамидом или имеющих сочетание этих осложняющих факторов, особенно на фоне уже существующего нарушения функции почек, лизиноприл следует применять с чрезвычайной осторожностью. У некоторых из таких больных развивались серьезные инфекции, которые в нескольких случаях не отвечали на интенсивную антибактериальную терапию. При назначении таким пациентам лизиноприла следует регулярно контролировать количество лейкоцитов, а больному следует порекомендовать сообщать обо всех признаках инфекций.

Кашель. Сообщалось о развитии кашля у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ. Кашель непродуктивный, постоянный и прекращается после отмены терапии. То, что ингибиторы АПФ вызывают кашель, следует учитывать при проведении дифференциального диагноза кашля.

Препараты лития. Следует избегать сочетания приема ингибиторов АПФ и препаратов лития (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Реакции фотосенсибилизации. Во время лечения тиазидными диуретиками сообщалось о случаях реакций фотосенсибилизации. Если во время лечения возникают реакции фотосенсибилизации, то рекомендуется отменить препарат. Если врач считает, что нужно повторно назначить лекарственное средство, рекомендовано защитить участки тела, которые подвергаются воздействию солнечных лучей или искусственного УФ-облучения.

Лабораторные показатели. Препарат может влиять на результаты следующих лабораторных анализов: гидрохлоротиазид в плазме крови может снижать уровень йода, связанного с белками (лечение гидрохлоротиазидом следует прекратить перед проведением лабораторного обследования для оценки функции паращитовидной железы) и повышать концентрацию свободного билирубина в плазме крови.

Применение в период беременности и кормления грудью. Применение ингибиторов АПФ не рекомендуется в I триместр беременности (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Применение ингибиторов АПФ противопоказано во II и III триместр беременности (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Имеющиеся данные относительно риска развития тератогенного эффекта при воздействии ингибиторов АПФ в I триместр беременности не были окончательными; однако нельзя исключить незначительное повышение данного риска. Пока продолжение терапии ингибиторами АПФ считается необходимым, пациентки, планирующие беременность, должны быть переведены на альтернативную антигипертензивную терапию, включающую препараты, имеющие установленный профиль безопасности для применения в период беременности. Если беременность наступила, лечение ингибиторами АПФ должно быть незамедлительно прекращено и, если это возможно, должна быть начата альтернативная терапия (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Применение ингибиторов АПФ во II и III триместр беременности, как известно, вызывает фетотоксические эффекты у человека (снижение функции почек, олигогидрамнион, замедление оссификации костей черепа) и неонатальную токсичность (почечная недостаточность, гипотензия, гиперкалиемия). Если в III триместр беременности применялись ингибиторы АПФ, рекомендуется ультразвуковой мониторинг костей черепа и функции почек. Новорожденные, матери которых принимали ингибиторы АПФ, должны находиться под тщательным наблюдением в связи с возможным развитием артериальной гипотензии (см. разделы ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ПРИМЕНЕНИЕ).

Применение диуретиков у здоровых беременных не рекомендуется, поскольку женщина и плод подвергаются ненужной опасности, включая возможное развитие желтухи плода и новорожденного, тромбоцитопении и других побочных реакций, аналогичных отмечаемым у взрослых пациентов.

Гидрохлоротиазид нельзя применять для лечения отеков, АГ или преэклампсии у беременных, поскольку вместо благоприятного влияния на течение заболевания он повышает риск уменьшения объема плазмы и ухудшает маточно-плацентарное кровоснабжение.

Проникший через плаценту лизиноприл выводился из кровотока новорожденных путем перитонеального диализа, что давало определенную клиническую пользу. Теоретически он может быть выведен из организма с помощью обменного переливания крови. Опыта выведения из кровотока новорожденных гидрохлоротиазида, который также проникает через плаценту, нет.

Применение препарата Ко-Диротон противопоказано в период кормления грудью (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Лизиноприл проникает в грудное молоко крыс. Неизвестно, проникает ли лизиноприл в грудное молоко человека, а также проникает ли в него гидрохлоротиазид в количестве, которое, предположительно, даже в терапевтических дозах может воздействовать на ребенка.

Поскольку существует возможность развития серьезных реакций у новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, следует принять решение о прекращении грудного кормления или приема препарата Ко-Диротон, принимая во внимание необходимость применения лекарственного средства для матери.

Дети. Препарат Ко-Диротон не предназначен для применения у детей. Безопасность и эффективность его приема у детей и подростков (в возрасте до 18 лет) не установлены.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. Вследствие развития побочных реакций, особенно в начале терапии, препарат Ко-Диротон может слабо или умеренно влиять на скорость реакции (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ), поэтому следует воздержаться от управления транспортными средствами и/или работы с другими механизмами. Этот риск повышается, если прием препарата Ко-Диротон сочетать с употреблением алкоголя.

Диуретики. если во время терапии лизиноприлом добавить диуретик, будет получен дополнительный антигипертензивный эффект.

После приема первой дозы препарата Ко-Диротон может развиться симптоматическая гипотензия; возникновение данного состояния более вероятно у пациентов с дефицитом жидкости и/или соли в организме из-за предшествующей терапии диуретиками. Терапия диуретиками должна быть прекращена до начала терапии препаратом Ко-Диротон (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Пищевые добавки, содержащие калий, калийсберегающие диуретики или заменители соли, содержащие калий. Выведение калия из организма на фоне приема тиазидных диуретиков обычно ослабляется калийсберегающим эффектом лизиноприла. Использование пищевых добавок, содержащих калий, калийсберегающих веществ или заменителей соли, содержащих калий, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек, может привести к значительному увеличению содержания калия в плазме крови. Если одновременное применение препарата Ко-Диротон и употребление любого из этих веществ представляется необходимым, они должны использоваться с осторожностью на фоне частого контроля содержания калия в плазме крови (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Трициклические антидепрессанты/антипсихотические препараты/анестетики. Одновременное применение некоторых анестетиков, трициклических антидепрессантов или антипсихотических препаратов и ингибиторов АПФ может привести к дополнительному снижению АД (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Наркотические препараты/антипсихотические препараты. На фоне приема ингибиторов АПФ может развиться ортостатическая артериальная гипотензия.

Барбитураты или наркотики. Может произойти усиление ортостатической гипотензии.

НПВП. Длительное применение НПВП (селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловая кислота 3 г/сут и неселективные НПВП) может уменьшать гипотензивное действие как ингибитора АПФ, так и тиазида. Одновременное применение НПВП и ингибиторов АПФ может ухудшать функцию почек. Этот эффект обычно обратим. В редких случаях может развиться ОПН, в первую очередь у больных с нарушенной функцией почек, как это бывает у людей пожилого возраста и у пациентов с дегидратацией.

У некоторых больных прием НПВП может снизить диуретический, натрийуретический и антигипертензивный эффекты диуретиков.

Сообщалось о повышении уровня калия в плазме крови, вызванном НПВП и ингибиторами АПФ, что может привести к нарушению функции почек.

Симпатомиметики. Симпатомиметики могут уменьшать выраженность гипотензивного эффекта ингибиторов АПФ.

Другие антигипертензивные препараты. Антигипертензивный эффект препарата Ко-Диротон может быть усилен при одновременном применении других лекарственных средств, что, вероятно, способно вызвать ортостатическую гипотензию. Одновременное использование глицерила тринитрата и других нитратов или других вазодилататоров может дополнительно снижать АД.

Ацетилсалициловая кислота, тромболитики, блокаторы β-адренорецепторов, нитраты. Препарат Ко-Диротон можно применять одновременно с ацетилсалициловой кислотой (в кардиологических дозах), тромболитиками, блокаторами β-адренорецепторов и/или нитратами.

Противодиабетические препараты. Известно, что одновременное применение ингибиторов АПФ и противодиабетических препаратов (инсулин, пероральные гипогликемические препараты) может привести к усилению сахароснижающего действия с риском развития гипогликемии. Возможность развития этого феномена более вероятна в течение первых 2 нед комбинированной терапии и у пациентов с нарушенной функцией почек.

Возможно снижение глюкозотолерантности, поэтому может возникнуть потребность в изменении дозирования противодиабетического лекарственного средства.

Антиподагрические средства (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол). Одновременное применение ингибиторов АПФ и аллопуринола повышает риск повреждения почек и может привести к повышению риска развития лейкопении.

Может возникнуть потребность в коррекции дозы урикозурических средств, поскольку гидрохлоротиазид может повысить уровень мочевой кислоты в плазме крови. Возможно, возникнет необходимость в повышении дозы пробенецида или сульфинпиразона. При одновременном применении тиазидов возможно повышение частоты реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.

Циклоспорин. Одновременное применение ингибиторов АПФ и циклоспорина повышает риск повреждения почек и гиперкалиемии.

Ловастатин. Одновременное применение ингибиторов АПФ и ловастатина повышает риск гиперкалиемии.

Цитостатики, иммуносупрессанты, прокаинамид. Одновременное применение с ингибиторами АПФ может привести к повышению риска лейкопении.

Золото. Нитритоидные реакции (симптомы вазодилатации, включая гиперемию, тошноту, головокружение и артериальную гипотензию, которые могут проявляться в тяжелой форме) вследствие инъекций золота (например натрий ауротиомалат) отмечаются чаще у пациентов, которые одновременно принимают лизиноприл.

Амфотерицин B (парентерально), карбеноксолон, глюкокортикоиды, АКТГ или стимулирующие слабительные. Гидрохлоротиазид может усугублять нарушения водно-электролитного баланса, особенно гипокалиемию.

Сердечные гликозиды. Существует повышенный риск передозировки сердечных гликозидов в связи с гипокалиемией, вызываемой тиазидами.

Колестирамин и колестипол. Могут снижать или ухудшать абсорбцию гидрохлоротиазида, поэтому препарат Ко-Диротон следует принимать по крайней мере за 1 ч или через 4–6 ч после приема этих лекарственных средств.

Недеполяризующие мышечные релаксанты (например тубокурарин). Гидрохлоротиазид может усиливать действие данных препаратов.

Лекарственные средства, вызывающие тахикардию по типу пируэт. Вследствие риска развития гиперкалиемии одновременное применение гидрохлоротиазида и препаратов, на эффекты которых влияют изменения уровня калия в плазме крови и которые могут вызывать желудочковую тахикардию по типу пируэт, следует проводить с осторожностью. Рекомендуется периодический мониторинг уровня калия в плазме крови и ЭКГ-обследование, если гидрохлоротиазид принимают одновременно с препаратами, на эффекты которых влияют изменения уровня калия в плазме крови и следующих препаратов, вызывающих полиморфную тахикардию типа пируэт (желудочковую тахикардию), в том числе некоторые антиаритмические средства:

• антиаритмические средства класса Iа (например хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
• антиаритмические средства класса III (например амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);
• некоторые нейролептики (например тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифторперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульпирид, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол);
• другие лекарственные средства (например бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин для в/в введения, галофантрин, мизоластин, пентамидин, терфенадин, винкамин для в/в введения).

Соталол. Вызванная тиазидами гипокалиемия может повышать риск развития вызванной соталолом аритмии.

Препараты лития. Препараты лития обычно не назначают одновременно с диуретиками или ингибиторами АПФ. Диуретические препараты и ингибиторы АПФ снижают почечный клиренс лития и повышают риск интоксикации литием. Если все-таки есть необходимость применения данной комбинации препаратов, уровень лития следует тщательно контролировать (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Триметоприм. Одновременное применение ингибиторов АПФ и тиазидов с триметопримом повышает риск гиперкалиемии.

Кортикостероиды, АКТГ. Усиленная потеря электролитов, особенно гипокалиемия.

Прессорные амины (например эпинефрин). Возможно снижение ответа на воздействие прессорных аминов, но не настолько, чтобы прекратить их применение.

Алкоголь. Алкоголь может усиливать гипотензивный эффект любых антигипертензивных препаратов.

Антациды. Снижают биодоступность ингибиторов АПФ.

Метформин. Применяют с осторожностью, учитывая риск лактатного ацидоза за счет возможной функциональной почечной недостаточности, обусловленной гидрохлоротиазидом.

Антихолинергические средства (атропин, бипериден). Из-за ослабления моторики ЖКТ и снижения скорости эвакуации из желудка биодоступность диуретиков тиазидного типа повышается.

Цитотоксические средства (например циклофосфамид, метотрексат). Тиазиды могут уменьшать выведение цитотоксических препаратов почками и потенцировать их миелосупрессорный эффект.

Метилдопа. Сообщалось о единичных случаях возникновения гемолитической анемии при одновременном применении гидрохлоротиазида и метилдопы.

Влияние на результаты лабораторных анализов. Посредством влияния на обмен кальция тиазиды могут влиять на результаты оценки функции паращитовидной железы.

Карбамазепин. Учитывая риск симптоматической гипонатриемии, необходимо осуществлять клинический и биологический мониторинг.

Йодосодержащие контрастные средства. В случае индуцированной диуретиками дегидратации повышается риск развития ОПН, преимущественно при применении высоких доз йодосодержащих контрастных средств. Пациенты нуждаются в регидратации до введения йодосодержащих препаратов.

Блокаторы β-адренорецепторов и диазоксид. Одновременное применение тиазидных диуретиков, в том числе гидрохлоротиазида, и блокаторов β-адренорецепторов может повышать риск гипергликемии. Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут усиливать гипергликемический эффект диазоксида.

Амантадин. Тиазиды, в том числе гидрохлоротиазид, могут повышать риск развития побочных эффектов, вызванных амантадином.

Никакой особой информации о лечении передозировки лизиноприла/гидрохлоротиазида нет.

Лизиноприл

Симптомы. Наиболее вероятными симптомами передозировки являются артериальная гипотензия, нарушение электролитного баланса, почечная недостаточность, циркуляторный шок, гипервентиляция легких, тахикардия (учащенное сердцебиение), брадикардия, головокружение, беспокойство и кашель.

Гидрохлоротиазид

Наиболее часто отмечаются признаки и симптомы, вызванные элиминацией электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия) и дегидратацией вследствие чрезмерного приема диуретиков: судороги; парез; почечная недостаточность; угнетение сознания, включая кому.

Симптомы. Тахикардия, шок, слабость, спутанность сознания, головокружение, спазм мышц, парестезия, истощение, расстройства сознания, тошнота, рвота, жажда, полиурия, олигурия, анурия, гипокалиемия, гипонатриемия, гипохлоремия, алкалоз, повышенный уровень азота мочевины в крови (в основном почечная недостаточность). При одновременном назначении сердечных гликозидов гипокалиемия может усилить сердечную аритмию.

Лечение. Лечение симптоматическое и поддерживающее. Терапия препаратом Ко-Диротон должна быть прекращена, а также следует установить тщательное наблюдение за состоянием пациента. Терапевтические меры зависят от характера и тяжести симптомов. Следует принять меры для предотвращения всасывания и использовать методы ускорения элиминации.

В случае развития тяжелой артериальной гипотензии пациента следует уложить на спину с приподнятыми нижними конечностями и быстро начать инфузию физиологического р-ра. Можно рассмотреть возможность лечения ангиотензином II (если доступно). Как и все ингибиторы АПФ, лизиноприл может быть удален из общего кровотока путем гемодиализа (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Следует избегать применения полиакрилнитриловой диализной мембраны с высокой гидравлической проницаемостью. Следует контролировать электролиты и креатинин плазмы крови. Для лечения резистентной брадикардии показана установка кардиостимулятора. Следует проводить частый мониторинг основных показателей жизнедеятельности, электролитов и креатинина плазмы крови.

Если в результате данных мероприятий не достигнут желаемый результат, необходимо в/в введение катехоламинов. Брадикардия также может быть уменьшена с помощью применения атропина.

Не требует специальных условий хранения.

действующие вещества: лизиноприл, гидрохлоротиазид;

1 таблетка Ко-Диротон ^® 10 мг / 12,5 мг содержит лизиноприла 10 мг (в форме лизиноприла дигидрата 10,89 мг) и гидрохлоротиазида 12,5 мг

Вспомогательные вещества: маннит (Е 421), индиготин (E 132), крахмал кукурузный, крахмал кукурузный, кальция гидрофосфата дигидрат, крахмал частично кукурузный, магния стеарат

1 таблетка Ко-Диротон ^® 20 мг / 12,5 мг содержит лизиноприла 20 мг (в форме лизиноприла дигидрата 21,77 мг) и гидрохлоротиазида 12,5 мг

Вспомогательные вещества: маннит (Е 421), индиготин (E 132), железа оксид желтый (Е 172), крахмал кукурузный, крахмал кукурузный, кальция гидрофосфата дигидрат, крахмал частично кукурузный, магния стеарат.

Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

Ко-Диротон® 10 мг / 12,5 мг таблетки круглые, плоские с обеих сторон, со снятой фаской, светло-голубого цвета, с немногочисленными вкраплениями более темного цвета. С одной стороны гравировка "C 43». Диаметр около 8 мм.

Ко-Диротон® 20 мг / 12,5 мг таблетки круглые, плоские с обеих сторон, со снятой фаской, светло-зеленого цвета, с немногочисленными вкраплениями более темного цвета. С одной стороны гравировка "C 44». Диаметр около 8 мм.

Ингибиторы АПФ (ИАПФ) и диуретики.

Код АТХ С09В А03.

Ко-Диротон ^® является комбинированным препаратом с фиксированной дозой лизиноприла, ингибитора АПФ (АПФ), и гидрохлоротиазида - тиазидного диуретика. Оба компонента проявляют взаимодополняющий и аддитивный антигипертензивный эффект.

Фармакологические

Лизиноприл. Механизм действия.

Лизиноприл является ингибитором фермента пептидилдипептидазы. Лизиноприл ингибирует АПФ (АПФ), который катализирует превращение ангиотензина I в вазоконстрикторный пептид ангиотензин II. Ангиотензин II также стимулирует секрецию альдостерона корой надпочечников. В результате ингибирования АПФ наблюдается снижение концентрации ангиотензина II и, как следствие, угнетение сосудосуживающего активности и секреции альдостерона. Этот эффект приводит к увеличению концентрации калия в сыворотке крови.

Считается, что лизиноприл снижает артериальное давление благодаря механизму первичного угнетения ренин-ангиотензин-. Однако лизиноприл оказывает гипотензивное действие даже при артериальной гипертензии с низкой активностью ренина. АПФ идентичен ферменту кининазы II, участвует в деградации брадикинина. Не ясно, влияет ли повышение уровня брадикинина (мощного сосудорасширяющего пептида) на терапевтическое действие лизиноприла.

Клиническая эффективность и безопасность

Средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему (РАС)

Известно, что в двух масштабных рандомизированных контролируемых исследованиях (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial / Международное исследование по достижению целевых показателей при длительном лечении телмисартаном качестве монотерапии и комбинированной терапии с рамиприлом)) и VA NEPHRON-D (The Veterans Affair Nephropathy in Diabetes / Исследования лечения нефропатии у пациентов с диабетом в Отделении ветеранов)) изучали применение комбинации ингибитора АПФ с блокиратором рецепторов ангиотензина II.

Исследование ONTARGET проводили с участием пациентов, в анамнезе имели сердечно-сосудистые или цереброваскулярные заболевания или сахарный диабет II типа с признаками ишемического поражения органов. В исследовании VA NEPHRON-D участвовали пациенты с сахарным диабетом II типа и диабетической нефропатией.

В этих исследованиях не был продемонстрирован значительный положительный эффект на результаты с точки зрения состояния почек и / или сердечно-сосудистой системы и летальности, при этом существовал высокий риск гиперкалиемии, острого поражения почек и / или гипотензии по сравнению с монотерапией. Эти результаты также применимы к другим ингибиторам АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II, несмотря на их похожи фармакодинамические свойства. Поэтому ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией.

Известно, что исследования ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints / Исследования алискиреном у пациентов с диабетом II типа с применением основных параметров с точки зрения состояния сердечно-сосудистой системы и почек) проводили для изучения положительного влияния добавления алискиреном к стандартной терапии ингибитором АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом II типа и хроническим заболеванием почек, сердечно-сосудистым заболеваниям или обоими видами заболеваний. Исследование было прекращено досрочно из-за высокого риска побочных реакций. Частота летальных исходов из-за сердечно-сосудистые заболевания и инсульт была выше в группе применения алискиреном, чем в группе плацебо, и побочные реакции, в том числе серьезные (гиперкалиемия, гипотензия и почечная недостаточность), регистрировались чаще в группе алискиреном по сравнению с группой плацебо.

Гидрохлоротиазид. Механизм действия.

Гидрохлоротиазид является диуретиком и гипотензивным средством. Он влияет на реабсорбцию электролитов в дистальных почечных канальцах и примерно одинаково увеличивает выведение ионов натрия и хлора. Натрийурез может сопровождаться некоторой потерей калия и бикарбонатов. Механизм антигипертензивного действия тиазидных диуретиков не установлено.

Тиазиды обычно не влияют на нормальное артериальное давление.

Немеланомного рак кожи (НМРШ)

На основании доступных данных, полученных в эпидемиологических исследованиях, описанный взаимосвязь между суммарной дозой гидрохлоротиазида и развитием НМРШ. Одно исследование включало 71533 случаи базально-клеточной карциномы (БКК) и 8629 случаев плоскоклеточного карциномы (ПКК), группа контроля - 1430833 и 172462 человека соответственно. Применение высоких доз гидрохлоротиазида (суммарная доза ≥50000 мг) характеризовалось следующим скорректированным соотношением шансов: 1,29 (95% ДИ: 1,23-1,35) - для БКК и 3,98 (95% ДИ: 3,68-4 , 31) - для ПКК. Четкая взаимосвязь между суммарной дозой и риском развития рака кожи наблюдался и при БКК, и при ПКК. Другое исследование показало возможную взаимосвязь между раком губы (ПКК) и применением гидрохлоротиазида: 633 случая рака губы соотносили с 63067 субъектами группы контроля с использованием метода случайной выборки. Продемонстрировано взаимосвязь с суммарной дозой с соотношением шансов 2,1 (95% ДИ: 1,7-2,6), показатель увеличивался до 3,9 (3,0-4,9) при применении высоких доз гидрохлоротиазида (~ 25000 мг) и до 7,7 (5,7-10,5) - при применении высоких суммарных дозах (~ 100 000 мг) (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетика

Одновременное применение лизиноприла и гидрохлоротиазида оказывает незначительное влияние (или не влияет) на биодоступность каждого из компонентов. Комбинированный препарат является биоэквивалентным одновременном приема компонентов препарата в виде отдельных лекарственных форм.

Лизиноприл.

Абсорбция. После приема лизиноприла максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение примерно 7:00, хотя существует тенденция к небольшой задержке во времени достижения максимальной концентрации в сыворотке крови у пациентов с острым инфарктом миокарда. На основании данных о выведение с мочой средняя величина абсорбции лизиноприла в диапазоне изученных доз (5-80 мг) составляет примерно 25% из межиндивидуальной вариабельностью в 6-60%. Биодоступность снижается примерно на 16% у пациентов с сердечной недостаточностью. Абсорбция лизиноприла не зависит от приема пищи.

Распределение. Лизиноприл не связывается с другими белками сыворотки крови, кроме циркулирующего ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).

Известно, что лизиноприл плохо проникает через гематоэнцефалический барьер.

Выведение. Лизиноприл не поддается метаболизма, и вся его абсорбирована количество выводится почками в неизмененном виде. При многократном введении лизиноприл имеет эффективный полупериод кумуляции 12,6 часа. Клиренс лизиноприла у здоровых добровольцев составляет примерно 50 мл/мин. Уменьшение концентрации в сыворотке крови свидетельствует о пролонгированное терминальную фазу, которая не является следствием кумуляции препарата. Эта терминальная фаза, возможно, свидетельствует о насыщаемая связывания с АПФ и не имеет дозозависимый характер.

Нарушение функции печени

По сравнению со здоровыми добровольцами, у пациентов с нарушением функции печени при циррозе наблюдалось уменьшение абсорбции (примерно на 30% по данным выведение с мочой), но увеличение влияния лизиноприла (примерно на 50%) в связи с пониженным клиренсом.

Нарушение функции почек

При нарушении функции почек наблюдается замедление выведение лизиноприла, который выводится почками. Однако замедление становится клинически значимым только тогда, когда скорость клубочковой фильтрации уменьшается до величины

Таблица 1

Показатели фармакокинетики лизиноприла после многократного приема препарата в дозе 5 мг

У разных групп пациентов с заболеваниями почек

При КК 30-80 мл/мин наблюдается увеличение среднего значения AUC («концентрация-время») лишь на 13%; при КК 5-30 мл/мин наблюдается 4-5-кратное увеличение среднего значения AUC.

Лизиноприл может быть удален из организма с помощью гемодиализа. После 4-часового сеанса гемодиализа отмечено снижение концентрации лизиноприла в плазме в среднем на 60% (при величине диализного клиренса 40-55 мл/мин).

Сердечная недостаточность. Пациенты с сердечной недостаточностью подвержены большему воздействию лизиноприла по сравнению со здоровыми добровольцами (увеличение площади под кривой AUC в среднем на 125%), но на основании данных о выводе лизиноприла с мочой выяснилось, что у них снижена примерно на 16% абсорбция по сравнению с здоровыми добровольцами.

Пациенты пожилого возраста. Пациенты пожилого возраста имеют более высокие значения площади под кривой AUC в плазме (увеличены примерно на 60%) по сравнению с младшими добровольцами.

Гидрохлоротиазид

При контроле концентрации гидрохлоротиазида в плазме крови в течение минимум 24 часов период полувыведения его варьировал от 5,6 до 14,8 часа.

Не менее 61% вещества выводится в неизмененном виде в течение 24 часов. После приема гидрохлоротиазида диуретический эффект развивается через 2:00, достигает максимума через 4:00 и сохраняется в течение 6-12 часов.

Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер, но не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Лечение пациентов с артериальной гипертензией легкой или средней степени тяжести, имеет стабильный ход на фоне терапии отдельными препаратами в тех же дозировках.

· Чувствительность к действующим веществам или к одной из вспомогательных веществ, указанных в разделе «Состав».

· Чувствительность к другим ингибиторам АПФ (АПФ).

· Чувствительность к любым производным сульфонамида.

· Ангионевротический отек в анамнезе, связанный с применением ингибиторов АПФ.

· Наследственный или идиопатический ангионевротический отек.

· Беременность или планирование беременности (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

· Тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина

· Анурия.

· Тяжелое нарушение функции печени.

· Одновременное применение препарата Ко-Диротон ^® с лекарственными средствами, которые содержат алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации 2) (см. Разделы «Фармакологические», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

· Одновременное применение с сакубитрилом / вальзартаном; не следует начинать прием препарата Ко-Диротон ^® ранее чем через 36 часов после приема последней дозы сакубитрилу / валсартана (см. также разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Гипотензивные лекарственные средства

При одновременном применении с другими гипотензивными препаратами возможно усиление антигипертензивного действия. Одновременное применение с нитроглицерином, другими нитратами или вазодилататорами усиливает антигипертензивный эффект.

Следует избегать назначения лизиноприла в комбинации с препаратами, содержащими алискирен (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Известно, что двойная блокада ренин-ангиотензин-(РААС) при комбинированном применении ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискиреном связана с более высокой частотой развития побочных реакций, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с применением одного лекарственного средства, влияет на РААС (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Препараты, которые могут повышать риск развития ангионевротического отека

Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом / вальзартаном противопоказано в связи с увеличением риска развития ангионевротического отека (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с ингибиторами мишени рапамицина в клетках млекопитающих (mTOR) (например, темсиролимус, сиролимус, эверолимус) или ингибиторами нейтральной эндопептидазы (например, рацекадотрил) или тканевым активатором плазминогена или вилдаглиптином может привести к увеличению риска развития ангионевротического отека.

Препараты лития

При одновременном применении препаратов лития и ингибиторов АПФ зарегистрированы случаи обратного повышения уровня лития в сыворотке крови и появления признаков токсичности. Диуретики и ингибиторы АПФ уменьшают почечный клиренс лития, что повышает риск его токсичности. Таким образом, применение лизиноприла и гидрохлоротиазида в комбинации с препаратами лития не рекомендуется. В случае если применение данной комбинации необходимо, следует тщательно контролировать уровень лития в сыворотке крови (см. Раздел «Особенности применения»).

Калийсберегающие диуретики, пищевые добавки, содержащие калий, или заменители соли и другие лекарственные средства, которые могут повышать уровень калия в плазме крови

Несмотря на то, что содержание калия в сыворотке крови обычно остается в пределах нормальных значений, в некоторых пациентов при лечении лизиноприлом может возникнуть гиперкалиемия. Калийсберегающие диуретики (такие как спиронолактон, триамтерен или амилорид), пищевые добавки или заменители соли, содержащие калий, могут приводить к значительному повышению содержания калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с нарушениями функции почек или сахарным диабетом II типа. При одновременном применении лизиноприла с другими препаратами, повышающими уровень калия в сыворотке крови, такими как триметоприм и ко-тримоксазол (триметоприм / сульфаметоксазол), следует соблюдать осторожность, так как известно, действие триметоприма подобно действию калийсберегающих диуретиков, таких как амилорид. Таким образом, одновременный прием лизиноприла с вышеперечисленными лекарственными средствами не рекомендуется. В случае необходимости одновременного применения лекарственных средств следует применять с осторожностью и с периодическим мониторингом содержания калия в сыворотке крови (см. Раздел «Особенности применения»).

Гепарин

Одновременное применение ингибиторов АПФ и гепарина может привести к гиперкалиемии. Рекомендуется мониторинг содержания калия в сыворотке крови.

Лекарственные средства, способные вызывать желудочковой тахикардии типа «пируэт»

Из-за риска развития гипокалиемии следует соблюдать осторожность при одновременном применении гидрохлоротиазида и лекарственных средств, способных вызвать желудочковой тахикардии типа «пируэт» (некоторые антиаритмические, антипсихотические средства и другие препараты).

Трициклические антидепрессанты / антипсихотические препараты / анестетики

Одновременное применение анестетиков, трициклических антидепрессантов или антипсихотических препаратов и ингибиторов АПФ может привести к дополнительному снижению артериального давления (см. Раздел «Особенности применения»).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая ацетилсалициловую кислоту

При длительном применении НПВП (селективные ингибиторы циклооксигеназы-2, ацетилсалициловая кислота в дозе> 3 г/сут, неселективные НПВП) возможно ослабление антигипертензивного и диуретического действия ингибиторов АПФ и тиазидов. Одновременное применение НПВП и ингибиторов АПФ может приводить к увеличению содержания калия в сыворотке крови и ухудшение функции почек. Как правило, указанные явления носят обратимый характер. В редких случаях может развиваться почечная недостаточность, особенно при нарушении функции почек, например у пациентов пожилого возраста или пациентов с дегидратацией.

Препараты золота

У пациентов, получающих ингибиторы АПФ, чаще наблюдались нитритоидни (вазомоторные) реакции на фоне применения инъекционных форм препаратов золота (например натрия однократно,). Для нитритоидних реакций характерно появление симптомов вазодилатации (покраснение кожи), тошнота, головокружение и артериальная гипотензия, может быть тяжелой.

Симпатомиметики

Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ. Тиазиды могут снижать артериальное чувствительность к норадреналина, но недостаточно для того, чтобы исключить эффект лекарственного средства, увеличивает артериальное давление.

Противодиабетические средства

Применение тиазидов может ухудшить толерантность к глюкозе. Чаще всего этот эффект развивается в первые недели комбинированной терапии у пациентов с нарушенной функцией почек. Может возникнуть необходимость в коррекции дозы противодиабетических средств, в том числе инсулина, пациентам с сахарным диабетом.

Тиазидные диуретики могут усиливать гипергликемический эффект диазоксида.

Амфотерицин В (для парентерального введения), карбеноксолон, кортикостероиды, кортикотропин (АКТГ) или стимулирующие слабительные средства

Гипокалиемический эффект гидрохлоротиазида могут усиливать лекарственные средства, влияющие на уровень калия и гипокалиемии (например, другие при одновременном назначении диуретики, слабительные средства, амфотерицин, карбеноксолон, производные салициловой кислоты).

Гипокалиемия может развиться при одновременном применении стероидов или АКТГ.

Соли кальция

Применение тиазидных диуретиков может привести к повышению кальция в сыворотке крови в связи с уменьшением экскреции. Если необходимо совместное применение добавок кальция или витамина D, следует проводить тщательный мониторинг уровня кальция и при необходимости корректировать дозу.

C ерцеви гликозиды

Гипокалиемия может увеличивать чувствительность или реакцию сердца на токсические эффекты, обусловленные препаратами наперстянки (в том числе повышение возбудимости желудочков).

Холестирамин и колестипол

При одновременном применении с холестирамином и колестиполом уменьшается всасывание гидрохлоротиазида. Таким образом, сульфонамидные диуретики следует принимать минимум за 1:00 до или через 4-6 ч после приема указанных препаратов.

Недеполяризующие миорелаксанты (например тубокурарином хлорид)

Тиазиды могут повысить чувствительность к недеполяризующих миорелаксантов (например, к тубокурарину).

Соталол

При гипокалиемии, возникающей при применении тиазидов может возрастать риск развития аритмии при применении соталола.

Аллопуринол

При одновременном применении ингибиторов АПФ и аллопуринола риск развития поражения почек и развития лейкопении.

Циклоспорин

При одновременном применении ингибиторов АПФ и циклоспорина риск развития поражения почек и развития гиперкалиемии. Рекомендуется контролировать уровень калия в сыворотке крови.

Ловастатин

При одновременном применении ингибиторов АПФ и ловастатина риск гиперкалиемии.

Цитостатики, иммунодепрессанты, прокаинамид

Тиазиды могут ослаблять почечную экскрецию цитотоксических препаратов (например, циклофосфамида, метотрексата) и усиливать их миелосупрессивный эффект (см. Раздел «Особенности применения»).

Другие сопутствующие препараты

Тиазиды могут повышать риск развития побочных реакций, амантадина.

Алкоголь, барбитураты, анестетики могут усиливать ортостатической гипотензии.

Симптоматическая артериальная гипотензия

В редких случаях у пациентов с неосложненной артериальной гипертензией может наблюдаться симптоматическая артериальная гипотензия. Риск снижения артериального давления наиболее вероятен у пациентов со снижением объема циркулирующей крови, например, на фоне терапии диуретиками, при соблюдении диеты с ограничением соли, в результате гемодиализа, диареи или рвоты, или если у пациента есть тяжелая ренинзависимой гипертензия (см. Разделы « взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »и« Побочные реакции »).

У таких пациентов следует регулярно контролировать содержание электролитов в сыворотке крови. Подбор доз и лечения пациентов с повышенным риском развития клинически выраженной гипотензии начинают под медицинским наблюдением.

Пациентам с ишемической болезнью сердца или с цереброваскулярными заболеваниями препарат следует применять с осторожностью, поскольку чрезмерное снижение артериального давления может привести к развитию инфаркта миокарда или острого нарушения мозгового кровообращения.

При развитии артериальной гипотензии пациента следует положить на спину и в случае необходимости провести инфузию физиологического раствора. Транзиторная гипотензия не является противопоказанием для приема следующей дозы. После восстановления объема циркулирующей крови и нормализации артериального давления терапию можно восстановить в меньших дозах или начать применение любого из компонентов препарата в качестве монотерапии.

У некоторых пациентов с сердечной недостаточностью, но с нормальным или пониженным артериальным давлением на фоне применения лизиноприла возможно снижение системного артериального давления. Этот эффект является ожидаемым и обычно не является основанием для отмены препарата. При развитии клинически выраженной гипотензии может потребоваться снижение дозы или отмена терапии лизиноприлом и гидрохлоротиазидом.

Стеноз аортального и митрального клапана / гипертрофическая кардиомиопатия

Как и другие ингибиторы АПФ, лизиноприл следует применять с осторожностью пациентам со стенозом митрального клапана и с обструкцией выходного тракта левого желудочка (например вследствие аортального стеноза или гипертрофической кардиомиопатии).

Двойная блокада ренин-ангиотензин-(РААС)

Известно, что при одновременном применении ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискиреном риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Таким образом, не рекомендуется двойная блокада РААС путем одновременного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискиреном (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Если двойная блокада абсолютно необходима, то ее следует проводить под наблюдением специалиста и при регулярном контроле функции почек, содержания электролитов и артериального давления.

Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией.

Нарушение функции почек

Тиазиды могут быть не рекомендованы для применения у пациентов с нарушением функции почек тиазиды неэффективны при значениях клиренса креатинина 30 мл/мин или ниже (что соответствует умеренной или тяжелой почечной недостаточности).

Комбинацию лизиноприла и гидрохлоротиазида не следует назначать пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≤80 мл/мин), пока не будут подобраны дозы отдельных компонентов, отвечающих дозам в комбинированном препарате.

Артериальная гипотензия, возникает после начала лечения ингибиторами АПФ у пациентов с сердечной недостаточностью, может привести к дальнейшему ухудшению функции почек. В некоторых случаях сообщалось о развитии острой почечной недостаточности (как правило, оборотной).

У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки на фоне применения ингибиторов АПФ возможно повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, обычно обратимое после отмены терапии. Вероятность развития данного состояния выше у пациентов с почечной недостаточностью. При наличии вазоренальной гипертензии существует повышенный риск развития выраженной артериальной гипотензии и почечной недостаточности. Лечение таких пациентов начинают под медицинским наблюдением с применением низких доз препарата с последующим осторожным подбором доз. В течение первых недель лечения комбинацией лизиноприла и гидрохлоротиазида следует тщательно контролировать функцию почек, поскольку диуретики способствуют развитию вышеуказанных изменений.

У некоторых пациентов с артериальной гипертензией (без выраженных фоновых заболеваний почек) при одновременном применении лизиноприла и диуретика возможно повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови. Вероятность развития этих нарушений выше у пациентов с почечной недостаточностью в анамнезе. В таких случаях может потребоваться уменьшение дозы и (или) отмена терапии лизиноприлом и (или) диуретиком.

Предварительное лечение диуретиками

Прием диуретиков следует прекратить за 2-3 дня до начала применения комбинации лизиноприла и гидрохлоротиазида. Если это невозможно, следует начинать с монотерапии лизиноприлом в дозе 5 мг.

После трансплантации почки

Поскольку данных по применению лизиноприла пациентам после пересадки почки нет, применение препарата Ко-Диротон ^® данной группе пациентов не рекомендуется.

Анафилактоидные реакции у пациентов, находящихся на гемодиализе

Применение комбинации лизиноприла и гидрохлоротиазида не показан для лечения пациентов с почечной недостаточностью, требующей проведения гемодиализа.

Имеются сообщения о развитии анафилактических реакций у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении определенных видов гемодиализа (например, с использованием высокопроницаемых мембран AN69 и при проведении афереза липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) с использованием декстрана сульфата). В таких случаях следует использовать диализных мембран другого типа или применять антигипертензивные средства других классов.

Анафилактоидные реакции при проведении афереза липопротеинов низкой плотности (ЛПНП)

В редких случаях у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении афереза ЛПНП с использованием декстрана сульфата наблюдались угрожающие жизни анафилактические реакции. Для предотвращения развития анафилактических реакций следует временно прекращать терапию ингибиторами АПФ перед каждой процедурой афереза.

Заболевания печени

Пациентам с нарушением функции печени или прогрессирующим заболеванием печени тиазидные диуретики следует применять с осторожностью, поскольку незначительные изменения водно-электролитного баланса могут спровоцировать развитие печеночной комы (см. Раздел «Противопоказания»). В редких случаях на фоне применения ингибиторов АПФ наблюдался синдром развития холестатической желтухи или гепатита с переходом в фульминантной некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития этого синдрома неясен. В случае если на фоне применения комбинации лизиноприла и гидрохлоротиазида отмечено появление желтухи или значительном повышении уровня печеночных ферментов, прием препарата Ко-Диротон ^® следует прекратить; пациент должен находиться под медицинским наблюдением.

Хирургические вмешательства, анестезия

При проведении хирургических вмешательств или во время анестезии с применением средств, которые вызывают гипотензию, лизиноприл может блокировать образование ангиотензина II в ответ на компенсаторное высвобождение ренина. При развитии артериальной гипотензии, которую можно объяснить указанным механизмом, показано восполнение объема циркулирующей крови.

Влияние на метаболизм и эндокринную систему

На фоне применения ингибиторов АПФ и тиазидов возможно нарушение толерантности к глюкозе. Может потребоваться коррекция дозы противодиабетических препаратов, в том числе инсулина. У пациентов с сахарным диабетом, получающих пероральные противодиабетические препараты или инсулин, в течение первого месяца лечения ингибитором АПФ необходимо контролировать уровень гликемии.

На фоне применения тиазидных диуретиков возможен переход латентной формы сахарного диабета в манифестную.

На фоне терапии тиазидами может повышаться концентрация холестерина и триглицеридов.

У некоторых пациентов терапия тиазидами может провоцировать развитие гиперурикемии и (или) подагры. Однако лизиноприл может ускорять выведение мочевой кислоты почками, тем самым ослабляя гиперурикемическое действие гидрохлоротиазида.

Нарушение электролитного баланса

При лечении диуретиками показано регулярное определение содержания электролитов в сыворотке крови пациента. При применении тиазидов, в том числе гидрохлоротиазида, возможно нарушение водно-электролитного баланса (гипокалиемия, гипонатриемия, гипохлоремический алкалоз). К признакам нарушения водного или электролитного баланса относятся: сухость во рту, жажда, слабость, вялость, сонливость, мышечная боль или спазмы, мышечная усталость, артериальная гипотензия, олигурия, тахикардия, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота). У пациентов с отеками в жаркую погоду может развиваться гиперволемическая гипонатриемия. Дефицит хлоридов обычно бывает незначительным и не требует лечения. Известно, что тиазиды увеличивают выведение магния с мочой, что может привести к гипомагниемии.

Тиазиды могут снижать выведение кальция с мочой и вызывать незначительное периодическое повышение содержания кальция в сыворотке крови. Выраженная гиперкальциемия может быть признаком скрытого гиперпаратиреоза. Перед исследованием функции паращитовидных желез тиазидные диуретики следует отменить.

Гиперкалиемия

Ингибиторы АПФ могут вызвать развитие гиперкалиемии, поскольку они подавляют выделение альдостерона. Обычно данный эффект клинически незначительный у пациентов с нормальной функцией почек. Однако у пациентов с нарушениями функции почек, сахарным диабетом II типа и / или у пациентов, принимающих пищевые добавки, содержащие калий (в т. Ч. Заменители соли), калийсберегающие диуретики, а также у пациентов, применяющих лекарственные средства, способны повысить уровень калия в сыворотке крови (такие как гепарин, триметоприм или комбинированное лекарственное средство ко-тримоксазол, известный как триметоприм / сульфаметоксазол и, особенно, антагонисты альдостерона или блокаторы рецепторов ангиотензина), может развиться гиперкалиемия. При необходимости одновременного применения вышеуказанных препаратов рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови и функциональное состояние почек (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты с сахарным диабетом

У пациентов с сахарным диабетом, получающих пероральные противодиабетические препараты или инсулин, в течение первого месяца лечения ингибитором АПФ необходимо контролировать уровень гликемии (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гиперчувствительность, ангионевротический отек

Ингибиторы АПФ

На фоне применения ингибиторов АПФ, включая лизиноприл, в редких случаях возможно развитие ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, глотки и (или) гортани в любой период лечения. Ангионевротический отек может возникнуть в любой момент во время лечения. При развитии подобной реакции лизиноприл следует немедленно отменить; пациент должен получать соответствующую терапию и находиться под контролем до полного исчезновения симптомов. Даже тогда, когда наблюдается только отек языка (без нарушения дыхательной функции), пациенту показано длительное наблюдение, так как применение антигистаминных средств и кортикостероидов может быть неэффективным.

В редких случаях ангионевротический отек гортани или языка может привести к летальному исходу. Отек языка, голосовых складок или гортани может привести к обструкции дыхательных путей, особенно у пациентов, перенесших хирургические вмешательства на органах дыхания. В подобных случаях показана экстренная терапия. Может потребоваться введение раствора адреналина и (или) обеспечения проходимости дыхательных путей. Пациент должен находиться под медицинским наблюдением до полного и устойчивого исчезновения симптомов.

У пациентов негроидной расы, которые принимают ингибиторы АПФ, ангионевротический отек наблюдается чаще, чем у представителей других рас.

Пациенты, имеющие в анамнезе ангионевротический отек, не связанный с применением ингибиторов АПФ, могут быть в большей степени склонны к развитию ангионевротического отека на фоне терапии ингибиторами АПФ (см. Раздел «Противопоказания»).

Одновременное заcтосування ингибиторов АПФ с сакубитрилом / вальзартаном противопоказано в связи с увеличением риска развития ангионевротического отека. Лечение сакубитрилом / вальзартаном следует начинать не ранее, чем через 36 часов после приема последней дозы лизиноприла. Лечение лизиноприлом следует начинать не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы сакубитрилу / валсартана (см. Разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус) и вилдаглиптином может привести к повышению риска развития ангионевротического отека (например, отек дыхательных путей или языка с дыхательной недостаточностью или без нее) (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).

Пациентам, уже принимающих ингибиторы АПФ, начинать лечение рацекадотрилом, ингибиторами mTOR и вилдаглиптином следует с осторожностью.

Тиазиды

У пациентов, получающих тиазиды, реакции гиперчувствительности могут развиваться независимо от наличия аллергии или бронхиальной астмы в анамнезе. Описаны случаи возникновения или обострения системной красной волчанки на фоне применения тиазидных диуретиков.

Десенсибилизация

У пациентов, получающих ингибиторы АПФ, могут возникать анафилактоидные реакции во время проведения десенсибилизации (например, ядом перепончатокрылых). Указанных реакций можно избежать, если временно прекратить прием ингибитора АПФ, однако нежелательные реакции могут возникнуть вновь при случайном повторном назначении препарата.

Немеланомного рак кожи

В двух эпидемиологических исследованиях, выполненных с использованием Датского национального реестра пациентов со злокачественными новообразованиями, зарегистрировано увеличение риска развития НМРШ (БКК и ПКК) при увеличении суммарной дозы гидрохлоротиазида. Фотосенсибилизирующее действие гидрохлоротиазида может выступать как возможный механизм развития НМРШ.

Пациентов, принимающих гидрохлоротиазид, следует проинформировать о риске развития НМРШ, о необходимости регулярной проверки кожных покровов на наличие новых очагов и относительно немедленного предоставления сообщений о подозрительных поражения кожи. С целью минимизации риска развития рака кожи пациентам следует порекомендовать придерживаться профилактических мероприятий, в частности ограничить влияние солнечных и УФ-лучей, а в случае воздействия использовать соответствующие защитные средства. Необходимо в кратчайшие сроки обследовать подозрительные поражения кожных покровов, включая гистологическое исследование биопсийного материала. Кроме того, следует пересмотреть возможность применения гидрохлоротиазида у пациентов с НМРШ в анамнезе (см. Раздел «Противопоказания»).

Нейтропения, агранулоцитоз

У пациентов, получающих ингибиторы АПФ, зарегистрированы случаи развития нейтропении (агранулоцитоза), тромбоцитопении и анемии. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других отягчающих факторов нейтропения развивается редко. Нейтропения и агранулоцитоз носят обратимый характер и исчезают после отмены ингибитора АПФ. Лизиноприл применяют с исключительной осторожностью пациентам с системными заболеваниями соединительной ткани, на фоне терапии иммунодепрессантами, при терапии аллопуринолом или прокаинамидом, или сочетанием этих усложняющих факторов, особенно пациентам с нарушениями функции почек. Иногда у данной категории пациентов наблюдалось развитие серьезных инфекций, в том числе таких, которые не отвечали на интенсивную антибиотикотерапию. При назначении лизиноприла таким пациентам рекомендуется периодически контролировать содержание лейкоцитов в крови. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости сразу же сообщать врачу о любых признаках инфекции.

Хориоидного выпот, острая близорукость и вторичная глаукома.

Препараты, содержащие сульфонамид или производные сульфонамида, могут вызвать идиосинкратический реакцию, вызывает хориоидного выпот с дефектом зрительного поля, транзиторной миопией и острую закрытоугольной глаукомой. Симптомы включают острое начало снижения остроты зрения или боль в глазу и, как правило, возникают в течение нескольких часов или недель с начала применения препарата. Нелеченная острая глаукома может привести к окончательной потере зрения. Основное лечение - это скорее прекратить применение лекарственных средств. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, возможно, необходимо применять оперативные медикаментозные или хирургические методы лечения. Фактором риска развития острой закрытоугольной глаукомы является аллергия на сульфонамид или пенициллин в анамнезе.

Этническая принадлежность

У пациентов негроидной расы, которые принимают ингибиторы АПФ, ангионевротический отек наблюдается чаще, чем у представителей других рас.

Как и другие ингибиторы АПФ, лизиноприл менее эффективно снижает артериальное давление у представителей негроидной расы по сравнению с пациентами других рас. Вероятно, это связано с преимущественно низким содержанием ренина у пациентов негроидной расы с артериальной гипертензией.

К ашель

На фоне лечения ингибиторами АПФ возможно развитие кашля. Кашель по своему характеру является непродуктивным, стойким и прекращается после отмены терапии. При дифференциальной диагностике следует учитывать кашель, возникающий на фоне применения ингибиторов АПФ.

Препараты лития

Обычно не рекомендуется одновременное применение ингибиторов АПФ и препаратов лития (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Антиде опинговий тест

Лекарственное средство Ко-Диротон ^® содержит гидрохлоротиазид, применение которого может привести к положительным результатам антидопинговой пробы.

Беременность

Ингибиторы АПФ

Применять ингибиторы АПФ в период беременности противопоказано (см. «Противопоказания»).

Эпидемиологические данные о риске тератогенных эффектов ингибиторов АПФ в течение первого триместра беременности не позволяют сделать окончательные выводы. Однако нельзя исключить вероятность риска их развития. Пациенткам, планирующим беременность, следует назначить альтернативную гипотензивную терапию с доказанным профилем безопасности в период беременности. Если беременность наступила в период лечения, ингибитор АПФ следует немедленно отменить и, если можно, альтернативную терапию.

Известно, что на фоне применения ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности могут наблюдаться явления фетотоксичности (ухудшение функции почек, олигогидрамнион, замедление окостенения костей черепа) и неонатальной токсичности (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). Если ингибитор АПФ применялся со II триместра беременности, рекомендуется провести ультразвуковое исследование почек и костей черепа плода. Новорожденные, матери которых принимали ингибиторы АПФ, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением в связи с возможным развитием артериальной гипотензии (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Гидрохлоротиазид

Опыт применения гидрохлоротиазида в период беременности (особенно в I триместре) ограничен. Проведенных исследований на животных недостаточно. Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер. Учитывая механизм фармакологического действия гидрохлоротиазида при его применении во II и III триместрах беременности возможно нарушение кровообращения в фетоплацентарного комплекса, а также развитие желтухи, нарушения электролитного баланса и тромбоцитопении у новорожденного.

Гидрохлоротиазид не следует применять при гестационных отеках, артериальной гипертензии беременных или преэклампсии, поскольку существует риск снижения объема плазмы крови и развития гипоперфузии плаценты, при этом любой положительный эффект в отношении течения заболевания отсутствует.

Гидрохлоротиазид не следует применять для лечения эссенциальной артериальной гипертензии у беременных, за исключением редких случаев, когда альтернативное лечение невозможно.

Период кормления грудью

Ингибиторы АПФ

В связи с отсутствием информации о применении комбинации лизиноприла и гидрохлоротиазида в период грудного вскармливания, применение указанной комбинации Не рекомендуется (см. Раздел «Противопоказания»). В период грудного вскармливания необходимо применять препараты с лучше изученным профилем безопасности, особенно в период ухода за новорожденным или недоношенным ребенком.

Гидрохлоротиазид

В небольших количествах гидрохлоротиазид проникает в грудное молоко. Высокие дозы тиазидов вызывают интенсивный диурез и могут подавлять выработку грудного молока. Применение комбинации лизиноприла и гидрохлоротиазида в период грудного вскармливание не рекомендуется. Если комбинация лизиноприла и гидрохлоротиазида применяется в период грудного вскармливания, данный комбинированный препарат следует назначать в наименьшей дозе.

На фоне лечения гипотензивными препаратами (в том числе при применении комбинации лизиноприла и гидрохлоротиазида) может наблюдаться незначительный или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Трудности при управлении автотранспортом или работе с механизмами индивидуальные и чаще возникают в начале лечения или при изменении дозы препарата, а также на фоне употребления алкоголя.

При управлении автомобилем и работе с механизмами следует принимать во внимание, что на фоне применения препарата Ко-Диротон ^® возможно появление головокружения и усталости (см. Раздел «Побочные реакции»).

Эссенциальная артериальная гипертензия

Применение комбинированного препарата с фиксированной дозой не подходит для начала терапии. Комбинированный препарат с фиксированной дозой может заменить комбинацию 10 мг или 20 мг лизиноприла и 12,5 мг гидрохлоротиазида для пациентов, чье состояние было стабилизировано на фоне терапии отдельными активными веществами в тех же дозировках, назначаемых в виде отдельных препаратов. Стандартная доза - 1 таблетка 1 раз в сутки. Как и любые другие медицинские препараты, которые принимают 1 раз в сутки, Ко-Диротон ^® следует принимать примерно в одно и то же время каждый день.

Если не удается достичь желаемого терапевтического эффекта в течение 2-4 недель лечения, дозу можно увеличить до 2 таблеток 1 раз в сутки.

Нарушение функции почек

Тиазидные диуретики не рекомендуется применять пациентам с нарушением функции почек тиазиды неэффективны при значениях клиренса креатинина 30 мл/мин или ниже (то есть при умеренной или тяжелой почечной недостаточности).

Ко-Диротон ^® нельзя применяться как начальную терапию пациентам с почечной недостаточностью. Пациентам с клиренсом креатинина> 30 и ^® можно применять только после индивидуального подбора дозы каждого из компонентов препарата. Рекомендуемая доза лизиноприла при его применении в качестве монотерапии при почечной недостаточности легкой степени составляет 5-10 мг.

Предшествующая терапия диуретиками

После приема первой дозы препарата Ко-Диротон ^® может развиться симптоматическая артериальная гипотензия. Развитие такого состояния более вероятен у пациентов с нарушениями водно-электролитного баланса вследствие предшествующей терапии диуретиками. Применение диуретиков следует прекратить за 2-3 дня до начала терапии препаратом Ко-Диротон ^®. Если это невозможно, следует начинать с монотерапии лизиноприлом в дозе 5 мг.

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Известно, что показатели эффективности и переносимости лизиноприла и гидрохлоротиазида при их одновременном применении были подобными у пожилых и молодых пациентов с артериальной гипертензией. Эффективность лизиноприла при его применении в дозах от 20 до 80 мг была сопоставимой у пожилых пациентов (старше 65 лет) и у пациентов младшего возраста; монотерапия лизиноприлом также эффективно снижала диастолическое артериальное давление, как и монотерапия гидрохлоротиазидом или атенололом. Согласно известным результатам клинических исследований, возраст не влияет на переносимость лизиноприла.

Дети

Безопасность и эффективность применения этого лекарственного средства для лечения детей не установлены.

Данные о передозировке у человека ограничены. При передозировке ингибиторов АПФ могут наблюдаться следующие симптомы: артериальная гипотензия, циркуляторный шок, нарушение электролитного баланса, почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, сердцебиение, брадикардия, головокружение, тревожность, кашель.

При передозировке показано проведение инфузии физиологического раствора. При развитии артериальной гипотензии пациента следует положить на спину. При необходимости показано проведение инфузии ангиотензина II и (или) введение катехоламинов. Если препарат принят недавно, показано проведение мероприятий, направленных на выведение лизиноприла (например стимулирования рвоты, промывание желудка, введение абсорбентов и сульфата натрия).

Лизиноприл может быть удален из общего кровотока путем гемодиализа (см. Раздел «Особенности применения»). При развитии брадикардии, устойчивой к терапии, показано установление искусственного водителя ритма. Следует тщательно контролировать показатели жизненно важных функций, содержание электролитов и креатинина в сыворотке крови.

Симптомами передозировки гидрохлоротиазидом является повышение диуреза, угнетение сознания (вплоть до комы), судороги, парез, нарушение сердечного ритма, почечная недостаточность.

Для коррекции брадикардии или выраженных вагусных реакций показано введение атропина.

Гипокалиемия может привести к усилению аритмии у пациентов, получающих дигоксин.

Перечисленные ниже побочные реакции, зарегистрированные на фоне применения лизиноприла и (или) гидрохлоротиазида, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто

(≥1 / 10), часто (≥1 / 100 до астота неизвестна (нельзя оценить по имеющимся данным).

Среди побочных реакций чаще всего наблюдались кашель, головокружение, артериальная гипотензия и головная боль (возникали в 1-10% пациентов). По данным клинических исследований, побочные реакции были умеренными, имели преходящий характер и в большинстве случаев не требовали отмены терапии.

Лизиноприл

* В редких случаях сообщалось о развитии гепатита с последующим прогрессированием к печеночной недостаточности. В случае если на фоне применения комбинации лизиноприла и гидрохлоротиазида отмечено появление желтухи или значительном повышении активности печеночных ферментов, применение препарата следует прекратить; пациент должен находиться под медицинским наблюдением.

** Сообщалось о развитии симптомокомплекса, включающего один или несколько симптомов: лихорадка, васкулит, миалгия, артралгия (артрит), повышение уровня антинуклеарных антител (АНА), увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), эозинофилия, лейкоцитоз, сыпь, фотосенсибилизация или другие кожные реакции.

Гидрохлоротиазид (частота неизвестна)

Описание некоторых побочных реакций

Немеланомного рак кожи (НМРШ): на основании имеющихся данных, полученных в эпидемиологических исследованиях, описанный взаимосвязь между суммарной дозой гидрохлоротиазида и НМРШ (см. Разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»).

Сообщение о возможных побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочные реакции после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Оно обеспечивает непрерывный мониторинг соотношения польза / риск лекарственного средства. Работников здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемые побочные реакции через национальную систему передачи информации.

2 года.

Хранить при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере. По 1 (10 × 1) или по 3 (10 × 3) блистера в картонной упаковке.

По рецепту.

ООО «Гедеон Рихтер Польша».

Адрес

Ул. кн. Ю. Понятовского, 5, Гродзиск Мазовецкий, 05-825, Польша.

ОАО «Гедеон Рихтер».

Адрес

Н-1103, Будапешт, ул. Демреи, 19-21, Венгрия.

ОАО «Гедеон Рихтер».

Местонахождение заявителя.

Н-1103, Будапешт, ул. Демреи, 19-21, Венгрия.